METFORMIN VERSUS INSULIN UNTUK PENGOBATAN

DIABETES GESTASIONAL

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Metformin adalah pengobatan yang logis untuk wanita dengan diabetes mellitus
gestasional, namun disini akan dilakukan uji coba acak untuk menilai keampuhan dan
keamanan penggunaannya.

METODE
Peneliti secara acak menetapkan 751 wanita dengan diabetes melitus gestasional pada
usia kehamilan 20 sampai 33 minggu untuk memulai pengobatan dengan metformin (dengan
insulin tambahan jika diperlukan) atau insulin. Efek sampingnya adalah gabungan
hipoglikemia neonatal, distres pernapasan, kebutuhan akan fototerapi, trauma kelahiran, skor
Apgar 5 menit kurang dari 7, atau prematuritas. Uji coba ini dirancang untuk menyingkirkan
peningkatan 33% (dari 30% sampai 40%) dalam hasil komposit pada bayi dari wanita yang
diobati dengan metformin dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan insulin.

HASIL
Dari 363 wanita yang diobati dengan metformin, 92,6% terus menerima metformin
sampai melahirkan dan 46,3% menerima insulin tambahan. Tingkat hasil komersil primer
adalah 32,0% pada kelompok yang tetapkan untuk metformin dan 32,2% pada kelompok
insulin (risiko relatif, 0,99; interval kepercayaan 95%, 0,80 sampai 1,23). Lebih banyak wanita
dalam kelompok metformin daripada di kelompok insulin menyatakan bahwa mereka akan
memilih untuk menerima perawatan yang ditetapkan lagi (76,6% vs 27,2%, P <0,001). Tidak
ada efek samping yang serius yang terkait dengan penggunaan metformin.

KESIMPULAN
Pada wanita dengan diabetes melitus gestasional, metformin (sendiri atau dengan
insulin tambahan) tidak dikaitkan dengan peningkatan komplikasi perinatal dibandingkan
dengan insulin. Wanita lebih menyukai metformin dari pada pengobatan insulin.
 Diabetes Gestasus adalah komplikasi pada sekitar 5% kehamilan, prevalensinya
meningkat dan dikaitkan dengan komplikasi kehamilan dan risiko diabetes jangka panjang baik
pada ibu maupun keturunan. Intervensi dilakukan dengan cara mengubah gaya hidup dan, jika
hiperglikemia maternal berlanjut, pengobatan dengan insulin tambahan telah terbukti
memperbaiki hasil perinatal. Wanita yang memulai terapi insulin memerlukan edukasi untuk
memastikan pemberian insulin yang aman. Penggunaan insulin juga dihubungkan dengan
hipoglikemia dan penambahan berat badan. Penggunaan zat oral yang aman dan efektif
mungkin menawarkan keuntungan lebih dari insulin.

Metformin oral adalah pilihan logis bagi wanita dengan diabetes melitus gestasional.
Hal tersebut meningkatkan sensitivitas insulin, mungkin dengan mengaktifkan kinase AMP,
dan tidak terkait dengan penambahan berat badan atau hipoglikemia. Metformin melintasi
plasenta dan dapat mempengaruhi fisiologi janin secara langsung. Penggunaannya pada
kehamilan tetap kontroversial.

Peneliti merancang Metformin dalam Percobaan Diabetes Gestasional untuk

menyingkirkan peningkatan 33% komposit komplikasi perinatal pada bayi dari wanita yang
diobati dengan metformin dibandingkan dengan insulin. Hipotesis peneliti adalah bahwa hasil
perinatal serupa untuk kedua perawatan, bahwa wanita akan mempertimbangkan untuk
melakukan metformin pada pengobatan yang lebih dapat diterima daripada insulin, dan
metformin tersebut akan memperbaiki penanda sensitivitas insulin pada ibu dan bayi.

