HUBUNGAN STRUKTUR,

METABOLISME DAN
PENGEMBANGAN OBAT
KELOMPOK 6
SRI RAHAYU 15020160153
SRI WAHYUNI 15020160
MELDA EKA JUNIAR 15020160
HUBUNGAN PRAOBAT, METABOLISME DAN
AKTIVITAS OBAT
• Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan
metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pra-obat, yang pada invitro tidak
menimbulkan aktivitas biologis. Pra-obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami
perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian
berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respons farmakologis. Penemuan bahwa efek
obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya, mempunyai peran penting dalam
penggunaan metabolit itu sendiri sebagai obat, oleh karena :
a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding
pra- obat.
b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respons klinik dalam populasi yang disebabkan
perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit
tertentu.
Senyawa yang pertama kali digunakan di klinik sebagai
prekursor adalah arsfenamin, untuk pengobatan sifilis.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa bentuk
metabolitnya yaitu oksofenarsin mempunyai aktivitas lebih
besar terhadap mikroorganisme. Oksofenarsin kemudian
digunakan sebagai pengganti arsfenamin karena selain
lebih aktif, toksisitasnyajuga lebih rendah.
• Kloralhidrat, senyawa hipnotik, pada manusia dimetabolisme menjadi senyawa aktif
trikloroetanol, bentuk glukuronida dan asam trikloroasetat. Sekarang digunakan trikloroetanol
atau garamnya asam trikloroetanol fosfat (triklofos) sebagai pengganti kloralhidrat, karena
kloralhidrat mempunyai rasa tidak enak dan menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna.
• Penemuan zat warna azo prontosil merupakan awal dari pengobatan infeksi dengan turunan
sulfonamida. Pada in vitro prontosil tidak aktif terhadap mikroorganisme tetapi pada in vivo
aktif. Penemuan bahwa prontosil adalah pra-obat dan bentuk yang mendapatkan turunan
sulfonamida yang lebih unggul, dengan cara modifikasi molekul sulfanilamid. Sampai
sekarang telah tersedia berbagai macam turunan sulfonamida yang digunakan sebagai obat
antiinfeksi, seperti sulfadiadzin, sulfametoksazol, dan sulfaguanidin. Obat antimalaria
pamakuin dan paludrin adalah pra-obat, keduanya diubah oleh enzim tubuh menjadi bentuk
metabolit yang aktif terhadap parasit malaria. Pamakuin mengalami dealkilasi dan
dioksidasi menjadi bentuk kuinon, yang secara in vivo 16 kali lebih aktif dibanding senyawa
induknya.
CONT...
• Paludrin (klorguanil = proguanil) dimetabolisis membentuk cincin tertutup yang
aktif yaitu turunan dihidrotriazin (sikloguanil). Ada hubungan struktur yang
jelas antara metabolit aktif sikloguanil dan obat antimalaria pirimetamin, dan
keduanya mempunyai mekanisme kerja serupa paludrin. Sikloguanil kemudian
digunakan sebagai antimalaria, dalam bentuk garam embonat atau pamoat,
dan diberikan secara injeksi intramuscular dosis tunggal dalam bentuk
suspense dalam minyak. Pemberian garam tersebut memberikan perlindungan
terhadap infeksi malaria selama beberapa bulan, karena senyawa
mempunyai kelarutan dalam lemak yang tinggi dan dilepaskan secara
perlahan-lahan dari depo, kemudian termetabolisis melepaskan obat aktif.
CONT...

• Metsuksimid, obat antiepilepsi, aktivitasnya berhubungan dengan kadar

metabolit dalam plasma. Obat mengalami demetilasi dalam tubuh menjadi
metabolit aktif fensuksimid, yang mempunyai aktivitas 700 kali lebih besar
dibanding senyawa induknya. Dengan cara yang sama metilfenobarbital
diubah menjadi metabolit aktif fenobarbital, sementara primidon dioksidasi
menjadi fenobarbital.
• Asetosal adalah pra-obat dari asam salisilat, yang menimbullkan efek iritasi
terhadap mukosa saluran cerna lebih kecil dibanding asam salisilat.
CONT...

• Fenilbutazon (butazolidin) pada in vivo diubah menjadi dua bentuk

hidroksilasi, yaitu pada cincin benzen, menghasilkan oksifenbutazon, dan
pada atom C rantai samping. Obat ini digunakan terutama sebagai
antiradang, dan bentuk yang aktif adalah oksifenbutazon. Fenilbutazon juga
digunakan sebagai urikosurik untuk pengobatan penyakit pirai, dan yang
aktif adalah bentuk hidroksilasi pada atom C rantai samping. Pengamatan
bahwa substitusi pada rantai samping fenilbutazon dapat meningkatkan efek
urikosurik, mempunyai peranan penting pada penemuan obat baru yang lain,
seperti sulfinpirazon.
CONT...

• Fenasetin, obat anelgesik dan antipiretik, terutama dimetabolisis dalam tubuh

menjadi metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam jumlah
kecil metabolit glukuronida dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif. Sekarang
fenasetin digunakan oleh asetaminofen karena bersifat nefrotoksik dan menimbulkan
efek samping methemoglobin yang lebih besar dibanding asetaminofen.
Meskipun demikian pada dosis berlebih, asetaminofen dapat menimbulkan kerusakan
hati karena pada jalur biotransformasi normal akan membentuk metabolit reaktif
Nasetilimidokuinon yang dapat mengikat jaringan hati secara irreversibel. Pada dosis
normal metabolit reaktif akan terkonjugasi dengan glutation.