Bab I

Pendahuluan

1.1 Pengertian Interaksi Obat

Interaksi obat terjadi jika efek suatu obat berubah akibat adanya obat lain (precipitant
drug), makanan, atau minuman. Interaksi obat dapat menghasilkan efek yang memang
dikehendaki (Desirable Drug Interaction), atau efek yang tidak dikehendaki
(Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs) yang lazimnya menyebabkan efek samping
obat dan/atau toksisitas karena meningkatnya kadar obat di dalam plasma, atau sebaliknya
menurunnya kadar obat dalam plasma yang menyebabkan hasil terapi menjadi tidak optimal.1
Interaksi obat dapat dibagi menjadi interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik.
Secara konseptual farmakokinetik berurusan dengan "apa yang tubuh lakukan terhadap obat
itu", sementara farmakodinamika berurusan dengan "apa yang obat lakukan pada tubuh".

1.2 Interaksi Obat Farmakokinetik

Interaksi obat farmakokinetik jauh lebih banyak terjadi dibandingkan interaksi obat
farmakodinamik. Kategori interaksi ini diakibatkan oleh perubahan pada tingkat serum dan /
atau jaringan obat. Langkah-langkah dari masuknya obat ke dalam tubuh sampai ekskresi
obat dan / atau metabolitnya meliputi: absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi 2

1.2.1 Interaksi Dalam Mekanisme Absorbsi

Mekanisme interaksi yang melibatkan absorpsi gastrointestinal dapat terjadi melalui
beberapa cara:
(1) secara langsung, sebelum absorpsi; contohnya adalah interaksi antibiotika (tetrasiklin,
fluorokuinolon) dengan besi (Fe) dan antasida yang mengandung Al, Ca, Mg, terbentuk
senyawa chelate yang tidak larut sehingga obat antibiotika tidak diabsorpsi. Terjadinya
perubahan pH cairan gastrointestinal, misalnya peningkatan pH karena adanya antasida,
penghambat-H2, ataupun penghambat pompa-proton akan menurunkan absorpsi basa-basa
lemah (misal, ketokonazol, itrakonazol) dan akan meningkatkan absorpsi obat-obat asam
lemah (misal, glibenklamid, glipizid, tolbutamid).
(2) terjadi perubahan pH cairan gastrointestinal; cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya
akibat antasida, H2 bloker atau penghambat pompa proton, akan meningkatkan kelarutan
obat bersifat asam yang sukar larut dalam suasana asam, misalnya aspirin. dalam suasana
alkalis, aspirin lebih banyak terionisasi sehingga absorbsi per satuan luas area absorbsi lebih
lambat, tetapi karena sangat luasnya area absorbsi di usus halus maka kecepatan absorbsi
secara keseluruhan masih lebih tinggi. dengan demikian, dipercepatnya disolusi aspirin oleh
basa akan mempercepat absorbsinya. akan tetapi suasana alkalis disaluran cerna akan
mengurangi kelarutan beberapa obat bersifat basa (misalnya ketokonazol) dalam cairan
saluran cerna, dengan akibat mengurangi absorbsinya.
(3) penghambatan transport aktif gastrointestinal; merupakan yang terjadi secara langsung
sebelum obat diabsorpsi Peningkatan pH cairan gastrointestinal akan menurunkan absorpsi
antibiotika golongan selafosporin seperti sefuroksim aksetil dan sefpodoksim proksetil.
Pemberian digoksin bersama inhibitor transporter efflux pump P-glikoprotein (a.l.
ketokonazol, amiodarone, quinidin) akan meningkatkan kadar plasma digoksin sebesar 60-
80% dan menyebabkan intoksikasi (blokade jantung derajat-3), menurunkan ekskresinya
lewat empedu, dan menurunkan sekresinya oleh sel-sel tubulus ginjal proksimal.3
(4) adanya perubahan flora usus misalnya akibat penggunaan antibiotika berspektrum luas
yang mensupresi flora usus dapat menyebabkan menurunnya konversi obat menjadi
komponen aktif.
(5) Efek makanan terhadap absorpsi terlihat misalnya pada penurunan absorpsi penisilin,
rifampisin, INH, atau peningkatan absorpsi albendazol, mebendazol karena pengaruh adanya
makanan. Makanan juga dapat menurunkan metabolisme lintas pertama dari propranolol,
metoprolol, dan hidralazine sehingga bioavailabilitas obat-obat tersebut meningkat, dan
makanan berlemak meningkatkan absorpsi obat-obat yang sukar larut dalam air seperti
griseovulvin dan danazol.3

