FARMAKOTERAP IV

GANGGUAN ONKOLOGI KEMOTERAPI KANKER DAN

PERAWATAN

OLEH

FILMAHARANI
F201801144
B3 FARMASI

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI
UNIVERSITAS MANDALA WALUYA
KENDARI
2021
 Kanker kata mencakup beragam jenis tumor yang mempengaruhi
sejumlah besar orang Amerika dan individu di seluruh dunia dan merupakan
penyebab utama kematian. Syarat kanker sebenarnya mengacu pada lebih dari 100
penyakit yang berbeda. Apa yang umum untuk semua kanker adalah bahwa sel
kanker tumbuh tak terkendali dan memiliki potensi untuk menyerang jaringan lokal
dan menyebar ke bagian lain dari tubuh, sebuah proses yang disebutmetastasis.
Kanker sekarang menjadi penyebab utama kematian di Amerika yang lebih muda dari
85 tahun.1 Pada tahun 2015, diproyeksikan bahwa lebih dari 1,6 juta orang Amerika
akan didiagnosis menderita kanker, dan diperkirakan 589.430 orang Amerika akan
meninggal karena kanker.
Meskipun kanker pada anak-anak dan remaja kurang umum jika dibandingkan
dengan orang dewasa yang lebih tua, diperkirakan sekitar 1 dari 285 anak-anak di
Amerika akan didiagnosis sebelum usia 20 tahun. Ini adalah penyebab utama kedua
kematian pada anak-anak usia 5 hingga 14 tahun.2 Setelah didiagnosis, pasien kanker
mungkin bertemu dengan banyak profesional kesehatan yang berbeda. Semua
profesional kesehatan perlu berkolaborasi untuk memastikan peresepan, persiapan,
pemberian, dan pemantauan agen antikanker yang aman dan tepat; pengelolaan
toksisitas; penyelesaian masalah penggantian; dan partisipasi dalam uji klinis.3
Sebagai hasil dari kemajuan dalam penelitian dan teknologi, perawatan kanker yang
tersedia telah meningkat secara dramatis dalam beberapa dekade terakhir. Bidang
terapi radiasi, pembedahan, dan pengembangan obat telah membuat kemajuan besar
selama bertahun-tahun; oleh karena itu, pasien mungkin tidak hanya menerima
perawatan yang kurang beracun tetapi juga perawatan yang memiliki hasil yang lebih
baik daripada di masa lalu. Terapi perawatan suportif telah meningkat, dan pasien
sekarang mungkin berisiko lebih rendah untuk toksisitas dan memiliki kondisi yang
lebih baikkualitas hidup dibandingkan pasien sebelumnya. Dua puluh tahun yang
lalu, kebanyakan pasien menerima kemoterapi di rumah sakit karena efek samping.
Saat ini, sebagian besar pasien dapat menerima kemoterapi di klinik rawat jalan
dan/atau mengonsumsi obat antikanker oral di rumah.
Pencegahan
Kanker Karena sebagian besar kanker tidak dapat disembuhkan pada stadium
lanjut, pencegahan kanker merupakan bidang penelitian yang penting dan aktif.
Modifikasi gaya hidup dan agen kemoprevensi dapat secara signifikan mengurangi
risiko terkena kanker. Meski masih dalam penyelidikan aktif, Food and Drug
Administration (FDA) telah menyetujui tiga vaksin yang dapat membantu mencegah
kanker. Ada dua vaksin yang disetujui untuk mencegah infeksi human
papillomavirus, yang dapat menyebabkan kanker serviks, vulva, vagina, dan anus.
Vaksin lain yang disetujui mencegah infeksi virus hepatitis B, yang dapat
menyebabkan kanker hati. Selain vaksin, ada obat lain yang dapat diminum secara
oral dan telah digunakan untuk pencegahan kanker. Contohnya adalah modulator
reseptor estrogen selektif (SERM) tamoxifen, yang mengurangi risiko kanker
payudara pada wanita premenopause. SERM lain, raloxifene dan exemestane
inhibitor aromatase keduanya telah menunjukkan pengurangan kanker payudara pada
wanita pascamenopause berisiko tinggi. Karena agen ini akan memiliki efek samping
dan kemungkinan komplikasi jangka panjang (misalnya, peningkatan risiko kanker
endometrium dengan penggunaan tamoxifen), manfaat versus risiko perlu
dipertimbangkan saat membuat rekomendasi.
Tembakau
Merokok tembakau meningkatkan risiko mengembangkan tidak hanya kanker
paru-paru tetapi juga banyak jenis kanker lainnya, termasuk kanker kandung kemih,
mulut, faring, laring, dan kerongkongan serta kanker sel ginjal. Berhenti merokok
dikaitkan dengan penurunan bertahap dalam risiko kanker, tetapi lebih dari 5 tahun
diperlukan sebelum penurunan besar dalam risiko terdeteksi. Selain itu, kebanyakan

penelitian telah menemukan bahwa perokok pasif (yaitu, perokok pasif) juga
meningkatkan risiko seseorang terkena kanker paru-paru.
Radiasi ultraviolet
Sinar ultraviolet (sinar matahari atau tempat penyamakan kulit dan lampu)
dan peningkatan paparan kulit dapat meningkatkan risiko melanoma dan kanker kulit
lainnya, terutama pada individu yang memiliki riwayat keluarga positif, kulit putih,
mata berwarna terang, bintik-bintik derajat tinggi, dan kecenderungan untuk
membakar bukannya cokelat. Praktisi dapat menasihati pasien tentang perlindungan
sinar matahari yang tepat, termasuk meminimalkan paparan sinar matahari,
menggunakan tabir surya dengan faktor perlindungan matahari (SPF) 15 atau lebih
besar pada area yang terbuka, mengenakan pakaian pelindung dan kacamata hitam,
menghindari tempat tidur penyamakan dan lampu matahari, dan pentingnya
perawatan dini. deteksi.

KARSINOGENESIS
Penyebab pasti kanker masih belum diketahui dan mungkin sangat beragam
mengingat beragamnya penyakit yang disebut kanker. Diperkirakan bahwa kanker
berkembang dari satu sel di mana mekanisme normal untuk mengontrol pertumbuhan
dan proliferasi diubah. Bukti saat ini menunjukkan bahwa ada empat tahap dalam
proses perkembangan kanker. Langkah pertama,inisiasi, terjadi ketika zat
karsinogenik bertemu dengan sel normal untuk menghasilkan kerusakan genetik dan
menghasilkan sel yang bermutasi. Lingkungan diubah oleh karsinogen atau faktor
lain untuk mendukung pertumbuhan sel yang bermutasi daripada sel normal
selama:promosi, langkah kedua. Perbedaan utama antara inisiasi dan promosi adalah
bahwa promosi adalah proses yang dapat dibalik. Ketiga,transformasi (atau konversi)
terjadi ketika sel yang bermutasi menjadi ganas. Tergantung pada jenis kanker,
hingga 20 tahun dapat berlalu antara fase karsinogenik dan perkembangan tumor
yang terdeteksi secara klinis. Akhirnya,kemajuanterjadi ketika proliferasi sel
mengambil alih dan tumor menyebar atau mengembangkan metastasis.
Ada zat yang diketahui memiliki risiko karsinogenik, termasuk bahan kimia, faktor
lingkungan, dan virus. Bahan kimia dalam lingkungan, seperti anilin dan benzena,
masing-masing terkait dengan perkembangan kanker kandung kemih dan leukemia.
Faktor lingkungan, seperti paparan sinar matahari yang berlebihan, dapat
mengakibatkan kanker kulit, dan merokok dikenal luas sebagai penyebab kanker
paru-paru. Virus, termasuk human papillomavirus (HPV), virus Epstein-Barr, dan
virus hepatitis B, masing-masing telah dikaitkan dengan kanker serviks, limfoma, dan
kanker hati. Agen antikanker seperti agen alkylating (misalnya, melphalan),
antrasiklin (misalnya, doxorubicin), dan epipodophyllotoxins (misalnya, etoposide)
dapat menyebabkan keganasan sekunder (misalnya, leukemia) bertahun-tahun setelah
terapi selesai. Selain itu, faktorfaktor seperti usia pasien, jenis kelamin, riwayat
keluarga, diet, dan iritasi kronis atau peradangan dapat dianggap sebagai promotor
karsinogenesis.
Genetika Kanker
Karena genom manusia telah diurutkan dan dengan kemajuan besar dalam
teknologi genetik, ada pengetahuan yang berkembang mengenai perubahan genetik
kanker. Ada dua kelas utama gen yang terlibat dalam karsinogenesis,onkogendan gen
supresor tumor. Protoonkogen adalah gen normal yang, melalui beberapa perubahan
genetik yang disebabkan oleh karsinogen, berubah menjadi onkogen. Protoonkogen
hadir di semua sel normal dan mengatur fungsi dan replikasi sel. Kerusakan genetik
protoonkogen dapat terjadi melalui mutasi titik, penataan ulang kromosom, atau
peningkatan fungsi gen, yang menghasilkan onkogen. Kerusakan genetik dapat
diturunkan dari orang tua individu (mutasi germline) atau melalui agen karsinogenik
(misalnya, merokok). Onkogen menghasilkan produk gen abnormal atau berlebihan
yang mengganggu pertumbuhan dan proliferasi sel normal.5 Akibatnya, ini dapat
menyebabkan sel memiliki keuntungan pertumbuhan yang berbeda, meningkatkan
kemungkinan menjadi kanker. Tabel 88–1 memberikan contoh onkogen berdasarkan
fungsi selulernya dan kanker terkait.
Gen supresor tumor menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel yang tidak sesuai
dengan hilangnya gen atau mutasi. Hal ini mengakibatkan kerugian kontrol atas
pertumbuhan sel normal. NShal.53 gen adalah salah satu gen penekan tumor yang
paling umum, dan mutasi gen hal.53dapat terjadi pada hingga 50% dari semua
keganasan. Gen ini menghentikan siklus sel untuk mengaktifkan "perbaikan" sel.
Jikahal.53 tidak aktif, maka sel memungkinkan terjadinya mutasi. Meskipun mutasi
darihal.53 Gen yang banyak ditemukan pada tumor, seperti kanker payudara, usus
besar, dan paru-paru, juga terkait dengan resistensi obat sel kanker.
Gen perbaikan DNA memperbaiki kesalahan dalam DNA yang terjadi karena
faktor lingkungan atau kesalahan dalam replikasi dan dapat diklasifikasikan sebagai
gen supresor tumor. Mutasi pada gen perbaikan DNA telah dilaporkan pada kanker
kolon nonpoliposis herediter dan pada beberapa sindrom kanker payudara. Banyak
perubahan seluler terjadi pada materi genetik sel kanker sehingga kematian sel
terprogram, atau apoptosis, tidak terjadi. Proliferasi sel kanker menjadi tidak
terkendali. Jika mutasi tetap ada dan sel tidak diperbaiki atau ditekan, kanker dapat
berkembang.Apoptosis, atau kematian sel terprogram, dapat mencegah sel yang
bermutasi menjadi kanker. Hilangnya pag.53dan ekspresi berlebihan bcl-2 adalah dua
contoh perubahan dalam sel yang terjadi untuk menghasilkan peningkatan
kelangsungan hidup sel. penuaan mengacu pada kematian sel yang terjadi setelah
jumlah penggandaan sel yang telah ditentukan sebelumnya. Telomer adalah segmen
DNA di ujung kromosom yang memendek dengan setiap replikasi ke titik di mana
penuaan dipicu.
Identifikasi gen yang terlibat dalam kanker dapat dilakukan karena berbagai
alasan, termasuk skrining kanker untuk menentukan apakah seseorang berada pada
peningkatan risiko kanker, untuk mengembangkan agen antikanker baru, untuk
membantu diagnosis, dan untuk memprediksi respons dan/atau toksisitas kanker. agen
yang digunakan pada pasien individu.
Prinsip Pertumbuhan Tumor Dibutuhkan sekitar 109 sel kanker agar dapat
dideteksi secara klinis dengan palpasi atau radiografi. Gambar 88–2 menunjukkan
siklus pertumbuhan tumor kinetika Gompertzian klasik. Dari diagram, seseorang
dapat melihat bahwa pertumbuhan sel ganas terjadi berkali-kali sebelum massa dapat
dideteksi. Jumlah sel-sel ganas dapat berkurang secara drastis karena pembedahan
atau pengurangan langkah oleh setiap pemberian kemoterapi. Satu putaran dosis, atau
siklus, dari kemoterapi tidak menghilangkan semua sel ganas; oleh karena itu, siklus
kemoterapi yang berulang diberikan untuk menghilangkan beban sel tumor. Hipotesis
pembunuhan sel menyatakan bahwa persentase tetap sel tumor akan terbunuh dengan
setiap siklus kemoterapi. Menurut hipotesis ini, jumlah sel tumor tidak akan pernah
mencapai nol. Teori ini mengasumsikan bahwa semua kanker sama-sama responsif
dan resistensi obat antikanker dan metastasis tidak terjadi, padahal tidak demikian.6
Metastasis
Metastasis adalah pertumbuhan sel kanker yang sama yang ditemukan pada
jarak tertentu dari lokasi tumor primer.7 Metastasis mungkin besar, atau mungkin
hanya beberapa sel yang dapat dideteksi melalui reaksi berantai polimerase (PCR);
namun, adanya metastasis pada stadium biasanya dikaitkan dengan prognosis yang
lebih buruk daripada pasien tanpa penyakit metastasis yang diketahui. Seiring
berkembangnya teknologi untuk mendeteksi sel-sel ganas, terdapat dilema tentang
cara merawat pasien berdasarkan pedoman saat ini yang tidak didasarkan pada
teknologi deteksi seluler.
Kanker menyebar biasanya melalui dua jalur: hematogen (melalui aliran
darah) atau melalui limfatik (drainase melalui kelenjar getah bening yang
berdekatan). Sel-sel ganas yang membelah dari tumor primer menemukan lingkungan
yang cocok untuk pertumbuhan. Dipercayai bahwa sel-sel ganas mengeluarkan
mediator yang merangsang pembentukan pembuluh darah untuk pertumbuhan dan
oksigen, proses angiogenesis. Situs metastasis yang biasa untuk tumor padat adalah
otak, tulang, paru-paru, dan hati.
PATOFISIOLOGI
Asal Tumor
Tumor mungkin timbul dari empat jenis jaringan dasar: epitel, ikat (yaitu, otot,
tulang, dan tulang rawan), limfoid, atau jaringan saraf. Akhiran -om ditambahkan ke
nama tipe sel jika sel tumornya jinak. Alipoma adalah pertumbuhan jinak yang
menyerupai jaringan lemak.
Sel prakanker memiliki perubahan seluler yang abnormal tetapi belum ganas
dan dapat digambarkan sebagai: hiperplastik ataudisplastik. Hiperplasia terjadi ketika
stimulus diperkenalkan dan berbalik ketika stimulus dihilangkan. Displasia adalah
perubahan abnormal dalam ukuran, bentuk, atau organisasi sel atau jaringan.
Sel-sel ganas dibagi menjadi beberapa kategori berdasarkan sel asalnya.
Karsinoma timbul dari sel epitel, sedangkan sarkoma timbul dari otot atau jaringan
ikat. Adenokarsinoma muncul dari jaringan kelenjar.Karsinoma in situ mengacu pada
sel yang terbatas pada asal epitel yang belum menginvasi membran basal. Keganasan
sumsum tulang atau jaringan limfoid, seperti leukemia atau limfoma, diberi nama
yang berbeda.

Karakteristik Tumor
Tumor ada yang jinak atau ganas. Tumor jinak sering kali berkapsul, terlokalisasi,
dan lamban; mereka jarang bermetastasis; dan mereka jarang kambuh setelah
dihapus. Secara histologis, sel-selnya menyerupai sel asal mereka berkembang.
Tumor ganas bersifat invasif dan menyebar ke lokasi lain bahkan jika tumor primer
diangkat. Sel-sel tidak lagi menjalankan fungsinya yang biasa, dan arsitektur
selulernya berubah. Hilangnya struktur dan fungsi ini disebutanaplasia. Meskipun
perbaikan dalam prosedur skrining, banyak pasien memiliki penyakit metastasis pada
saat diagnosis. Biasanya, setelah metastasis jauh terjadi, kanker dianggap tidak dapat
disembuhkan.8

DIAGNOSIS KANKER
Kanker dapat hadir sebagai sejumlah tanda dan gejala yang berbeda. Sayangnya,
banyak orang takut akan diagnosis kanker dan mungkin tidak mencari perhatian
medis pada tanda-tanda peringatan pertama ketika penyakit berada pada tahap yang
paling dapat diobati. Setelah kunjungan awal dengan dokter, berbagai tes akan
dilakukan, yang agak tergantung pada diagnosis banding awal. Tes laboratorium yang
tepat, pemindaian radiologis, dan sampel jaringan diperlukan. Sampel jaringan dapat
diperoleh dengan biopsi, aspirasi jarum halus, atau sitologi eksfoliatif. Tidak ada
pengobatan kanker yang harus dimulai tanpa diagnosis patologis kanker. Selama
pemeriksaan patologis, analisis genetik dapat dilakukan. Tergantung pada jenis
kanker, analisis genetik dapat memberikan informasi tambahan tentang prognosis
keganasan dan apakah terapi tertentu mungkin tepat.

Setelah patologi kanker ditetapkan, maka stadium penyakit dilakukan sebelum

pengobatan dimulai. Bisapementasan cer biasanya dilakukan sesuai dengan ukuran
tumor primer, tingkat keterlibatan kelenjar getah bening, dan ada tidaknya metastasis,
juga disebut sebagai sistem tumor, node, metastases (TNM).Tabel 88–2). Stadium
penyakit ini merupakan kompilasi dari ukuran tumor primer, keterlibatan nodal, dan
metastasis dan biasanya disebut sebagai stadium I, II, III, atau IV.Tidak semua kanker
dapat dipentaskan menurut sistem ini, tetapi banyak tumor padat yang dapat
dipentaskan.

Stadium penyakit merupakan bagian penting dalam menentukan prognosis kanker.

Pementasan juga memungkinkan perbandingan kelompok pasien saat memeriksa data
dari uji klinis; staging mencerminkan luasnya penyakit. Akhirnya, dokter
menggunakannya sebagai panduan untuk pengobatan dan dapat menggunakan
restaging setelah pengobatan untuk memandu pengobatan lebih lanjut.

