Fruktosa : Sebuah faktor kunci dalam perkembangan sindrom metabolik dan hipertensi

ABSTRAK

Diabetes mellitus dan sindrom metabolik menjadi penyebab utama kematian di dunia.
Mengidentifikasi etiologi diabetes adalah kunci untuk pencegahan. Meskipun kesamaan dalam
struktur, fruktosa dan glukosa yang dimetabolisme dengan cara yang berbeda. Asam urat,
produk sampingan dari metabolisme fruktosa yang tidak terkontrol dikenal faktor risiko
hipertensi. Dalam hati, fruktosa melewati dua langkah yang diatur dalam glikolisis, glukokinase
dan fosfofruktokinase, yang keduanya dihambat oleh meningkatnya konsentrasi produk
sampingan. Fruktosa dimetabolisme oleh fructokinase (KHK). KHK tidak memiliki sistem
umpan balik negatif, dan ATP digunakan untuk fosforilasi. Hal ini menyebabkan deplesi fosfat
intraseluler dan pembangkitan yang cepat dari asam urat karena aktivasi AMP deaminase. Asam
urat, produk sampingan dari reaksi ini, telah dikaitkan dengan disfungsi endotel, resistensi
insulin, dan hipertensi. Kami menyajikan kemungkinan mekanisme dimana fruktosa
menyebabkan resistensi insulin dan menyarankan tindakan berdasarkan asosiasi ini yang
memiliki implikasi terapeutik.

