TUGAS FARMAKOLOGI

QUINOLONE

DISUSUN OLEH :
HOKY DEORA ALFIANSYAH
1202101010059

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN

UNIVERSITAS SYIAHKUALA
BANDA ACEH
2014

A. SEJARAH
Asam nalidiksat dianggap pendahulu semua anggota keluarga kuinolon, termasuk
generasi kedua, ketiga dan keempat umumnya dikenal sebagai fluoroquinolones. Generasi
pertama ini juga termasuk obat kuinolon lainnya, seperti asam pipemidic, asam Oxolinic, dan
cinoxacin, yang diperkenalkan pada 1970-an. Mereka terbukti hanya perbaikan marjinal
terhadap asam nalidiksat.
Asam nalidiksat ditemukan oleh George Lesher dan rekan kerja dalam distilat selama
upaya pada sintesis klorokuin. Quinolon mengerahkan efek antibakteri mereka dengan
mencegah DNA bakteri dari unwinding dan duplikasi. Mayoritas kuinolon dalam penggunaan
klinis milik fluoroquinolones bagian, yang memiliki atom fluor melekat pada sistem cincin
pusat, biasanya pada 6-posisi atau C-7 posisi.
Walaupun obat ini mempunyai daya antibakteri yang baik terhadap kuman gram
negatif, tetapi eliminasinya melalui urin berlangsung terlalu cepat sehingga sulit dicapai
kadar pengobatan dalam darah. Karena itu penggunaan obat Kuinolon lama ini terbatas
sebagai antiseptik saluran kemih saja.
Pada awal tahun 1980, diperkenalkan golongan Kuinolon baru dengan atom Fluor
pada cincin Kuinolon ( karena itu dinamakan juga Fluorokuinolon). Perubahan struktur ini
secara dramatis meningkatkan daya bakterinya, memperlebar spektrum antibakteri,
memperbaiki penyerapannya di saluran cerna, serta memperpanjang masa kerja obat.
Daya antibakteri Flurokuinolon jauh lebih kuat dibandingkan dengan kelompok
kuinolon, selain itu kelompok obat ini juga diserap dengan baik pada pemberian oral, dan
beberapa derivatnya tersedia juga dalam bentuk perenteral sehingga dapat digunakan untuk
penanggulangan infeksi berat, khususnya yang disebabkan oleh kuman Gram-Negatif. Daya
antibakterinya terhadap kuman Gram-Positif relatif Lemah. Yang termasuk golongan ini
adalah Siprofloksasin, Ofloksasin, Levofloksasin, Pefloksasin, Norfloksasin, Enoksasin,
Levofloksasin, dan Flerofloksasin.

B. Keperluan Medis
Fluoroquinolones adalah antibiotik spektrum luas (efektif baik untuk bakteri gram
negatif dan gram-positif) yang memainkan peran penting dalam pengobatan infeksi serius