METODE
DESAIN PENELITIAN
Peneliti melakukan uji coba open-label acak, membandingkan metformin dengan
pengobatan insulin di 10 rumah sakit obstetri perkotaan Selandia Baru dan Australia. Hasil
tinjauan di semua lokasi membuktikan penelitian tersebut, dan para peserta memberikan
informed consent. Rincian desain penelitian telah dipublikasikan di tempat lain.

SUBJEK PENELITIAN
Wanita yang memenuhi syarat untuk dimasukkan adalah jika mereka berusia antara 18
dan 45 tahun, dengan diagnosis diabetes mellitus gestasional sesuai dengan kriteria
Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS), hamil dengan janin tunggal berusia
antara 20 dan 33 minggu masa kehamilan, memenuhi kriteria umum untuk memulai
pengobatan insulin, dan setelah intervensi gaya hidup terdiri dari saran tentang diet dan
olahraga. Kriteria eksklusi adalah diagnosis diabetes sebelum kehamilan, kontraindikasi
terhadap metformin, anomali janin, hipertensi gestasional, preeklampsia, pembatasan
pertumbuhan janin, dan selaput yang pecah. Target kadar glukosa kapiler yang
direkomendasikan oleh ADIPS25 (tingkat setelah puasa di malam hari, <5,5 mmol per liter [99
mg per desiliter], tingkat postprandial 2 jam, <7.0 mmol per liter [126 mg per desiliter]).

Metformin (Metomin di Selandia Baru [Pacific Pharmaceuticals] dan Diaformin di

Australia [Alphapharm dan produsen nonspesifik lainnya]) dimulai dengan dosis 500 mg sekali
atau dua kali sehari dengan makanan dan bertambah, biasanya selama periode 1 sampai 2
minggu, untuk memenuhi target glikemik sampai dosis harian maksimum sebesar 2.500 mg.
Jika target tidak tercapai dengan metformin saja, insulin ditambahkan. Metformin dihentikan
jika kontraindikasi maternal (seperti gangguan hati atau ginjal atau sepsis) atau pembatasan
pertumbuhan janin berkembang.

PENGUMPULAN DATA
Sampel darah diperoleh setelah puasa semalaman untuk menilai garis dasar glikemia
dan untuk memastikan bahwa hasil tes fungsi ginjal dan hati tidak menghalangi penggunaan
metformin. Pada usia kehamilan 36 sampai 37 minggu, glukosa plasma vena diukur lagi setelah
puasa semalaman. Saat melahirkan, komplikasi kehamilan, indikasi persalinan, cara persalinan,
dan komplikasi neonatal dicatat.
Setelah tali pusar dijepit, darah tali pusat dikumpulkan di tabung yang berisi EDTA dan
di tabung polos dan dikirim untuk diproses dalam waktu 10 menit setelah pengumpulan atau
disimpan di atas es untuk diproses dalam waktu 90 menit.

