C.

KUINOLON DAN ANTISEPTIK SALURAN KEMIH

I. TINJAUAN UMUM
Perkenalan fluorokuinolon pertama, norfloksasin, telah diikuti dengan cepat oleh
anggota-anggota baru dari kelas ini. Obat-obat ini adalah sinetik dan strukturnya
sangat mirip dengan suatu kuinolon terdahulu, asam nalidiksat. Anggota utama
dari kelompok ini adalah siprofloksasin yang mempunyai aplikasi di klinik yang
paling banyak. Antibiotic lainnya dalam kelompok kuinolon ini yang tersedia di
Amerika Serikat terutama dipakai untuk mengobati infeksi saluran kemih (Gambar
32.1). mungkin sekali ukuran kelas antibiotika ini akan bertambah karena luasnya
spectrum antibakterinya, farmakokinetiknya yang menyenangkan dan efek-efek
yang tidak diinginkan relative kurang. Sayangnya, pemakaian yang berlebihan
telah membawa kearah munculnya strain-strain yang resisten yang membatasi
kegunaannya dalam klinik.
II. FLUOROKUINOLON
Obat yang lebih lama, asam nalidiksat, adalah suatu kuinolon nonfluorinasi dan
tidak efektif terhadap infeksi sistemik. Kegunaannya pada pengobatan infeksi
saluran kemih terbatas karena munculnya strain-strain yang resisten secara cepat.
Asam nalidiksat akan dibicarakan daa bagian tersendiri d bawah ini. Kecuali jika
perhatian khusus diberikan pada pemakaian obat-obat ini pada keadaan infeksi
yang tepat, sangat mungkin bahwa nilai-nilainya akan hilang.
A. Mekanisme Kerja
Antibiotic fluorokinuium memasuki sel dengan cara difusi pasif melalui kanal
protein terisi air (porins) pada membrane luar bakteri secara intraselular, secara
unik

obat-obat

ini

menghambat

replikasi

DNA bakteri

dengan

cara

mengganggu kerja DNA girase (topoisomerase II) selama pertumbuhan dan

reproduksi bakteri. [Catatan: Topoisomerase adalah enzim yang mengubah
konfigurasi atau topologi DNA dengan cara suatu mekanisme menakik
(nicking), menembus dan menutup kembali (re-sealing) tanpa mengubah
struktur primernya (Gambar 32.2)]. Pengikatan kuinolon pada enzim dan DNA
untuk membentuk suatu kompleks menghambat langka penggabungan kembali
dan dapat menyebabkan kematian sel dengan menimbulkan keretakan DNA.

Karena DNA girase adalah suatu target tersendiri untuk terapi antimikroba,
maka resistensi silang dengan antibiotic lain yang sering dipakaai adalah
jarang tetapi resistensi ini mengikat pada organisme yang resisten terhadap
banyak obat.
B. Spektrum Antimikroba
Semua fluorokuinolon bersifat bakterisidal. Secara umum, efektif terhadap
organisme-organisme gram negative seperti enterobakteria, pseudomonas,
Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Legionella, Klamidia dan
mikobakterium kecali kompleks M. avium intrasel. Semua efektif dalam
pengobatan gonore tetapi tidak efektif terhadap sifilis. Walaupun aktif terhadap
beberapa oganisme gram positif, fluorokuinolon tidak boleh dipakai dalam
pengobatan

infeksi-infeksi

pneumokokus

atau

enterokokus.

Aktivitas

fluorokuinolon terhadap kuman-kuman anaerob buruk jika digunakan secara

profilaksis sebelum operasi transurental, fluorokuinolon menurunkan insidens
infeksi saluran kemih postoperatif.
1. Siproloksasin: Obat ini adalah fluorokuinolon yang paling poten dan
mempunyai spectrum antibakteri yang sama seperti norfloksasin (Gambar
32.3). siprofloksasin berguna dalam pengobatan infeksi pseudomonas pada
fibrosis kistik. Kadar serum yan dicapai efektif terhadap banyak infeksi
sistemik kecuali infeksi berat yang disebabkan oleh staphylococcus aureus
yang

resisten

terhadap

methicillin

(MRSA),

enteokokus

dan

pnemumokokus. Siprofloksasin terutama berguna dalam mengobati infeksiineksi yang disebabkan oleh bermacam-macam enterobacteriaceae dan
basil gram negative lainnya. Siprofloksasin merupakan suatu alternative
terhadap obat-obat yang lebih toksik seperti aminoglikosid. Siprofloksasin
bias bekerja sinergistik bersama obat-obat -laktam.
2. Norfloksasin: Obat ini efektif terhadap organisme-organisme gram negative
(termasuk pseudomonas aeruginosa) dan gram positif pada pengobatan
infeksi saluran kemih dan prostatitis, tetapi tidak efektif pada infeksi
sistemik.
3. Ofloksasin: Seperti norfloksasin, ofloksasin terutama digunakan dalam
pengobatan prostatitis yang disebabkan oleh E.coli dan penyakit-penyakit