bakteri, terutama infeksi didapat di rumah sakit dan lain-lain di mana resistensi terhadap kelas
antibakteri tua dicurigai. Karena penggunaan antibiotik spektrum luas mendorong penyebaran
strain resisten dan pengembangan infeksi Clostridium difficile, pedoman pengobatan dari
Infectious Disease Society of America, American Thoracic Society, dan organisasi
profesional lainnya merekomendasikan meminimalkan penggunaan fluoroquinolones dan
antibiotik spektrum luas lainnya pada infeksi kurang parah dan pada mereka di mana faktor
risiko untuk resistensi multidrug tidak hadir.
Fluoroquinolones yang menonjol dalam The American Thoracic Society pedoman
untuk pengobatan didapat di rumah sakit pneumonia. The Society merekomendasikan
fluoroquinolones tidak boleh digunakan sebagai agen lini pertama untuk komunitaspneumonia, bukan merekomendasikan makrolida atau doksisiklin sebagai agen lini pertama.
The Streptococcus pneumoniae Kelompok Kerja Obat-Resistant merekomendasikan
fluoroquinolones digunakan untuk pengobatan rawat jalan dari komunitas-pneumonia setelah
kelas antibiotik lainnya telah mencoba dan gagal, atau pada mereka dengan menunjukkan
resistan terhadap obat Streptococcus pneumoniae.
Fluoroquinolones sering digunakan untuk infeksi genitourinari, dan secara luas
digunakan dalam pengobatan infeksi didapat di rumah sakit terkait dengan kateter urin. Pada
infeksi diperoleh masyarakat, mereka direkomendasikan hanya ketika faktor risiko resistensi
multidrug hadir atau setelah regimen antibiotik lainnya telah gagal. Namun, untuk kasuskasus akut serius pielonefritis atau bacterial prostatitis di mana pasien mungkin perlu dirawat
di rumah sakit, fluoroquinolones direkomendasikan sebagai terapi lini pertama.
Karena sel sabit penyakit pasien berada pada peningkatan risiko untuk
mengembangkan osteomyelitis dari genus Salmonella, fluoroquinolones adalah "obat pilihan"
karena kemampuan mereka untuk memasuki jaringan tulang tanpa pengkhelat, seperti
tetrasiklin yang dikenal dapat dilakukan.
C. Efek Samping
Secara umum, fluoroquinolones ditoleransi dengan baik, dengan sebagian besar efek
samping yang ringan sampai sedang. Pada kesempatan, efek samping yang serius terjadi.
Umum efek samping termasuk efek gastrointestinal seperti mual, muntah, dan diare, serta
sakit kepala dan insomnia. Tingkat keseluruhan efek samping pada pasien yang diobati
dengan fluoroquinolones kira-kira sama dengan yang terlihat pada pasien yang diobati

dengan antibiotik kelas lain. Sebuah studi US Centers for Disease Control menemukan pasien
yang diobati dengan fluoroquinolones mengalami efek samping cukup parah untuk
menyebabkan kunjungan gawat darurat lebih sering dibandingkan mereka yang diobati
dengan sefalosporin atau makrolida, tapi sering kurang dari mereka yang diobati dengan
penisilin, klindamisin, sulfonamid, atau vankomisin.
Surveilans pasca-pemasaran telah mengungkapkan berbagai efek samping yang relatif
jarang namun serius yang berkaitan dengan seluruh anggota kelas antibakteri fluorokuinolon.
Di antaranya, masalah tendon dan eksaserbasi gejala dari gangguan neurologis myasthenia
gravis merupakan subyek peringatan "kotak hitam" di Amerika Serikat. Bentuk yang paling
parah dari tendonopathy terkait dengan administrasi fluorokuinolon adalah tendon pecah,
yang dalam sebagian besar kasus melibatkan tendon Achilles. Orang-orang muda biasanya
mengalami pemulihan yang baik, tapi cacat permanen adalah mungkin, dan lebih mungkin
pada pasien yang lebih tua. Frekuensi keseluruhan fluorokuinolon terkait Achilles tendon
pecah pada pasien yang diobati dengan ciprofloxacin atau levofloksasin yang telah
diperkirakan 17 per 100.000 perawatan . Risiko secara substansial meningkat pada orang tua
dan pada mereka dengan paparan baru untuk terapi kortikosteroid topikal atau sistemik.
Penggunaan simultan kortikosteroid hadir di hampir sepertiga dari kuinolon terkait tendon
pecah. Kerusakan Tendon dapat bermanifestasi selama, serta sampai satu tahun setelah terapi
fluorokuinolon telah selesai.
Fluoroquinolones (FQs) memperpanjang interval QT jantung dengan menghalangi
saluran kalium tegangan-gated. Perpanjangan interval QT dapat menyebabkan torsades de
pointes, aritmia yang mengancam jiwa, tetapi dalam prakteknya ini muncul relatif jarang
sebagian karena paling fluoroquinolones banyak diresepkan (ciprofloxacin dan levofloxacin)
hanya sedikit memperpanjang interval QT.
Clostridium difficile terkait diare dapat terjadi sehubungan dengan penggunaan setiap
obat antibakteri, terutama mereka yang memiliki spektrum yang luas dari aktivitas seperti
klindamisin, sefalosporin, dan fluoroquinolones. Pengobatan Fluoroquinoline dikaitkan
dengan risiko yang simlar untuk atau kurang dari itu terkait dengan sefalosporin spektrum
luas. Administrasi Fluoroquinoline mungkin terkait dengan akuisisi dan hasil dari
Clostridium ketegangan terutama yang jahat.