1. Latar Belakang
DM tipe 2 ditandai dengan hiperglikemia, resistensi insulin, dan penurunan sekresi insulin.
Pada akhir abad kesembilan belas, William Osler menggambarkan diabetes sebagai
gangguan langka yang mungkin berkembang pada orang obesitas dan pasien dengan asam
urat (gout). Dia memperkirakan prevalensi sekitar 2-9 kasus per 100.000 penduduk di
Amerika Serikat dan Eropa yang lebih umum [1]. Diabetes, salah satu penyebab utama
kematian di Amerika Serikat, mempengaruhi lebih dari 200 juta orang di dunia.
Diperkirakan prevalensi diabetes di kalangan orang dewasa di Amerika Serikat berkisar
4,4-17,9 persen [2]. Komunitas berbasis Framingham Heart Study, dalam populasi putih
didominasi non Hispanik, ditemukan dua kali lipat dalam kejadian diabetes tipe 2 selama
30 tahun terakhir [3].Mengidentifikasi etiologi diabetes tipe 2 adalah kunci untuk
pencegahannya. Obesitas dan akumulasi lemak intra-abdominal menginduksi resistensi
insulin [4]. Penelitian telah mendokumentasikan tingginya tingkat diabetes tipe 2 dengan
tidak adanya obesitas [5]. Hal ini menunjukkan bahwa faktor risiko lain selain obesitas
mungkin memainkan peran dalam epidemi diabetes tipe 2.
2. Fruktosa : Sumber dan Metabolisme
Fruktosa adalah gula sederhana yang ada dalam buah-buahan dan madu yang
memberikan rasa manis. Namun, sumber utama fruktosa di seluruh dunia adalah sukrosa
atau gula meja, yang berasal dari tebu dan gula bit. Itu adalah buatan manusia, pertama kali
dikembangkan di New Guinea dan di benua India yang merupakan barang langka dan
mahal yang diperkenalkan ke Eropa melalui Venice, Italia, dan pelabuhan perdagangan
lainnya selama Abad Pertengahan. Sukrosa adalah disakarida yang terdiri dari fruktosa dan
glukosa. Setelah dikonsumsi, sukrosa terdegradasi dalam usus oleh sukrase, melepaskan
fruktosa dan glukosa yang kemudian diserap. Sukrosa, sumber utama lainnya dari fruktosa
adalah sirup jagung tinggi fruktosa (HFCS), yang diperkenalkan pada awal tahun 1970
sebagai pemanis tambahan. HFCS terdiri dari fruktosa dan glukosa dicampur dalam
berbagai konsentrasi, tetapi paling sering 55% fruktosa dan 45% glukosa. Di Amerika
Serikat, HFCS dan sukrosa merupakan sumber utama fruktosa dalam diet, dan HFCS
adalah bahan utama dalam minuman ringan, kue-kue, makanan penutup, dan berbagai
makanan olahan [6,7]. Meskipun memiliki kesamaan struktur kimia, fruktosa dan glukosa
dimetabolisme secara lengkap dengan cara yang berbeda dan pemanfaatan yang berbeda di
GLUT transporter [8]. Di hati, fruktosa melewati dua tahap yang sangat teregulasi dalam
glikolisis, dikatalisasi oleh glukokinase/heksokinase dan fosfofruktokinase, keduanya dapat
dihambat dengan peningkatan konsentrasi produk sampingannya. Sebaliknya, fruktosa
memasuki jalur yang tidak diregulasi dan dimetabolisme menjadi fruktosa-1-fosfat oleh
fruktokinase atau ketohexokinase. Fruktosa juga dapat dimetabolisme oleh heksokinase.
Namun, Km untuk fruktosa jauh lebih tinggi dari glukosa, dan karena itulah jumlah
minimal fruktosa dimetabolisme melalui jalur ini. Fruktokinase tidak memiliki sistem
umpan balik negative dan ATP digunakan untuk proses fosforilasi. Akibatnya, hasil
metabolisme fruktosa yang terus menerus menyebabkan penurunan fosfat intraseluler,
aktivasi AMP deaminase dan pembentukan asam urat yang berbahaya pada tingkat selular.
Fruktosa 1-fosfat akan dikonversi menjadi dihidroksiaseton fosfat dan D-
gliseraldehida oleh aldose B. D-gliseraldehida terfosforilasi dalam jalur glikolisis untuk
membentuk asam piruvat. Dua reaksi yang paling energik dari semua organofosfat berada
di jalur metabolisme fruktosa, reaksi tersebut dikatalisasi oleh piruvat kinase dan
fosfogliserat. Dari reaksi tersebut menghasilkan 2 molekul ATP dan energi bebas kira-kira
sebesar 12 kkal/mol. Fruktosa mengontrol aktivitas glukokinase yang merupakan enzim
untuk metabolisme glukosa dalam hati. Fruktosa merupakan regulator yang kuat untuk
penyerapan glukosa hati dan sintesis glikogen. Inklusi jumlah katalitik fruktosa yang
didapatkan dari karbohidrat dalam makanan akan meningkatkan toleransi glukosa.
Peningkatan ini utamanya dimediasi oleh aktivasi glukokinase hati, sehingga penyerapan
glukosa hati meningkat.
Asam urat merupakan produk degradasi fruktosa yang merangsang ekspresi KHK
melalui aktivasi faktor transkripsi ChREBP. Ekspresi tersebut menghasilkan aktivasi
transkripsi dari KHK untuk mengikat urutan tertentu dalam promotor. Asam urat
menghambat NO endotelial in vivo dan in vitro yang akan langsung menginduksi disfungsi
adiposit. Serum asam urat meningkat dengan cepat setelah mengonsumsi fruktosa.
Peningkatan dapat mencapai 2 mg/dL dalam waktu 1 jam. Metabolisme fruktosa yang tidak
terkendali menyebabkan hipertrigliseridemia postprandial yang dapat meningkatkan
deposisi lemak visceral. Adipositas viseral berkontribusi terhadap akumulasi trigliserida
hati, aktivasi protein kinase C, dan resistensi insulin hati dengan peningkatan pengiriman
portal asam lemak bebas ke hati.
Paragraf 4-5
Sejumlah gula furanose lain juga dapat bertindak sebagai substrat KHK. KHK
memiliki dua isoform, yaitu KHK-C dan KHK-A. KHK-C a disekresikan dalam hati,
ginjal, pankreas, dan duodenum, sedangkan KHK-A isekresikan di jaringan adiposa,
jantung, dan kelenjar adrenal. Fungsi biologis KHK-A belum diketahui ketepatnya. KHK-A
memiliki Km lebih tinggi, dengan fruktosa (7mmol / L), daripada KHK-C dengan fruktosa
(0.8mmol / L). Hal ini menunjukkan bahwa pada kondisi fisiologis konsentrasi fruktosa
phosphorylase rendah. Baru-baru ini dilakukan suatu penelitian terhadap tikus, ditemukan
bahwa kedua bentuk KHK dapat berpengaruh pada jaringan adiposa yang berkaitaan
dengan sindrom metabolik, tetapi kondisi sindrom metabolik ditemukan lebih buruk
diakibatkan karena tikus yang kekurangan KHK-A. Hal ini menunjukkan bahwa isoform
KHK diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan tikus. Serum leptin, trigliserida,
dan kadar glukosa darah puasa lebih tinggi pada seseorang dengan diet tinggi fruktosa
selama empat minggu dibandingkan orang dengan diet berbasis pati.
Defisiensi KHK-C merupakan kelainan metabolisme autosomal yang bersifat resesif
yang disebut fruktosuria. Angka kejadian fruktosuria diperkirakan 1: 130.000. Kondisi ini
pertama kali ditemukan pada tahun 1876. Fruktosuria sering dianggap sebagai sebuah
anomali daripada penyakit, karena tidak memiliki tanda dan gejala khas. Sebagian besar
kasus fructosuria banyak terjadi pada populasi orang Yahudi. Defisiensi KHK-C tidak
memiliki metabolisme maupun manifestasi klinis lain selain fruktosuria sewaktu setelah
mengonsumsi makanan yang mengandung sukrosa ataupun fruktosa. Kondisi ini dideteksi
saat pemeriksaan medis berdasarkan penurunan sifat glukosa, seperti menggunakan larutan
Benedict dan uji Clini, yang biasa digunakan untuk mendiagnosis kencing manis. Namun
tes ini telah diganti dengan metode glukosa oksidase yang lebih spesifik, di mana tes yang
digunakan tidak menimbulkan reaksi terhadap fruktosa. Oleh karena itu, pasien dengan
fructosuria memerlukan identifikasi lebih lanjut. Selain itu, kurangnya pertimbangan
perawatan dan konseling bagi penderita fruktosuria dan anggota keluarganya, tidak adanya
rekomendasi skrining, dan kurangnya uji mengenai serum KHK mempersulit identifikasi
penyakit ini. Berbeda dengan intoleransi fruktosa herediter, penyakit yang ditandai dengan
kekurangan aldolase fruktosa-1-fosfat yang memiliki metabolisme signifikan dan
perkembangan komplikasi yang tampak pada periode neonatal. Dalam suatu keluarga, di
mana tiga dari delapan bersaudara menderita fruktosuria, semua penderita mengalami
mutasi senyawa heterozigot Gly40Arg dan Ala43Thr.
3. Bukti Epidemiologi

Sejak tahun 1970, total ketersediaan gula telah meningkat secara dramatis.
Perbandingan 1977-1978 analisis NFCS dengan analisis NHANES untuk periode
1999-2004 menunjukkan bahwa, selama periode intervensi, berarti asupan individu
total fruktosa meningkat ~ 32%. HFCS sekarang mewakili hampir 50% dari pemanis
kalori digunakan di Amerika Serikat. Peningkatan total konsumsi fruktosa telah
terlibat dalam pengembangan epidemi obesitas di Amerika Serikat dengan konsumsi
HFCS meningkat> 1000% antara tahun 1970 dan 1990, jauh melebihi perubahan
asupan kelompok makanan atau makanan lainnya.