Beberapa kanker menghasilkan zat (misalnya, protein) yang dideteksi oleh tes darah,
yang mungkin berguna dalam mengikuti respons terhadap terapi atau mendeteksi
kekambuhan; ini disebut sebagai penanda tumor. Contoh penanda tumor yang
digunakan secara klinis adalah antigen spesifik prostat (PSA). Kadar serum PSA
digunakan untuk memantau respons terhadap pengobatan. Sayangnya, beberapa
penanda tumor tidak spesifik dan mungkin meningkat dari penyebab yang tidak
ganas. Dalam kasus PSA, penyebab nonmalignant seperti prostatitis, trauma,
pembedahan, ejakulasi, beberapa obat, hipertrofi prostat jinak, atau mengendarai
sepeda olahraga semuanya dapat menyebabkan peningkatan kadar PSA.9 Beberapa
tumor dapat mengekspresikan penanda pada beberapa pasien dan tidak pada orang
lain. Peran penuh penanda tumor belum sepenuhnya dijelaskan.

PERLAKUAN
Hasil yang diinginkan
Pembedahan mungkin dapat menghilangkan semua penyakit makroskopik; namun,
sel-sel mikroskopis mungkin masih ada di dekat lokasi pembedahan atau mungkin
telah berpindah ke bagian lain dari tubuh. Ketika sel-sel ganas telah melakukan
perjalanan ke bagian lain dari tubuh dan menjadi mapan di sana dan mampu tumbuh
di lingkungan baru ini, mereka disebut sel kanker metastatik. Jadi, untuk penyakit
yang peka terhadap kemoterapi, terapi sistemik dapat diberikan setelah pembedahan
untuk menghancurkan sel-sel ganas mikroskopis ini; ini disebut kemoterapi ajuvan.
Tujuan dari kemoterapi ajuvan adalah untuk mengurangi kekambuhan kanker dan
untuk memperpanjang kelangsungan hidup. Kemoterapi juga dapat diberikan sebelum
operasi reseksi tumor; ini disebut sebagaikemoterapi neoadjuvant. Kemoterapi yang
diberikan sebelum pembedahan harus mengurangi beban tumor yang akan diangkat
(yang dapat mengakibatkan prosedur pembedahan yang lebih singkat atau kerusakan
fisik yang lebih sedikit pada pasien) dan membuat pembedahan lebih mudah
dilakukan karena tumor telah menyusut dari organ atau pembuluh darah vital.
Kemoterapi neoadjuvant juga memberi gambaran klinis tentang respons tumor
terhadap kemoterapi tertentu.
Kemoterapi dapat diberikan untuk menyembuhkan kanker yang dapat disembuhkan,
atau dapat diberikan untuk membantu mengendalikan gejala kanker yang tidak dapat
disembuhkan, yang disebut sebagai terapi paliatif.

Tanggapan
Respon terhadap kemoterapi dapat disebut sebagai: respon lengkap (CR), respon
parsial (PR), penyakit stabil (SD), atauperkembangan penyakit. Penyembuhan dalam
onkologi menyiratkan bahwa kanker benar-benar hilang, dan pasien akan memiliki
harapan hidup yang sama dengan pasien tanpa kanker. Kriteria Evaluasi Respon pada
Tumor Padat (RECIST) dikembangkan pada tahun 2000 dan direvisi pada tahun 2009
dan dianggap sebagai kriteria standar untuk mengevaluasi respons terhadap terapi
(Tabel 88–3). Syarattingkat respons objektif keseluruhan mengacu pada kombinasi
PR dan CR. Beberapa kanker, seperti leukemia, tidak dapat diukur berdasarkan
ukuran, jadi biopsi sumsum tulang memberikan indikasi seluler tentang tidak adanya
atau adanya penyakit.10

Perawatan antikanker dapat dianggap sebagai analog dengan perawatan antiinfeksi.

Sel kanker mungkinpeka agen kemoterapi tertentu, tetapi kemudian dengan paparan
berulang, sel-sel dapat menjadi tahan untuk pengobatan. Sel-sel yang resisten
kemudian dapat tumbuh dan berkembang biak. Sejumlah mutasi genetik,
termasukEGFR, KRAS, dan BRAF, memprediksi kepekaan terhadap

Tabel 88–3
RECIST 1.1 Kriteria

Ketentuan Keterangan
Respons lengkap (CR) Hilangnya semua lesi yang ditargetkan
Respon parsial (PR Setidaknya 30% penurunan jumlah
diameter lesi target terpanjang dari
Penyakit progresif (PD) baseline
Setidaknya peningkatan 20% dalam
jumlah diameter lesi target terpanjang
dari awal, termasuk lesi baru yang
ditemukan selama pengobatan
Penyakit stabil (SD)
Tidak ada penyusutan yang cukup untuk
memenuhi syarat untuk PR atau
peningkatan yang cukup untuk memenuhi
syarat untuk PD
Tidak ada penyusutan yang cukup untuk memenuhi syarat untuk PR atau peningkatan
yang cukup untuk memenuhi syarat untuk PD.

Terapi Nonfarmakologis
Empat modalitas pengobatan utama kanker adalah pembedahan, radiasi, bioterapi,
dan terapi farmakologis. Pembedahan berguna untuk mendapatkan jaringan untuk
diagnosis kanker dan pengobatan, terutama kanker dengan penyakit terbatas. Radiasi
memainkan peran kunci tidak hanya dalam pengobatan dan kemungkinan
penyembuhan kanker tetapi juga dalam terapi paliatif. Bersama-sama, pembedahan
dan terapi radiasi dapat memberikan kontrol lokal terhadap gejala penyakit. Namun,
ketika kanker menyebar luas, pembedahan mungkin memainkan peran sedikit atau
tidak sama sekali, tetapi terapi radiasi yang dilokalisasi ke area tertentu dapat
meredakan gejala.

Terapi Farmakologi
Kemoterapi kanker dimulai pada awal 1940-an ketika nitrogen mustard pertama kali
diberikan kepada pasien dengan limfoma. Sejak itu, banyak agen telah dikembangkan
untuk pengobatan kanker yang berbeda.

Dosis Kemoterapi
Agen kemoterapi biasanya memiliki indeks terapeutik yang sangat sempit. Jika terlalu
banyak diberikan, pasien mungkin menderita toksisitas fatal. Jika terlalu sedikit yang
diberikan, efek yang diinginkan pada sel kanker mungkin tidak tercapai. Banyak agen
kemoterapi memiliki toksisitas organ yang signifikan yang menghalangi penggunaan
dosis yang terus meningkat untuk mengobati kanker. Dosis kemoterapi harus
diberikan pada frekuensi yang memungkinkan pasien pulih dari toksisitas kemoterapi;
setiap periode dosis kemoterapi disebut sebagai siklus. Setiap siklus kemoterapi
mungkin memiliki dosis yang sama; dosis dapat dimodifikasi berdasarkan toksisitas;
atau rejimen kemoterapi dapat bergantian dari satu set obat yang diberikan selama
siklus pertama, ketiga, dan kelima ke set obat lain yang berbeda yang diberikan
selama siklus kedua, keempat, dan keenam. NSkepadatan dosis kemoterapi mengacu
pada pemendekan periode antara siklus kemoterapi. Ini dapat mencapai dua hal:
Pertama, tumor memiliki lebih sedikit waktu antara siklus kemoterapi untuk tumbuh,
dan kedua, pasien menerima total

Presentasi dan Diagnosis Klinis:

Kemoterapi dan Pengobatan Kanker
Tanda dan gejala • Pucat yang terlihat atau kelelahan yang
Tujuh tanda peringatan kanker berkepanjangan
adalah: Prosedur Diagnostik
• Perubahan kebiasaan buang air besar • Tes laboratorium: CBC, lactate
atau kandung kemih dehydrogenase (LDH), fungsi ginjal, dan
• Sakit yang tak kunjung sembuh tes fungsi hati
• Pendarahan atau keputihan yang tidak • Pemindaian radiologis: rontgen, CT
biasa scan, MRI, tomografi emisi posisi (PET)
• Penebalan atau benjolan di payudara • Biopsi jaringan atau sumsum tulang
atau di tempat lain dengan evaluasi patologis
• Gangguan pencernaan atau kesulitan • Sitogenetika
menelan • Penanda tumor Penentuan stadium dari
• Perubahan yang jelas pada kutil atau ukuran tumor primer, luasnya
tahi lalat keterlibatan kelenjar getah bening, dan
• Batuk atau suara serak yang ada tidaknya metastasis, disebut sebagai
mengganggu sistem TNM (lihat Tabel 88-2).
Kebanyakan tumor padat dipentaskan
Delapan tanda peringatan kanker menurut sistem klasifikasi TNM. Ukuran
pada anak-anak adalah: tumor primer, luasnya keterlibatan nodal,
• Lanjutan, penurunan berat badan yang dan adanya metastasis digunakan untuk
tidak dapat dijelaskan menentukan stadium. Metastasis adalah
• Sakit kepala disertai muntah di pagi sel kanker yang telah menyebar ke
hari tempat yang jauh dari lokasi tumor
• Peningkatan pembengkakan atau nyeri primer dan sudah mulai tumbuh. Tempat
persisten pada tulang atau sendi metastasis tumor padat yang paling sering
• Benjolan atau massa di perut, leher, terjadi adalah otak, tulang, hati, dan paru-
atau di tempat lain paru.
• Perkembangan penampilan keputihan
di pupil mata
• Demam berulang yang tidak disebabkan
oleh infeksi
• Memar atau pendarahan yang
berlebihan

jumlah siklus yang diperlukan dalam periode waktu yang lebih singkat. Pemberian
rejimen kemoterapi dosis-padat sering memerlukan penggunaan faktor perangsang
koloni (misalnya, filgrastim atau faktor perangsang koloni granulosit [G-CSF]) untuk
diberikan. Agen-agen ini memperpendek durasi dan keparahan neutropenia. Rejimen
kemoterapi yang padat dosis cenderung menjadi rejimen ajuvan, dan tujuan terapi
adalah penyembuhan.

Ketika rejimen kemoterapi digunakan sebagai terapi paliatif (untuk

mengontrol gejala), dosis kemoterapi dapat diturunkan berdasarkan toksisitas atau
interval antara siklus dapat diperpanjang untuk mempertahankan kualitas hidup.
Biologi pasien dan tumor juga memengaruhi cara pemberian terapi kanker.
Pasien dengan defisiensi enzim uridine diphosphateglucuronosyltransferease 1A1
(UGT1A1* 28) dapat mengalami diare yang mengancam jiwa dan komplikasi dari
irinotecan terkait dengan penurunan kemampuan untuk memetabolisme obat induk.
Pasien mungkin menjalani tes darah sebelum terapi irinotecan untuk menentukan
apakah ada mutasi genetik ini. Dalam kasus beberapa antibodi monoklonal, hasil flow
cytometry mengungkapkan apakah tumor memiliki reseptor di mana obat akan
mengikat dan memberikan efek farmakologis.11 Penggunaan terapeutik obat
onkologi dengan biomarker genom yang valid akan dibahas secara singkat dalam bab
ini dan secara lebih rinci dalam bab-bab berikutnya.
Pertimbangan lain dari pemberian kemoterapi adalah pasien. Faktor-faktor
yang mempengaruhi pemilihan dan dosis kemoterapi adalah usia, keadaan penyakit
bersamaan, dan status kinerja. Status kinerja dapat dinilai baik melalui Skala Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) atau Skala Karnofsky (Tabel 88–4). Status
kinerja merupakan faktor prognostik yang sangat penting untuk banyak jenis kanker.
Jika pasien memiliki disfungsi ginjal dan kemoterapi dihilangkan terutama oleh
ginjal, penyesuaian dosis perlu dilakukan. Jika pasien baru saja mengalami infark
miokard atau penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya, dokter akan
mempertimbangkan risiko terapi antrasiklin dibandingkan manfaat pengobatan
kanker.
Pertimbangan penting lainnya untuk pengobatan kanker adalah penggantian
oleh pembayar pihak ketiga untuk compendia penggunaan off-label. Penggunaan di
luar label adalah ketika obat digunakan untuk mengobati kanker yang bukan
merupakan indikasi berlabel FDA. Karena kemajuan pesat dalam onkologi,
diperkirakan hingga 75% agen kemoterapi diresepkan "off-label." Obat yang
digunakan sesuai indikasi yang disetujui FDA biasanya diganti. Jika terdapat literatur
pendukung yang memadai dan penggunaan didukung oleh salah satu kompendium
yang disetujui Medicare (misalnya, AHFS-DI, Farmakologi Klinis, DRUGDEX,
NCCN, lainnya), perusahaan asuransi harus menanggung biaya pengobatan
antikanker yang tidak memiliki indikasi FDA.
Selama waktu pemberian kemoterapi, pasien kemungkinan akan mengalami
berbagai toksisitas. National Cancer Institute (NCI) telah menyediakan sistem standar
untuk mengevaluasi dan menilai toksisitas dari kemoterapi untuk memberikan
penilaian toksisitas yang seragam dan evaluasi agen baru dan rejimen baru (Tabel 88–
5).
Kemoterapi kombinasi
Prinsip yang mendasari penggunaan terapi kombinasi adalah menggunakan (1) agen
dengan aksi farmakologis yang berbeda, (2) agen dengan toksisitas organ yang
berbeda, (3) agen yang aktif melawan tumor dan idealnya sinergis bila digunakan
bersama-sama, dan (4) agen yang tidak menghasilkan interaksi obat yang signifikan
(walaupun ini dapat dipelajari dengan cermat dan interaksi tersebut ditangani). Ketika
dua atau lebih agen digunakan bersama-sama, risiko pengembangan resistensi dapat
dikurangi, tetapi toksisitas dapat meningkat.
Agen kemoterapi tradisional memiliki beberapa kesamaan efek samping,
biasanya dimanifestasikan pada sel-sel tubuh yang berkembang biak paling cepat.
Namun, ada toksisitas unik dari berbagai kategori farmakologis agen antineoplastik.
Antrasiklin ( misalnya, doxorubicin) berpotensi menyebabkan toksisitas jantung,
yang terkait dengan dosis kumulatif. Agen penargetan mikrotubulus ( misalnya,
vincristine) dikaitkan dengan berbagai bentukneurotoksisitas. Agen alkilasi
(misalnya, melphalan) berhubungan dengan keganasan sekunder. Saat ini, agen
antikanker dikategorikan berdasarkan mekanisme kerjanya. Agen yang berbeda
bekerja di bagian sel yang berbeda.
Antimetabolit: Analog Pirimidin
» Fluorourasil
5-Fluorouracil (5-FU) adalah analog fluorinasi dari urasil pirimidin. Setelah
diberikan, prodrug ini dimetabolisme oleh dihydropyrimidine dehydrogenase. 5-FU
akhirnya dimetabolisme menjadi fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP), yang
mengganggu fungsi thymidylate synthase (TS), yang diperlukan untuk sintesis
timidin. Metabolit trifosfat dari 5-FU dimasukkan ke dalam RNA untuk
menghasilkan efek sitotoksik kedua dari 5-FU. Penghambatan sintesis timidilat
terjadi dengan rejimen infus kontinu, sedangkan bentuk trifosfat dikaitkan dengan
pemberian bolus. Pasien dengan aktivitas rendah dihydropyrimidine dehydrogenase
tampaknya berisiko mengalami toksisitas yang mengancam jiwa. Folat meningkatkan
stabilitas penghambatan FdUMP-TS, yang meningkatkan aktivitas obat pada kanker
tertentu. 5-FU dimetabolisme secara ekstensif oleh hati, tetapi hingga 15% dari dosis
dapat ditemukan tidak berubah dalam urin.
Usia tampaknya tidak mengubah farmakokinetik. 5-FU telah menunjukkan aktivitas
klinis pada beberapa tumor padat, dan sering digunakan untuk mengobati kanker
payudara dan usus besar. Efek samping mungkin termasuk stomatitis, diare,
esofagitis, ulserasi lambung, kelainan jantung, dan toksisitas serebelar yang jarang
dilaporkan. Beberapa alopecia dapat terjadi, tetapi pertumbuhan kembali rambut
dapat terjadi dengan dosis berikutnya. Cryotherapy (menggunakan kepingan es di
mulut) selama 30 menit saat menerima bolus 5-FU dapat mengurangi
keparahanmukositis. 12 Neurotoksisitas dapat terdiri dari sakit kepala, gangguan
penglihatan, dan ataksia serebelar. Toksisitas jantung dapat terdiri dari elevasi
segmen ST, yang tampaknya lebih sering terjadi pada pasien dengan riwayat penyakit
arteri koroner.
» Capecitabine
Capecitabine adalah prodrug 5-FU yang aktif secara oral dan telah terbukti aktif pada
tumor usus besar, rektum, dan payudara. Ini tidak hanya berbagi mekanisme yang
sama tetapi profil toksisitas juga mirip dengan 5-FU. Tampaknya ada tingkat yang
lebih tinggi dari timidin fosforilase intraseluler, yang merupakan enzim yang
bertanggung jawab untuk mengubah capecitabine menjadi 5-FU. Hal ini diyakini
membuat agen lebih selektif terhadap sel-sel ganas. Toksisitas termasuk diare,
mucositis, palmar-plantar erythrodysesthesia, mual, danmielosupresi. Palmar-plantar
erythrodysesthesia, juga disebut sindrom tangan-kaki, mengacu pada kemerahan,
gatal, dan melepuh pada telapak tangan dan telapak kaki. Pasien harus dinasihati
untuk memberi tahu penulis resep ketika efek samping ini terjadi. Peningkatan yang
signifikan dalam rasio normalisasi internasional (INR) dan waktu protrombin dapat
terjadi dalam beberapa hari ketika capecitabine dimulai pada pasien yang menerima
warfarin secara bersamaan. INR harus dipantau secara ketat atau pasien dapat
dialihkan ke heparin dengan berat molekul rendah. Kadar fenitoin dapat meningkat
terkait dengan kemungkinan penghambatan CYP2C9 oleh capecitabine; oleh karena
itu, kadar fenitoin plasma harus dipantau. Pasien harus diinstruksikan untuk
mengambil capecitabine dalam waktu 30 menit setelah makan untuk meningkatkan
penyerapan obat.
» sitarabin
Sitarabin adalah analog struktural sitosin dan terfosforilasi intraseluler ke bentuk
trifosfat aktif, yang menghambat polimerase DNA. Bentuk trifosfat juga dapat
dimasukkan ke dalam DNA untuk menghasilkan pemutusan rantai untuk mencegah
pemanjangan DNA. Obat dapat diberikan sebagai infus kontinu dosis rendah, infus
intermiten dosis tinggi, dan ke dalam ruang subdural melalui pemberian intratekal
atau intraventrikular. Ada juga formulasi liposom yang tersedia untuk pemberian
yang lebih jarang ke dalam sistem saraf pusat (SSP). Sitarabin dieliminasi oleh ginjal
dengan bersihan ginjal 90 mL/menit (1,5 mL/s). Sitarabin telah menunjukkan
kemanjuran dalam pengobatan leukemia akut dan beberapa limfoma. Toksisitas
sitarabin dalam dosis tinggi termasuk myelosupresi; sindrom serebelar (yaitu,
nistagmus, disartria, dan ataksia); dan konjungtivitis kimia, iritasi mata yang
memerlukan profilaksis dengan obat tetes mata steroid. Risiko neurotoksisitas
meningkat dengan dosis tinggi (lebih besar dari 1 g/m2), usia lanjut, dan disfungsi
ginjal. Jika toksisitas serebelar terjadi, obat harus segera dihentikan, dan keputusan
mengenai terapi lebih lanjut perlu dipertimbangkan dengan hati-hati.13
» Gemcitabine
Antimetabolit: Analog Purin Gemcitabine adalah analog deoxycytidine yang secara
struktural terkait dengan sitarabin. Gemcitabine menghambat aktivitas DNA
polimerase dan ribonukleotida reduktase untuk menghasilkan pemanjangan rantai
DNA. Gemcitabine telah menunjukkan aktivitas di beberapa solid tumor dan
beberapa limfoma. Toksisitas termasuk myelosupresi; sindrom mirip flu dengan
demam selama 24 jam pertama setelah pemberian; ruam yang muncul 48 hingga 72
jam setelah pemberian; dan sindrom uremik hemolitik, efek samping yang jarang
namun mengancam jiwa. Pasien harus dinasihati untuk menggunakan asetaminofen
untuk mengobati demam selama 24 jam pertama; namun, demam yang terjadi 7
hingga 10 hari setelah gemcitabine kemungkinan besar merupakan neutropenia
demam.
» Azacitidine dan Decitabine
Azacitidine dan decitabine adalah analog nukleosida yang disetujui untuk
pengobatan pasien dengan sindrom myelodysplastic, gangguan hematopoietik yang
dapat berubah menjadi leukemia myeloid akut (AML). Kedua agen ini menyebabkan
sitotoksisitas dengan menggabungkan langsung ke dalam DNA dan menghambat
DNA methyltransferase, yang menyebabkan hipometilasi DNA. Hipometilasi DNA
tampaknya menormalkan fungsi gen yang mengontrol diferensiasi dan proliferasi sel
untuk mendorong pematangan sel normal. Efek samping utama yang dilaporkan
adalah myelosupresi dan infeksi.
» Nelarabine Nelarabine diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan leukemia
limfoblastik akut sel-T dan limfoma limfoblastik sel-T, yang penyakitnya telah
diobati dengan setidaknya dua rejimen kemoterapi lainnya. Nelarabine adalah
prodrug yang terakumulasi sebagai bentuk 5'-trifosfat aktif dalam ledakan leukemia
untuk menghasilkan penghambatan sintesis DNA dan kematian sel. Efek samping
yang paling umum adalah toksisitas hematologi, demam neutropenia, sakit kepala,
dan toksisitas gastrointestinal. Toksisitas neurologis yang parah, termasuk perubahan
status mental, kejang, neuropati perifer, dan efek yang mirip dengan sindrom
Guillain-Barré, telah dilaporkan.