Informasi resep AS berisi peringatan mengenai kasus jarang neuropati perifer, yang
dapat permanen efek sistem saraf lainnya termasuk insomnia, gelisah, dan jarang, kejang,
kejang, dan psikosis efek samping langka dan serius lainnya miliki. telah diamati dengan
berbagai tingkat bukti untuk sebab-akibat.
Peristiwa yang mungkin terjadi pada overdosis akut jarang terjadi, dan termasuk gagal
ginjal dan kejang. Kelompok Rentan pasien, seperti anak-anak dan orang tua, berada pada
risiko yang lebih besar dari efek samping selama penggunaan terapi.
D. Kontraindikasi
Kuinolon merupakan kontraindikasi jika pasien memiliki epilepsi, perpanjangan QT,
lesi SSP yang sudah ada, atau peradangan SSP, atau pasien telah menderita stroke. Ada
kekhawatiran keamanan penggunaan fluorokuinolon selama kehamilan dan, sebagai hasilnya,
kontraindikasi kecuali bila tidak ada antibiotik alternatif yang aman lainnya ada . Namun,
satu meta-analisis melihat hasil kehamilan yang melibatkan kuinolon menggunakan pada
trimester pertama tidak menemukan peningkatan risiko malformasi. Mereka juga
kontraindikasi pada anak-anak karena risiko kerusakan pada sistem muskuloskeletal.
Penggunaan mereka pada anak-anak tidak kontraindikasi absolut, namun. Untuk infeksi berat
tertentu di mana antibiotik lain yang bukan pilihan, penggunaannya dapat dibenarkan.
Quinolon juga tidak boleh diberikan kepada orang-orang dengan hipersensitivitas terhadap
obat tersebut.
E. Farmakologi
The pharmacophore dasar, atau struktur aktif, dari kelas fluorokuinolon didasarkan
pada sistem cincin quinoline. Penambahan atom fluorin di C6 membedakan fluoroquinolones
generasi berturut-turut dari kuinolon generasi pertama. Penambahan atom C6 fluor sejak itu
telah terbukti tidak diperlukan untuk aktivitas antibakteri kelas ini (sekitar tahun 1997).

F. Mekanisme Kerja
Fluoroquinolones generasi pertama dan kedua selektif menghambat domain ligase
topoisomerase II, meninggalkan dua domain nuklease utuh. Modifikasi ini, ditambah dengan
tindakan konstan topoisomerase II dalam sel bakteri, menyebabkan fragmentasi DNA melalui
aktivitas nucleasic dari domain enzim utuh. Fluoroquinolones generasi ketiga dan keempat
lebih selektif untuk topoisomerase IV ligase domain, dan dengan demikian telah
meningkatkan cakupan positif gram.
Fluoroquinolones bisa masuk sel dengan mudah melalui porins dan, oleh karena itu,
sering digunakan untuk mengobati patogen intraseluler seperti Legionella pneumophila dan
Mycoplasma pneumoniae. Bagi banyak bakteri gram negatif, girase DNA adalah target,
sedangkan topoisomerase IV adalah target bagi banyak bakteri gram positif. Beberapa
senyawa dalam kelas ini telah terbukti dapat menghambat sintesis DNA mitokondria.

G. Mekanisme Toksisitas
Mekanisme toksisitas fluoroquinolones telah dikaitkan dengan interaksi mereka
dengan kompleks reseptor yang berbeda, seperti blokade kompleks reseptor GABA dalam
sistem saraf pusat, menyebabkan efek jenis excitotoxic dan stres oksidatif.

H. Interaksi
Teofilin,

obat

anti-inflamasi

dan

kortikosteroid

meningkatkan

toksisitas

fluoroquinolones.Produk yang mengandung kation multivalen, seperti aluminium-magnesium

atau yang mengandung antasida dan produk yang mengandung kalsium, zat besi, seng atau,
selalu mengakibatkan pengurangan ditandai penyerapan oral fluoroquinolones. Mengambil
koloid perak bersama dengan beberapa versi kuinolon dapat menurunkan seberapa banyak
antibiotik tubuh menyerap.
Obat lain yang berinteraksi dengan fluoroquinolones termasuk antasida, sukralfat,
probenecid, cimetidine, warfarin, obat antivirus, fenitoin, siklosporin, rifampisin,
pirazinamid, dan cycloserine.