Beberapa ulasan telah menyimpulkan bahwa asupan fruktosa baik dan HFCS
oleh anak-anak dan orang dewasa dikaitkan dengan peningkatan risiko obesitas dan
sindrom metabolik. Namun, tidak semua dipublikasikan meta-analisis telah
melaporkan hubungan yang signifikan secara statistik. Baru-baru ini, Sievenpiper dan
rekan menyimpulkan dalam meta-analisis dari uji makan terkontrol yang fruktosa
tidak menyebabkan kenaikan berat badan ketika menggantikan karbohidrat lainnya
dalam uji isocaloric. Hal ini dikritik atas dasar fruktosa menyebabkan kenaikan berat
badan dengan mengubah nafsu makan menyebabkan peningkatan asupan makanan,
dengan menginduksi resistensi leptin dan dengan efek langsung pada otak
menunjukkan bahwa uji coba isocaloric tidak menunjukkan perbedaan berat badan
antara kelompok. Selain itu, penggunaan berat badan sebagai penanda yang
diperdebatkan, karena efek fruktosa lainnya, di luar berat badan sebagai akumulasi
lemak pusat dan resistensi insulin, bisa lebih penting.

Pada anak-anak, asupan minuman yang menggunakan pemanis buatan

ditemukan dengan adipositas. Analisis penelitian kohort yang dilakukan pada tahun
1991-1999 pada kalangan perempuan non diabetes di Nurses Health Study II
menyimpulkan bahwa konsumsi minuman yang menggunakan pemanis buatan yang
tinggi berhubungan dengan kenaikan berat badan dan peningkatan risiko diabetes tipe
2. Di sisi lain, analisis terbaru dari data NHANES 1999-2006 dibandingkan >25.000
subyek menunjukkan tidak ada hubungan antara asupan fruktosa setiap hari dengan
indikator sindrom metabolik, asam urat, dan BMI. Penelitian ini berdasar pada recall
selama satu atau dua hari. Dengan demikian, data asupan mungkin tidak mewakili
asupan konsumsi makanan jangka panjang. Selain itu, karena tidak adanya data
asupan fruktosa yang tersedia di database NHANES dan kurangnya data dari fruktosa
pada makanan di USDA National Nutrient Database for Standard Reference, asupan
fruktosa individu tidak bisa diperkirakan menggunakan beberapa database.

Sebuah studi cross-sectional memeriksa hubungan asupan gula dengan

obesitas dan diketahui bahwa subyek yang gemuk mengurangi asupan gula karena
gula diakui menyebabkan kenaikan berat badan. Oleh karena itu, meneliti hubungan
gula obesitas sebaiknya dilakukan dengan studi longitudinal yang terkontrol dengan
baik dan dalam jangka panjang. Hal ini juga penting untuk mengingat bahwa
resistensi leptin menyebabkan kegagalan liporegulatory dan resistensi insulin dapat
membuat obesitas, terutama di jaringan selain jaringan adiposa termasuk sel B
pankreas dan kardiomiosit. Dengan demikian, mengurangi asupan fruktosa tidak
sepenuhnya menyembuhkan resistensi insulin dan diabetes.Hal ini lebih lanjut
menambahkan ke dalam kompleksitas dan interpretasi data epidemiologikal.

Hubungan antara asupan fruktosa dan hipertensi juga diperiksa dalam beberapa
penelitian klinis. Pada uji acak terkonrol, fruktosa dosis besar (22 gram/24
jam( meningkatkan tekanan darah ambulatory dan meningkakan kadar insulin puasa.
Pada penelitian ini, llopurinol mencegah peningkaan tersebut dalam tekanan darah
pada sebuah analisis data NHANES 2003-2006, asupan fruktsa , dalm bentuk gula
ttambahan, berhubungan independen dengan tingkat tekanan darah yang tingi.
Konsumsi fruktosa dalam bentuk minuman berpemanis gula dikaitkan dengan
hipertensi dan peningatan asam urat pada remaja di USA, namun tidak pada dewasa.
Asam urat dapat meeningkatka tekanan darah sistemik dengan meningkatkan
inflamasi, mengakifasi sistem RAA, dan menurunkan produksi NO yang berperan
dalam vasokonstriksi ginjal sehingga menyebbkan hipertensi insensitif garam,
vasokonstriksi yang menetap berkontribusi dalam arteriosklerosis dan perkembangan
hipertensi sensitif garaam, bahkan bila hiperurecemia telah diperbaiki,. Hal ini
menjelaskan hasil berbeda dalam 2 penelitian sebelumnya yang dilakukan pada 2
kelompok umur yang berbeda. Hasil meta-analisi uji feeding terkontrol menunjukkan
bahwa substitusi isokalorik fruktosa dengan arbohidrat lain tidak menimbulkan efek
buruk pada tekanan darah pad manusia , menyankan untuk diadakan peneitian jangka
panjang dan lebih besar untuk memperjelas temuan tersebut.