Antimetabolit: Analog Purin

» Mercaptopurine dan Thioguanine
6-Mercaptopurine (6-MP) dan tioguanin adalah analog purin oral yang diubah
menjadi ribonukleotida yang menghambat sintesis purin. Mercaptopurine diubah
menjadi thiopurine nukleotida, yang dikatabolisme oleh tiopurin S-methyltransferase
(TPMT), yang tunduk pada polimorfisme genetik dan dapat menyebabkan
myelosupresi parah. Status TPMT dapat dinilai sebelum terapi untuk mengurangi
morbiditas akibat obat dan biaya rawat inap untuk kejadian neutropenia. Kedua agen
ini digunakan dalam pengobatan leukemia limfositik akut (ALL) dan leukemia
myeloid kronis (CML). Karena agen serupa secara struktural, resistansi silang
diamati. Efek samping yang signifikan termasuk myelosupresi, mual ringan, ruam
kulit, kolestasis, dan jarang, penyakit oklusi vena. Mercaptopurine dimetabolisme
oleh xanthine oxidase, suatu enzim yang dihambat oleh allopurinol. Ini merupakan
interaksi obat-obat utama. Untuk menghindari toksisitas merkaptopurin ketika obat
ini digunakan secara bersamaan, dosis merkaptopurin harus dikurangi sebesar 66%
sampai 75%.
» Fludarabin
Fludarabine adalah analog dari purin adenin. Ini mengganggu DNA polimerase untuk
menyebabkan pemutusan rantai dan menghambat transkripsi dengan
penggabungannya ke dalam RNA. Fludarabine didefosforilasi dengan cepat dan
diubah menjadi 2-fluoro-Ara-AMP (2- FLAA), yang masuk ke dalam sel dan
difosforilasi menjadi 2-fluoro-AraATP, yang bersifat sitotoksik. Fludarabine
digunakan dalam pengobatan leukemia limfositik kronis (CLL), beberapa limfoma,
dan AML refrakter. Obat ini diberikan secara intravena (IV) biasanya setiap hari
selama 5 hari setiap 4 minggu. Myelosupresi yang signifikan dan berkepanjangan
dapat terjadi, bersamaan dengan imunosupresi, sehingga pasien rentan terhadap
infeksi oportunistik. Antibiotik profilaksis dan antivirus direkomendasikan sampai
jumlah CD4 kembali normal. Mual dan muntah ringan dan diare telah diamati.
Jarang, pneumonitis interstisial telah terjadi.
» Cladribine
Cladribine adalah nukleosida purin yang merupakan prodrug. Ini diaktifkan melalui
fosforilasi ke 5-turunan trifosfat, yang dimasukkan ke dalam DNA, menghasilkan
penghambatan sintesis DNA dan pemutusan rantai. Ini dapat diberikan sebagai infus
IV 7 hari terus menerus atau sebagai infus 2 jam setiap hari selama 5 hari; kedua
rejimen memberikan dosis total obat yang sama. Indikasi utama untuk cladribine
adalah leukemia sel berbulu. Meskipun ditoleransi dengan cukup baik, pasien
mungkin mengalami myelosupresi dan infeksi oportunistik. Demam, yang diduga
sebagai akibat dari lisis sel dan pelepasan pirogen endogen ke dalam aliran darah,
dapat mendorong klinisi untuk mempertimbangkan inisiasi antibiotik. Meskipun
kemungkinan disebabkan oleh obat, mungkin sulit untuk menyingkirkan penyebab
infeksi. Ruam terjadi pada sekitar 50% pasien.
» Klofarabin
Clofarabine dikembangkan berdasarkan struktur fludarabine dan cladribine dengan
harapan tahan terhadap deaminasi oleh adenosine deaminase. Clofarabine telah
menunjukkan aktivitas pada leukemia myeloid dan sindrom myelodysplastic.14 Efek
samping termasuk penekanan sumsum tulang, disfungsi hati yang parah tetapi
sementara pada 15% sampai 25% pasien, ruam kulit, dan sindrom tangan-kaki.
» Pentostatin
Pentostatin adalah penghambat adenosin deaminase, suatu enzim yang penting dalam
metabolisme basa purin. Pentostatin secara ireversibel menghambat adenosin
deaminase, yang menghambat sintesis DNA melalui penghambatan RNA
ribonukleotida reduktase. Efek samping termasuk supresi sumsum tulang, mialgia,
konjungtivitis, dan ruam.

Antimetabolit: Antagonis Folat

Folat membawa gugus satu karbon dalam reaksi transfer yang diperlukan untuk
sintesis purin dan asam timidilat. Dihydrofolate reductase adalah enzim yang
bertanggung jawab untuk mensuplai folat tereduksi intraseluler untuk sintesis
timidilat dan purin.
» metotreksat
Methotrexate menghambat dihydrofolate reductase dari sel-sel ganas dan tidak
ganas. Ketika metotreksat dosis tinggi diberikan, "obat penyelamat" leucovorin, folat
tereduksi, diberikan untuk melewati penghambatan metotreksat dari dihidrofolat
reduktase sel normal dan biasanya dimulai 24 jam setelah pemberian metotreksat. Hal
ini dilakukan untuk mencegah myelosupresi dan mukositis yang berpotensi fatal.
Untuk tujuan keamanan, istilah asam folinat, istilah lain yang digunakan untuk
leucovorin, tidak boleh digunakan karena potensi kesalahan pengobatan di mana
asam folat mungkin diberikan sebagai gantinya. Konsentrasi metotreksat harus
dipantau untuk menentukan kapan harus menghentikan pemberian leucovorin.
Umumnya, pemberian leucovorin dapat dihentikan ketika konsentrasi metotreksat
turun menjadi 5 × 10–8 M, meskipun hal ini dapat bervariasi menurut rejimen
kemoterapi. Dosis tinggi metotreksat dapat menyebabkan metotreksat mengkristal di
ginjal, yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut dan penurunan pembersihan
metotreksat. Pemberian hidrasi IV dengan natrium bikarbonat untuk mempertahankan
pH urin lebih besar dari atau sama dengan 7 diperlukan untuk mencegah disfungsi
ginjal yang diinduksi metotreksat. Metotreksat dieliminasi melalui sekresi tubulus;
oleh karena itu, obat-obatan bersamaan (misalnya probenesid, salisilat, penisilin G,
dan ketoprofen) yang dapat menghambat atau bersaing untuk sekresi tubulus harus
dihindari. Dosis metotreksat harus disesuaikan untuk disfungsi ginjal dan pemantauan
ketat konsentrasi metotreksat disarankan. Efek samping metotreksat termasuk
myelosupresi, mual dan muntah, dan mukositis. Metotreksat juga dapat diberikan
melalui rute intratekal atau melalui reservoir Ommaya dalam dosis sangat rendah
hingga 12 mg, sehingga sangat penting bagi dokter untuk mengetahui dosis yang
benar dengan rute yang benar untuk menghindari toksisitas yang substansial.
Metotreksat yang digunakan untuk injeksi intratekal dan intraventrikular harus bebas
pengawet untuk mencegah toksisitas SSP.

» pemeterxed
Pemetrexed menghambat empat jalur dalam sintesis timidin dan purin. Pemetrexed
telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan mesothelioma dan kanker paru-paru
non-sel kecil (NSCLC). Efek samping termasuk myelosupresi, ruam, diare, dan mual
dan muntah. Pasien harus menerima asam folat dan sianokobalamin untuk
mengurangi toksisitas sumsum tulang dan diare. Dosis asam folat minimal 400
mcg/hari mulai 5 hari sebelum pengobatan dan berlanjut selama terapi, serta selama
21 hari setelah dosis pemetrexed terakhir, telah digunakan. Cyanocobalamin 1000
mcg diberikan secara intramuskular seminggu sebelum pemetrexed dan kemudian
setiap tiga siklus sesudahnya. Deksametason 4 mg dua kali sehari sehari sebelum,
sehari, dan sehari setelah pemberian pemetrexed membantu mengurangi insiden dan
keparahan ruam.
» Pralatreksat
Pralatrexate adalah inhibitor metabolik analog folat yang diangkut ke dalam sel tumor
melalui pembawa folat tereduksi (RFC-1) dan secara kompetitif menghambat
dihydrofolate reductase. Ini juga secara kompetitif menghambat poliglutamilasi oleh
enzim folylpolyglutamyl sintetase, mengakibatkan penipisan timidin dan molekul
lain. Ini adalah agen yang diberikan secara intravena yang diindikasikan untuk
pengobatan pasien dengan limfoma sel T perifer yang refrakter atau kambuh.
Pralatrexate disetujui berdasarkan tingkat respons keseluruhan, bukan manfaat
kelangsungan hidup. Reaksi merugikan yang umum termasuk mukositis,
trombositopenia, mual, dan kelelahan. Dalam upaya untuk mengurangi mukositis
terkait pengobatan dan toksisitas hematologi yang terkait dengan pralatrexate, pasien
harus dinasihati untuk mengonsumsi asam folat oral dosis rendah setiap hari dan
suntikan vitamin B intramuskular setiap 8 hingga 10 minggu.
Agen Penargetan Mikrotubulus
» Alkaloid Vinca (Vincristine, Vinblastine, dan) Vinorelbine)
Alkaloid vinca (vincristine, vinblastine, dan vinorelbine) berasal dari tanaman
periwinkle (vinca) dan menyebabkan sitotoksisitas dengan mengikat tubulin,
mengganggu keseimbangan normal antara polimerisasi dan depolimerisasi
mikrotubulus, dan menghambat perakitan mikrotubulus, yang mengganggu
pembentukan gelendong mitosis. Akibatnya, sel-sel ditangkap selama metafase
mitosis. Alkaloid vinca digunakan dalam beberapa keganasan, terutama hematologi.
Meskipun agen-agen ini memiliki struktur yang serupa, kejadian dan tingkat
keparahan toksisitas bervariasi di antara agenagen tersebut. Toksisitas pembatas dosis
vincristine adalah neurotoksisitas, yang dapat terdiri dari refleks tendon yang
tertekan, parestesia pada jari tangan dan kaki, toksisitas pada saraf kranial, atau
neuropati otonom (konstipasi atau ileus, sakit perut, dan/atau hipotensi ortostatik.)
Sebaliknya, toksisitas pembatas dosis yang terkait dengan vinorelbine dan vinblastine
adalah myelosupresi. Semua alkaloid vinca adalahvesicants dan dapat menyebabkan
kerusakan jaringan; oleh karena itu, dokter harus mengambil tindakan pencegahan
untuk menghindari cedera ekstravasasi. Ekskresi bilier menyumbang sebagian besar
eliminasi vincristine dan metabolitnya, sehingga dosis perlu disesuaikan untuk
penyakit hati obstruktif.
Vincristine, vinblastine, dan vinorelbine memiliki nama yang terdengar mirip,
yang merupakan penyebab potensial dari kesalahan pengobatan. Seperti halnya
semua peresepan, pengeluaran, dan pemberian kemoterapi, dokter harus sangat
berhati-hati dengan obat yang mirip dan mirip. Sayangnya, vincristine telah terlibat
dalam banyak kasus kesalahan kemoterapi yang fatal, termasuk pemberian intratekal
yang tidak disengaja. Karena obat ini bersifat vesicant, pemberian obat secara
intratekal dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang luas di otak dan kematian.
Contoh strategi yang dapat digunakan sistem kesehatan untuk mengurangi
kemungkinan kesalahan seperti ini adalah apotek hanya mengeluarkan vincristine
dalam minibag untuk pemberian IV. Banyak dokter membatasi dosis vincristine IV
pada 2 mg untuk mencegah efek samping neuropatik yang parah;
» Taxanes (Paclitaxel, Terikat Albumin Nanopartikel) Paclitaxel, Docetaxel, dan
Cabazitaxel) 2 Paclitaxel dan docetaxel
adalah alkaloid tumbuhan taxane yang, mirip dengan alkaloid vinca, menunjukkan
sitotoksisitas selama fase M dari siklus sel dengan mengikat tubulin. Berbeda dengan
alkaloid vinca, bagaimanapun, taxanes tidak mengganggu perakitan tubulin.
Sebaliknya, taxanes mempromosikan perakitan mikrotubulus dan menghambat
pembongkaran mikrotubulus. Setelah mikrotubulus dipolimerisasi, taxanes menjadi
stabil terhadap depolimerisasi.
Metabolisme hati dan ekskresi bilier merupakan mayoritas eliminasi
paclitaxel. Paclitaxel telah menunjukkan aktivitas di beberapa tumor padat.
Variabilitas yang cukup besar ada dalam dosis paclitaxel, dari infus mingguan 1 jam
hingga infus 24 jam yang diberikan setiap 3 minggu. Pengencer untuk paclitaxel,
Cremophor EL, terdiri dari etanol dan minyak jarak. Infus harus disiapkan dan
diberikan dalam kantong dan tabung yang tidak mengandung polivinil klorida, dan
larutan harus disaring. Pasien menerima deksametason, difenhidramin, dan
penghambat H untuk mencegah reaksi hipersensitivitas yang disebabkan oleh
Cremophor EL. Pasien juga mungkin mengalami bradikardia asimtomatik selama
infus. Sekitar 3 sampai 5 hari setelah pemberian, pasien mungkin mengeluh mialgia
dan artralgia yang dapat berlangsung beberapa hari. Myelosupresi, pembilasan,
neuropati, ileus, dan alopecia tubuh total adalah efek samping umum lainnya. Karena
paclitaxel adalah substrat untuk CYP 3A4, konsentrasi mapan paclitaxel adalah 30%
lebih rendah pada pasien yang menerima fenitoin dibandingkan pada pasien yang
tidak menerima fenitoin. Klirens paclitaxel menurun sebesar 33% ketika diberikan
setelah cisplatin, jadi paclitaxel diberikan sebelum cisplatin.
Produk nab-paclitaxel terikat albumin nanopartikel juga tersedia untuk
pengobatan kanker payudara metastatik yang resisten terhadap kemoterapi
konvensional atau berkembang dalam waktu 6 bulan setelah menerima rejimen yang
mengandung antrasiklin. Formulasi nabpaclitaxel menggunakan nanoteknologi untuk
menggabungkan albumin manusia dengan paclitaxel yang memungkinkan pengiriman
obat yang tidak larut dalam bentuk nanopartikel. Formulasi unik ini memungkinkan
peningkatan bioavailabilitas dan konsentrasi obat intraseluler yang lebih tinggi. Ini
tidak memiliki reaksi hipersensitivitas serius yang dihadapi dengan paclitaxel yang
dilarutkan dalam Cremophor EL, jadi premedikasi dengan H dan H blocker dan
steroid tidak diperlukan. Ada juga insiden neutropenia berat yang jauh lebih rendah
jika dibandingkan dengan paclitaxel. Dosis diinfuskan selama 30 menit dan tidak
memerlukan kantong IV khusus, selang, atau filter. Dosis produk ini berbeda dengan
paclitaxel asli, sehingga praktisi perlu mengetahui produk mana yang diresepkan.
Farmakokinetik paclitaxel yang terikat albumin menunjukkan pembersihan yang
lebih tinggi dan volume distribusi yang lebih besar daripada paclitaxel. Obat ini
dieliminasi terutama melalui ekskresi tinja.17 Supresi sumsum tulang, neuropati,
ileus, artralgia, dan mialgia masih terjadi.
Docetaxel memiliki aktivitas dalam pengobatan beberapa tumor padat juga.
Deksametason, 8 mg dua kali sehari selama 3 hari dimulai sehari sebelum
pengobatan, digunakan untuk mencegah sindrom retensi cairan yang terkait dengan
docetaxel dan kemungkinan reaksi hipersensitivitas. Sindrom retensi cairan ditandai
dengan edema dan penambahan berat badan yang tidak responsif terhadap terapi
diuretik dan dikaitkan dengan dosis kumulatif lebih besar dari 800 mg/m2.2.
Myelosupresi, alopecia, dan neuropati adalah efek samping lain yang terkait dengan
pengobatan docetaxel.
Cabazitaxel adalah taxane baru yang digunakan dalam kombinasi dengan prednison
untuk pengobatan kanker prostat refrakter hormon metastatik pada pasien yang
sebelumnya diobati dengan rejimen pengobatan yang mengandung docetaxel.
Cabazitaxel telah terbukti memiliki efek samping yang sama seperti paclitaxel dan
docetaxel. Premedikasi dengan antihistamin, kortikosteroid, dan antagonis H
diperlukan untuk mencegah reaksi hipersensitivitas.
» Halichondrin
Eribulin mesylate adalah inhibitor dinamika mikrotubulus nontaxane. Ini adalah
analog sintetis dari halichondrin B, yang merupakan produk yang diisolasi dari spons
lautHalichondria okada. Sementara taxanes menghambat pembelahan sel dengan
menstabilkan mikrotubulus, eribulin menahan siklus sel melalui penghambatan fase
pertumbuhan mikrotubulus tanpa mengganggu mikrotubulus. memendekkan.
Sitotoksisitas dihasilkan dari efeknya melalui mekanisme antimitosis berbasis tubulin,
menghasilkan penghentian siklus sel G / M dan penyumbatan mitosis. Kematian sel
apoptosis terjadi akibat penyumbatan mitosis yang berkepanjangan. Eribulin mesylate
adalah obat IV yang secara khusus diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan
kanker payudara metastatik yang telah menerima setidaknya dua rejimen kemoterapi
sebelumnya (mengandung anthracycline dan taxane) untuk penyakit metastasis. Efek
samping yang paling umum dilaporkan adalah demam neutropenia, anemia, asthenia
atau kelelahan, alopecia, neuropati perifer, mual, dan sembelit. Eribulin telah
dilaporkan menyebabkan neutropenia yang signifikan dan pemanjangan interval QT.
Ini memiliki sifat vesicant. Dosis harus disesuaikan pada gangguan ginjal dan hati.18