Banyak fluoroquinolones, terutama ciprofloxacin, menghambat sitokrom P450

isoform CYP1A2. Penghambatan ini menyebabkan peningkatan tingkat obat yang
dimetabolisme oleh enzim ini. Ini termasuk antidepresan seperti amitriptyline dan
imipramine, clozapine (suatu antipsikotik atipikal), kafein, olanzapine (suatu antipsikotik
atipikal), ropivacaine (bius lokal), teofilin (xanthine a), dan zolmitriptan (agonis reseptor
serotonin).

I. Penyalahgunaan Antibiotik dan Resistensi Bakteri

Resistensi terhadap kuinolon dapat berkembang dengan cepat, bahkan selama
pengobatan.

Banyak

patogen,

termasuk

Staphylococcus

aureus,

enterococci,

dan

Streptococcus pyogenes sekarang menunjukkan ketahanan di seluruh dunia. Penggunaan

hewan Meluasnya kuinolon, khususnya di Eropa, telah terlibat.
Meskipun dianggap sebagai obat yang sangat penting dan yang diperlukan untuk
mengobati infeksi bakteri yang parah dan mengancam jiwa, penyalahgunaan antibiotik terkait
tetap terkendali, yang telah memberikan kontribusi terhadap masalah resistensi bakteri.
Penggunaan berlebihan antibiotik seperti yang terjadi dengan anak-anak yang menderita otitis
media (infeksi telinga) telah melahirkan generasi super-bakteri yang resisten terhadap
antibiotik sepenuhnya.
Sebagai contoh, penggunaan fluoroquinolones telah meningkat tiga kali lipat dalam
lingkungan ruang gawat darurat di Amerika Serikat antara tahun 1995 dan 2002.
Fluoroquinolones telah menjadi kelas antibiotik yang paling sering diresepkan untuk orang
dewasa pada tahun 2002. Hampir setengah (42 %) dari resep ini adalah untuk kondisi tidak
disetujui oleh FDA, seperti bronkitis akut, otitis media, dan infeksi saluran pernapasan akut
bagian atas, menurut sebuah penelitian yang didukung sebagian oleh Badan Penelitian dan
Kualitas Kesehatan. Selain itu, mereka umumnya diresepkan untuk kondisi medis, seperti
penyakit pernapasan akut, yang biasanya disebabkan oleh infeksi virus.
Tiga mekanisme resistensi diketahui. Beberapa jenis pompa penghabisan dapat
bertindak untuk mengurangi konsentrasi kuinolon intraseluler. Pada bakteri Gram-negatif,
gen resistensi plasmid-mediated memproduksi protein yang dapat mengikat girase DNA,
melindunginya dari aksi kuinolon. Akhirnya, mutasi di lokasi kunci dalam girase DNA atau

topoisomerase IV dapat menurunkan afinitas mengikat mereka untuk kuinolon, penurunan

efektivitas obat.

J. Kelompok Advokasi dan Peraturan:

Beberapa kelompok advokasi telah mengajukan petisi kepada FDA untuk
meningkatkan keunggulan peringatan efek samping pada label antibakteri fluroquinolone,
dan untuk menarik orang lain dari pasar.

