BAB 2

TINJUAN PUSTAKA

2.1

Neutrofil

2.1.1

Definisi Neutrofil
Neutrofil adalah sel darah putih yang memiliki masa hidup yang pendek beredar.
Neutrofil meninggalkan pembuluh darah dan bergerak ke tempat infeksi, menyusul gradien
kemotaktik yang dihasilkan oleh sinyal mikroba atau endogen. Di lokasi inflamasi,
neutrofil "diaktifkan" untuk melakukan beberapa tugas, termasuk sekresi sitokin,
degranulasi, dan fagositosis. Neutrofil adalah jenis fagosit yang menelan dan mencerna
bakteri. Proses ini sangat penting karena neutrofil adalah salah satu dari garis pertama
pertahanan tubuh terhadap infeksi. Neutrofil dapat mencegah atau mengandung infeksi
dengan melakukan perjalanan ke tempat infeksi di mana mereka fagositosis dan
menghancurkan penyusup karena penurunan jumlah neutrofil bisa mengakibatkan
peningkatkan risiko infeksi. Neutrofil memiliki dua karakteristik morfologi khas yaitu
bentuk inti granul sitoplasma (Gambar 2.1.). Inti dari neutrofil dibagi menjadi 3-5 lobulus,
maka nama alternatif adalah "polimorfonuklear". Granul adalah vesikel khusus yang
mengandung beban tertentu, termasuk banyak molekul toksik. Butiran kanonis
diklasifikasikan menjadi empat kelompok menurut isinya adalah primer atau azurophilic,
sekunder atau spesifik, dan tersier atau gelatinase, serta vesikel sekretorik. Eosinofil,
basofil, dan sel mast juga memiliki butiran yang sama dengan neutrofil,jadi,mereka
membentuk sebagain kelompok "granulosit"(Brinkmann , Zychlinsky,2012).
Jumlah neutrofil normal di dalam darah pada bayi yang baru lahir umumnya tinggi (6.000
26.000/ml), dan menurun pada umur 1 minggu. Setelah umur 6 bulan, jumlah neutrofil
berkisar antara 1500 8000 sel/ml ,peristiwa perubahan leukosit dan neutrophil ditunjukan
dalam ( Tabel 2.1). Kegagalan mempertahankan jumlah neutrofil yang normal dapat terjadi
karena beberapa hal, yaitu kelainan perkembangan sumsum tulang dan pelepasan leukosit
di sirkulasi darah, penurunan lama hidup lekosit di sirkulasi darah, atau kombinasi dari
kedua mekanisme tersebut (Segel, Halterman, 2013)

Tabel 2.1
Umur

Jumlah leukosit dan neutrofil normal menurut umur

Jumlah leukosit
(Rata-rata)

(kisaran)

Birth

18.1

(9.0 - 30.0)

12 Jam

22.8

(13.0 - 38.0)

24 jam

18.9

(9.4 - 34.0)

1 minggu

12.2

(5.0 - 21.0)

2 minggu

11.4

(5.0 - 20.0)

1 bulan

10.8

6 bulan

Jumlah Neutrofil
(Rata-rata) (kisaran)
(6.0 - 26.0)

61

(6.0 - 28.0)

68

11.5

(5.0 - 21.0)

61

5.5

(1.5 - 10.0)

45

4.5

(1.0 - 9.5)

40

(5.0 - 19.5)

3.8

(1.0 - 9.0)

35

11.9

(6.0 - 17.5)

3.8

(1.0 - 8.5)

32

1 tahun

11.4

(6.0 - 17.5)

3.5

(1.5 - 8.5)

31

2 tahun

10.6

(6.0 - 17.0)

3.5

(1.5 - 8.5)

33

4 tahun

9.1

(5.5 - 15.5)

3.8

(1.5 - 8.5)

42

6 tahun

8.5

(5.0 - 14.5)

4.3

(1.5 - 8.0)

51

8 tahun

8.3

(4.5 - 13.5)

4.4

(1.5 - 8.0)

53

10tahun

8.1

(4.5 - 13.5)

4.4

(1.8 - 8.0)

54

16 tahun

7.8

(4.5 - 13.0)

4.4

(1.8 - 8.0)

57

21 tahun

7.4

(4.5 - 11.0)

4.4

(1.8 - 7.7)