1.2.2 Interaksi Dalam Mekanisme Distribusi (Kompetisi dalam ikatan protein plasma).
Distribusi adalah proses pengiriman zat-zat dalam obat kepada jaringan dan sel-sel
target. Proses distribusi dipengaruhi oleh sistem sirkulasi tubuh, jumlah zat obat yang dapat
terikat dengan protein tubuh serta jaringan atau sel tujuan dari obat tersebut. Ketika obat
didistribusikan di dalam plasma kebanyakan berikatan dengan protein (terutama albumin).
Molekul protein sangat besar dibandingkan dengan molekul obat dan dapat
mengandung lebih dari satu tipe tempat pengikatan untuk obat. Bila obat berikatan dengan
plasma protein seperti albumin, maka molekulnya menjadi sangat besar sehingga sulit untuk
berdifusi. Obat-Obat yang lebih besar dari 80% berikatan dengan protein dikenal sebagai
obat-obat yang berikatan dengan tinggi protein. Salah satu contoh obat yang berikatan tinggi
dengan protein adalah diazepam (Valium): yaitu 98% berikatan dengan protein, aspirin 49%
berikatan dengan protein, dan tolbutamid 96% berikatan dengan protein. Bagian obat yang
berikatan bersifat inaktif, dan bagian obat selebihnya yang tidak berikatan dapat bekerja
bebas. Hanya obat-obat yang bebas atau yang tidak berikatan dengan protein yang bersifat
aktif dan dapat menimbulkan respons farmakologik. Dengan menurunnya kadar obat bebas
dalam jaringan, maka lebih banyak obat yang berada dalam ikatan dibebaskan dari ikatannya
dengan protein untuk menjaga keseimbangan dari obat yang dalam bentuk bebas.
Jika ada dua obat yang berikatan tinggi dengan protein diberikan bersama-sama maka
terjadi persaingan untuk mendapatkan tempat pengikatan dengan protein, sehingga lebih
banyak obat bebas yang dilepaskan ke dalam sirkulasi. Hal ini menyebabkan obat yang
mempunyai pengikatan terhadap plasma protein yang tinggi dapat mengurangi seluruh
bersihan obat. Demikian pula sebaliknya, kadar protein yang rendah menurunkan jumlah
tempat pengikatan dengan protein, sehingga meningkatkan jumlah obat bebas dalam plasma.
Jika hal tersebut terjadi, maka dapat terjadi kelebihan dosis.