Beberpa penelitian mengenai peran gula alami, misalnya 100% jus buah, pada
orang obese dan berkaitan dengan titik akhir. Diyakini bahwa fruktossa dari sumber
alami kurang berbahaya karena adanya antioksidan dan zat gizi lainnya. Sementara,
gula kristal seperti gula meja, dan ssirup jagung tinggi fruktosa (SJTF) diyakini
kurang aman karena keberadaan gluosa pada gula tersebut dapat mempercepat
absorpsi fruktosa. Konsumsi 100% jus buah diantara orang dewasa USA dikaitkan
dengan rendahnya resisstensi insulin dan rendahnya angka obesitas dan sindrom
metabolik. Obesitas menyisakan faktor independen setelah adanya penyesuaian
terhadap faktor gaya hidup. Yang menarik dari penelitian ini adalah bahwa konsumen
100% jus buah secara signifikan mengnsumsi susu putih (langsung atau turunan)
menunjukkan dapat meningatkan penurunan berat badan.

Beberapa studi telah meneliti peran alamiah dari gula, misalnya jus buah 100%
pada obesitas dan hubungannya. Hal ini diyakini bahwa fruktosa dari sumber alam
dapat mengurangi resiko bahaya karena munculnya zat gizi tambahan dan
antioksidan. Namun disisi lain, kristal fruktosa seperti pada gula meja dan HFCS
dianggap kurang aman karena glukosa yang ada pada gula ini justru dapat mepercepat
penyerapan fruktosa. Konsumsi jus buah 100% dikalangan orang dewasa USA
dikaitkan dengan resistensi insulin yang lebih rendah dan sindrom metabolik.
Kegemukan tetap merupakan faktor independen setelah disesuaikan dengan faktor
 gaya hidup yang lain. Menariknya, dalam penelitian ini bahwa konsumen jus 100%
memiliki asupan susu putih secara signifikan lebih tinggi diantara produk susu
lainnya yang ditunjukan untuk meningkatkan penurunan berat badan.

Ada sejumlah bukti dari studi yang melihat hubungan antara fruktosa ,
obesitas dan metabolik sindrom terutama terkait malabsorbsi fruktosa pada anak-anak
yang secara negatif berhubungan dengan obesitas. Pada orang obese keturunan Afrika
Amerika, tingginya tingkat malabsorbsi fruktosa dikaitkan dengan pengurangan
lemak hati yang dianggap protektif terhadap penyakit perlemakan hati.

Kesimpulannya jelas bahwa ada kebutuhan untuk uji coba klinis dengan
sejumlah variabel asupan fruktosa untuk menentukan efek pada hasil metabolik
daripada bergantung pada meta-analisis dari studi yang didesain campuran dan jangka
waktu.

4. Pengaruh Fruktosa pada diferensiasi adiposit

Perkembangan adiposit pada tikus dan manusia mengikuti jalur yang telah ditentukan
yang dimulai dengan regenerasi adipocyte yang termediasi stem cell yang disebut
adipogenesis. Langkah pertama dari adipogenesis adalah pembentukan dan pemasukkan
mesenchymal Stem Cells (MSCs) ke dalam garis adipocyte. Efekdari aktivasi fruktosa
termediasi renin Ang II adalah pada tahap diferensiasi sel (pemasukan/commitment) dan
melibatkan efek lokal dan sistemik.

Gambar 3 menunjukkan mekanisme dari inhibisi Ang II selama adipogenesis. MSDs

atau preadiposit berubah menjadi lipid-laden dan adiposit yang sensitif terhadap insulin.

Singkatnya, tahap diferensiasi adiposit dipengaruhi oleh peningkatan level fruktosa dan
Ang II yang menahan pertumbuhan adiposit turunan dari MSC, ekspansi klonal dan diferensiasi
terlalu dini. Blokade Ang II dapat mencegah deferensiasi terminal yang menyebabkan
perkembangan fenotif adiposit matang.

Diet yang normal akan menyebabkan aktivasi dari PPAR yang diikuti oleh ekspansi
adiposa melalui hiperplasia adiposit, yang mengakibatkan peningkatan jumlah preadiposit baru.
Adiposit yang dihasilkan adalah dalam ukuran yang kecil dan merupakan bentuk simpanan
lemak yang paling efektif, sehingga mengurangi lipotoxicity di hati dan jaringan adiposa serta
melepaskan adiponektin. Aktivasi gen ini menyebabkan partisi ulang lipid yang mengakibatkan
kandungan trigliserida meningkat dari jaringan adiposa, kandungan asam lemak bebas dalam
sirkulasi mengalami penurunan, dan ketersediaan untuk hati dan penggunaan otot, sehingga
meningkatkan sensitivitas insulin. Methylisobutylxanthine (MIX), yang merupakan inhibitor
fosfodiesterase, meningkatkan cAMP intraseluler, mengaktifkan diferensiasi adiposit dengan
cara PKA-independen. MIX juga meningkatkan ekspresi C/EBP-, yang dibutuhkan untuk
ekspresi PPAR- berikutnya.