59

Sumber: Segel , Halterman , 2013

11.0

15.5

Gambar 2.1. : Neutrofil

Sumber : Brinkmann ,Zychlinsky ,2012

2.1.2

Pembentukan Neutrofil
Sel induk hematopoietik adalah sel pluripotent yang mampu replikasi diri dan
diferensiasi. Sel induk berkomitmen mampu berkembang menjadi mieloblas terbentuk
dari multipoten sel induk hematopoietik. Pertama 3 tahap morfologis dalam
pengembangan neutrofil matang mampu replikasi. Kemudian tahap pembangunan
neutrofil hanya menjalani differensasi sel. Sel-sel perwakilan di 3 tahap pertama adalah
mieloblas, promyelocytes, dan mielosit. (Nader ,2013)

2 .1.2.1 Tahap Myeloblast pembangunan neutrofil

Sel myeloblast memiliki inti besar, bulat atau oval, dan memiliki sejumlah kecil
sitoplasma. Tidak ada kondensasi kromatin diamati, dan 25 nukleolus hadir. Tidak ada
butiran terdapat pada sitoplasma pada tahap ini (Nader ,2013).

2.1.2.2. Tahap Promyelocyte pembangunan neutrofil

Sel promyelocyte lebih besar dari myeloblast tersebut. Inti bulat atau oval, dan
kromatin nuklir menyebar, seperti di myeloblast tersebut. Nukleolus cenderung menjadi
kurang menonjol sebagai sel berkembang. Butiran azurophilic atau primer muncul pada
tahap ini, tapi butiran sekunder belum hadir. Butiran primer bertunas dari permukaan
cekung kompleks Golgi (Nader ,2013).
2.1.2.3 Tahap mielosit pembangunan neutrofil

Pada tahap mielosit, butiran-butiran sekunder muncul. Butiran ini lebih kecil dari
butiran primer dan mewarnai berat untuk glikoprotein. Latar belakang yang groundglass
merah muda, yang merupakan glikoprotein itu, diobservasi ketika sel diwarnai. Butiran
sekunder muncul dari permukaan cembung kompleks Golgi. The mielosit inti eksentrik
dan bulat atau oval. Kromatin nuklir kasar. Nukleolus lebih kecil dan kurang menonjol
dalam tahap mielosit bila dibandingkan dengan tahap promyelocyte. Pembentukan granul
utama terbatas pada tahap promyelocyte. Dengan setiap pembelahan sel berikutnya,
jumlah butiran primer menurun. Dalam neutrofil matang, rasio butiran sekunder untuk
butiran utama pada manusia adalah sekitar 2-3: 1 ( Nader ,2013).

2.1.3

Fungsi Neutrofil
Penelitian oleh Nwakoby et al . (2001) menunjukkan bahwa neutrophilia ini paling
sering terlihat pada pasien yang menderita infeksi atau peradangan. Sel-sel neutrofil akan
menjadi sel pertama yang tiba di lokasi kerusakan atau masalah. Sekitar 100 miliar
neutrofil dapat dihasilkan selama satu hari. Jadi neutrofil dianggap sebagai mekanisme
pertahanan utama. Gambar 2.2 menunjukkan aksi neutrofil sebagai fagosit.

Gambar 2 . 2 Mekanisme pertahanan sel neutrofil sebagai fagosit

Sumber: Bolyard et al., 2001.

Neutrofil memberikan garis pertahanan pertama dari sistem imunitas tubuh

bawaan oleh fagositosis, membunuh, dan mencerna bakteri dan jamur. Membunuh
sebelumnya diyakini dilakukan dengan oksigen radikal bebas dan spesies oksigen
reaktif lainnya yang dihasilkan oleh oksidase NADPH (Nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate), dan oleh halida teroksidasi diproduksi oleh myeloperoxidase.
Oksidase pompa elektron ke vakuola fagositosis, sehingga mendorong biaya melintasi
membran yang harus dikompensasi. Pergerakan kompensasi ion menghasilkan kondisi
kondusif di vakuola untuk membunuh mikroba dan pencernaan oleh enzim yang akan
dilepaskan ke vakuola dari butiran sitoplasm (Segal, 2005) . Hal ini ditunjukkan dalam
Gambar 2.3.
Jadi, ketika peradangan terjadi tempat ini akan menyebabkan stimulasi langsung
atau tidak langsung dari sumsum tulang yang akan menyebabkan peningkatan jumlah
neutrofil dalam darah. Neutrofil matang akan hidup dalam waktu singkat (yaitu 6-10
jam) dan kemudian mereka akan mati dengan proses yang disebut apoptosis. Tetapi ada
beberapa faktor yang akan menyebabkan peningkatan masa hidup sel-sel neutrofil yang

meliputi granulocyte-colony factor stimulasi (G-CSF), granulocyte-macrophage factor

stimulasi koloni (GM-CSF), interleukine-2, interferon gamm , tumor necrosis factor
(TNF) dan glukokortikoid. Sementara di sisi lain, ada beberapa bahan seperti generasi
oksida nitrat endogen dan eksogen akan menghancurkan neutrofil atau merangsang
neutrofil apoptosis (Nwakoby et al., 2001).
Gambar 2.3 : Proses Apoptosis: Sebuah gambar menunjukkan darah normal sementara gambar B
menunjukkan apoptosis yang menyebabkan neutropenia.