» Estramustine Estramustine, obat oral, juga menghambat perakitan mikrotubulus dan

memiliki aktivitas estrogenik yang lemah pada reseptor hormon estradiol sel. Obat ini
digunakan terutama untuk pengobatan kanker prostat, tetapi penggunaannya dibatasi
oleh efek samping, yang meliputi mual dan muntah, diare, kejadian tromboemboli,
dan ginekomastia.
» Ixabepilone
Ixabepilone, analog epothilone, mengikat subunit -tubulin pada mikrotubulus, yang
menghasilkan penekanan dinamika mikrotubulus. Ixabepilone terutama dieliminasi
oleh hati melalui oksidasi melalui sistem CYP3A4. Ixabepilone, dalam kombinasi
dengan capecitabine atau sendiri jika resisten terhadap capecitabine, diindikasikan
untuk pengobatan kanker payudara metastatik atau stadium lanjut secara lokal setelah
kegagalan anthracyclines dan taxane. Studi telah menunjukkan kemungkinan sinergi
bila digunakan dalam kombinasi dengan capecitabine. Efek samping termasuk reaksi
hipersensitivitas, myelosupresi, dan neuropati perifer. Untuk meminimalkan
terjadinya reaksi hipersensitivitas, pasien harus menerima kedua H.
Inhibitor topoisomerase
Topoisomerase bertanggung jawab untuk menghilangkan tekanan pada struktur DNA
selama pelepasan dengan menghasilkan pemutusan untai. Topoisomerase I
menghasilkan pemutusan untai tunggal, sedangkan topoisomerase II menghasilkan
pemutusan untai ganda.
» Epipodophyllotoxins (Etoposide dan Teniposide)
Etoposide dan teniposide adalah turunan podophyllotoxin semisintetik yang
menghambat topoisomerase II, menyebabkan pemutusan untai ganda DNA ganda.
Etoposide telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan beberapa jenis limfoma,
kanker testis dan paru-paru, retinoblastoma, dan karsinoma primer yang tidak
diketahui. Bioavailabilitas oral kirakira 50%, jadi dosis oral kira-kira dua kali lipat
dari dosis IV. Teniposide telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan ALL,
neuroblastoma, dan limfoma non-Hodgkin. Kedua agen ini harus diberikan secara
perlahan untuk mencegah hipotensi. Efek samping dari agen ini termasuk mucositis,
myelosupresi, alopecia, flebitis, reaksi hipersensitivitas, dan leukemia sekunder.
Reaksi hipersensitivitas dapat mengancam jiwa.

» Turunan Camptothecin (Irinotecan dan Topotecan)

Irinotecan dan topotecan, keduanya camptothecins, menghambat enzim
topoisomerase I untuk mengganggu sintesis DNA melalui metabolit aktif SN38.
Enzim topoisomerase I menstabilkan DNA untai tunggal putus dan menghambat
penyegelan kembali untai. Irinotecan telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan
kanker usus besar, rektum, leher rahim, dan paru-paru. Diare yang diinduksi
irinotecan adalah komplikasi serius dan dapat mengancam jiwa. Salah satu bentuk
diare (akut) dapat terjadi selama atau segera setelah infus. Ini adalah hasil dari proses
kolinergik di mana pasien mungkin mengalami kemerahan pada wajah, diaforesis,
dan kram perut. Atropin IV harus diberikan untuk mengobati diare yang terjadi setiap
saat selama 24 jam pertama pemberian. Bentuk lain dari diare (kronis) dapat terjadi
beberapa hari setelah pemberian dan dapat mengakibatkan dehidrasi berat. Efek
samping ini harus segera diobati dengan loperamide dengan dosis 2 mg setiap 2 jam
atau 4 mg setiap 4 jam sampai diare berhenti selama 12 jam. Efek samping lainnya
termasuk myelosupresi, kelelahan, dan alopecia. Individu homozigot untukUGT1A1*
28 memiliki peningkatan risiko neutropenia demam dan diare dan harus
dipertimbangkan untuk pengurangan dosis empiris satu tingkat; heterozigot harus
menerima pemantauan lebih dekat, termasuk jumlah darah lengkap (CBC) yang lebih
sering untuk mendeteksi myelosupresi.
Topotecan telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan kanker
ovarium dan paru-paru, sindrom myelodysplastic, dan AML. Infus IV dapat
dijadwalkan setiap hari selama 5 hari atau sekali seminggu. Efek samping termasuk
myelosupresi, mukositis, dan diare. Diare kurang umum dibandingkan dengan
irinotecan.
Turunan Antrasena
» Daunorubisin, Doksorubisin, Idarubisin, dan Epirubisin
Anthracyclines (daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, dan epirubicin) juga disebut
sebagai antibiotik antitumor atau inhibitor topoisomerase ketika mempertimbangkan
mekanisme kerjanya. Semua antrasiklin mengandung cincin antrasena beranggota
empat, sebuah kromofor, dengan bagian gula yang melekat. Radikal bebas yang
terbentuk dari antrasiklin bergabung dengan oksigen membentuk superoksida, yang
dapat membuat hidrogen peroksida. Agen ini mampu menyisipkan antara pasangan
basa DNA menyebabkan perubahan struktural pada DNA. Namun, mekanisme utama
sitotoksisitas tampaknya adalah penghambatan topoisomerase II. Obat ini banyak
digunakan pada berbagai jenis kanker.
Pembentukan radikal bebas oksigen adalah penyebab kerusakan jantung dan
cedera ekstravasasi, yang umum terjadi pada obat ini. Antrasiklin dapat menyebabkan
toksisitas jantung yang dimanifestasikan oleh gagal jantung kongestif atau gejala
kardiomiopati, alopecia, mual atau muntah, mukositis, myelosupresi, dan perubahan
warna urin. Obat-obatan ini adalah vesicants. Perubahan dosis harus dilakukan
dengan adanya disfungsi bilier.19
Untuk mengurangi risiko kardiotoksisitas yang terkait dengan doksorubisin,
dosis kumulatif maksimum seumur hidup adalah 550 mg/m2. Fraksi ejeksi ventrikel
harus diukur sebelum terapi dan secara berkala jika terapi dilanjutkan. Terapi harus
dihentikan jika ada penurunan 10% sampai 20% dari baseline dalam fraksi ejeksi.
Pasien dengan peningkatan risiko kardiotoksisitas termasuk pasien yang mencapai
batas atas dosis kumulatif seumur hidup; mereka yang menggunakan obat
kardiotoksik bersamaan atau sebelumnya, paclitaxel bersamaan, atau pemberian
bolus; pasien dengan penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya atau radiasi
mediastinum; dan sangat muda dan tua. Kardioprotektan (misalnya, dexrazoxane)
telah digunakan untuk mengurangi risiko dalam beberapa kasus. Ada pedoman klinis
yang merekomendasikan kapan agen kardioprotektif diperlukan.20
Doksorubisin liposomal adalah iritasi, bukan vesicant, dan adalah dosis yang
berbeda dari doksorubisin, sehingga dokter harus sangat berhati-hati saat meresepkan
kedua obat ini. Liposomal doxorubicin telah menunjukkan aktivitas yang signifikan
dalam pengobatan payudara dan kanker ovarium bersama dengan multiple myeloma
dan sarkoma Kaposi. Efek samping termasuk mucositis, myelosupresi, alopecia, dan
palmar-plantar erythrodysesthesia. Doksorubisin liposom mungkin kurang
kardiotoksik dibandingkan doksorubisin.

» Mitoksantron
Obat berwarna biru royal ini adalah antracenedion yang menghambat DNA
topoisomerase II. Mitoxantrone telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
leukemia akut, kanker payudara dan prostat, dan limfoma non-Hodgkin.
Myelosupresi, mukositis, mual dan muntah, dan toksisitas jantung adalah efek
samping dari obat ini. Batas dosis kumulatif total adalah 160 mg/m2 untuk pasien
yang belum pernah menerima antrasiklin atau radiasi mediastinum sebelumnya.
Pasien yang telah menerima terapi doksorubisin atau daunorubisin sebelumnya tidak
boleh menerima dosis kumulatif lebih besar dari 120 mg/m2 dari mitoxantrone.
Pasien harus dinasihati bahwa urin mereka akan berubah warna menjadi biru-hijau.21
Agen alkilasi
Meskipun masih banyak digunakan untuk banyak keganasan, agen alkilasi adalah
kelas obat antikanker tertua. Agen menyebabkan sitotoksisitas melalui transfer gugus
alkilnya ke gugus nukleofilik protein dan asam nukleat. Situs utama alkilasi dalam
DNA adalah posisi N7 guanin, meskipun alkilasi terjadi pada tingkat yang lebih
rendah di basa lain. Interaksi ini dapat terjadi pada untai tunggal DNA (agen
monofungsional) atau pada kedua untai DNA melalui ikatan silang (agen
bifungsional), yang menyebabkan putusnya untai. Toksisitas utama dari agen alkilasi
adalah myelosupresi, alopecia, mual atau muntah, kemandulan atau infertilitas, dan
keganasan sekunder.
» Nitrogen Mustard (Siklofosfamid dan ifosfamid)
Siklofosfamid dan ifosfamid umumnya digunakan sebagai agen alkilasi bifungsional,
oleh karena itu, menyebabkan ikatan silang DNA. Mereka masing-masing berbagi
efek samping dan spektrum aktivitas yang serupa, digunakan dalam berbagai kanker
padat dan hematologi. Siklofosfamid dan ifosfamid keduanya merupakan prodrug,
membutuhkan aktivasi oleh enzim oksidase hati campuran untuk mendapatkan bentuk
aktifnya, masing-masing fosforamida dan ifosfamid mustard. Selama proses aktivasi,
produk sampingan tambahan (akrolein dan kloroasetaldehida) terbentuk. Akrolein
tidak memiliki aktivitas sitotoksik tetapi bertanggung jawab atas sistitis hemoragik
yang terkait dengan ifosfamid dan siklofosfamid dosis tinggi. Akrolein menghasilkan
sistitis dengan mengikat langsung ke dinding kandung kemih. Profilaksis diperlukan
dengan hidrasi agresif, pemberian 2-mercaptoethane sulfonate sodium (MESNA,
untuk dan menonaktifkan akrolein di kandung kemih), sering berkemih, dan
pemantauan pada pasien yang menerima ifosfamid dan siklofosfamid dosis tinggi.
Pasien harus dinasihati untuk minum banyak cairan; sering batal; dan laporkan
adanya hematuria, iritasi, atau nyeri pinggang. Regimen dosis MESNA berkisar dari
dosis miligram yang sama dengan ifosfamid yang dicampur dalam kantong IV yang
sama hingga 20% dari dosis sebelum ifosfamid dan 20% dari dosis yang diulang pada
4 dan 8 jam setelah dosis.
Kloroasetaldehida, suatu metabolit ifosfamid, dapat menyebabkan
ensefalopati, terutama pada pasien yang menerima ifosfamid yang menunjukkan
faktor risiko seperti disfungsi ginjal atau usia lanjut. Efek samping ini dapat terjadi
dalam waktu 48 sampai 72 jam setelah pemberian dan biasanya reversibel.
» Busulfan
Busulfan adalah agen alkilasi yang membentuk ikatan silang DNA-DNA dan
DNAprotein untuk menghambat replikasi DNA. Busulfan oral diabsorpsi dengan
baik, memiliki waktu paruh terminal 2 sampai 2,5 jam, dan dieliminasi terutama
melalui metabolisme. Ini juga tersedia dalam formulasi IV, yang berguna ketika
menggunakan dosis tinggi yang diperlukan dalam transplantasi darah dan sumsum.
Busulfan telah menunjukkan aktivitas klinis yang signifikan dalam pengobatan AML
dan CML dan telah digunakan sebagai rejimen pengkondisian sebelum transplantasi
sel induk. Efek samping termasuk penekanan sumsum tulang; hiperpigmentasi lipatan
kulit; dan jarang, fibrosis paru. Dosis tinggi yang digunakan untuk rejimen persiapan
transplantasi sumsum tulang mengakibatkan mual dan muntah yang parah, kejang
tonik-klonik, dan sindrom obstruksi sinusoidal. Pasien yang menerima busulfan dosis
tinggi harus menerima profilaksis antikonvulsan. Toksisitas yang terkait dengan dosis
busulfan bersama dengan diskusi tentang dosis adaptif busulfan dapat ditemukan di
Bab 98.

» Nitrosourea (Carmustine dan Lomustine)

Carmustine (BCNU) dan lomustine (CCNU) adalah nitrosourea yang bersifat
lipofilik dan oleh karena itu mampu melewati sawar darah otak. Carmustine, yang
dilarutkan dengan etanol, melintasi sawar darah-otak ketika diberikan IV. Itu juga
datang sebagai formulasi wafer biodegradable yang dapat ditanamkan untuk
mengobati jaringan tumor sisa setelah reseksi bedah tumor otak. Lomustine tersedia
dalam formulasi oral. Carmustine telah menunjukkan aktivitas klinis dalam
pengobatan limfoma, melanoma, dan tumor otak. Lomustine telah menunjukkan
aktivitas klinis dalam pengobatan limfoma non-Hodgkin dan melanoma. Pasien harus
menerima hanya cukup lomustine untuk satu siklus pada satu waktu untuk mencegah
kebingungan dengan rejimen obat mereka dan neutropenia berkepanjangan yang
dapat terjadi. Efek samping termasuk myelosupresi, mual dan muntah parah,

» Agen Alkylating Nonklasik (Dacarbazine dan Temozolomida)

Meskipun mekanisme kerja yang tepat masih belum jelas, dacarbazine dan
temozolomide tampaknya menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein.
Dacarbazine telah menunjukkan manfaat klinis dalam pengobatan pasien dengan
melanoma, limfoma Hodgkin, dan sarkoma jaringan lunak. Efek samping termasuk
myelosupresi, mual dan muntah parah, dan sindrom mirip flu yang dimulai sekitar 7
hari setelah perawatan dan berlangsung 1 hingga 3 minggu.
Temozolomide adalah agen aktif oral yang diserap dengan baik dan melintasi
sawar darah-otak. Temozolomide diubah melalui hidrolisis yang bergantung pada pH
menjadi metabolit aktif 5-(3-methyltriazeno)- imidazole-4-carboxamide.
Temozolomide dapat digunakan dalam pengobatan melanoma, astrocytoma
anaplastik refrakter, dan glioblastoma multiforme. Mual dapat diminimalkan dengan
pemberian obat pada waktu tidur. Karena pasien yang menerima temozolomide
mungkin mengalami kebingungan sekunder akibat tumor otak mereka dan karena
dosis dapat terdiri dari beberapa ukuran kapsul, perawatan harus dilakukan oleh
semua penyedia untuk menyederhanakan rejimen untuk mencegah overdosis
kemoterapi.22

» prokarbazin
Meskipun mekanisme kerja yang tepat dari procarbazine tidak diketahui, ia
menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein. Procarbazine paling sering digunakan
dalam pengobatan limfoma. Myelosupresi adalah efek samping utama. Mual, muntah,
dan sindrom mirip flu terjadi pada awalnya dengan terapi. Pasien harus dinasihati
untuk menghindari makanan kaya tyramine karena procarbazine adalah inhibitor
monoamine oxidase. Pasien harus diberikan daftar makanan dan minuman untuk
menghindari krisis hipertensi. Reaksi seperti disulfiram dapat terjadi dengan
konsumsi alkohol.
» Bendamustine
Bendamustine memiliki tiga gugus kimia aktif: gugus 2-kloretil, rantai samping asam
butirat, dan cincin benzimidazol. Bendamustine telah menunjukkan aktivitas pada
leukemia limfositik kronis dan limfoma non-Hodgkin. Biasanya diberikan dalam
kombinasi dengan rituximab sebagai terapi lini pertama. Efek samping termasuk
mual, muntah, penekanan sumsum tulang, sakit kepala dan dispnea.
» Thiotepa
Thiotepa adalah agen alkilasi yang bereaksi dengan gugus fosfat DNA untuk
menghasilkan ikatan silang kromosom. Thiotepa telah menunjukkan aktivitas klinis
dalam pengobatan kanker payudara, kandung kemih, dan ovarium, bersama dengan
meningitis karsinomatosa dan efusi ganas, dan biasanya diberikan secara IV atau
sebagai infus intravesikular. Ini juga dapat digunakan secara intratekal. Efek samping
termasuk myelosupresi, mual dan muntah, dan iritasi vena.
Senyawa Logam Berat
Obat platina membentuk kompleks platina reaktif yang mengikat sel, sehingga
farmakokinetik obat individu mungkin dari platina, baik bebas maupun terikat,
daripada obat induk.
» Cisplatin
Cisplatin membentuk ikatan silang DNA antar dan intrastrand untuk menghambat
sintesis DNA. Cisplatin telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
berbagai jenis tumor, dari kanker kepala dan leher hingga kanker dubur, termasuk
banyak jenis limfoma dan karsinoma yang tidak diketahui primernya. Cisplatin sangat
emetogenik, bahkan ketika dosis rendah diberikan setiap hari selama 5 hari, dan
menyebabkan mual yang tertunda dan muntah juga; pasien memerlukan rejimen
antiemetik agresif baik untuk emesis tertunda dan akut. Nefrotoksisitas dan kelainan
elektrolit yang signifikan dapat terjadi jika terjadi hidrasi yang tidak adekuat.
Ototoksisitas, yang bermanifestasi sebagai gangguan pendengaran frekuensi tinggi,
dan neuropati glove-and-stocking dapat membatasi terapi.