HASIL PENELITIAN
Hasil utamanya adalah gabungan komplikasi neonatal, dengan komponen yang dipilih
untuk merefleksikan efek buruk yang penting dari paparan janin terhadap hiperglikemia
maternal. Komponen komposit Hasilnya adalah hipoglikemia neonatal (dua atau lebih nilai
glukosa neonatal <2,6 mmol per liter [46,8 mg per desiliter]), distres pernapasan (memerlukan
paling sedikit 4 jam dukungan pernafasan dengan oksigen tambahan, tekanan saluran nafas
positif yang terus-menerus, atau ventilasi tekanan positif intermiten selama 24 jam pertama
setelah melahirkan), kebutuhan akan fototerapi, trauma kelahiran (luka pada bayi saat
melahirkan, didokumentasikan sebagai ringan jika memar atau lecet ada saat lahir namun
terselesaikan sebelum 6 minggu pascapersalinan; luka yang lebih serius juga dicatat), skor
Apgar 5 menit di bawah 7, atau kelahiran prematur (<37 minggu kehamilan). Neonatus
dipantau untuk hipoglikemia dengan mengukur kadar glukosa darah dalam 2 jam setelah
kelahiran dan sebelum masing-masing memberi makan sampai nilai glukosa berturut-turut
menjadi 2,6 mmol per liter (46,8 mg per desiliter) atau lebih besar yang tercapai. Interpretasi
di bawah 2,6 mmol per liter dan di bawah 1,6 mmol per liter (28,8 mg per desiliter)
didokumentasikan, seperti juga pengobatan untuk hipoglikemia.
Analisis statistik
Tujuan utama penelitian ini adalah untuk mengurangi peningkatan klinis yang
signifikan (dari 30% sampai 40%) pada kelompok metformin. Perhitungan two-tailed
digunakan untuk menyingkirkan perbedaan yang signifikan pada masing-masing arah.
Perbedaan antara kelompok perlakuan dibandingkan dengan chi-square atau uji eksak
Fisher untuk variabel kategoris dan uji t sampel dua sampel atau Mann-Whitney untuk variabel
kontinyu. Selain perbandingan antara kelompok acak, data dari wanita dalam kelompok
metformin yang diobati dengan metformin saja dan mereka yang mendapat insulin tambahan
dianalisis secara terpisah, dengan pengenalan bahwa ini bukan subkelompok acak. Analisis
dilakukan dengan software SAS, versi 9.1 untuk Windows. Resiko relatif dilaporkan dengan
interval kepercayaan 95%.
Hasil
Subjek Studi
Pendataan perempuan untuk penelitian ini selesai antara bulan Oktober 2002 dan
November 2006 (Gambar 1). Analisis tersebut mencakup 363 wanita yang tersisa dalam
kelompok metformin dan 370 pada kelompok insulin dan dilakukan sesuai dengan prinsip
intention-to-treat.
Suplemen insulin tambahan dibutuhkan untuk 168 wanita (46,3%) pada kelompok
metformin. Pengobatan metformin dihentikan pada 27 wanita (7,4%) sebelum melahirkan
(Gambar 1). Pengobatan dihentikan pada 11 wanita sesuai dengan protokol uji coba (9 wanita
memiliki komplikasi obstetris, 1 memiliki sepsis, dan 1 memburuknya hasil tes fungsi hati yang
abnormal); pengobatan dihentikan pada 7 wanita (1,9%) karena efek samping gastrointestinal;
5 wanita memilih berhenti meminum metformin; dan 4 wanita disarankan untuk berhenti oleh
praktisi kesehatan lainnya yang tidak terlibat dalam percobaan.
Karakteristik dasar dari kedua kelompok serupa (Tabel 1). Median dosis harian
metformin adalah 2500 mg (kisaran interkuartil, 1750 sampai 2500). Bagi wanita yang
membutuhkan insulin tambahan, rata-rata dosis harian insulin maksimum adalah 42 unit
(kisaran interkuartil, 22 sampai 81), lebih rendah dari dosis harian maksimum yang diberikan
pada insulin (50 unit, kisaran interkuartil, 30 sampai 90) (P = 0,002).

Hasil studi
Hasil utama komplikasi neonatal tidak berbeda secara signifikan antar kelompok
(32,0% pada kelompok metformin dan 32,2% pada kelompok insulin, P = 0,95) (Tabel 2). Dari
hasil yang termasuk dalam komposit, hipoglikemia berat (kadar glukosa <1,6 mmol per liter)
kurang umum pada kelompok metformin (P = 0,008), namun kelahiran prematur (sebelum 37
minggu kehamilan) lebih sering terjadi pada kelompok metformin P = 0,04) (Tabel 2). Pada
kelompok insulin, persalinan disebabkan oleh kematian janin intrauterine pada usia kehamilan
29 minggu. Ada perbedaan signifikan secara statistik namun secara klinis kecil pada usia
gestasi rata-rata saat melahirkan di antara kelompok metformin (38,3 minggu) dan kelompok
insulin (38,5 minggu, P = 0,02).
Hasil Sekunder dan Pengukuran Tambahan Komplikasi Neonatal
Hasil sekunder dirangkum dalam Tabel 3. Meskipun tingkat glukosa postprandial
maternal 2 jam secara keseluruhan sedikit lebih rendah pada kelompok metformin, nilai ini
tidak berbeda secara signifikan antara kelompok dalam 2 minggu sebelum melahirkan (Tabel
3), sebuah temuan yang menunjukkan bahwa target glukosa dicapai lebih cepat pada kelompok
metformin Tingkat komplikasi hipertensi ibu hamil tidak berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok.