Meskipun mekanisme adipogenesis yang dikontrol fruktosa secara in vivo sebagian

besar tidak diketahui, ada sejumlah kandidat yang menjembatani diferensiasi adiposit dan
diduga mengendalikan akumulasi adiposit dan fungsinya secara in vivo. Dua faktor utama yang
sesuai dengan kriteria ini: (1) diet tinggi fruktosa, (2) peningkatan ROS. Mereka telah terlibat
sebagai penghubung antara adipogenesis dan penyakit metabolik termasuk DM tipe 2.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa induksi oksidatif stres oleh tingginya fruktosa
atau glukosa akan meningkatkan oksidase NAD(P)Hdan rantai pernapasan mitokondria yang
terkait dengan komplikasi diabetes. Oleh karena itu, diet fruktosa dapat
menyebabkandiferensiasi adiposit terkait dengan disfungsi adiposit dan pembentukan adiposit
eksternal untuk penyimpanan adiposit normal, yaitu, otot, hati, dan pankreas yang
menyebabkan perkembangan komplikasi diabetes.

Fruktosa memediasi peningkatan ROS dengan aktivasi sistem renin-Ang II adiposit

yang menyebbakan disfungsi adiposit dan resistensi insulin. Jaringan adiposit merupakan kunci
dari organ endokrin, yang berfungsi dalam interaksi dengan sistem endotelium vaskular,
regulasi up take lemak, penyimpanan, sintesis, dan sekresi dari parakrin dan faktor autokrin
yang meregulasi sensitivitas insulin. Disfungsi vaskular yang dimediasi fruktosa mempunyai
efek negatif terhadap fungsi adiposit dan sekresi molekul anti inflamatori seperti adiponektin,
IL 1, dan IL 10. Glukosa atau fruktosa memediasi penurunan fungsi vaskular yang
meningkatkan ukuran adiposit yang menyebabkan penurunan kadar adiponektin, tetapi
meningkatkan tingkat MCP 1, IL 6, dan alfa TNF yang mempunyai efek sistemik terhadap sel
beta.

Adiposit memediasi peningkatan pemgeluaran adipokin yang berperan penting dalam regulasi
tekanan darah (angiotensinogen), homeostasis vaskular, dan angiogenesis. Pengeluaran dari
sitokin oleh adiposit menunjukkan bahwa diabetes yang dimediasi fruktosa mungkin berkaitan
dengan efek sistemik yang terdiri dari perubahan adiposit dan resistensi insulin. Disfungsi
adiposit terjadi sebagai akibat dari overfeeding fruktosa kronik yang menyebabkan pelebaran
dan inflamasi adiposit dan disfungsi mitokondria.

Mitokondria berperan penting dalam deferensiasi dan fungsi. Selama fase awal dari
perkembangan preadiposit, peningkatan jumlah mitokondria sangat diperlukan, yang
menyebabkan pematangan adiposit, yang sangat sensitif terhadap insulin, dan mensekret kadar
 adiponektin yang tinggi. Sebaliknya, disfungsi mitokondria juga berkaitan erat dengan
komplikasi T2DM pada asupan fruktosa. Hasil dari gangguan fungsi mitokondria termasuk
peningkatan kadar FFA yang menyebabkan akumulasi produk mitokondria seperti CoA fatty
acyl dan penurunan sensitivitas insulin.

Singkatnya, diet fruktosa, ketidakaktifan, dan hasil kerakusan ekspansi adiposit dengan
gangguan merugikan dihasilkan dalam sistem renin-Ang II dan mitokondria, yang keduanya
mengalami perubahan sel yang menghasilkan peningkatan ROS dan TNF-, IL -1, dan IL-6 dan
penurunan kadar adiponektin. Adiponektin disintesis dan dilepaskan hanya dengan adiposit dan
memiliki peran penting dalam pembuluh darah dan fungsi ginjal.

Peningkatan adiposit akan melepas adiponektin yang menghambat kedua ekspresi enzim
glukoneogenik dan tingkat produksi glukosa endogen pada tikus diabetes. Pada tikus transgenik
adiponektin, adiponektin mengurangi ekspresi fosfoenolpiruvat karboksilase dan glukosa-6
fosfatase, yang berhubungan dengan peningkatan fosforilasi AMPK hati dan penurunan
produksi glukosa.

5. Pengaruh Prohipertensi dari Fruktosa dan Mekanisme yang diduga

Hipertensi, diabetes, obesitas mula mula dikabarkan di inggris dan perancis dimana
gula pertama tersedia di masyarakat. Kenaikan konsumsi gula di United Kingdom (Inggris)
dan US juga berhubungan dengan kenaikan tingkat obesitas yang diamati di beberapa negara
tersebut. Pada awal 1900an, tekanan darah pada lebih dari 140.000 orang dewasa sehat yang
diberikan asuransi jiwa di wilayah New york, populasi yang memiliki tekanan darah
abnormal 140 (sistolik) /90 (diastolik) mmHg hanya 5-6 % dari populasi amerika serikat.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan peningkatan yang signifikan dan dramatis pada
prevalensi hipertensi di Amerika Serikat (Gambar 6 (a)). Hal ini disejajarkan dengan
peningkatan tingkat obesitas dan diabetes. Indeks massa tubuh > 30 kg / m2 usia veteran 50-
59 tahun pada tahun 1890 hanya 3,4%, angka ini jauh jika dibandingkan pada tahun 1999-
2002 dengan prevalensi 30,4% (Gambar 6 (b)). Hal tersebut sejajar dengan epidemi
konsumsi gula yang telah memburuk selama 300 tahun terakhir.

