1 - 25 - 209Opini-Gangguan Siklus Sel Dan Mutasi Gen Pada Kanker Payudara PDF
1 - 25 - 209Opini-Gangguan Siklus Sel Dan Mutasi Gen Pada Kanker Payudara PDF
ABSTRAK
Secara global dan nasional, terdapat peningkatan bermakna jumlah kasus kanker payudara. Mekanisme patofisiologi sentral molekuler kanker
payudara yaitu gangguan siklus sel dan mutasi gen. Gangguan siklus sel terjadi melalui perubahan mendasar molekul protein, seperti cyclin
dependent kinase (CDK) dan pada produk tumor supressor gene, seperti BRCA1 dan BRCA2. Perubahan-perubahan ini disebabkan oleh mutasi
gen yang bertanggungjawab mengkode molekul protein Beberapa jenis mutasi BRCA1 dan BRCA2 berpengaruh pada manifestasi klinis dan
tingkat keparahan kanker payudara. Mutasi beberapa jenis SNP (single nucleotide polymorphism) pada gen BRCA1 dan BRCA2 meningkatkan
peluang mutasi yang meningkatkan risiko kanker payudara. Dokter keluarga perlu memiliki pengetahuan yang cukup mengenai kanker
payudara agar dapat memberikan layanan kesehatan yang baik. Fakta bahwa perubahan genetik berisiko rendah terhadap terjadinya kanker
payudara menunjukkan perlunya modifikasi non-genetik sebagai upaya pencegahan pada wanita sehat.
Kata kunci: kanker payudara, mutasi, siklus sel, tumor supressor gene, dokter keluarga
ABSTRACT
Breast cancer cases tend to significantly increase globally and nationally. Disorders of cell cycle and gene mutation is the central molecular
pathophysiological mechanism for breast cancer. Disorders of cell cycle are mediated by substantial change of protein molecule ie. cyclin
dependent kinase (CDK) and tumor supressor gene like BRCA1 and BRCA2. Such changse are caused by mutation in genes responsible for
protein molecules coding. Some types of BRCA1 and BRCA2 mutation implicate clinical manifestation and disease severity. Mutation of any
type of SNP (Single Nucleotide Polymorphism) on BRCA1 and BRCA2 gene increase the chance of mutation that increase breast cancer risk.
Family physicians need adequate knowledge of breast cancer to deliver good health management. The fact that genetic alteration have relative
low risk for breast cancer, indicate the basic need of non genetic modification for breast cancer prevention in healthy women. Yusuf Alam
Romadhon. Cell Cycle Disorder and Gene Mutation in Breast Cancer.
Key words: breast cancer, mutation, cel cycle, tumor supressor gene, family physician
PENDAHULUAN
Secara global, terdapat peningkatan
jumlah penderita kanker payudara dari
641.000 penderita di tahun 1980 menjadi
1.643.000 penderita di tahun 2010, dengan
pertumbuhan pertahun 3,1%, serta kematian
akibatnya sebanyak 452.000 penderita.1
Kanker payudara merupakan kanker yang
paling sering dijumpai pada wanita,2 dan
sebagai penyebab kematian kedua akibat
kanker di Amerika Utara, juga di Denmark.3,4
Satu dari 8,2 wanita pernah didiagnosis kanker
payudara di sepanjang hidupnya, dan 1 dari
30 di antaranya meninggal akibat penyakit
ini.3 Di Belanda, wanita yang didiagnosis
kanker payudara meningkat dari 11.500 pada
tahun 2003 menjadi 119.000 penderita pada
Alamat korespondensi
786
email: yusuf_pluss@yahoo.com
OPINI
GANGGUAN SIKLUS SEL PADA KANKER
PAYUDARA
Siklus sel normal pada manusia
Proliferasi sel normal berlangsung melalui
suatu siklus sel yang terdiri dari 4 fase yang
ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu
fase G1, fase S, fase G2 dan fase M. Setelah
mitosis, sel memasuki fase G1, yaitu fase sel
sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA, atau
memasuki fase G0 untuk istirahat. Pada fase
G0/G1 kandungan DNA sel adalah diploid
(2N). Siklus sel kemudian berlanjut ke fase
S saat terjadi sintesis DNA dan kandungan
DNA berubah menjadi 4N. Fase selanjutnya
adalah fase G2 sebelum memasuki fase M di
mana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid.
Waktu yang diperlukan untuk satu siklus
bergantung pada jenis sel dan perbedaan
waktu itu terutama di fase G1, bila perlu siklus
sel berhenti pada fase ini (G1 arrest) atau pada
interfase G1/S. 9
Gambar 3 Sejarah penemuan-penemuan penting berkaitan dengan siklus sel, kanker dan peran Cyclin dan CDK10
Gambar 4 Hasil pemeriksaan imunohistokimia jaringan kanker payudara. Sel yang tercat berwarna coklat menunjukkan keberadaan cyclin D1b pada kasus 5 (kiri atas) dan keberadaan cyclin D1a pada kasus 6 (kanan bawah)12
787
OPINI
Overekspresi cyclin E
Protein cyclin E yang terekspresi berlebihan
menyebabkan proliferasi fase S menjadi
mudah,
lebih
lanjut
meningkatkan
proliferasi tak terkendali sel kanker payudara.