hubungan seksual kecuali sifilis. Ofloksasin bias digunakan sebagai terapi

alternative pada penderita gonorea. Ofloksasin mempunyai beberapa
manfaat dalam pengobatan infeksi kulit dan daluran napas bawah.
4. Lomefloksasin: Lomefloksasin [lo me FLOX a sin] dan enoksasin [ee NOX a
sin] berguna dalam pengobatan infeksi sauran kemih dan bronchitis yang
disebabkan oleh Haemophylus influenza atau Moraxella catarrahalis.
Lomefloksasin tidak efektif terhadap bacteremia pseudomonas.
C. Resistensi
Ketika fluorokuinolon pertama kali diperkenalkan, terdapat optimism bahwa
tidak akan terjadi resistensi. Walaupun tidak ada laporan resistensi melalui
pemindahan

plasmid,

resistensi

Staphylococcus

aureus

yang

resisten

methilisilin, pseudomonas, stafilokokus koagulase-negatif dan enterokokus,

sayangnya telah terjadi akibat mutasi kromosom. Terdapat juga resistensisilang diantara sesame kuinolon. Mekansime penyebab resistensi ini meliputi:
1. Target yang berubah: Modifikasi pada DNA-girase, khususnya pada asam
amino N-terminus subunit A, telah menyebabkan penurunan afinitas
terhadap fluorokuinolon. Subunit B girase jarang mengalami mutasi.
2. Akumulasi yang bekurang: Konsentrasi obat yang berkurang dalam sel
bakteri berkaitan dengan dua mekanisme. Satu melibatkan suatu
pengurangan jumlah porin protein di membrane luar sel yang resisten,
sehingga mengganggu masuknya obat ke dalam girase intrasel. Mekanisme
lainnya berhubungan dengan mekanisme efluks di dalam membrane
sitoplasmik.
D. Farmakokinetik
1. Abrorpsi: Hanya 35-70% norflokasasin oral yang diabsorpsi tetapi, 70-90%
fluorokuinolon lainnya diserap setelah pemberian oral. Ketersediaan hayati
terbesar pada ofloksasin dan lomefloksasin. Preparat-preparat intravena
siprofloksasin dan ofloksasin sudah tersedia. Minum obat fluorokuinolon
bersamaan

dengan

sukralfat,

antacid-antasid

yang

mengandung

alumunium atau magnesium atau makanan tambahan yang mengandung

besi atau seng dapat engganggu absorbs obat-obat anti bakteri ini.

2. Distribusi: Pengikatan dengan protein plasma berkisar dari 10-40%

(Catatan: Kadar plasma norfloksasin bebas tidak cukup untuk pengobatan
infeksi sistemik). Semua fluorokuinolon berdistribusi baik ke dalam semua
cairan jaringan dan tubuh. Kadarnya tinggi dalam tulang, urine, ginjal da
jaringan prostat (tetapi tidak di cairan prostat) dan konsentrasinya di paruparu melebihi konsentrasinya dalam serum. Penetrasi ke dalam cairan
serebrospinalis rendah, kecuali untuk ofloksasin sengan konsentrasi
sebesar 90% seperti dalam serum. Fluorokuinolon juga berakumulasi dalam
makrofag

dan

leukosit

polimorfonuklear,

sehingga

efektif

tehadap

organisme intrasel seperti Legionella.

3. Metabolisme: Kecuali untuk ofloksasin dan lemofloksasin, obat-obat ini
sebagian dimetabolisme menjadi senyawa-senyawa yang kurang aktivitas
antimikrobanya.
4. Eksresi: Obat ini asli dan metabolitnya dieksresikan ke dalam urine dan
terjadi konsentrasi tinggi di sini. Ini adalah jalan eksresi utama untuk
ofloksasin. Gagal ginjal memperpanjang waktu paruh dari masing-masing
obat. Fluorokuinolon lainnya mengalami bersihan hepar dan ginjal: rute ini
dianggap penting pada gagal ginjal. Waktu-paruh fluorokukinolon berkisar
dari 3-5 jam kecuali lomefloksasin yang mempunyai waktu paruh 8 jam.
III. KUINOLON
Asam nalidiksat adalah suatu kuinolon yang tidak mengalami fluorinasi yang
mempunyai mekanisme kerja sama seperti fluorokuinolon. Asam nalidiksat efektif
melawan sebagian besar bakteri gram negative yang bias menyebabkan infeksi
saluran kemih. Tetapi bakteri gram positif resisten terhadap asam nalidiksat.
Kegunaan klinik asam nalikdisat dibatasi oleh kecepatan munculnya strain-strain
yang resisten. Absorbsinya baik, sebagian besar (lebih 90%) obat ini diikat protein
dan konsentrasi obat bebas karena tidak cukup untuk pengobatan infeksi sistemik.
Hidroksilasi asam nalidkisat menghasilkan persenyawaan bakterisidal yang lebih
poten yaitu asam 7-hidroksinalidiksat yang dieksresikan dalam urin bersama asam
nalidiksat. Diantara efek-efek yang tak diinginkan terdapat mual, muntah, dan sakit
perut. Fotosensivitas, urtikaria dan demam dapat terjadi. Masalah system saraf
pusat berkisar dari sakit kepala dan lesu sampai kepada gangguan penglihatan