K. Status Hukum
Sejumlah besar kasus yang tertunda di Pengadilan Distrik Amerika Serikat, Distrik
Minnesota, yang melibatkan Levaquin obat. Pada tanggal 13 Juni 2008, sebuah Panel
Yudisial Pada multidistrict Litigasi (MDL) mengabulkan mosi Penggugat untuk memusatkan
tuntutan hukum individu dan class action yang melibatkan Levaquin di Kabupaten Minnesota
atas keberatan Tergugat, Johnson dan Johnson / Ortho McNeil.
Pada tanggal 6 Juli 2009, Mahkamah Agung New Jersey juga telah ditunjuk litigasi
lebih Levaquin sebagai gugatan massal dan telah ditugaskan ke sebuah Atlantic County, NJ,
hakim. Gugatan biaya obat telah menyebabkan Achilles tendon pecah dan kerusakan
permanen lainnya. Dari total sekitar 3400 kasus, 845 baru-baru ini diselesaikan di luar
pengadilan setelah Johnson dan Johnson menang dalam tiga dari empat kasus untuk pergi ke
pengadilan.
Beberapa gugatan class action telah diajukan dalam hal reaksi yang merugikan diduga
diderita oleh mereka yang terkena ciprofloxacin selama menakut-nakuti anthrax tahun 2001.

L. Peringatan Kemas
Di AS, memasukkan paket untuk antibiotik fluorokuinolon termasuk kotak peringatan
peningkatan risiko mengembangkan tendonitis dan tendon pecah pada pasien dari segala usia
mengambil fluoroquinolones untuk penggunaan sistemik. Risiko ini semakin meningkat pada
individu lebih dari 60 tahun, mengonsumsi obat-obatan kortikosteroid, dan telah menerima

ginjal, jantung, atau transplantasi paru-paru. Kotak peringatan lain mengatakan

fluoroquinolones, karena aktivitas memblokir neuromuskuler mereka, dapat memperburuk
kelemahan otot pada orang dengan myasthenia gravis. Efek samping yang serius, termasuk
kematian dan kebutuhan untuk dukungan ventilasi, telah dilaporkan pada kelompok pasien
ini. Menghindari fluoroquinolones pada pasien dengan riwayat diketahui dari myasthenia
gravis disarankan.
Sebuah gugatan class action diajukan atas nama individu yang menuduh bahaya
dengan menggunakan fluoroquinolones, serta tindakan oleh kelompok advokasi konsumen,
Public Citizen. Sebagian sebagai hasil dari upaya Public Citizen, yang FDA memerintahkan
peringatan kotak pada semua fluoroquinolones, menasihati konsumen dari risiko yang
disempurnakan kerusakan tendon.

M. Generasi
Para peneliti membagi kuinolon ke generasi berdasarkan spektrum antibakteri mereka.
Para agen generasi sebelumnya, secara umum, lebih sempit spektrum dari yang kemudian,
tetapi tidak ada standar yang digunakan untuk menentukan obat yang milik generasi . Satusatunya standar universal yang digunakan adalah pengelompokan obat nonfluorinated
ditemukan dalam kelas ini (kuinolon) dalam 'generasi pertama' judul. Dengan demikian,
variasi yang luas ada dalam literatur tergantung pada metode yang digunakan oleh penulis.

Beberapa peneliti kelompok obat ini dengan tanggal paten

Beberapa dengan satu dekade tertentu (misalnya, 60-an, 70-an, 80-an, dll)
Lain dengan berbagai perubahan struktural
Generasi pertama jarang digunakan saat ini. Asam nalidiksat ditambahkan ke OEHHA

Prop 65 daftar sebagai karsinogen pada 15 Mei 1998. Sejumlah kedua ketiga, dan keempat
generasi obat telah dihapus dari praktek klinis karena masalah toksisitas berat atau dihentikan
oleh produsen mereka. Obat yang paling sering diresepkan saat ini terdiri dari Avelox
(moksifloksasin), Cipro (ciprofloxacin), Levaquin (levofloksasin), dan, sampai batas tertentu,
generik yang setara.