Overekspresi cyclin E membuat kanker
payudara resisten terhadap terapi antibodi
monoklonal untuk HER2. Keberadaan protein
cyclin E dapat dideteksi menggunakan
pemeriksaan Western Blot (gambar 5).14
BEBERAPA JENIS MUTASI YANG
TERLIBAT DALAM KANKER PAYUDARA
Perkembangan
mutakhir
pengelolaan
kanker payudara dengan pendekatan biologi
molekuler dapat dilihat salah satunya pada
aspek diagnosis berbasis molekuler. Terdapat
empat klasifikasi molekuler sesuai ekspresi
reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron
(PR), dan reseptor human epidermal growth
factor receptor 2 (HER2).15,16 Empat klasifikasi
tersebut meliputi : 1) tipe basal like; tripel
negatif karena ER-, PR- dan HER2-, 2) tipe
luminal A; ER +, histologis low grade, 3) tipe
luminal B; ER +, histologis high grade, reseptor
hormon rendah, dan 4) tipe HER2 positif;
terdapat ekspresi tinggi gen ERBB2.15
Mutasi gen BRCA1 dan BRCA2
Telah dijelaskan peranan protein BRCA1 dan
BRCA2 dalam perbaikan kerusakan DNA serta
peranan penting dalam siklus sel agar sel yang
Gambar 5 Hasil pemeriksaan Western Blot yang membandingkan galur sel yang resisten dan sensitif terhadap trastuzumab.
Overekspresi cyclin E pada sel kanker payudara yang resisten terhadap trastuzumab ditunjukkan pita cyclin E yang lebih tebal
jika dibandingkan pita yang sama pada galur sel yang masih sensitif trastuzumab.14
788
OPINI
DAFTAR PUSTAKA
1.
Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM, Lozano R, Lopez AD, Murray CJ, et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: A systematic analysis. Lancet.
2.
Surtees PG, Wainwright NWJ, Luben RN, Khaw KT, Bingham SA. No evidence that social stress is associated with breast cancer incidence. Breast Cancer Res Treat. 2010;120:169-74.
2011;378:1461-84.
3.
Humphrey LL, Helfand M, Chan BKS, Woolf SH. Breast cancer screening: A summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;137:347-60.
4.
Nielsen NR. Psychological stress and risk of hormon-dependent cancers [Dissertation]. Los Ang University of California, Los Angeles, 2007.
5.
Den Oudsten BL, Van Heck GL, Van der Steeg AFW, Roukema JA, De Vries J. Personality predicts perceived availability of social support and satisfaction with social support in women with
early stage breast cancer. Support Care Cancer. 2010;18:499-508.
6.
Oemiati R, Rahajeng E, Kristanto AY. Prevalensi tumor dan beberapa faktor yang mempengaruhinya di Indonesia. Bul Penelit Kes. 2011;39(4):190-204.
7.
8.
Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Tengah. Profil Kesehatan Provinsi Jawa Tengah Tahun 2009.
9.
Kresno SB. Ilmu dasar onkologi. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012.
10. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: A changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009;9:153-66.
11. Lapenna S, Giordano A. Cell cycle kinases as therapeutic targets for cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:547-66.
12. Millar EK, Dean JL, McNeil CM, OToole SA, Henshall SM, Tran T, et al. Cyclin D1b protein expression in breast cancer is independent of cyclin D1a and associated with poor disease outcome.
Oncogene. 2009;28(15):1812-20.
13. ODonovan PJ, Livingston DM. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis.
2010;31(6):961-7.
14. Scaltriti M, Eichhorn PJ, Corts J, Prudkin L, Aura C, Jimenez J, et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients. PNAS.
2011;108(9):3761-6.
15. Sotiriou C, Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med. 2009;360:790-800.
16. Hu X, Stern HM, Ge L, OBrien C, Haydu L, et al. Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes. Mol Cancer Res. 2009;7(4):511-22.
17. Borg , Haile RW, Malone KE, Capanu M, Diep A, Tomgren T, et al. Characterization of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations and variants of unknown clinical significance in unilateral
and bilateral breast cancer: The WECARE study. Hum Mutat. 2010;31(3):E1200-40.
18. Wang X, Pankratz VS, Fredericksen Z, Tarrel R, Karaus M, McGuffog L, et al. Common variants associated with breast cancer in genome-wide association studies are modifiers of breast
cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hum Mol Genet. 2010;19(14):2886-97.
19. Antoniou AC, Kartsonaki C, Sinilnikova OM, Soucy P, McGuffog L, et al. Common alleles at 6q25.1 and 1p11.2 are associated with breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.
Hum Mol Genet. 2011;20(16):3304-21.
789