Selama beberapa dekade terakhir, data yang muncul telah mengubah pandangan kami
tentang hubungan antara fruktosa, asam urat, dan hipertensi. Data epidemiologi, pada skala
besar, studi longitudinal memperkuat hubungan antara kenaikan asam urat dan hipertensi.
Pada hewan, hyperuricemia ringan disebabkan oleh inhibitor asam oxonic uricase, serupa
pada tingkat manusia, mekanisme ini meningkatkan tekanan darah dengan mekanisme
kristal-independen yang mengakibatkan stimulasi sistem renin-angiotensin dan
penghambatan sintesis nitrat oksida(NO) . Dua-pertiga dari remaja yang baru didiagnosis
hipertensi esensial dan asam urat normal, tekanan darah mereka normal ketika diobati dengan
xanthine yang oksidase inhibitor allopurinol. Penelitian ini tidak bisa mengesampingkan
kemungkinan bahwa beberapa atau semua efek yang diamati bisa saja dimediasi oleh
penurunan produksi superoksida, produk sampingan dari fungsi xantin oksidase. Sebuah
penelitian yang lebih baru yang dilakukan oleh kelompok yang sama dikonfirmasi hasil ini
dengan menggunakan dua peran berbeda urat (garam yang berasal dari asam urat. Ketika
tubuh tidak dapat memetabolisme asam urat dengan selayaknya, urat dapat membangun
dalam jaringan tubuh atau mengkristal dalam sendi) dalam menurunkan obat, allopurinol, dan
probenesid [82]. Penelitian ini jelas terlibat asam urat sebagai mediator biokimia dalam
peningkatan tekanan darah. Data pada hewan menunjukkan bahwa asam urat yang disebakan
hipertensi memiliki dua fase. Yang pertama adalah tidak sensitif garam yang kemungkinan
akan dikelola oleh obat yang menurunkan urat, sedangkan tahap kedua adalah garam sensitif.
Karena kekurangan hasil data, rekomendasi tentang bagaimana mengobati asam urat yang
berkaitan dengan hipertensi tidak dapat dilakukan saat ini meskipun mekanisme tampak jelas,
terutama pada tahap awal sebelum perkembangan sensitivitas garam. Uji klinis di masa depan
diminta untuk memasukkan berbagai tingkat hipertensi dan kelompok usia yang berbeda
sebelum merekomendasikan agen yang menurunkan urat terutama karena mereka memiliki
profil efikasi rendah bila dibandingkan dengan obat antihipertensi saat dalam penggunaan
klinis.

Konsumsi makanan tinggi fruktosa pada tikus yang dibuat hipertensi nokturnal dan
ketidakseimbangan otonom mungkin terkait dengan aktivasi simpatik dan sistem RAS. Data
selanjutnya menunjukkan bahwa perubahan modulasi otonom mungkin menjadi mekanisme
yang mendasari awal terjadinya gejala yang berhubungan dengan Penyakit kardiometabolik
[84]. Penambahan clonidine air minum menghambat hipertensi yang disebabkan oleh
fruktosa pada tikus [85].
Gambar 5 : Mekanisme molekuler dimana asupan fruktosa, ketidakaktifan, dan kerakusan
meningkatkan jumlah dan pembesaran jaringan preadiposit melalui peningkatan ROS yang
dihasilkan oleh sistem renin-ANGII dan disfungsi mitokondria yang menyebabkan obesitas,
resistensi insulin, dan diabetes. Hasil hiperglikemia pada peningkatan produksi ROS dalam
mitokondria melalui sejumlah mekanisme termasuk pengurangan rasio glutathione /
glutathione disulfida. Penurunan ROS menengahi penurunan proinflamasi yang
mengakibatkan peningkatan adipogenesis, pelepasan sitokin inflamasi, dan penurunan
adiponektin yang mengarah ke resistensi insulin.
Gambar 6. Perubahan prevalensi hipertensi lebih dari 100 tahun di USA (a) Peningkatan
prevalensi obesitas di USA lebih dari 100 tahun. Obesitas didefinisikan jika Indeks massa
tubuh (IMT Kg/m2 )> 30 (b).

6. Pengaruh Fruktosa pada Dislipidemia dan Resistensi Insulin

Gangguan metabolisme yang paling awal terjadi setelah mengkonsumsi fruktosa adalah
hipertrigliseridemia postprandial, yang meningkatkan deposisi jaringan adiposa viseral. Jaringan
adiposit viseral berkontribusi pada akumulasi trigliserida di dalam hati, aktivasi protein kinase C,
dan resistensi insulin hati dengan meningkatkan pengiriman asam lemak bebas ke hati. Dengan
resistensi insulin, produksi VLDL diregulasi dan bersama dengan asam lemak bebas,
meningkatkan pengiriman lipid ke otot. Hal ini memungkinkan bahwa fruktosa dapat
menyebabkan terjadinya resistensi insulin di hati secara independen dari jaringan adiposit viseral
dan pengiriman asam lemak bebas. Studi perfusi splanknik menunjukkan bahwa produksi
trigliserida di hati jauh lebih besar ketika mengonsumsi fruktosa dibandingkan dengan glukosa.