» Karboplatin
Carboplatin memiliki mekanisme aksi yang sama dengan cisplatin, namun efek
sampingnya serupa tetapi kurang intens dibandingkan cisplatin. Banyak rejimen
kemoterapi dosis carboplatin berdasarkan area di bawah kurva (AUC), yang juga
disebut persamaan Calvert. Menurut persamaan Calvert, dosis dalam miligram
carboplatin = (CrCl + 25) × AUC yang diinginkan, di mana CrCl dinyatakan dalam
mL/menit.23 Carboplatin telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
beberapa tumor padat dan limfoma. Trombositopenia, mual dan muntah, dan reaksi
hipersensitivitas adalah efek samping.

» Oksaliplatin
Oxaliplatin telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan kanker kolorektal.
Oxaliplatin, meskipun mirip dengan cisplatin dan carboplatin dalam hal efek
samping, juga menyebabkan neuropati yang diinduksi dingin. Pasien harus dinasihati
untuk menghindari minuman dingin, menggunakan sarung tangan untuk
mengeluarkan barang dari freezer, dan memakai pakaian pelindung di iklim dingin
selama minggu pertama setelah perawatan. Neuropati glove-and-stocking juga terjadi
dengan dosis jangka panjang. Reaksi hipersensitivitas dan mual dan muntah sedang
juga merupakan efek samping.24

mTOR Inhibitor
» Temsirolimus dan Everolimus
Target mamalia rapamycin (mTOR) adalah mediator hilir dalam jalur pensinyalan
fosfatidilinositol 3-kinase / Akt yang mengontrol terjemahan protein yang mengatur
pertumbuhan dan proliferasi sel tetapi juga angiogenesis dan kelangsungan hidup sel.
mTOR adalah komponen intraseluler yang merangsang sintesis protein dengan
memfosforilasi regulator translasi, dan berkontribusi pada degradasi protein dan
angiogenesis.
Temsirolimus disetujui untuk pengobatan karsinoma sel ginjal lanjut.
Temsirolimus dan metabolitnya sirolimus adalah substrat dari sistem isoenzim
sitokrom CYP3A4/5. Efek samping utama dari temsirolimus termasuk mukositis,
diare, ruam makulopapular, mual, leukopenia, trombositopenia, dan hiperglikemia.
Everolimus adalah penghambat oral mTOR yang disetujui untuk pengobatan
pasien dengan kanker sel ginjal lanjut setelah kegagalan pengobatan dengan sunitinib
atau sorafenib dan yang terbaru untuk pengobatan tumor neuroendokrin pankreas
stadium lanjut. Interaksi obat dan reaksi yang merugikan mirip dengan temsirolimus.
Agen Lain-Lain
» Altretamin
Altretamine, sebelumnya dikenal sebagai hexamethylmelamine, memiliki struktur
yang mirip dengan agen alkylating tetapi diketahui memiliki aktivitas antikanker pada
sel kanker yang resisten terhadap agen alkylating. Altretamine telah menunjukkan
aktivitas dalam pengobatan kanker ovarium dan paru-paru. Obat yang diberikan
secara oral ini memiliki efek samping yang membatasi dosis seperti anoreksia, mual,
muntah, diare, dan kram perut. Efek samping lainnya termasuk neuropati, agitasi,
kebingungan, dan depresi.

» Bleomisin
Bleomisin adalah campuran peptida dengan aktivitas obat yang dinyatakan dalam
satuan, di mana 1 unit sama dengan 1 mg. Bleomycin menyebabkan kerusakan untai
DNA. Bleomycin telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan pasien
dengan kanker testis dan efusi ganas, karsinoma sel skuamosa kulit, dan sarkoma
Kaposi. Reaksi hipersensitivitas dan demam dapat terjadi, sehingga premedikasi
dengan asetaminofen mungkin diperlukan. Efek samping yang paling serius adalah
toksisitas paru yang muncul sebagai pneumonitis dengan batuk kering, dyspnea, rales,
dan infiltrat. Studi fungsi paru menunjukkan penurunan kapasitas difusi karbon
monoksida dan perubahan ventilasi restriktif. "Bleomycin lung" dikaitkan dengan
dosis kumulatif lebih besar dari 400 unit dan jarang terjadi dengan dosis total 150
unit. Toksisitas paru dipotensiasi oleh radiasi toraks dan hiperoksia. Efek samping
tambahan termasuk demam dengan atau tanpa menggigil, alopecia ringan sampai
sedang, dan mual dan muntah. Bleomycin telah digunakan untuk mengelola efusi
jamak ganas pada dosis 15 sampai 60 unit melalui pemasangan ke daerah yang
terkena. Tabung drainase efusi dijepit selama beberapa waktu setelah pemberian
bleomisin dan kemudian jumlah drainase dipantau untuk menentukan kemanjuran
pengobatan.25

» Hidroksiurea
Hidroksiurea adalah obat oral yang menghambat ribonukleotida reduktase, yang
mengubah ribonukleotida menjadi deoksiribonukleotida yang digunakan dalam
sintesis dan perbaikan DNA. Hidroksiurea telah menunjukkan aktivitas klinis dalam
pengobatan CML, polisitemia vera, dan trombositosis. Efek samping utama adalah
mielosupresi, mual dan muntah, diare, dan konstipasi. Ruam, mukositis, dan disfungsi
tubulus ginjal jarang terjadi.

» L-Asparaginase
L-Asparaginase adalah enzim yang dapat diproduksi oleh Escherichia coli.
Asparaginase menghidrolisis reaksi asparagin menjadi asam aspartat dan amonia
untuk menguras sel limfoid asparagin, yang menghambat sintesis protein. L-
Asparaginase telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan ALL dan AML
masa kanak-kanak. Reaksi alergi yang parah dapat terjadi ketika interval antara dosis
adalah 7 hari atau lebih, jadi walaupun hasil tes kulit mungkin negatif, pasien harus
diobservasi dengan cermat setelah pemberian asparaginase. Pankreatitis dan deplesi
fibrinogen juga dapat terjadi selama terapi. Replesi fibrinogen harus dilakukan untuk
mencegah koagulasi intravaskular diseminata dan perdarahan yang fatal. Jika pasien
mengalami reaksi alergi terhadap Lasparaginase, pegaspargase, yaitu L-asparaginase
yang dimodifikasi melalui hubungan dengan polietilen glikol, yang memperpanjang
waktu paruh dan memungkinkan dosis yang lebih rendah dan pemberian yang lebih
jarang, dapat diberikan. Biaya dan ketersediaan yang terbatas adalah beberapa alasan
pegaspargase tidak dapat digunakan terlebih dahulu.
» arsenik trioksida
Arsenik trioksida, yang disetujui untuk pengobatan leukemia promyelocytic akut
(APL), menginduksi pertumbuhan sel kanker menjadi sel dewasa yang lebih normal
dan menginduksi kematian sel terprogram, atau apoptosis. Arsenik trioksida
menyebabkan pemanjangan interval QT, sehingga elektrokardiogram yang sering
perlu dilakukan sebelum setiap dosis, dan obat lain yang dapat memperpanjang
interval QT perlu dihindari selama terapi. Pemantauan kalium dan magnesium harus
dilakukan dan penggantian aktif dilakukan untuk mencegah perpanjangan QT. Efek
samping lainnya termasuk kulit kering dengan rasa gatal, mual dan muntah,
kehilangan nafsu makan, dan peningkatan enzim hati serum. Efek samping yang
serius adalah sindrom diferensiasi APL, yang tampak mirip dengan pneumonia tetapi
terkait dengan terapi arsenik.
» Mitomycin C
Mitomycin C membentuk ikatan silang dengan DNA untuk menghambat sintesis
DNA dan RNA. Mitomycin C telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
beberapa tumor padat. Efek samping terdiri dari myelosupresi dan mucositis, dan itu
adalah vesicant.

» Tretinoin
Tretinoin, juga disebut ATRA, yang merupakan singkatan dari alltransretinoic acid,
adalah asam retinoat yang tidak sitotoksik tetapi mendorong pematangan sel
promyelocytic awal dan spesifik untuk penanda sitogenetik t(15;17). Efek samping
yang paling signifikan adalah sindrom diferensiasi APL, yang dapat terjadi di mana
saja dari beberapa hari pertama terapi sampai akhir terapi dan terdiri dari gejala
demam, gangguan pernapasan, dan hipotensi. Radiografi dada konsisten dengan
proses seperti pneumonia. Sindrom ini dapat dengan mudah dikacaukan dengan
pneumonia pada pasien dengan kemungkinan neutropenia. Pengobatan untuk sindrom
asam retinoat adalah deksametason 10 mg IV setiap 12 jam; sindrom ini dapat
sembuh dalam waktu 24 jam sejak dimulainya terapi deksametason. Namun,
penggunaan steroid pada pasien demam neutropenia lebih lanjut dapat
membahayakan pengobatan infeksi.
» Agen Imunomodulator (Thalidomide, Lenalidomide, dan Pomalidomide)
Thalidomide diperkenalkan ke pasar di Eropa pada tanggal 1 Oktober 1957, sebagai
obat penenang-hipnotis, dan ketika diambil oleh wanita hamil, mengakibatkan
kelainan bentuk tungkai yang parah (phocomelia) dan penarikan dari penggunaan.
Thalidomide adalah inhibitor angiogenesis, tetapi mekanisme kerja lengkapnya masih
belum diketahui. Mekanisme aksi yang mungkin termasuk kerusakan oksidatif
radikal bebas pada DNA, menghambat produksi faktor nekrosis tumor , mengubah
adhesi sel kanker, dan mengubah sitokin yang mempengaruhi pertumbuhan sel
kanker.28,29 Thalidomide telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
multiple myeloma. Karena thalidomide berpotensi menyebabkan phocomelia, setiap
pasien harus terdaftar dalam program STEPS dan diberi konseling tentang risiko
thalidomide tidak hanya untuk pasien tetapi juga pasangan reproduksi pasien. Dokter
harus terdaftar untuk meresepkan thalidomide. Efek samping yang umum termasuk
mengantuk, sembelit, neuropati perifer, dan deep vein thrombosis (DVT).
Rekomendasi untuk profilaksis DVT termasuk warfarin dosis standar atau heparin
dengan berat molekul rendah.

Lenalidomide disetujui untuk pengobatan sindrom myelodysplastic ketika

penghapusan 5q hadir dan multiple myeloma. Karena lenalidomide adalah analog dari
thalidomide, semua tindakan pencegahan yang sama harus dilakukan untuk mencegah
phocomelia. Namun, lenalidomide memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada
thalidomide. Penyesuaian dosis diperlukan untuk disfungsi ginjal. Lenalidomide
digunakan dalam pengobatan sindrom myelodysplastic dan multiple myeloma. Efek
samping lainnya adalah neutropenia, trombositopenia, deep vein thrombosis (DVT),
dan emboli paru.
Pomalidomide telah disetujui untuk pengobatan multiple myeloma refrakter
atau progresif pada Februari 2013. Efek samping termasuk myelosupresi dan infeksi.
penggunaan dari agen imunomudulator dalam pengobatan multiple myeloma dibahas
secara menyeluruh di Bab 96.
» bexaroten
Bexarotene adalah retinoid yang secara selektif mengaktifkan reseptor retinoid X,
yang mempengaruhi diferensiasi dan proliferasi seluler. Bexarotene dieliminasi
terutama oleh sistem hepatobilier. Bexarotene diindikasikan untuk pengobatan
manifestasi kulit limfoma sel T kulit pada pasien yang refrakter terhadap terapi lain.
Efek samping termasuk hiperkolesterolemia, peningkatan trigliserida, pankreatitis,
hipotiroidisme, dan leukopenia, sakit kepala, dan kulit kering.

» Inhibitor Proteasome (Bortezomib dan Carfilzomib)

Proteasome adalah kompleks enzim yang ada di semua sel dan memainkan peran
penting dalam mendegradasi protein, mengontrol siklus sel. Ketika proteasome
dihambat, banyak jalur yang diperlukan untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup
sel kanker terganggu. Bortezomib secara khusus menghambat proteasome 26S, yang
merupakan kompleks protein besar yang mendegradasi protein di mana-mana. Jalur
ini memainkan peran penting dalam mengatur konsentrasi intraseluler protein
spesifik, menyebabkan sel mempertahankan homeostasis. Penghambatan proteasome
26S mencegah hal ini terjadi, yang pada akhirnya menyebabkan gangguan pada
homeostasis dan kematian sel.
Bortezomib disetujui untuk pengobatan multiple myeloma (MM), limfoma sel
mantel, dan dalam beberapa kasus AML yang kambuh / refrakter. Ini diberikan
sebagai suntikan IV. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah asthenia,
gangguan gastrointestinal (mual, diare, nafsu makan menurun, sembelit, muntah),
trombositopenia, neuropati perifer, anemia, sakit kepala, insomnia, dan edema.
Antikoagulasi profilaksis tidak diperlukan secara rutin. Reaktivasi infeksi varicella
zoster juga umum terjadi pada bortezomib, dan profilaksis antivirus dengan asiklovir
harus dipertimbangkan.
Carfilzomib adalah inhibitor proteasome generasi kedua yang lebih baru dan
digunakan dalam pengobatan kasus refrakter MM.
» Omacetaxine Mepesuccinate
 Omacetaxine mepesuccinate, alkaloid dari Cephalotaxus harringtonia, diberikan
persetujuan yang dipercepat oleh FDA pada Oktober 2012. Agen tersebut secara
reversibel menghambat sintesis protein, menyebabkan kematian sel. Ini
mempengaruhi sel-sel ganas dan tidak ganas. Ini adalah injeksi subkutan dan
diindikasikan untuk pengobatan pasien CML (termasuk pasien dengan mutasi T315I)
yang menunjukkan resistensi dan/atau intoleransi terhadap dua atau lebih TKI. Efek
samping nonhematologis yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal,
kelelahan, dan hiperglikemia. Efek samping yang jarang tetapi serius termasuk
neutropenia demam, infeksi, dan perdarahan otak.

» Ziv-aflibercept
Ziv-aflibercept adalah protein fusi rekombinan yang terdiri dari bagian pengikatan
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dari domain ekstraseluler reseptor
VEGF manusia 1 dan 2 yang menyatu dengan bagian Fc dari imunoglobulin IgG1
manusia. Ini adalah pemberian intravena dan disetujui untuk pengobatan kanker
kolorektal metastatik dalam kombinasi dengan FOLFIRI setelah perkembangan pada
rejimen berbasis oxaliplatin. Ziv-aflibercept memiliki peringatan kotak hitam, yang
meliputi perdarahan, perforasi gastrointestinal, dan penyembuhan luka yang
terganggu. Efek samping lainnya termasuk neutropenia, diare, dan sindrom
leukoensefalopati posterior reversibel.

» HDAC Inhibitor (Vorinostat dan Romidepsin)

Vorinostat diindikasikan untuk pengobatan limfoma sel T kulit pada pasien dengan
penyakit progresif, persisten, atau berulang setelah pengobatan dengan dua terapi
sistemik. Romidepsin disetujui untuk pengobatan limfoma sel T kulit atau perifer
pada pasien yang telah menerima setidaknya satu terapi sistemik. Agen-agen ini
mengkatalisis penghilangan gugus asetil dari residu lisin asetat dalam histon,
menghasilkan modulasi ekspresi gen. Vorinostat adalah agen yang tersedia secara
oral, dan romidepsin hanya tersedia dalam formulasi IV. Obat-obatan ini
dimetabolisme oleh CYP3A4, jadi hati-hati harus dilakukan dengan pemantauan
interaksi obat-obat. Efek samping termasuk diare, kelelahan, mual dan anoreksia,
hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan hiperglikemia. Meskipun anemia,
trombositopenia, dan neutropenia,30

Terapi Kekebalan Tubuh

» Interferon
Kategori interferon , , dan ada; -interferon digunakan dalam pengobatan kanker.
Interferon meningkatkan serangan sistem kekebalan terhadap sel kanker, dapat
menurunkan pembentukan pembuluh darah baru, dan dapat meningkatkan ekspresi
antigen pada permukaan sel tumor. Interferon telah menunjukkan aktivitas klinis
dalam pengobatan melanoma, kanker ginjal, sarkoma Kaposi, dan CML dan CLL.
Sayangnya, interferon tidak ditoleransi dengan baik oleh pasien karena menyebabkan
sindrom mirip flu yang terdiri dari demam dan kedinginan; depresi, malaise, dan
kelelahan adalah efek samping lainnya. Premedikasi dengan acetaminophen
membantu meringankan gejala seperti flu, yang berkurang dengan pemberian kronis.