Sumber : Nwakoby et al., 2001.

2.2

Neutropenia

2.2.1

Definisi Neutropenia
Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil di dalam
sirkulasi. Neutropenia dapat dicirikan sebagai neutropenia ringan dengan ANC(Absolute
Neutrophil Count) dari 1.000-1.500 / mcL (1.0 to 1.5 x 109/L), neutropenia moderat dengan
ANC dari 500-1.000 / L ( 0.5 to 1.0 x 109/L ); atau neutropenia berat dengan ANC < 500
/L. Stratifikasi ini membantu dalam memprediksi risiko infeksi piogenik dengan pasien
neutropenia berat memiliki peningkatan kerentanan yang signifikan terhadap infeksi yang
mengancam jiwa, pasien yang memiliki neutropenia terkait dengan toksisitas kemoterapi.
Jenis neutropenia dapat dicatat ketika CBC ( Complete Blood Count ) dilakukan terhadap
bayi baru lahir yang sakit, anak demam, anak minum obat kronis, atau sebagai bagian dari
evaluasi rutin. Kondisi turun-temurun yang parah seperti sindrom Kostmann dan sindrom
imunodefisiensi tertentu yang berkaitan dengan neutropenia jarang, mungkin 1 per
100.000, dan lebih mungkin untuk menyajikan pada neonatus dan bayi. Sejumlah kondisi

neutropenia yang diturunkan berhubungan dengan anomali kongenital lainnya, seperti

displastik jempol pada anemia Fanconi, albinisme pada sindrom Chediak-Higashi, dan
dwarfisme di rambut tulang rawan atau sindrom Shwachman-Diamond (Segel, Halterman,
2013).

2.2.2 Etiologi Neutropenia

Neutropenia akut berkembang selama beberapa hari dan sering terjadi jika
penggunaan neutrofil banyak dan produksinya terganggu. Neutropenia kronis yang
berlangsung beberapa bulan atau tahun bisa timbul dari berkurangnya produksi,
peningkatan penghancuran, atau penyerapan neutrofil di limfa. Neutropenia muncul
sebagai faktor ekstrinsik sekunder untuk sel myeloid sumsum yang umum terjadi
gangguan yang diperoleh dari sel progenitor myeloid. Cacat intrinsik sangat jarang
mempengaruhi proliferasi dan pematangan sel progenitor myeloid. Obat merupakan salah
satu penyebab paling umum gejala neutropenia. Insiden neutropenia akibat obat meningkat
secara dramatis, 10% kasus terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, dan mayoritas kasus
di antara orang dewasa di atas usia 65 tahun. Drug-induced neutropenia memiliki beberapa
mekanisme yang mendasari (Immune-mediated, beracun , reaksi hipersensitivitas) yang
berbeda dari neutropenia berat yang diduga terjadi setelah pemberian obat kanker Cyto
reductive atau radioterapi ( Boxer L.A , 2012).

2.3

Demam

2.3.1

Definisi Demam
Penigkatan suhu tubuh dari kadar normal . Suhu tubuh normal adalah, dari 36,1
C sampai 37,2 C . Kebanyakan orang dewasa mempunyai suhu oral di atas 38 C.
Sedangkan pada suhu rektal atau telinga di atas 38,3C dianggap demam. Seorang anak
mengalami demam jika memiliki suhu rektal sebesar 38C atau lebih tinggi ( Staff, 2013).
Kisaran suhu oral 33,2-38,2 derajat C , rektum : 34,4-37,8C , telinga : 35.4- 37.8C dan
aksila : 35,5-37,0 C. Kisaran suhu oral untuk pria dan wanita , masing-masing, adalah
35.7- 37,7 dan 33,2-38,1C , di dubur 36,7-37,5 dan 36,8-37,1C , dan timpani 35,5-37,5
dan 35,7-37,5C. Kisaran suhu tubuh normal perlu disesuaikan , terutama untuk nilai yang

lebih rendah . Ketika menilai suhu tubuh penting untuk menentukan tempat pengukuran
dan jenis kelamin dalam pertimbangan (Levander, 2002).
2.3.2