jarang terjadi. Terapi lebih dari dua minggu dapat memberi efek buruk terhadap
fungsi hati.
IV. ANTISEPTIK SALURAN KEMIH
Infeksi saluran kemih (paling sering sistitis dan pielonefritis akut tanpa komplikasi)
pada perempuan usia subur, pada manula adalah salah satu masalah yang paling
sering ditemukan oleh dokter-dokter puskesmas. Escheichia coli adalah pathogen
yang paling sering menyebabkan kira-kira 80% kasus infeksi saluran kemih atas
dan bawah tanpa komplikasi. Staphylococcus saprophyticus adalah bakteri
pathogen kedua yang paling sering menyebabkan infeksi saluran kemih;
penyebab-penyebab lain yang sering meliputi infeksi Klabsiela oneumoniae dan
Proteus mirabilis. Selain itu, infeksi saluran kemih dapat diobati dengan salahs
satu dari kelompok obat yang disebut antiseptic saluran kemih, termasuk
methenamin dan nitrourantion. Obat-obat ini tidak mencapai kadar anti bakteri
dalam sirkulasi, tetapi karena pekat dalam urin, maka mikro-organisme pada
tempat itu dapat dihilangkan secara efektif.
A. Methanamin
1. Mekanisme Kerja: untuk dapat beraksi, methenamin harus terurai pada
suatu pH asam yaitu pH 5 atau kuran dalam urine, sehingga menghasilkan
formaldehida yang toksik bagi kebanyakan bakteri (Gambar 32.5). reaksi
tersebut berjalan ambat, memerlukan waktu 3 jam untuk mencapai 90%
peruraian. Methanamin tidak boleh diberikan pada penderita-penderita yang
sedang dipasang kateter (indwelling catheters). Hasistensi bakteri terhadap
formaldehida tidak terjadi [catatan: Methanamin sering diformulasikan
dengan suatu asam lemak seperti asam mandelat, yang menurunkan pH
urine sehingga membantu pnguraian obat tersebut].
2. Spektrum Antibakteri: Methanamin terutama digunakan untuk terapi supresif
kronik. Bakteri yang memecahkan area yang menyebabkan urine alkalin,
seperti proteus, biasanya resisten terhadap kerja methanamin. Ethanamin
digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih tetapi tidak efektif pada
infeksi saluran kemih atas.
3. Farmakokinetik: Methenamin diberikan per oral. Selain formaldehida, ion
ammonium juga dihasilkan dalam kandung kemih. Karen hepar dengan

cepat memetabolisme ammonia untuk membentuk urea, methenamin

dikontra-indikasikan pada penderita-penderita dengan insufisiensi hati
dengan kadar ion ammonium dalam sirkulasi yang meningkat akan bersifat
toksik terhadap system saraf pusat. Methenamin didistribusikan ke seluruh
cairan tubuh, tetapi tidak terjadi dekomposisi methenamin pada pH 7,4;
sehingga, tidak terjadi toksisitas sistemik. Obat tersebut dieliminasi dalam
urine.
B. Nitrofurntoin
Nitrofurantoin lebih sedikit digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih
Karena toksisitasnya dan spectrum antimikrobanya yang sempit.
1. Mekanisme Kerja: Bakteri yang peka mereduksi obat ini menjadi suatu obat
akti yang menghambat berbagai enzim dan merusak DNA. Aktivitasnya
lebih besar dalam urine yang asam.
2. Spektrum Antimikroba: Nitrofurantoin bersifat bakteriostatik. Bermanfaat
terhadap E. coli, tetapi bakteri gram negative salauran kemih lainnya
mungkin resisten. Kokus gram positif peka.
3. Resistensi: Resistensi bersifat konstitutif. Ini berhubungan dengan ketidakmampuan untuk mereduksi gugusan nitrogen dengan adanya oksigen.
Resistensi tidak terjadi selama terapi.
4. Farmakokinetik: Absorbsi lengkap setelah pemberian per-oral. Obat
tersebut diekskresikan dengan cepat oleh filtrasi glomeruli. Keberadaan
obat tersebut mengubah warna urine menjadi coklat, bias mengejutkan
penderita yang tidak tahu akan hal itu.