» Aldesleukin
Aldesleukin, yang merupakan rekombinan manusia interleukin-2 (IL-2), adalah
limfokin yang mendorong proliferasi sel B dan T dan memicu kaskade sitokin untuk
menyerang tumor. Aldesleukin telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan
kanker ginjal dan melanoma. Efek samping IL-2 bervariasi menurut dosis dan rute.
IL-2 dosis tinggi IV menyebabkan gambaran seperti syok yang diinduksi obat. Pasien
dapat mengalami hipotensi meskipun hidrasi IV agresif. Pasien mengalami kulit
merah dan gatal; tes fungsi hati dan ginjal berubah; melalui pembentukan kompleks
imun di ginjal, terjadi ketidakseimbangan cairan dan elektrolit; dan demam tinggi
terjadi saat menerima asetaminofen terjadwal dan agen antiinflamasi nonsteroid.
Kekakuan dan kedinginan yang parah mungkin memerlukan kontrol gejala. Semua
efek samping berbalik dalam waktu 24 jam setelah menghentikan obat. NS profil
toksisitas jauh lebih sedikit dengan pemberian subkutan. Namun, dengan pemberian
subkutan, nodul terbentuk di tempat suntikan dan mungkin membutuhkan waktu
berbulan-bulan untuk sembuh. Kortikosteroid tidak boleh diberikan kepada pasien
saat mereka menerima aldesleukin kecuali jika terjadi keadaan darurat yang
mengancam jiwa. Steroid membalikkan semua gejala dan efek antitumor bahkan
dengan pemberian topikal. Gatal, kulit merah dapat diobati dengan krim topikal dan
antihistamin.

» Denileukin Diftitox
Xi Denileukin diftitox adalah kombinasi dari bagian aktif IL-2 dan toksin difteri. Ini
mengikat reseptor IL-2 afinitas tinggi pada sel kanker (dan sel lain), dan bagian
toksin dari molekul menghambat sintesis protein untuk mengakibatkan kematian sel.
Denileukin diftitox digunakan untuk pengobatan limfoma sel T kulit persisten atau
berulang yang selnya mengekspresikan reseptor CD25. Efek samping termasuk
sindrom kebocoran vaskular, demam atau kedinginan, reaksi hipersensitivitas,
hipotensi, anoreksia, diare, dan mual dan muntah.

» Peginterferon -2b
Sylatron adalah konjugat kovalen interferon -2b rekombinan dengan monometoksi
polietilen glikol (PEG). Mekanisme sitotoksisitas pada pasien dengan melanoma
tidak diketahui. Agen ini secara khusus diindikasikan untuk pengobatan adjuvant
melanoma dengan keterlibatan mikroskopis atau nodal kotor hingga 84 hari setelah
reseksi bedah definitif (termasuk limfadenektomi lengkap). Efek samping termasuk
kelelahan, peningkatan enzim hati, demam, sakit kepala, anoreksia, mialgia, mual,
menggigil, dan nyeri di tempat suntikan.31

» Sipuleucel-T
Sipuleucel-T adalah imunoterapi seluler autologus baru yang disetujui untuk
pengobatan kanker prostat refrakter hormon metastatik tanpa gejala atau gejala
minimal. Sipuleucel-T dirancang untuk menginduksi respon imun yang ditargetkan
pada asam fosfatase prostat (PAP), yang merupakan antigen yang diekspresikan pada
lebih dari 95% kanker prostat. Pasien yang menerima sipuleucel-T menjalani
leukapheresis untuk mengumpulkan sel penyaji antigen mereka sendiri. Selsel ini
kemudian dikirim ke fasilitas manufaktur dan dikultur dengan antigen rekombinan
(PAP-GM-CSF, terdiri dari PAP dan GM-CSF, aktivator sel imun). Produk seluler,
yang dibuat khusus untuk setiap pasien, kemudian dikirim ke klinik pasien dan
diinfuskan secara intravena ke pasien pada hari ke 3 atau 4. Setiap rangkaian terdiri
dari tiga infus sel teraktivasi yang diberikan dengan interval 2 minggu.32

Antibodi Monoklonal
Permukaan sel mengandung molekul, yang disebut sebagai CD, yang berarti
"kelompok diferensiasi." Antibodi diproduksi melawan antigen spesifik. Ketika
diberikan, biasanya dengan suntikan IV, antibodi mengikat antigen, yang dapat
memicu sistem kekebalan untuk mengakibatkan kematian sel melalui toksisitas
seluler yang dimediasi komplemen, atau kompleks sel antigen-antibodi dapat
diinternalisasi ke sel kanker, yang mengakibatkan kematian sel. Antibodi monoklonal
juga dapat membawa radioaktivitas, kadang-kadang disebut sebagaiantibodi panas,
dan disebut sebagai radioimunoterapi, sehingga radioaktivitas dikirim ke sel kanker.
Antibodi yang tidak mengandung radioaktivitas disebutantibodi dingin. Semua
antibodi monoklonal diakhiri dengan akhiran -ibu. suku kata sebelum -ibu
menunjukkan sumber antibodi monoklonal
AHuruf-huruf ini muncul sebelum mab, yang merupakan singkatan dari antibodi
monoklonal. Dari Program di Divisi Manajemen dan Kebijakan Obat-obatan
Internasional Nonproprietary Names (INN), Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa.
1997. Ketika memberikan antibodi untuk pertama kalinya, seseorang harus
mempertimbangkan sumbernya. Semakin tidak manusiawi suatu antibodi, semakin
besar kemungkinan pasien mengalami reaksi tipe alergi terhadap antibodi tersebut.
Semakin manusiawi antibodi, semakin rendah risiko reaksi. Tingkat keparahan reaksi
dapat berkisar dari demam dan kedinginan hingga reaksi alergi yang mengancam
jiwa. Premedikasi dengan asetaminofen dan difenhidramin umum dilakukan sebelum
dosis pertama antibodi apa pun. Jika reaksi parah terjadi, infus harus dihentikan dan
pasien diobati dengan antihistamin, kortikosteroid, atau tindakan suportif lainnya.

» Bevacizumab
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang mengikat faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang mencegahnya mengikat reseptornya,
yang pada akhirnya mengakibatkan penghambatan angiogenesis. Bevacizumab telah
menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan kanker kolorektal, ginjal, paru-paru,
payudara, dan kepala dan leher. Pasien dapat mengembangkan hipertensi yang
membutuhkan pengobatan kronis selama terapi. Gangguan penyembuhan luka,
kejadian tromboemboli, proteinuria, perdarahan, dan perforasi usus adalah efek
samping serius yang terjadi dengan obat ini.

» Brentuximab
Brentuximab vedotin adalah CD30-directed antibody-drug conjugate (ADC) yang
terdiri dari antibodi spesifik untuk CD30, agen pengganggu mikrotubulus yang
disebut monomethyl auristatin E (MMAE), dan protease-cleavable linker yang secara
kovalen menempelkan MMAE ke antibodi. Dilaporkan bahwa aktivitas sitotoksik
adalah hasil dari pengikatan ADC ke sel pengekspres CD30 diikuti oleh internalisasi
kompleks ADC-CD30, dan kemudian pembelahan proteolitik dan pelepasan MMAE
ke dalam sel. Pengikatan MMAE ke tubulin mengganggu jaringan mikrotubulus,
mengakibatkan penghentian siklus sel dan apoptosis. Agen IV ini diindikasikan untuk
pasien limfoma Hodgkin setelah kegagalan transplantasi sel induk autologus (ASCT)
atau setelah kegagalan setidaknya dua rejimen multiobat pada pasien yang tidak
memenuhi syarat untuk ASCT dan untuk pasien dengan limfoma sel besar anaplastik
sistemik yang telah gagal setidaknya satu rejimen kemoterapi sistemik. Data in vitro
menunjukkan bahwa MMAE adalah substrat dan penghambat CYP3A4/5; oleh
karena itu, pasien perlu dipantau untuk interaksi obat-obat. Efek samping yang paling
umum adalah neutropenia, neuropati perifer, kelelahan, mual dan muntah, diare,
anemia, trombositopenia, dan infeksi saluran pernapasan atas. Pedoman modifikasi
dosis untuk neuropati perifer dapat ditemukan dalam informasi peresepan. Data in
vitro menunjukkan bahwa MMAE adalah substrat dan penghambat CYP3A4/5; oleh
karena itu, pasien perlu dipantau untuk interaksi obat-obat. Efek samping yang paling
umum adalah neutropenia, neuropati perifer, kelelahan, mual dan muntah, diare,
anemia, trombositopenia, dan infeksi saluran pernapasan atas. Pedoman modifikasi
dosis untuk neuropati perifer dapat ditemukan dalam informasi peresepan. Data in
vitro menunjukkan bahwa MMAE adalah substrat dan penghambat CYP3A4/5; oleh
karena itu, pasien perlu dipantau untuk interaksi obat-obat. Efek samping yang paling
umum adalah neutropenia, neuropati perifer, kelelahan, mual dan muntah, diare,
anemia, trombositopenia, dan infeksi saluran pernapasan atas. Pedoman modifikasi
dosis untuk neuropati perifer dapat ditemukan dalam informasi peresepan.33

» Cetuximab
Cetuximab adalah antibodi chimeric yang mengikat reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (EGFR) untuk memblokir stimulasinya. Tumor yang memilikiKRAS
mutasi tidak merespon pengobatan dengan cetuximab; oleh karena itu, tumor harus
diuji untukKRAS mutasi sebelum memulai terapi. Cetuximab telah menunjukkan
aktivitas klinis dalam pengobatan kanker kolorektal dan kepala dan leher. Ruam
seperti jerawat dapat muncul di wajah dan tubuh bagian atas 1 hingga 3 minggu
setelah dimulainya terapi. Efek samping lain termasuk reaksi hipersensitivitas,
penyakit paru interstitial, demam, malaise, diare, sakit perut, dan mual dan muntah.

» Ipilimumab
Ipilimumab adalah rekombinan, antibodi monoklonal manusia yang mengikat
sitotoksik T limfosit terkait antigen 4 (CTLA-4), yang merupakan molekul pada sel T
yang menyebabkan penekanan respon imun. CTLA-4 adalah regulator negatif dari
aktivasi sel T. Ipilimumab mengikat CTLA-4 dan memblokir interaksi CTLA-4
dengan ligannya. Penyumbatan ini telah dilaporkan meningkatkan aktivasi dan
proliferasi sel T. Ipilimumab disetujui untuk pasien dengan melanoma yang tidak
dapat direseksi atau metastasis. Efek antitumor tampaknya merupakan respon imun
yang diperantarai sel-T. Pemberian ipilimumab dapat mengakibatkan reaksi
merugikan yang diperantarai kekebalan yang parah dan fatal, termasuk enterokolitis,
hepatitis, nekrolisis epidermal toksik, neuropati, dan kelainan endokrin. Gejalagejala
ini dapat terjadi selama pengobatan atau berminggu-minggu hingga berbulan-bulan
setelah penghentian obat. Tes fungsi hati dan tiroid harus dilakukan pada awal dan
sebelum setiap dosis. Jika ini terjadi, pengobatan harus dimulai dengan kortikosteroid
sistemik dan obat harus dihentikan secara permanen. Leukoensefalopati multifokal
progresif telah dilaporkan. Efek samping tambahan yang kurang serius termasuk
kelelahan, diare, pruritus, ruam, dan kolitis.

» Panitumumab
Panitumumab berikatan dengan EGFR untuk mencegah autofosforilasi reseptor dan
aktivasi reseptor terkait kinase, yang menghasilkan penghambatan pertumbuhan sel
dan induksi apoptosis. Panitumumab telah menunjukkan aktivitas melawan tumor
usus besar dan rektum. Namun, panitumumab tidak dianjurkan untuk pengobatan
kanker kolorektal denganKRAS mutasi pada kodon 12 atau 13. Analisis subset
retrospektif belum menunjukkan manfaat pengobatan untuk mutasi ini. Efek samping
termasuk dermatitis, pruritus, ruam eksfoliatif, reaksi infus, fibrosis paru, diare,
hipomagnesemia, hipokalsemia, dan fotosensitifitas.

» Rituximab
Rituximab adalah antibodi monoklonal terhadap reseptor CD20 yang diekspresikan
pada permukaan limfosit B; keberadaan antibodi ditentukan selama sitometri aliran
sel tumor. Kematian sel dihasilkan dari sitotoksisitas seluler yang bergantung pada
antibodi. Rituximab telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan limfoma
sel B yang positif CD20. Efek samping termasuk reaksi terkait infus, hipotensi,
demam, menggigil, ruam, sakit kepala, dan mual dan muntah ringan. Premedikasi
dengan diphenhydramine dan acetaminophen dianjurkan untuk meminimalkan reaksi
infus dosis pertama.

» Tositumomab dan Ibritumomab Tiuxetan

Tositumomab, “antibodi panas”, terkait dengan yodium radioaktif dan berikatan
dengan reseptor CD20 yang ada pada limfosit B (lihat Rituximab). Tositumomab
telah menunjukkan aktivitas pada limfoma nonHodgkin. Toksisitas hematologi terjadi
beberapa minggu setelah pemberian dan dapat bertahan selama berbulan-bulan.
Karena yodium radioaktif mungkin memiliki efek buruk pada tiroid, semua pasien
harus menerima agen penghambat tiroid.
Ibritumomab Tiuxetan, sebuah “antibodi panas”, terkait dengan yttrium dan
berikatan dengan reseptor CD20 dari limfosit B. Demikian pula, toksisitas hematologi
dapat terjadi beberapa minggu setelah pemberian dan mungkin membutuhkan waktu
berminggu-minggu untuk sembuh.

» Ofatumumab dan Obinutuzumab

Ofatumumab dan obinutuzumab adalah dua antibodi monoklonal baru yang
diarahkan pada antigen CD20 pada pasien dengan leukemia limfositik kronis yang
refrakter terhadap terapi fludarabine dan alemtuzumab. Obinutuzumab baru-baru ini
disetujui untuk pengobatan kombinasi dengan klorambusil pada pasien yang
sebelumnya memiliki CLL yang tidak diobati. Efek samping yang paling umum
termasuk reaksi terkait infus, neutropenia, infeksi, demam, anemia, diare, dan mual.
Efek samping yang serius, termasuk infeksi fatal, leukoensefalopati multifokal
progresif, dan reaktivasi hepatitis B, telah dilaporkan.

» Alemtuzumab
Alemtuzumab adalah antibodi terhadap reseptor CD52 yang ada pada limfosit B dan
T. Alemtuzumab telah menunjukkan aktivitas klinis dalam pengobatan leukemia
limfositik kronis. Imunosupresi berat dan berkepanjangan (6 bulan) dapat terjadi,
yang memerlukan profilaksis pneumocystis carinii pneumonia (PCP) dan profilaksis
antijamur dan antivirus untuk mencegah infeksi oportunistik. Reaksi terkait infus
biasanya terjadi dengan dosis pertama dan bisa parah. Premedikasi dengan
antihistamin dan asetaminofen dianjurkan. Pemberian subkutan juga akan
mengurangi keparahan reaksi infus.
» Ramucirumab
Ramucirumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang mengikat dengan afinitas
tinggi ke domain ekstraseluler reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2
(VEGFR2, mencegah pengikatan VEGF-A, VEGF-C, dan VEGF-D. Agen ini
disetujui pada tahun 2014 untuk pengobatan kanker lambung stadium lanjut dengan
perkembangan penyakit setelah kemoterapi yang mengandung fluoropyrimidine atau
platinum. Efek samping grade 3 atau 4 yang paling umum adalah hipertensi, paling
sering terjadi pada pasien dengan hipertensi yang sudah ada sebelumnya. Ada juga
risiko perdarahan, dan obat harus dihentikan secara permanen pada pasien yang
mengalami episode perdarahan parah.

» Trastuzumab
Trastuzumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang ditujukan terhadap
reseptor epidermal manusia 2 (HER-2), yang diperkuat atau diekspresikan secara
berlebihan oleh 15% hingga 20% dari semua kanker payudara dan dikaitkan dengan
penyakit agresif dan penurunan kelangsungan hidup. Jaringan kanker payudara harus
diuji keberadaan HER-2 karena pasien yang tidak mengekspresikan HER-2 tidak
merespon trastuzumab. Ini dapat digunakan sebagai agen tunggal atau dalam
kombinasi dengan kemoterapi kombinasi berbasis antrasiklin atau taxane.
Trastuzumab juga diindikasikan untuk pengobatan kanker lambung. Gagal jantung
kongestif berat dapat terjadi dengan pemberian antrasiklin bersamaan. Toksisitas
jantung dapat terlihat ketika obat diberikan beberapa bulan setelah pemberian
antrasiklin, sehingga pasien harus diberi konseling tentang tanda dan gejala gagal
jantung.

adalah reaksi terkait infus dosis pertama yang meliputi menggigil. Pasien dapat
diberikan asetaminofen dan difenhidramin dan/atau infus dapat diperlambat. Efek
samping lain yang jarang termasuk reaksi hipersensitivitas dan reaksi paru.34
Pembahasan lebih rinci tentang penggunaan trastuzumab pada kanker payudara dapat
ditemukan di Bab 89.