Patofisiologi Demam
Demam terjadi karena adanya suatu zat yang dikenal dengan nama pirogen.
Pirogen adalah zat yang dapat menyebabkan demam. Pirogen terbagi kepada dua yaitu
pirogen eksogen dan pirogen endogen pirogen eksogen adalah pirogen yang berasal dari
luar tubuh pasien. Contoh dari pirogen eksogen adalah produk mikroorganisme seperti
toksin atau mikroorganisme seutuhnya. Salah satu pirogen eksogen klasik adalah
endotoksin lipopolisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatif. Jenis lain dari
pirogen adalah pirogen endogen yang merupakan pirogen yang berasal dari dalam tubuh
pasien. Pirogen eksogen telah terbukti menginduksi produksi sitokin pro-inflamasi,
seperti interleukin 1 (IL-1) dan 6 (IL-6), interferon (INF) -, dan tumor necrosis factor
(TNF).Seterusnya, yaitu masuk ke sirkulasi hipotalamus, merangsang pelepasan
prostaglandin lokal dan mengulang setpoint termal hipotalamus. Tindakan sitokin
pirogenik dapat ditentang oleh sitokin lainnya seperti zat arginin vasopressin , IL-10,
glukokortikoid dan melanosit-stimulating hormone, yang semuanya memiliki sifat
antipiretik, sehingga dapat membatasi magnitud dan durasi demam. TNF telah terbukti
memiliki sifat pirogenik dan antipiretik, tergantung pada kondisi percobaan. Pada
akhirnya, jumlah dari interaksi sitokin pirogenik dan antipiretik berefek kepada derajat
dan durasi respon demam ( Dalal , Zhukovsky,2006 )

Gambar 2.4 : Patofisiologi Mekanisme Demam

Sumber : Dalal ,Zhukovsky,2006.

2.4

Demam Neutropenia

2.4.1

Definisi Demam Neutropenia

Demam neutropenia secara umum didefinisikan sebagai kenaikan suhu aksila di
atas 38,5 C selama lebih dari satu jam apabila memiliki jumlah neutrofil absolut kurang
dari 0,5 x 109 / L. Definisi lain juga digunakan seperti 38,0 C selama 1-4 jam . Pada
sebagian besar penderita dengan neutropenia, demam mungkin satu-satunya tanda gejala
infeksi (Schouten ,2006 ).

2.4.2

Etiologi Demam Neutropenia

Demam sering terjadi selama neutropenia akibat kemoterapi: 10% -50% dari pasien
dengan tumor padat dan 80% dari mereka dengan keganasan hematologi akan mengalami
demam selama lebih 1 siklus kemoterapi terkait dengan neutropenia. Kebanyakan pasien
tidak memiliki dokumentasi etiologi infeksi. 20% -30% klinis infeksi yang
didokumentasikan terjadi dari episode demam, tempat umum infeksi jaringan yang
berbasis termasuk usus, paru-paru, dan kulit. Bakteremia terjadi pada 10% -25% dari
semua pasien, sebagian besar episode yang terjadi dalam pengaturan neutropenia
berkepanjangan dalam jumlah (ANC 100 neutrofil/mm3) (Freifeld, 2010).
Penyebab terjadinya demam neutropenia pada pasien kanker seperti LLA masih
belum jelas, diduga karena infeksi dengan kadar mikrobia yang rendah atau pun karena
infeksi jamur atau virus. Bakteri merupakan penyebab terbanyak infeksi pada demam
neutropenia, seperti bakteri S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae dan coagulasenegative staphilococcus merupakan organisme yang banyak ditemukan pada kultur.
Pemasangan kateter sentral sering berhubungan dengan infeksi coagulase-negative
staphilococcus, S. aureus, dan kadang-kadang bakteria Gram negative, yaitu enterococcus,
dan candida.Infeksi jamur diderita oleh sekitar 10% semua infeksi pada anak dengan
keganasan. Candida menyebabkan 60% infeksi jamur. Disamping keganasan dan terapi
yang diberikan, risiko infeksi jamur meliputi mukositis orofaringeal dan gastrointestinal,
pemasangan kateter intravaskular yang lama, dan terapi antibakterial spektrum luas. Infeksi
virus oportunistik pada penderita keganasan biasanya merupakan reaktivasi dari virus
laten. (Segel, Halterman, 2013).