Tidak seperti glukosa, fruktosa tidak merangsang sekresi insulin, karena metabolisme hepatik
dan rendahnya ekspresi GLUT5 fruktosa transporter di -sel pankreas. Konsumsi minuman
ringan dengan pemanis fruktosa dengan makanan cepat menghasilkan trigliserida plasma dengan
peningkatan yang lama dibandingkan dengan minuman dengan pemanis glukosa. Karena insulin,
leptin, dan ghrelin berfungsi sebagai sinyal kunci sistem saraf pusat dalam jangka panjang dalam
pengaturan keseimbangan energi,berkurangnya insulin dan leptin dan peningkatkan konsentrasi
 ghrelin dapat menyebabkan peningkatan asupan kalori dan akhirnya berkontribusi terhadap
peningkatan berat badan dan obesitas selama konsumsi diet tinggi fruktosa. Level
Apolipoprotein B ditemukan lebih tinggi saat mengonsumsi fruktosa dibandingkan dengan
konsumsi isokalori.

Fruktosa meningkatkan terjadinya hipertensi, NAFL, dan diabetes. Bahkan, negara-negara

memilih untuk menggunakan HFCS di persediaan makanan mereka memiliki prevalensi diabetes
20% lebih tinggi dibandingkan dengan negara-negara yang tidak menggunakan HFCS. Asam urat
merangsang fructokinase dan perkembangan NAFL melalui peningkatan metabolisme fruktosa
sehingga meningkatkan DM tipe 2 pada anak-anak. Hal ini mungkin berkaitan dengan
peningkatan SREBP-1c dan penurunan oksidase asil-CoA selama kehamilan. Ukuran tubuh saat
lahir berhubungan dengan asupan makanan dan kandungan fruktosa atau peningkatan estrogen
selama kehamilan pada wanita dengan riwayat keluarga Diabetes 2. Morphism genetik di protein
pengatur glukokinase, yang mengikat glukokinase dan menghambat aktivitasnya pada fruktosa-
6-fosfat (F6P) berkaitkan dengan etnis dan bertanggung jawab pada tingkat respons yang berbeda
untuk obesitas dan diabetes pada populasi yang berbeda. Peningkatan fruktosa-1,6-
biophosphatase, atau angiotensin 1-7 menurunkan fruktosa dengan peningkatan metabolisme
islet pankreas.

7. Implikasi prospektif dan terapi

Paragraf 1 dan 2

Berdasarkan ilmu saat ini fruktosa dan efek metaboliknya merugikan jika berlebihan dan
merupakan karakter unik dari KHK, jelas bahwa fruktosa, sebagian bertanggung jawab atas
wabah diabetes dan sindrom metabolik yang saat ini terjadi. Sejumlah pendekatan terapi
tampaknya layak sebagai akibat dari data yang diuraikan sebelumnya.

(1) Menilai kegiatan KHK dalam sampel darah manusia dengan membuka pendekatan baru
untuk diagnosis serta pengobatan diabetes tipe 2. Kami berhipotesis bahwa individu, baik
sepenuhnya atau sebagian kekurangan aktivitas KHK kebal pada tingkat variabel dari
diabetes mellitus tipe 2. Untuk menguji hipotesis ini, memerlukan klarifikasi berikut:

(a) KHK-C terutama dinyatakan dalam hati dan ginjal. Dengan demikian, penanganan in
vivo fruktosa untuk menilai ekspresi enzim dan efisiensi akan sulit untuk dipantau.
Kami mengusulkan bahwa ekspresi PMN akan sejajar dengan ekspresi hati, sejumlah
percontohan studi klinis pada individu yang dipilih di seluruh populasi pada berbagai
risiko diabetes melitus tipe 2 ini diperlukan.
 (b) Setelah hubungan ini telah dibuktikan, pengukuran aktivitas KHKC di PMN pada
dewasa muda dengan diabetes tipe 2 dan kontrol usia / jenis kelamin yang serupa l
diperlukan. Jika hasil mendukung hipotesis, pendekatan baru untuk prediksi serta
pendekatan terapi untuk mengobati diabetes mellitus tipe 2 sudah dekat.

Paragraf 3

(2) Gangguan pada transport fruktosa pada tingkat transporter GLUT mengurangi
keberadaan fruktosa. Dikarenakan hidrofilik alami mereka, gula seharusnya yang
pertama melintasi membran lipid bilayer dengan mekanisme transport pembawa
yang dimediasi. Beberapa transporter telah diidentifikasi, dan ini termasuk
transporter glukosa yang terfacilitativ (GLUT) yang secara primer meregulasi
clearance dari glukosa darah mendekati gradient konsentrasi dan sodium yang
terkait glukosa cotransporter (SGLT) anggota keluarga yang membedakan antara
kedua struktur tingkat primer dan sekunder dari protein GLUT. Ekspresi protein
SGLT membatasi saluran cerna dan ginjal, yang dimana peran mereka adalah
reabsorpsi energy yang bergantung pada glukosa dari lumen. Family transporter
GLUT terdiri dari 13 anggota yang menunjukkan distribusi jaringan, spesifikasi
substrat dan transport kinetic yang merefleksikan peran physiologi. Hal ini belum
sepenuhnya menggambarkan seluruh 13 isoform. Penambahan akses fruktosa
pada sirkulasi dan sel hati melalui GLUT 5, GLUT 7 dan GLUT 11. Gangguan
pada transport fruktosa pada tingkat transporter ini mewakili pencapaian terapi
untuk mencegah fruktosa yang menstimulasi adiposity dan resistensi insulin.