» Trastuzumab-DM1 (T-DM1, Trastuzumab Emtansine)

Trastuzumab-DM1 atau ado-trastuzumab emtansine telah disetujui oleh FDA pada
Februari 2013. Dalam senyawa ini, trastuzumab digunakan sebagai kendaraan obat
untuk memberikan agen antikanker yang dikenal sebagai emtansine (turunan
maytansine). Data klinis fase 3 yang mengevaluasi penggunaan pada pasien kanker
payudara positif HER-2 progresif akan dibahas pada Bab 89. Efek samping serius
yang paling umum dilaporkan dalam uji klinis adalah trombositopenia. Nadir
trombosit biasanya terjadi sekitar 7 hari setelah pengobatan dan pulih dalam waktu
seminggu. Efek samping lainnya termasuk tes fungsi hati yang abnormal, kelelahan,
mual, sakit kepala, dan hipokalemia. Toksisitas jantung bukan alasan untuk penarikan
studi.
» Pertuzumab
FDA menyetujui pertuzumab bertarget HER-2 baru pada Juni 2012. Jika
dibandingkan dengan trastuzumab, pertuzumab mengenali epitop ekstraseluler yang
berbeda, mengikat secara unik yang menyebabkan perubahan struktural dan oleh
karena itu mengganggu dimerisasi reseptor. Perbedaan tersebut diduga mampu
memberikan penghambatan HER-2 yang lebih besar jika dibandingkan dengan
trastuzumab. Ini belum terbukti menjadi kasus, tetapi berdasarkan studi klinis
diindikasikan untuk pengobatan lini pertama dalam kombinasi dengan trastuzumab
dan docetaxel untuk kanker payudara metastatik HER-2-positif. Efek samping yang
terlihat dalam uji klinis adalah diare dan insiden toksisitas jantung yang serupa
dengan trastuzumab. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan trastuzumab,
tampaknya tidak meningkatkan kejadian toksisitas jantung.

Inhibitor Tirosin Kinase

Ada lebih dari 100 jenis tirosin kinase yang ada di dalam tubuh. Inhibitor tirosin
kinase (TKI) juga disebut sebagai inhibitor molekul kecil. Masing-masing obat
berikut dikembangkan untuk memblokir beberapa atau tirosin kinase tertentu.

» imatinib
Imatinib adalah TKI pertama yang disetujui FDA dan dianggap sebagai generasi
pertama. Imatinib menghambat fosforilasi selama proliferasi sel. Obat ini dirancang
untuk memblokir breakpoint cluster region tyrosine kinase (BCR-ABL) yang
diproduksi oleh kromosom Philadelphia yang terkait dengan CML dan ALL. Imatinib
juga telah menunjukkan aktivitas melawan tumor stroma gastrointestinal (GIST) yang
positif untuk c-kit (CD117). Imatinib biasanya ditoleransi dengan baik, tetapi efek
samping yang umum termasuk myelosupresi, ruam, gangguan GI, edema, kelelahan,
arthalgia, mialgia, dan sakit kepala. Kardiotoksisitas kumulatif adalah efek samping
yang serius tetapi jarang terjadi oleh karena itu dianjurkan untuk memantau pasien
dengan kondisi jantung yang sudah ada sebelumnya. Banyak interaksi obat telah
dilaporkan untuk imatinib. Penginduksi CYP3A4, seperti rifampisin dan St. John's
wort,35,36 Ketoconazole, inhibitor CYP3A4, telah terbukti menurunkan klirens
imatinib hampir 30%.37 Imatinib juga dapat meningkatkan paparan simvastatin,
substrat CYP3A4.38 Ini adalah berbagai contoh bagaimana interaksi obat-obat dapat
terjadi dan betapa pentingnya pemantauan reaksi ini bagi para profesional kesehatan.

» TKI BCR-ABL Generasi Lanjut

TKI BCR-ABL generasi lanjutan dikembangkan dalam upaya mengatasi resistensi
atau intoleransi terhadap imatinib. Agen-agen ini lebih kuat daripada imatinib dan
dapat mengatasi sebagian besar mutasi BCR-ABL yang menyebabkan resistensi
imatinib. Dasatinib dan nilotinib adalah TKI generasi kedua yang berbagi situs
pengikatan yang sama pada wilayah klaster BCR-ABL seperti imatinib tetapi
mempertahankan aktivitas meskipun resistensi imatinib, dengan potensi yang lebih
tinggi daripada imatinib. Dasatinib juga menghambat SRC kinase, yang merupakan
tirosin kinase yang memediasi diferensiasi seluler, proliferasi, dan kelangsungan
hidup. Dasatinib dan nilotinib digunakan garis depan dalam pengobatan CML dan
CML dengan resistensi atau intoleransi terhadap imatinib. Efek samping dasatinib
dan nilotinib mirip dengan imatinib dan termasuk myelosupresi, mual dan muntah,
sakit kepala, retensi cairan, dan hipokalsemia. Efusi pleura telah dilaporkan dengan
dasatinib dan imatinib tetapi tidak dengan nilotinib. Perpanjangan QT dapat terjadi
dengan dasatinib dan nilotinib. Kelainan pada bilirubin tidak langsung telah
dilaporkan dengan nilotinib.
Nilotinib adalah inhibitor kompetitif UGT1A1 in vitro, yang dapat
meningkatkan konsentrasi nilotinib. Dalam analisis farmakogenetik, pasien dengan
genotipe (TA)7/(TA)7 (UGT1A1* 28) memiliki peningkatan bilirubin yang
signifikan secara statistik dibandingkan genotipe lainnya.39 Nilotinib harus diberikan
dengan perut kosong atau 2 jam setelah makan.
 Bosutinib diindikasikan untuk pengobatan lini kedua CML dalam kasus
resistensi atau intoleransi terhadap terapi TKI sebelumnya. KecualiT315I, Bosutinib
mengatasi sebagian besar mutasi domain BCR-ABL. Gangguan gastrointestinal dan
ruam sering terjadi. Bosutinib tampaknya memiliki profil efek samping yang lebih
ringan daripada TKI lainnya.
Ponatinib adalah penghambat multikinase generasi ketiga dan satu-satunya
TKI generasi lanjut yang mengatasi T315Imutasi. Efek samping serius yang
dilaporkan termasuk trombosis, hepatotoksisitas (jarang) dan kematian (jarang). Ini
termasuk sebagai peringatan kotak hitam. Efek samping yang kurang serius termasuk
sakit perut, kulit kering, dan ruam.

» Ibrutinib dan Idelalisib

Dua penghambat molekul kecil yang menargetkan jalur reseptor sel B baru-baru ini
disetujui. Ibrutinib menghambat Bruton tirosin kinase dan telah menunjukkan
aktivitas pada limfoma sel mantel dan CLL. Idelalisib, dalam kombinasi dengan
rituximab, disetujui untuk CLL yang kambuh dan menargetkan phosphatidylinositol-
3-kinase (PI3-K), lipid kinase esensial. Efek samping yang terkait dengan agen ini
adalah gangguan GI, ruam, efek samping hematologi, kelelahan dan nyeri
muskuloskeletal. Idelalisib memiliki hepatotoksisitas, kolitis, pneumonitis, dan
perforasi usus sebagai peringatan kotak hitam.

» Inibitor Jalur Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal (Erlotinib, Afatinib,

dan Lapatinib)
Pasien dengan keganasan (misalnya, kanker paru-paru non-sel kecil atau NSCLC) di
mana tumor memiliki mutasi pada ekson 19 dan/atau 21 pada jalur reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) kemungkinan akan merespons penghambat tirosin
kinase EGFR seperti erlotinib. Agen ini diyakini menghambat fosforilasi intraseluler
dari EGFR. Erlotinib sekitar 60% diserap setelah pemberian oral. Makanan
meningkatkan bioavailabilitas hingga hampir 100%, tetapi ini bervariasi, dan para
ahli merekomendasikan pemberian erlotinib saat perut kosong. Erlotinib dieliminasi
terutama oleh CYP3A4. Merokok meningkatkan pembersihan erlotinib sebesar 24%,
yang dapat menyebabkan kegagalan pengobatan.40 Erlotinib digunakan dalam
pengobatan NSCLC dan kanker pankreas. Efek samping termasuk penyakit paru
interstisial, ruam, diare, anoreksia, pruritus, konjungtivitis, dan kulit kering. Sekali
lagi, interaksi obat yang signifikan telah didokumentasikan dengan penginduksi dan
inhibitor CYP3A4.
Afatinib adalah EGFR-TKI selektif oral yang disetujui untuk pengobatan
NSCLC metastatik pada pasien dengan penghapusan EGFR ekson 19 atau mutasi
substitusi ekson 21 (L858R). Itu diambil pada waktu perut kosong dengan dosis 40
mg secara oral sekali sehari. Efek samping serupa dengan yang dilaporkan dengan
erlotinib.
Lapatinib menghambat domain kinase intraseluler dari EGFR dan HER-2 dan
telah terbukti mempertahankan aktivitas melawan sel kanker payudara yang telah
menjadi resisten terhadap trastuzumab. Lapatinib diindikasikan untuk pengobatan
pasien dengan kanker payudara yang tumornya mengekspresikan HER-2 secara
berlebihan. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan capecitabine, efek samping
lapatinib termasuk penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan perpanjangan QT, diare,
dispepsia, ruam, dan hepatotoksisitas. Ketika tidak digunakan sebagai doublet dengan
capecitabine, kejadian jantung dan efek samping yang tidak umum.

» Inhibitor Multikinase (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib)

Sorafenib adalah inhibitor multikinase yang menghambat kinase intraseluler dan
ekstraseluler untuk mengurangi proliferasi kanker sel ginjal. Sorafenib dimetabolisme
terutama oleh hati oleh CYP3A4. Sorafenib digunakan untuk pengobatan kanker sel
ginjal. Efek samping utama sorafenib termasuk ruam, reaksi kulit tangan-kaki, diare,
pruritus, dan peningkatan lipase serum. Sunitinib memblokir beberapa tirosin kinase,
termasuk faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit, reseptor VEGF, reseptor
faktor sel induk, faktor pertumbuhan reseptor seperti fms, reseptor faktor
pertumbuhan yang merangsang koloni tipe 1, dan reseptor faktor neurotropik turunan
sel glial. Metabolit aktif sunitinib memblokir enzim yang sama ini dengan potensi
yang sama. Efek samping yang signifikan termasuk disfungsi ventrikel kiri,
perdarahan, asthenia, hipertensi, mual dan muntah, dan diare. Sekitar sepertiga pasien
dapat mengembangkan warna kuning pada kulit bersama dengan kekeringan dan
pecah-pecah pada kulit. Juga, rambut dapat mengalami depigmentasi dengan dosis 50
mg/hari atau lebih; depigmentasi reversibel ketika terapi dihentikan. Interaksi obat
yang signifikan secara klinis ada dengan penginduksi dan penghambat CYP3A4;
Pazopanib adalah reseptor faktor pertumbuhan epidermal vaskular (VEGFR)
TKI yang bekerja pada VEGFR-1, VEGFR-2, dan VEGFR-3. Ini secara khusus
diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut. Pazopanib
dimetabolisme melalui CYP3A4; oleh karena itu, interaksi obat-obat harus dipantau.
Pazopanib adalah agen yang diberikan secara oral yang harus diminum saat perut
kosong. Efek samping yang umum termasuk diare, hipertensi, perubahan warna
rambut, mual dan muntah, kelelahan, dan anoreksia. Toksisitas serius yang telah
diamati meningkat pada enzim hati dan bilirubin, termasuk hepatotoksisitas yang
fatal, interval QT yang berkepanjangan dan torsades de pointes, kejadian hemoragik,
kejadian trombotik arteri, perforasi gastrointestinal, dan proteinuria.

» Regorafenib
Regorafenib adalah penghambat molekul kecil dari beberapa kinase yang terikat
membran dan intraseluler. Ini disetujui untuk pengobatan kanker kolorektal
metastatik pada pasien yang memiliki: sebelumnya telah menerima kemoterapi
berbasis fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, dan irinotecan, terapi anti-VEGF, dan terapi
anti-EGFR jika KRAS tipe liar. Mekanisme aksi yang diusulkan adalah melalui
penghambatan reseptor endotel vaskular yang terlibat dalam angiogenesis. Baru-baru
ini disetujui untuk pengobatan tumor stroma gastrointestinal yang sebelumnya telah
diobati dengan imatinib mesylate dan sunitinib malate. Efek GI, hipertensi, mukositis,
infeksi, ruam, dan demam adalah efek samping yang sering terjadi. Hepatoksisitas
terdaftar sebagai peringatan kotak hitam; oleh karena itu fungsi hati harus dipantau
secara ketat. Ini adalah agen yang diberikan secara oral yang diberikan untuk 21 hari
pertama per siklus 28 hari dan harus diambil dengan sarapan rendah lemak.

» Vemurafenib, Trametinib, Dabrafenib

Vemurafenib adalah inhibitor kuat dari mutasi BRAF dan diindikasikan untuk
pengobatan melanoma yang tidak dapat direseksi atau metastatik pada pasien dengan
BRAFV600E mutasi seperti yang ditentukan oleh tes yang disetujui FDA.
Vemurafenib menghasilkan tingkat peningkatan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dan bebas perkembangan dalam percobaan fase III bila dibandingkan
dengan dacabarazine. Vemurafenib tidak diindikasikan untuk pasien dengan tipe
liarBRAF. Vemurafenib yang diberikan secara oral diberi dosis 960 mg dua kali
sehari tanpa memperhatikan makanan. Efek samping yang umum termasuk artralgia,
ruam, kelelahan, alopecia, keratoacanthoma atau kanker sel skuamosa,
fotosensitifitas, mual, dan diare. Sekitar 40% pasien memerlukan modifikasi dosis
karena efek samping.41
Trametinib adalah inhibitor reversibel dari mitogen-activated extracellular
kinase (MEK)-1 dan MEK-2 yang juga aktif melawan BRAF V600-bentuk mutasi
BRAF kinase dalam sel melanoma. Ini diindikasikan sebagai monoterapi dan dalam
kombinasi dengan dabrafenib untuk melanoma ganas yang tidak dapat direseksi atau
metastasis. Hal ini tidak diindikasikan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan
inhibitor BRAF. Ruam, diare, dan limfedema sering dilaporkan. Kardiomiopati
(didefinisikan sebagai gagal jantung) dan perdarahan juga telah dilaporkan.
Dabrafenib adalah inhibitor kinase yang memiliki aktivitas melawan BRAF
kinase. Ini diindikasikan untuk pengobatan melanoma maligna yang tidak dapat
direseksi atau metastasis sebagai monoterapi pada pasien denganBRAF V600E
mutasi atau dalam kombinasi dengan trametinib pada pasien dengan BRAF V600E
atau mutasi V600K. Efek samping yang terkait dengan agen ini termasuk artralgia,
alopecia, sakit kepala, sindrom palmar-plantar erythrodysesthesia, peningkatan enzim
hati, pireksia, dan papiloma.

» Crizotinib dan Ceritinib

Crizotinib adalah inhibitor molekul kecil dari gen anaplastik limfoma kinase (ALK)
dan faktor pertumbuhan transisi epitel mesenchymal (cMET). Agen yang tersedia
secara oral ini disetujui untuk pengobatan NSCLC stadium lanjut atau metastasis
lokal yang positif ALK (sekitar 2% -7% pasien NSCLC) seperti yang dideteksi oleh
tes yang disetujui FDA. Efek samping yang dilaporkan termasuk gejala
gastrointestinal ringan, edema, dan gangguan penglihatan, yang digambarkan sebagai
jejak cahaya yang mengikuti objek saat bergerak.42 Ceritinib baru disetujui untuk
pasien NSCLC ALK-positif yang telah berkembang atau tidak toleran terhadap
crizotinib. Ceritinib, yang telah terbukti 20 kali lebih kuat daripada crizotinib dalam
uji enzimatik, terutama menargetkan ALK bersama dengan target tambahan,
termasuk reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IFG-1), reseptor insulin
(InsR), dan ROS1. Dibandingkan dengan crizotinib, ceritinib tidak menghambat
aktivitas kinase c-MET. Toksisitas GI dan peningkatan tes fungsi hati adalah reaksi
merugikan yang paling umum. Perubahan visual, penyakit paru, dan perpanjangan
QT juga terlihat dalam uji klinis.

» Vandetanib
Vandetanib adalah reseptor TKI yang tersedia secara oral yang memblokir reseptor
kinase VEGF dan EGF. Agen ini diindikasikan untuk pengobatan kanker tiroid
meduler simtomatik atau progresif pada pasien dengan penyakit stadium lanjut atau
metastasis lokal yang tidak dapat direseksi. Efek samping yang umum termasuk diare,
ruam, jerawat, mual, hipertensi, sakit kepala, kelelahan, nafsu makan berkurang, dan
sakit perut.

Terapi Hormon
Status reseptor hormonal pasien (misalnya, status reseptor estrogen dan progesteron)
dapat digunakan secara klinis sebagai indikator prognostik dan dapat membantu
memprediksi respons terhadap terapi hormonal. Terapi hormonal atau endokrin telah
menunjukkan aktivitas dalam pengobatan kanker yang pertumbuhannya dipengaruhi
oleh kontrol hormonal gonad. Perawatan hormonal baik memblokir atau menurunkan
produksi hormon endogen. Anda akan mempelajari lebih lanjut tentang perawatan
dan hasil ini di bab 89 dan 91, termasuk bab kanker payudara dan prostat.
» Antiandrogen: Bicalutamide, Flutamide, dan Nilutamida
Antiandrogen memblokir reseptor androgen untuk menghambat aksi testosteron dan
dihidrotestosteron dalam sel kanker prostat. Sayangnya, sel kanker prostat bisa
menjadi hormon refrakter.
Efek samping yang umum dari agen ini adalah hot flashes, ginekomastia, dan
penurunan libido. Flutamide cenderung berhubungan dengan lebih banyak diare dan
membutuhkan pemberian tiga kali sehari, sedangkan bicalutamide diberikan sekali
sehari. Nilutamide dapat menyebabkan pneumonia interstitial dan berhubungan
dengan gangguan visual dari adaptasi yang tertunda terhadap kegelapan.
» Antagonis Reseptor Androgen Murni: Enzalutamide
Enzalutamide adalah antagonis reseptor androgen (AR) yang bekerja dengan
menghambat secara kompetitif pengikatan androgen pada reseptor androgen dan
dengan menghambat translokasi nuklir reseptor androgen dan perekrutan koaktivator
kompleks liganreseptor. Agen ini telah terbukti secara kompetitif menghambat
pengikatan androgen pada reseptor androgen dan menghambat translokasi nuklir
reseptor androgen dan interaksi dengan DNA. Enzalutamide diindikasikan untuk
pengobatan kanker prostat resisten pengebirian metastatik. Dosis oral adalah 160 mg
secara oral sekali sehari. Efek samping yang terkait dengan agen adalah efek
muskuloskeletal, hot flashes, diare, edema perifer, hipertensi, infeksi, sakit kepala,
kompresi sumsum tulang belakang, dan hematuria.
» Luteinizing Hormone – Melepaskan Hormon Agonis: Goserelin dan
Leuprolide
Awalnya, luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonis meningkatkan
kadar hormon luteinizing dan hormon perangsang folikel, tetapi kadar testosteron dan
estrogen menurun karena penghambatan umpan balik negatif terus menerus. Efek
samping utama adalah atrofi testis, penurunan libido, ginekomastia, dan hot flashes.
Goserelin disuntikkan sebagai pelet di bawah kulit, oleh karena itu, injeksi lidokain
subkutan di sekitar tempat injeksi sebelum pemberian membantu mengurangi rasa
sakit yang terkait dengan pemberian goserelin. Banyak bentuk sediaan adalah tersedia
untuk leuprolide dengan berbagai kekuatan dan interval dosis. Antiandrogen dapat
diberikan selama terapi awal untuk mengurangi gejala kekambuhan tumor (misalnya,
nyeri tulang dan obstruksi saluran kemih).