Namun, beberapa obat tampaknya memiliki efek toksik langsung pada sel-sel
induk sumsum dan prekursor neutrofil dalam kompartemen mitosis. Sebagai contoh, obatobatan seperti antipsikotik, antidepresan, dan kloramfenikol dapat bertindak sebagai racun
langsung dalam beberapa individu, berdasarkan pada metabolisme dan kepekaan dengan
cara ini. Obat lain mungkin memiliki kombinasi mekanisme imunitas dan nonimmune
(Braden, 2004).
2.4.3

Epidemiologi Demam Neutropnia

Data mengenai epidemiologi demam neutropenia selama kemoterapi untuk kanker
anak sangat langka. Data diambil dari studi prospektif yang dilakukan dari Januari 2002
sampai Desember 2004 di Rumah Sakit Anak-anak G. Gaslini, Genoa, Italia, di mana
dianalisis untuk mengevaluasi proporsi, tingkat untuk 1000 hari neutropenia, dan etiologi
demam pada anak neutropenia menerima lembut, standar, atau darah tepi transplantasi sel
(PBSCT) terapi untuk sistem tumor saraf pusat batang. Selama durasi studi, 243 periode
neutropenia (granulosit count <1000 / cmm), akuntansi untuk 3544 hari pasien berisiko,
yang didokumentasikan dalam 62 anak. Sebanyak 72 episode demam yang diamati pada
66 (27%) periode neutropenia, untuk tingkat 20, 31. Sebuah episode demam primer diamati
pada 10% dari periode neutropenia setelah kemoterapi lembut, dalam 30% setelah
kemoterapi standar, dan 48% setelah PBSCT (P <0,0001). Tingkat episode demam primer
adalah 6.19 setelah kemoterapi lembut, 27,02 setelah pengobatan standar, dan 31,02 setelah
PBSCT (P <0,0001). Dalam model regresi multivariabel, jenis kemoterapi (lembut vs
standar dan PBSCT) dan ambang granulosit menghitung pada neutropenia onset
(999.501/cmm dan 500.101/cmm vs 100/cmm) adalah satu-satunya faktor yang secara
signifikan terkait dengan pengembangan febrile neutropenia (Castagnola , 2011).
Demam neutropenia merupakan penyebab utama morbiditas, mortalitas, dan biaya
pada pasien yang menerima kemoterapi kanker. Dalam penelitian yang berbeda
dilaporkan kejadian demam neutropenia tergantung pada rejimen pengobatan, intensitas
dosis disampaikan, dan populasi pasien. Risiko awal demam neutropenia tampaknya
tertinggi selama siklus pertama kemoterapi terhadap kelompok tertentu yang berisiko
tinggi, seperti pada pasien tua dan orang-orang dengan berbagai penyakit. Demam
neutropenia disebabkan oleh masalah klinis, ekonomi, dan kualitas hidup pasien. Risiko

kematian terkait dengan demam neutropenia terus menjadi relatif tinggi pada pasien
dengan keganasan hematologi, pasien dengan penyakit penyerta, dan bakteremia,
pneumonia, atau komplikasi infeksi lain yang terkait. Penurunan intensitas dosis
kemoterapi yang sering mengikuti sebuah episode dari demam neutropenia mungkin
memiliki dampak yang cukup besar pada pengendalian penyakit pada keganasan responsif
dan berpotensi dapat disembuhkan. Beban ekonomi demam neutropenia substansial
dengan proporsi terbesar dari biaya yang terkait terbatasnya jumlah pasien rawat inap
untuk jangka waktu yang lama sebagai akibat dari komorbiditas atau komplikasi (Lyman,
Kuderer , 2003).
2.4.4

Patofisiologi Demam Neutropenia

Pirogen eksogen menyebabkan beberapa sitokin beraktif untuk respon imun, dan
menghasilkan demam, tanda dan gejala inflamasi sering dilemahkan atau tidak ada pada
pasien neutropenia (Saito, 2013). Gejala klinis neutropenia biasanya bermanifestasi
sebagai infeksi, paling sering terjadi pada membran mukosa dengan indikasi demam
akibat kemoterapi. Kulit adalah tempat infeksi yang paling umum dan muncul sebagai
bisul, abses, ruam, dan menyebabkan keterlambatan dalam penyembuhan luka. Alat
kelamin dan perirectal juga terpengaruh. Namun, tanda-tanda klinis yang biasa infeksi
ialah termasuk kehangatan lokal dan pembengkakan, mungkin tidak ada, karena ini
memerlukan kehadiran sejumlah besar neutrofil. .Resiko infeksi yang serius meningkat
apabila ANC jatuh ke kisaran berat neutropenia (<500 / uL). Durasi dan keparahan
neutropenia langsung berkorelasi dengan total kejadian dari semua infeksi dan orang
infeksi. Ketika ANC terus-menerus lebih rendah dari 100 sel / uL selama lebih dari 3-4
minggu, kejadian infeksi mendekati 100%. Dalam berkepanjangan neutropenia berat,
terjadi infeksi sistem pencernaan dan infeksi paru, seperti halnya sepsis. Namun, pasien
dengan neutropenia tidak pada peningkatan risiko untuk infeksi parasit dan virus, karena
ini dipertahankan oleh mekanisme imunitas bawaan dan limfosit-dimediasi. .Kebanyakan
episode demam neutropenia terjadi pada pasien yang mengalami gangguan pertahanan
tubuh akibat menerima kemoterapi, penyebab lainnya antara lain pasien dengan leukemia
akut, sindrom myelodysplastic, atau penyakit lain yang menyebabkan leukopenia.
(Braden, 2004).