Hasil kuesioner postpartum yang menilai akseptabilitas pengobatan ditunjukkan pada

Tabel 4. Di antara wanita yang diobati dengan metformin, 76,6% mengatakan mereka akan
memilih metformin pada kehamilan berikutnya, sedangkan 27,2% wanita dalam kelompok
insulin mengatakan bahwa mereka akan memilih insulin lagi (P <0,001). Lebih banyak wanita
dalam kelompok metformin daripada di kelompok insulin mengatakan bahwa minum obat
adalah bagian pengobatan yang paling mudah (59,0% vs 35,3%, P <0,001), dan lebih sedikit
wanita dalam kelompok metformin daripada kelompok insulin yang mengatakan bahwa minum
obat adalah bagian pengobatan yang paling sulit (10,5% vs 27,2%, P <0,001).

Efek samping serius yang mempengaruhi ibu atau anak dirangkum dalam Tabel 5.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan, dan tidak ada efek samping
serius yang dikaitkan dengan pengobatan.

Pengobatan Metformin dan insulin tambahan

Dibandingkan dengan wanita yang diobati dengan metformin saja, wanita yang
membutuhkan insulin tambahan memiliki BMI lebih tinggi dan memiliki kadar glukosa awal
yang lebih tinggi (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di www
nejm.org). Tingkat hasil primer tidak berbeda antara wanita yang diobati dengan metformin
saja dan mereka yang diobati dengan insulin tambahan (29,7% dan 34,5%, masing-masing;
risiko relatif, 0,86; 95% interval kepercayaan [CI], 0,64 sampai 1,16; P = 0,33).
Pembahasan

Peneliti tidak menemukan peningkatan yang signifikan dalam ukuran gabungan

komplikasi neonatal di antara wanita dengan diabetes mellitus gestasional yang secara acak
diminta meminum metformin dibandingkan dengan mereka yang diminta menggunakan
insulin. Tingkat hipoglikemia neonatal, salah satu komponen titik akhir komposit, serupa pada
kedua kelompok, namun hipoglikemia berat (<1,6 mmol glukosa per liter [28,8 mg per
desiliter]) terjadi secara signifikan lebih jarang pada bayi perempuan yang memakai
metformin.

Frekuensi kelahiran prematur lebih tinggi pada kelompok metformin daripada

kelompok insulin, namun perbedaannya dikaitkan dengan frekuensi kelahiran prematur
spontan (bukan iatrogenik) yang lebih besar yang dapat terjadi karena kebetulan atau efek
metformin yang tidak diketahui pada proses persalinan.

Kelebihan percobaan ini adalah bahwa hal itu terjadi dalam praktik klinis rutin dan
mencakup spektrum wanita dengan diagnosis diabetes melitus gestasional. Kelemahannya
adalah perawatan itu terbuka, karena mengaburkan tidak dianggap praktis atau etis.

Kesimpulannya, temuan kami menunjukkan bahwa metformin, sendiri atau dengan

insulin tambahan, adalah pilihan pengobatan yang efektif dan aman untuk wanita dengan
diabetes melitus gestasional yang memenuhi kriteria normal untuk menggunakan insulin, dan
metformin tersebut lebih dapat diterima oleh wanita dengan Diabetes mellitus gestasional
daripada insulin. Data tindak lanjut diperlukan untuk mengembangkan keamanan penggunaan
jangka panjang.