1. Generasi Pertama
cinoxacin (Cinobac) (dihentikan oleh pabrik)
asam nalidiksat (NegGram, Wintomylon)
Asam Oxolinic (Uroxin)
Asam piromidic (Panacid)
Asam pipemidic (Dolcol)
rosoxacin (Eradacil)
2. Generasi Kedua
Kelas-generasi kedua kadang-kadang dibagi ke dalam "Kelas 1" dan "Kelas 2".
ciprofloxacin (Alcipro, Ciprobay, Cipro, Ciproxin, ultracipro)
enoxacin (Enroxil, Penetrex)
fleroxacin (Megalone, Roquinol)
lomefloxacin (Maxaquin)
nadifloxacin (Acuatim, Nadoxin, Nadixa)
norfloksasin (Lexinor, Noroxin, Quinabic, Janacin)
ofloksasin (Floxin, Oxaldin, Tarivid)
pefloxacin (Peflacine)
rufloxacin (Uroflox)
3. Generasi Ketiga
Berbeda dengan yang pertama dan kedua generasi, generasi ketiga aktif terhadap
streptokokus.
balofloxacin (Baloxin)
grepafloxacin (Raxar) (dihapus dari penggunaan klinis)
levofloxacin (Cravit, Levaquin, Tavanic)
pazufloxacin (pasil, Pazucross)
sparfloksasin (Zagam)
temafloxacin (Omniflox) (dihapus dari penggunaan klinis)
tosufloxacin (Ozex, Tosacin)
4. Generasi Keempat
Fluoroquinolones generasi keempat bertindak di girase DNA dan topoisomerase IV.
Aksi ganda ini memperlambat perkembangan resistensi.

clinafloxacin
gatifloxacin (Zigat, Tequin) (Zymar-opth.) (Tequin dihapus dari penggunaan

klinis)
gemifloxacin (Factive)
moksifloksasin (Acflox Woodward, Avelox, Vigamox)
sitafloxacin (Gracevit)
trovafloxacin (Trovan) (dihapus dari penggunaan klinis)
prulifloxacin (Quisnon)

Dalam pengembangan [sunting]

delafloxacin - sebuah fluoroquinoline anionik dalam uji klinis
JNJ-Q2 - menyelesaikan Tahap II untuk MRSA
nemonoxacin

N. Penggunaan hewan
Kuinolon telah banyak digunakan dalam pertanian, dan beberapa agen memiliki
hewan, tapi bukan manusia, aplikasi.

danofloxacin (Advocin, Advocid) (untuk penggunaan hewan)

difloxacin (Dicural, Vetequinon) (untuk penggunaan hewan)
enrofloxacin (Baytril) (untuk penggunaan hewan)
ibafloxacin (Ibaflin) (untuk penggunaan hewan)
marbofloxacin (Marbocyl, Zenequin) (untuk penggunaan hewan)
orbifloxacin (Orbax, Victas) (untuk penggunaan hewan)
sarafloxacin (Floxasol, Saraflox, Sarafin) (untuk penggunaan hewan)

Namun, penggunaan pertanian dari fluoroquinolones di AS telah dibatasi sejak tahun

1997, karena kekhawatiran atas perkembangan resistensi antibiotik.

DAFTAR PUSTAKA
Andersson, MI, MacGowan, AP. Development of the quinolones. J. Antimicrob. Chemother.
(2003) 51, Suppl. S1, 111 doi:10.1093/jac/dkg212
Andriole, VT The Quinolones. Academic Press, 1989.
Farmakologi dan Terapi, edisi 5, Departemen Farmakologi Terapeutik, Fakultas Kedokteran,
Universitas Indonesia, 2007.

Hooper, DC. (MarApr 2001). Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. Emerg

Infect Dis 7 (2): 33741. doi:10.3201/eid0702.010239. PMC 2631735. PMID
11294736.
Ivanov DV, Budanov SV (2006). Ciprofloxacin and antibacterial therapy of respiratory tract
infections. Antibiot. Khimioter. (in Russian) 51 (5): 2937. PMID 17310788.
Rosanova MT, Lede R, Capurro H, Petrungaro V, Copertari P (December 2010).Assessing
fluoroquinolones as risk factor for musculoskeletal disorders in children: a systematic
review and meta-analysis. Arch Argent Pediatr (in Spanish; Castilian) 108 (6): 524
31. doi:10.1590/S0325-00752010000600008. PMID 21132249.
Sanofi-aventis U.S. LLC (September 2008). NegGram Caplets (nalidixic acid, USP) (PDF).
USA: FDA.
Wentland MP: In memoriam: George Y. Lesher, Ph.D., in Hooper DC, Wolfson JS (eds):
Quinolone antimicrobial agents, ed 2., Washington DC, American Society for
Microbiology : XIII - XIV, 1993.