2.4.4.1 Proses Terjadinya Demam Neutropenia akibat infeksi

Neutrofil yang berfungsi sebagai sel fagosit sangat berperan penting dalam sistem
imunologis. Keadaan neutropenia akan menurunkan daya tahan tubuh sehingga pasien
menjadi mudah terinfeksi. Crawford (2004), menyatakan bahwa bagian yang paling seing
terinfeksi ialah di saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit, di mana prosedur invasif
memberikan laluan untuk pathogen.
Ketika neutropenia atau demam neutropenia terjadi pasien akan beresiko infeksi
oleh gram positif bakteri, gram negatif bakteri, jamur atau bahkan infeksi virus . Sekitar
60% dari pasien yang terinfeksi dengan gram positif organisme yang meliputi
staphylococcus Coagulaes-negatif dan Staphylococcus epidermis dan 30% terinfeksi
dengan gram negatif bakteri organisme seperti Escherichia coli, Klebsiella spp. dan
Pseudomonas aeruginosa. Sementara 10% dari pasien neutropenia demam terinfeksi oleh
infeksi jamur seperti Candida dan Aspergillus. Infeksi jamur dianggap sebagai infeksi
sekunder namun juga bisa menjadi infeksi primer jika neutropenia bertahan selama lebih
dari 10 hari. Jadi dua kultur darah yang dibutuhkan untuk penyelidikan yang satu untuk
bakteri dan yang lainnya untuk jamur. Kultur darah ini harus diambil satu dari kateter vena
sentral dan yang lainnya dari vena perifer. Aspirasi tulang dan biopsi juga harus diambil
untuk memastikan penyebab utama infeksi (Hassan,2010) .Menurut penelitian Alison
(2010) ,Kateter vena sentral merupakan sumber utama infeksi dalaam aliran darah di
populasi pasien yang neutropenia yang menghadapi demam akibat infeksi .pusat kateter
merupakan tempat utama berlaku kolonisasi dan Sumber infeksi dalam aliran darah.
Infeksi dari pusat catheter seperti central line paling umumnya disebabkan oleh kolonisasi
bakteri di kulit dan mukosa .Invasi bakteri atau mikroorganisme menyebabkan terjadinya
demam disebabkan penurunan jumlah neutrofil dalam darah dan tidak ada sistem
pertahanan imun tubuh yang efektip, jadi zat pirogen exsogen dari bakteria menyebabkan
terjadinya demam lebih mudah .

2.4.4.2 Gangguan Imunitas Tubuh

Kemoterapi predisposisi pasien kanker dengan infeksi dengan menekan produksi
neutrofil akibat efek sitotoksik . Neutrofil adalah garis pertahanan pertama terhadap infeksi
sebagai komponen seluler pertama yang respon pada inflamasi dan komponen kunci dari

imunitas bawaan. Neutropenia menumpulkan respon inflamasi terhadap infeksi baru

muncul, memungkinkan multiplikasi bakteri dan invasi karena neutropenia mengurangi
tanda-tanda dan gejala infeksi, demam sering hadir pada pasien dengan neutropenia
sebagai satu-satunya tanda infeksi . (Crawford, 2003).Obat kemoterapi menyebabkan
kerusakan sumsum tulang oleh efek anti metabolik,yaitu menyebabkan pencegahan
sintesis DNA dan RNA sampai menyebabkan kerusakan dan penekanan sumsum tulang
yang menyebabkan menurunya produksi neutrofil akibatnya berlaku gangguan imunitas.
( Hassan ,2011) .
2.4.4.3 Demam neutropenia akibat dari kanker
Patofisiologi demam diinduksi oleh tumor disebabkan oleh beberapa mekanisme
,seperti pelepasan sitokin dari sel tumor atau infiltrasi sel mononuklear misalnya, tumor
necrosis factor dan interleukin-1 nekrosis jaringan tumoral dan menyebabkan terjadinya
demam. Tambahan pula, obstruksi saluran berongga atau viskus mengakibatkan infeksi
proksimal seperti cholangiocarcinoma yang menyebabkan obstruksi bilier dan dikuti
dengan kolangitis supuratif..Demam Kanker secara klasik selalu dikaitkan dengan limfoma
Hodgkin, tetapi dapat terjadi dalam suasana limfoma non-Hodgkin, leukemia, dan tumor
padat. Beberapa keganasan padat tertentu yang mengakibatkan demam tumor termasuk
kanker sel ginjal denga elaborasi interleukin-6, karsinoma hepatoseluler, karsinoma
pankreas, karsinoma bronkogenik, dan tumor otak. Sebuah tumor jinak yang unik yang
mungkin hadir dengan demam adalah myxoma atrium, tumor ganas yang melepaskan
sitokin yang menyebabkan gejala konstitusional. (Marinella, 2015)
2.4.4.4 Obat dan siklus Kemoterapi
Banyak penelitian menunjukkan neutropenia sebagai hasil negatif dari penggunaan
obat kemoterapi. Kemunculan neutropenia atau terjadinya adalah terutama dan sangat
terkait dengan siklus pertama kemoterapi yang lebih dari yang lain atau siklus berikutnya.
Obat kemoterapi akan menyebabkan menipisnya sumsum tulang yang akan menyebabkan
pengurangan produksi neutrofil dan akibatnya menyebabkan neutropenia. Selain tingkat
keparahan neutropenia juga akan meningkat karena obat-obatan kemoterapi (Hassan,
2011).Gambar 2.5 menunjukkan pembagian sel-sel yang bisa menipis karena efek