» Luteinizing Hormone-Melepaskan Hormon Antagonis: Degarelix

Degarelix adalah antagonis reseptor gonadotropin-releasing hormone (GnRH) yang
bekerja dengan mengikat reseptor GnRH hipofisis secara reversibel, sehingga
mengurangi pelepasan gonadotropin dan akibatnya testosteron. Degarelix
diindikasikan untuk pengobatan kanker prostat stadium lanjut. Efek samping
termasuk hot flashes, reaksi di tempat suntikan, dan peningkatan enzim hati.
Keuntungan degarelix dibandingkan agonis LHRH adalah tidak adanya flare
tumor.43

» Abiraterone
Abiraterone adalah penghambat biosintesis androgen yang tersedia secara oral yang
menghambat 17α-hidroksilase/C17,20-lyase (CYP17), yang diekspresikan dalam
jaringan tumor testis, adrenal, dan prostat. Abiraterone diindikasikan dalam
kombinasi dengan prednison untuk pengobatan kanker prostat resisten pengebirian
metastatik yang telah menerima kemoterapi sebelumnya yang mengandung docetaxel.
Efek samping termasuk pembengkakan sendi, hipokalemia, edema, ketidaknyamanan
otot, hot flashes, diare, infeksi saluran kemih, nokturia, frekuensi kencing, dispepsia,
batuk, hipertensi, dan aritmia. Pasien harus dinasihati untuk minum obat oral dengan
perut kosong karena makanan meningkatkan penyerapan dan menghasilkan reaksi
yang merugikan.44

» Inhibitor Aromatase
Ada tiga inhibitor aromatase (AI) yang tersedia saat ini, anastrozole, letrozole, dan
exemestane. Anastrozole dan letrozole adalah inhibitor aromatase nonsteroid selektif
yang menurunkan kadar estrogen. Anastrozole adalah pengobatan adjuvant standar
wanita pascamenopause dengan kanker payudara hormon-positif. Lama terapi
biasanya 5 tahun; namun, ada bukti yang menunjukkan manfaat pengobatan jangka
panjang dalam situasi tertentu. Exemestane, senyawa steroid, adalah inaktivator
aromatase ireversibel yang mengikat enzim aromatase untuk memblokir produksi
estrogen dari androgen. Perbedaan aktivitas ini tampaknya tidak diterjemahkan ke
dalam hasil klinis yang lebih baik jika dibandingkan dengan terapi AI lainnya. Jika
dibandingkan dengan tamoxifen, ada lebih sedikit kanker endometrium dan rahim,
perdarahan vagina, dan trombosis dengan terapi AI. Efek samping umum yang terkait
dengan terapi AI termasuk hot flashes dan artralgia. Efek samping yang serius
termasuk osteoporosis, kejadian terkait tulang, dan penyakit kardiovaskular
aterosklerotik. AI digunakan secara eksklusif untuk wanita pascamenopause.
Informasi lebih lanjut tentang farmakologi dan penggunaan klinis terapi AI dapat
ditemukan di Bab 89.

» Antiestrogen
Antiestrogen mengikat reseptor estrogen dan memblokir efek estrogen pada jaringan.
Ada dua kelas antiestrogen: modulator reseptor estrogen selektif (SERM, tamoxifen,
raloxifene) dan downregulator reseptor estrogen selektif (SERD, Fulvestrant). SERD
dikembangkan dalam upaya untuk menghilangkan efek samping estrogenik yang
tidak diinginkan dari SERM. Tamoxifen digunakan untuk pengobatan kanker
payudara positif reseptor estrogen (ER) premenopause atau pascamenopause reseptor
hormon metastatik positif, sebagai adjuvant dan pengobatan utama kanker payudara.

kanker payudara, dan dalam pencegahan kanker payudara pada wanita berisiko
tinggi. Hal ini terkait dengan penurunan yang signifikan dalam kekambuhan penyakit
dan kematian. Agen memiliki efek menguntungkan pada kepadatan tulang dan profil
lipid. Efek samping yang tidak diinginkan termasuk hot flashes, retensi cairan, dan
perubahan suasana hati. Trombosis, kanker endometrium dan rahim, perubahan
kornea, dan katarak adalah efek samping berbahaya yang lebih sering terjadi dengan
agen ini. Meskipun jarang, ada penyakit/tumor flare yang dapat terjadi selama inisiasi
terapi pada pasien kanker payudara metastatik dengan metastasis tulang. Karena
tamoxifen adalah substrat CYP3A4, penurunan kadar tamoxifen telah terjadi dengan
penggunaan St. John's wort dan rifampisin. Tamoxifen juga merupakan substrat untuk
CYP450 2D6, dan bukti menunjukkan bahwa mereka yangCYP2D6*4/*4 mungkin
memiliki respon yang lebih buruk dan lebih toksisitas dengan tamoxifen.45 Skrining
farmakogenomik rutin pada pasien ini saat ini tidak direkomendasikan. Ada interaksi
obat yang signifikan dan interaksi obat-obat yang mempengaruhi enzim ini harus
dihindari jika memungkinkan.

Raloxifene adalah SERM lain dan digunakan untuk pengobatan osteoporosis pada
wanita pascamenopause dan merupakan agen kemopreventif pilihan untuk
pencegahan kanker payudara pada wanita berisiko tinggi. Jika dibandingkan head to
head dengan tamoxifen untuk pencegahan kanker payudara, terbukti memiliki
kemanjuran yang sama dengan toksisitas yang lebih rendah. Raloxifene tidak
dipelajari pada wanita premenopause; oleh karena itu, tamoxifen masih merupakan
agen pencegahan pilihan pada wanita ini. Hot flashes, artralgia, dan edema perifer
sering terjadi dengan raloxifene, tetapi trombosis dan kanker endometrium lebih
jarang terjadi dibandingkan dengan tamoxifen.
 Fulvestrant digunakan sebagai pengobatan lini kedua pada kanker payudara
metastatik reseptor hormon-positif, wanita pascamenopause dengan perkembangan
penyakit setelah terapi antiestrogen. Fulvestrant diberikan sebagai injeksi
intramuskular bulanan, yang mungkin menjadi penghalang bagi beberapa pasien.
Agen antiestrogen lain yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara
termasuk toremifene (SERM) dan megestrol asetat. Megestrol asetat dapat
menyebabkan retensi cairan, hot flashes, perdarahan dan bercak vagina, nyeri
payudara, dan trombosis.

MASALAH ADMINISTRASI
Pengeluaran darah
Salah satu masalah keamanan kemoterapi adalah ekstravasasi. Agen antineoplastik
yang menyebabkan kerusakan jaringan parah ketika mereka keluar dari pembuluh
darah disebut vesicants. Kerusakan jaringan mungkin parah, dengan pengelupasan
jaringan dan kehilangan mobilitas, tergantung pada area ekstravasasi. Pasien perlu
dididik untuk segera memberi tahu perawat jika ada rasa sakit saat pemberian. Jika
ekstravasasi vesicant terjadi, injeksi harus dihentikan dan cairan apa pun disedot
keluar dari tempat injeksi. Pencegahan, faktor risiko, tanda dan gejala, agen
penyebab, dan pengobatan akan dibahas secara menyeluruh di Bab 99.

Reaksi Hipersensitivitas
Reaksi hipersensitivitas pengobatan kanker bermasalah karena reaktivitas silang
antara agen dan keinginan untuk melanjutkan terapi aktif melawan kanker.46 Untuk
reaksi hipersensitivitas langsung yang terdokumentasi terhadap agen tertentu,
pemberian lebih lanjut dari agen dapat dicapai melalui premedikasi ekstensif dengan
antihistamin H dan H dan kortikosteroid dan melalui penggunaan dosis yang
meningkat dari agen penyebab yang diberikan pada dosis seperseratus, sepersepuluh,
dan keseimbangan dosis (sehingga dosis total yang diberikan setara dengan dosis
yang biasanya ditentukan) diberikan lebih lama periode waktu. Perawatan ini harus
diberikan dalam lingkungan di mana resusitasi tersedia dalam keadaan darurat medis.

Keganasan Sekunder
Perawatan kemoterapi dan terapi radiasi dapat menyebabkan kanker di kemudian
hari; ini disebut sebagai kanker sekunder. Jenis kanker sekunder yang paling umum
adalah sindrom myelodysplastic, atau AML. Agen antineoplastik yang paling sering
dikaitkan dengan keganasan sekunder adalah agen alkilasi, etoposida, teniposid,
inhibitor topoisomerase, dan antrasiklin. Meskipun risiko kanker sekunder sangat
rendah, risiko tersebut harus lebih besar daripada risiko kelangsungan hidup yang
dihasilkan oleh pengobatan keganasan primer. Karena keganasan sekunder mungkin
tidak terjadi selama beberapa tahun setelah pengobatan, pasien dengan kelangsungan
hidup jangka pendek karena keganasan primer harus mempertimbangkan manfaat
kemoterapi yang lebih langsung. Terapi radiasi jarang dapat menyebabkan tumor
padat sebagai kanker sekunder beberapa dekade setelah pengobatan.

KEAMANAN KEMOTERAPI
Salah satu laporan Institute of Medicine pertama, cabang kesehatan National
Academy of Sciences, dimulai dengan seorang pasien yang meninggal karena
overdosis kemoterapi; pasien tidak langsung mengidap kanker yang mengancam jiwa,
jadi kematiannya dipercepat oleh kesalahan pengobatan. Agen kemoterapi dapat
membahayakan pasien, tenaga kesehatan, dan lingkungan jika tidak ditangani dengan
benar.
Karena risiko toksisitas parah yang terkait dengan banyak agen kemoterapi,
tindakan pencegahan keamanan harus dilakukan untuk mencegah kesalahan
kemoterapi atau paparan kemoterapi yang tidak disengaja dari profesional kesehatan
atau pasien. The Oncology Nursing Society dan American Society of HealthSystem
Pharmacist memiliki informasi untuk membantu penanganan agen kemoterapi yang
aman.16 Peraturan nasional, negara bagian, dan lokal mengenai pembuangan agen
kemoterapi yang aman dan peralatan yang digunakan untuk mengelolanya perlu
dipatuhi untuk melindungi lingkungan.
Setiap organisasi harus memiliki keamanan kemoterapi pemeriksaan yang
dibangun ke dalam peresepan, persiapan, dan pemberian kemoterapi.16 Dosis
berdasarkan informasi spesifik pasien harus disertakan pada setiap pesanan
kemoterapi, apakah itu oral atau parenteral. Banyak rejimen kemoterapi disebut
dengan akronim (misalnya, AC, yaitu doxorubicin cyclophosphamide); ini
seharusnya tidak diperbolehkan sebagai satu-satunya referensi untuk obatobatan
dalam peresepan kemoterapi. Juga, singkatan untuk nama agen kemoterapi harus
dihindari karena satu singkatan dapat mewakili dua entitas obat yang berbeda. Untuk
obat-obatan seperti doxorubicin dan liposomal doxorubicin, nama harus ditulis
dengan lengkap, dan dalam hal ini, penambahan nama merek dapat membantu
mencegah kesalahan.
Tinggi dan berat yang diukur, bersama dengan luas permukaan tubuh (BSA),
jika berlaku, harus tersedia, bersama dengan dosis dalam miligram per meter persegi
atau kilogram, sehingga dosisnya dapat diperiksa. Jika rejimen kemoterapi adalah
infus kontinu 800 mg/ m2/hari selama 4 hari, fitur keamanan tambahan adalah
memasukkan dosis total 3200 mg untuk mencegah ambiguitas. Dalam kasus di mana
dokter ingin mengurangi dosis berdasarkan nilai laboratorium atau efek samping, itu
dianjurkan agar dokter memasukkan informasi itu dengan pesanan sehingga semua
orang mengerti apa dosis yang benar untuk pasien itu. Dosis kemoterapi harus
diperiksa untuk rute dan dosis untuk menentukan bahwa dosis yang ditentukan sudah
benar sesuai dengan rejimen dan tidak melebihi pedoman dosis. Nilai laboratorium
yang sesuai harus diperiksa untuk memverifikasi bahwa dosis sudah benar untuk
setiap disfungsi organ yang ada, dan interaksi obat harus diteliti dengan cermat.Tabel
88–7dan 88–8). Profesional kesehatan yang memberikan kemoterapi harus
memeriksa perhitungan dosis untuk berat badan pasien atau BSA bersama dengan
lima Rs pemberian obat (yaitu, pasien yang tepat, obat yang benar, dosis yang benar,
dan rute yang benar, pada waktu yang tepat). Jika ada pertanyaan tentang dosis yang
aman atau pemberian agen kemoterapi yang aman, kemoterapi tidak boleh diberikan
sampai pertanyaan tersebut diselesaikan.
Area kontroversi dengan dosis kemoterapi: Berapa berat badan yang harus
digunakan untuk pasien yang saat ini mengalami obesitas tidak sehat? Berdasarkan
pedoman praktik klinis yang diterbitkan oleh American Society of Clinical Oncology,
direkomendasikan bahwa dokter secara rutin menggunakan berat badan aktual pasien
obesitas, bukan berat badan ideal atau pengukuran lainnya.

KEMOTERAPI oral
Selama dekade terakhir, pemberian oral secara mandiri kemoterapi telah meningkat
karena ketersediaan oral, agen antikanker baru. Meskipun kemoterapi oral memiliki
banyak

keuntungan, seperti kenyamanan bagi pasien, potensi peningkatan kualitas hidup, dan
penurunan biaya terkait pengobatan, itu juga disertai dengan peningkatan risiko
kesalahan pengobatan, kurang pemantauan efek samping dan obat, suplemen
makanan, obat bebas dan/atau interaksi makanan dan paparan yang tidak disengaja
dengan orang lain. Profesional kesehatan memiliki peran penting dalam memastikan
penanganan yang aman dari agen antikanker mulut, dan harus dilatih dengan baik dan
melakukan secara kompeten dalam pedoman untuk penyimpanan, penanganan, dan
pembuangan agen oral. Para profesional kesehatan juga diharapkan untuk
memberikan pelatihan dan pendidikan yang tepat tentang penanganan yang aman dan
administrasi yang tepat (LihatTabel 88-9) untuk pasien dan perawat.47

KELANGSUNGAN KANKER
Sebagai deteksi dini kanker dan terapi yang efektif telah meningkat selama beberapa
tahun terakhir, jumlah penderita kanker telah meningkat. Apenderita kanker menurut
definisi, menurut Koalisi Nasional untuk Kelangsungan Hidup Kanker, dimulai pada
titik diagnosis. Diperkirakan dua dari setiap tiga orang dengan kanker hidup
setidaknya 5 tahun setelah diagnosis.Pada tahun 2005, Institute of Medicine (IOM)
merilis sebuah laporan, “Dari Pasien Kanker menjadi Korban Kanker: Hilang dalam
Masa Transisi,” yang menekankan bahwa kurangnya panduan definitif di bidang ini
dan mengidentifikasi bahwa peningkatan upaya diperlukan untuk meningkatkan
kesadaran. Selain menghadapi risiko kekambuhan kanker, keganasan sekunder, dan
peningkatan risiko pengembangan kesehatan lainnyakondisi, penderita kanker sering
menghadapi tantangan fisik, emosional, keuangan, dan sosial sebagai akibat dari
diagnosis dan pengobatan kanker.48 Lembaga seperti American Cancer Society
(ACS), National Cancer Institute (NCI), Centers for Disease Control (CDC), dan
American Society of Clinical Oncology (ASCO) menerapkan strategi untuk
memenuhi kebutuhan individu-individu yang mengalami jangka panjang efek jangka
panjang dari kanker dan pengobatannya.
EVALUASI HASIL

Setelah diagnosis patologis kanker dibuat, pasien dapat dievaluasi oleh ahli onkologi
radiasi, ahli onkologi bedah, dan ahli onkologi medis. Pilihan untuk pengobatan
disajikan yang mungkin termasuk pembedahan, radiasi, bioterapi kemoterapi, atau
beberapa kombinasi dari modalitas ini. Tujuan pengobatan bervariasi menurut kanker
dan stadium penyakit. Misalnya,

pasien yang memiliki kanker ginjal metastatik dapat disajikan dengan beberapa
pilihan. Mereka mungkin memiliki kemungkinan penyembuhan dengan aldesleukin
dosis tinggi atau menerima terapi paliatif dengan sorafenib atau sunitinib, atau pasien
dapat menolak terapi apapun karena ketakutan akan toksisitas yang signifikan yang
akan menurunkan kualitas hidup. Dalam hal ini, jika status kinerja pasien buruk,
seperti status kinerja ECOG 3, maka pasien tidak akan menjadi kandidat untuk terapi
aldesleukin karena toksisitas yang signifikan atau bahkan kematian akibat
pengobatan. Pasien dengan status kinerja yang buruk akan menerima terapi paliatif
untuk mengontrol gejala penyakit untuk meningkatkan kualitas hidup di akhir hayat.
Untuk pasien dengan status kinerja yang buruk dan penyakit metastasis yang luas,
tidak ada pengobatan kanker yang tepat,