(Paragraf 4 dan 5 Prospective and therapeutic implications Rhona)

(3) Gangguan pada tingkat KHK merupakan hal yang menarik untuk memodifikasi
metabolism fruktosa dan dimungkinkan akan terjadinya adiposity dan disfungsi
pembuluh darah. Hal ini dapat diimplemantikan dalam 2 cara. Yang pertama, inhibitor /
penghambat dapat berkembang. Menyisakan ketidak jelasan bagaimana keefektifan
dapat diraih dan jika intervensi ini bergantung pada profil aktivitas KHK secara
individual yang telah disarankan sebelumnya. Yang kedua, penggunaan gula furanose
yang juga merupakan substrat untuk KHK dan bersaing dengan fruktosa untuk
metabolism hexose-1-phosphate. D-Tagatose, gula furanose yang dimetabolisme oleh
KHK, saat digabungkan oleh fruktosa, menyebabkan peningkatan tingkat serum asam
 urat dan penurunan Pi. Hal yang digarisbawahi ini merupakan hal penting dalam
regulasi KHK pada cara ini dan memerlukan penelitian yang berkelanjutan.

(4) Agen terapi yang menurunkan efek tingginya diet fruktosa pada penderita diabetes dan
resistensi insulin termasuk statins, metformin, dan inhibitor rennin yang melemahkan
diabetes dan resistensi insulin. Yang terakhir menyebabkan penurunan peroksidasi lipid.
Sebagai pendukungobservasi ini, candesartan cilexetil dan losartan meningkatkan
hemodinamik ginjal dan resistensi insulin dan menurunkan tekanan darah pada tikus
diabetes yang diberi asupan diet tinggi fruktosa dapat diduga oleh aktifasi dari AMP-
activated protein kinase. Infusi dari penurunan Ang II adiponectin dan fructose yang
berpotensial menjadi mediasi saat terjadinya resistensi insulin pada tikus yang diberi
asupan fruktosa. Adanya rennin-angiotensin aldosteron pada jaringan adipose telah
dijelaskan bahwa Ang II meningkatkan aktivitas oksidasi NADPH dan inflamasi yang
termediasi oleh WAT dan RAAS yang diblockd dengan mencegah onset diabetes.
Blocking ROS dengan penghambatan ANG II mengubah enzim untuk mengurangi
obesitas pada tikus dan disregulasi pelepasan inflammatory cytokine oleh adipocytes.
Plasma Ang II telah diasosiasi sebagai tanda resistensi insulin dan obesitas. Ekspresi
regulasi renin angiotensin menjadi perbedaan adipocyte pada tikus dan manusia.

(5) Asam urat dapat menjadi produk sampingan dari metabolisme fruktosa yang tidak
terkontrol akibat konsumsi yang cepat dari ATP seperti yang dicatat sebelumnya. Asam
urat telah dikaitkan dengan endotel dan disfungsi adiposit.Sebaliknya, asam urat juga
berfungsi sebagai antioksidan.Mengobati hyperuricemia dalam ketiadaan gout tidak
dianjurkan pada saat ini karena kurangnya data yang cukup

(6) Ideal dan logis, tetapi yang paling sulit, pendekatan akan mengubah isi fruktosa dalam
makanan. Alasan bahwa enzim KHK adalah enzim yang buruk regulasinya mungkin karena
tingginya tingkat aktivitas fisik dan asupan fruktosa terbatas yang lazim pada manusia sebelum
pengenalan gula halus tebu dan sirup jagung tinggi fruktosa (HFCS). Efek balik yang negative
tidak perlu karena terbatasnya pasokan fruktosa. Pada saat ini tidak ada pemanis berkalori,
termasuk HFCS, yang merupakan bagian dari diet normal. Selain itu, ada beberapa keprihatinan
dengan adanya peningkatan konsumsi gula manis pada minuman dan jus segar dan jus olahan
yang mengandung asupan gula yang berlebihan, selama periode yang sangat singkat dan telah
langsung berkaitan dengan obesitas dan diabetes tipe 2. Pada akhir nanti, kita dapat
menyimpulkan bahwa "hanya minum" susu dan air " yang dapat mencegah diabetes." Dengan
itu terdapat pilihan untuk tetap mengkonsumsi fruktosa dengan kadar yang tinggi yang dapat
 menyebabkan ekspansi adiposit, obesitas, dan hipertensi atau pilihan untuk meminimalkan
asupan fruktosa dan mengurangi biaya perawatan kesehatan dan biaya pengerawatan hipertensi
dan komplikasinya, sehingga meningkatkan kesejahteraan banyak ahli kesehatan, pasien, dan
keluarga mereka dan kesejahteraan jutaan orang lainnya.

Kesimpulan

Metabolisme fruktosa sangat unik dalam arti bahwa hal itu tidak diatur. Konsekuensi dari
metabolisme fruktosa yang tidak terkontrol dapat berbahaya pada tingkat sel yang
mengakibatkan penurunan ATP intraseluler, meningkatkan produksi asam urat, disfungsi endotel,
stres oksidatif, dan peningkatan lipogenesis. Konsumsi tinggi fruktosa menyebabkan resistensi
insulin dan manifestasi lain dari sindrom metabolik dalam serangkaian model. Pada hewan yang
makanannya mengandung glukosa atau pati, efek ini tidak terlihat. Data epidemiologis manusia
umumnya berkualitas buruk karena kurangnya konsistensi dalam desain penelitian, metodologi,
dan panjang waktu penelitian. Masih belum jelas apakah untuk melihat efek fruktosa dengan
melihat transportasi dan metabolisme yag dapat memberikan manfaat klinis.