kemoterapi. Neutropenia ialah sebab yang paling utama terjadinya demam dan yaitu
disebabkan oleh obat-obatan dan kemoterapi antikanker . Efek kemoterapi antikanker
adalah untuk menekankan setiap pembagian sel aktif kanker , tetapi sebagai hasilnya selsel darah normal dan sumsum tulang juga mempengaruhi efek obatnya . contoh obat
kemoterapi yang sangat terkait dengan neutropenia ialah aktinomisin, Asparaginase,
Busulfan, Cisplatin, Doksorubisin, Daunorubisin, Etoposide, Fluorouracil, ifosfamid dan
Methotrexate. (Lyman , 2005)

Gambar 2.5 : Pembentukan semua jenis sel darah dari sel stem

Sumber : Bolyard et al., 2001 .

2.5

karekteristik demam neutropenia

Stratifikasi risiko meliputi faktor-faktor seperti usia tertentu , jenis keganasan, dan
faktor pengobatan seperti jenis kemoterapi (Lehrnbecher,2012). Penelitian oleh
lyman(2014 ) juga menyatakan faktor jenis kelamin turut terlibat dalam terjadinya
demam neutropenia .

2.5.1

Usia
Usia itu sendiri merupakan faktor risiko umum untuk pengembangan neutropenia
berat atau Demam Neutropenia, dan juga dapat dikaitkan dengan karakteristik pasien lain
yang mempengaruhi risiko itu. Dalam beberapa penelitian, telah ditemukan bahwa status
kinerja yang buruk, sebagai ukuran kelemahan, merupakan faktor risiko yang signifikan.
Dengan demikian, usia fisiologis pasien daripada usia kronologis, mungkin menjadi
prediktor yang lebih akurat untuk risiko neutropenia (Crawford, 2003).

2.5.

Jenis Kemoterapi
Penelitian oleh Asturias(2010) menunjukan bahwa jenis kemoterapi merupakan
faktor resiko yang mana menyebabkan penipisan sumsum tulang . Faktor penderita seperti
kondisi,kwalitas sumsum tulang dan kemampuan untuk memetabolisme kemoterapi
menentukan keparahan demam neutropenia . Penelitian oleh

Amman(2010) juga

menyatakan hal yang sama bahwa demam neutropenia terjadi akibat obat .Kemoterapi
sitotoksik yang menekan sistem hematopoietik , merusak mekanisme perlindungan dan
membatasi dosis kemoterapi yang dapat ditoleransi (Hassan,2011) .

2.5.3

Jenis Kelamin
Berdasarkan

penelitian

Crawford

(2014)

menyatakan

jenis

kelamin

berhubungan dengan terjadinya demam neutropenia dan dia juga telah menemukan bahwa
jenis kelamin perempuan merupakan pnderita yang paling sering berhubungan dalam
pengembangan demam neutropenia atau rawat inap untuk demam neutropenia .
2.5.4

Jenis keganasan
Pasien dengan keganasan hematologi berada pada risiko lebih besar untuk
komplikasi neutropenia daripada Pasien dengan tumor padat karena proses penyakit yang
mendasari serta intensitas perawatan yang diperlukan. (Lyman ,2005) .

2.6

Penataklaksaan Demam Neutropenia

neutropenia terjadi paling sering pada siklus pertama pengobatan . Pasien yang
lebih tua , pasien dengan beberapa penyakit dasar , dan pasien yang sering menerima obat
myelotoxic rentan untuk mengembangkan neutropenia dan komplikasinya. Penggunaan
myeloid growth factors untuk terapi kemoterapi siklus pertama amat penting untuk pasien
yang beresiko demam neutropenia lebih dari 20 persantase . profilaksis granulosit
ColonyStimulating Factor (GCSF)untuk pasien yang menerima kemoterapi yang lebih
intensif , memiliki kelangsungan kehidupan yang lebih baik , tetapi memiliki resiko
sekunder yang lebih tinggi untuk menderita Acute Myloid Leukemia (AML). pengobatan
Antibiotik tetap andalan untuk demam neutropenia dan semakin digunakan sebagai
profilaksis untuk pasien yang berisko mengahadapi demam neutropenia . Diagnosis dan
pengobatan jenis lain dari neutropenia juga terus membaik . ( Dale 2009)
a) Antibiotik:
Pada pasien yang memiliki demam neutropenia antibiotik spektrum luas akan dimulai
di rumah sakit, setelah aman untuk keluar dari rumah sakit antibiotik oral dapat
dilanjutkan.
b) Colony Stimulating Factors:
Seperti filgastrim (GCSF) atau sargramostim (GMCSF), obat ini dapat diberikan
untuk meningkatkan jumlah sel darah putih seseoran. Ini dapat diberikan secara
intravena (IV) atau secara injeksi subkutan (SubQ).
c) Antipiretik:
Setelah sumber demam ditemukan pengobatan antibiotik dimulai untuk membantu
meringankan demam itu sendiri dapat digunakan untuk membuat merasa lebih baik.

Pada pasien dengan demam yang tidak jelas, dianjurkan bahwa rejimen awal
dilanjutkan sampai ada tanda-tanda yang jelas dari pemulihan sumsum; tradisional
endpoint merupakan Absolute Neutrophil Count (ANC) meningkat melebihi 500 sel / mm3
. jika kursus perawatan yang tepat telah selesai dan semua tanda-tanda dan gejala infeksi

didokumentasikan telah diselesaikan, pasien yang tetap neutropenia dapat melanjutkan

lisan fluorokuinolon profilaksis sampai pemulihan sumsum (Freifeld, 2010)
Sebuah obat sintetis yang merangsang produksi sumsum tulang neutrofil
(recombinant human granulocyte colony stimulating factor ([rhGCSF]) telah digunakan
untuk mengobati neutropenia kronis yang parah . Penelitian telah menunjukkan bahwa
terapi jangka panjang dapat meningkatkan jumlah neutrofil ke kisaran normal di sebagian
besar individu, sehingga mengurangi infeksi dan gejala yang terkait lainnya . Evaluasi yang
cermat sebelum mulai terapi tersebut dan pengamatan berkelanjutan selama terapi sangat
penting untuk menjamin keamanan jangka panjang dan efektivitas pengobatan seperti pada
individu dengan neutropenia kronis yang parah . ( Boxer , 2012)

meskipun banyak dari prinsip-prinsip manajemen yang dikembangkan untuk

pasien dengan leukemia akut , meningkatnya penggunaan kemoterapi sitotoksik pada
pasien dengan limfoma dan solid tumor telah meningkatkan jumlah pasien yang memiliki
neutropenia dan yang berisiko terinfeksi .Meskipun bahkan pasien yang memiliki
neutropenia untuk kurang dari seminggu bisa menjadi demam dan membutuhkan terapi
antibiotik empiris , mereka umumnya merespon segera, jika tidak ada penyebab infeksi
diidentifikasi , program disingkat pengobatan cukup , terutama jika terbukti setelah terapi
dimulai . ( Pizzo , 1993)

Rekombinan manusia granulocyte colony- stimulating factor

(RG- CSF).G - CSF adalah sitokin utama yang merangsang pertumbuhan dan
perkembangan neutrofil di sumsum tulang . Suatu bentuk rekombinan dari G - CSF (
filgrastim ; r - metHuG - CSF ) tersedia secara komersial . Filgrastim memiliki efek
farmakologi yang sama endogen manusia G - CSF ; meningkatkan aktivasi , proliferasi ,
dan diferensiasi sel progenitor neutrofil dan meningkatkan fungsi neutrofil matang . Yang
menghasilkan peningkatan granulopoiesis tanpa mengurangi paruh neutrofil. Akibatnya ,
menghasilkan peningkatan dosis tergantung di jumlah neutrofil absolut ( ANC ) dan
berhubungan dengan penurunan kejadian , durasi , dan beratnya neutropenia. (Bhatt,2004)