1.2.3. Interaksi Dalam Mekanisme Metabolisme

Interaksi yang terjadi pada proses metabolisme obat dapat berupa:
(1) penghambatan (inhibisi) metabolisme, terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat
yang merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP).
(2) induksi metabolisme
(3) perubahan aliran darah hepatik. Beberapa isoenzim CYP yang penting dalam metabolisme
obat, antara lain: CYP2D6 yang dikenal juga sebagai debrisoquin hidroksilase dan
merupakan isoenzim CYP pertama yang diketahui, aktivitasnya dihambat oleh obat-obat
seperti kuinidin dan terbinafine; CYP3A yang memetabolisme lebih dari 50% obat-obat yang
banyak digunakan dan terdapat selain di hati juga di usus halus dan ginjal, antara lain
dihambat oleh ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin; CYP1A2 merupakan ezim
pemetabolis penting di hati untuk teofilin, kofein, klozapin dan R-warfarin, dihambat oleh
obat-obat seperti siprofloksasin,f luvoksamin.5 Interaksi inhibitor CYP dengan substratnya
akan menyebabkan peningkatan kadar plasma atau peningkatan bioavailabilitas sehingga
memungkinkan aktivitas substrat meningkat sampai terjadinya efek samping yang tidak
dikehendaki. Berikut ini adalah contoh-contoh interaksi yang melibatkan inhibitor CYP
dengan substratnya: (1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride (substrat CYP3A4/5)
dengan ketokonazol, itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin (inhibitor poten CYP3A4/5)
akan meningkatkan kadar substrat, yang menyebabkan toksisitas berupa perpanjangan
interval QT yang berakibat terjadinya aritmia ventrikel (torsades de pointes) yang fatal
(cardiac infarct). (2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat) dengan ketokonazol,
eritromisin (inhibitor) akan meningkatkan kadar substrat, meningkatkan bioavailabilitas
(AUC) sebesar 12 kali, yang berakibat efek sedasi obat-obat sedative di atas meningkat
dengan jelas.
Induktor atau zat yang menginduksi enzim pemetabolis (CYP) akan meningkatkan
sistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYP dengan substratnya menyebabkan laju
kecepatan metabolisme obat (substrat) meningkat sehingga kadarnya menurun dan efikasi
obat akan menurun; atau sebaliknya, induksi CYP menyebabkan meningkatnya pembentukan
metabolit yang bersifat reaktif sehingga memungkinkan timbulnya risiko toksik. Berikut
adalah contohcontoh interaksi yang melibatkan induktor CYP dengan substratnya: (1)
Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan adanya induktor enzim seperti rifampisin,
deksametason, menyebabkan kadar estradiol menurun sehingga efikasi kontraseptik oral

1.2.4 Interaksi Dalam Mekanisme Ekskresi

Interaksi yang terjadi pada proses ekskresi obat dapat terjadi pada proses ekskresi
melalui empedu dan pada sirkulasi enterohepatik, sekresi tubuli ginjal, dan karena terjadinya
perubahan pH urin. Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara
obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama, contohnya kuinidin menurunkan
ekskresi empedu digoksin, probenesid menurunkan ekskresi empedu rifampisin. Obat-obat
tersebut memiliki sistem transporter protein yang sama, yaitu Pglikoprotein. 6 Obat-obat yang
menghambat Pglikoprotein di intestin akan meningkatkan bioavailabilitas substrat P-
glikoprotein, sedangkan hambatan P-glikoprotein di ginjal dapat menurunkan ekskresi ginjal
substrat. Contoh, itrakonazol, suatu inhibitor P-glikoprotein di ginjal, akan menurunkan
klirens ginjal digoksin (substrat P-glikoprotein) jika diberikan bersama-sama, sehingga kadar
plasma digoksin akan meningkat.7 Antibiotik berspektrum luas (misalnya rifampisin,
neomisin) yang mensupresi flora usus dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik metabolit
konjugat obat (misalnya kontrasepsi oral/hormonal) sehingga konjugat tidak dapat
dihidrolisis dan reabsorpsinya terhambat dan berakibat efek kontrasepsi menurun.
Penghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat
untuk sistem transport yang sama, terutama sistem transport untuk obat bersifat asam dan
 metabolit yang juga bersifat asam. Salisilat menghambat sekresi probenesid ke tubuli ginjal
sehingga efek probenesid sebagai urikosurik menurun. Perubahan pH urin akibat interaksi
obat akan menghasilkan perubahan klirens ginjal melalui perubahan jumlah reabsorpsi pasif
di tubuli ginjal. Interaksi ini akan bermakna klinik jika: (1) fraksi obat yang diekskresi utuh
oleh ginjal cukup besar (> 30%), dan (2) obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-10 atau
asam lemah dengan pKa 3,0 - 7,5. Beberapa contoh antara lain: obat bersifat basa lemah
(amfetamin, efedrin, fenfluramin, kuinidin) dengan obat yang mengasamkan urin (NH4C1)
menyebabkan klirens ginjal obat-obat pertama meningkat sehingga efeknya menurun; obat-
obat bersifat asam (salisilat, fenobarbital) dengan obat-obat yang membasakan urin seperti
antasida (mengandung NaHCO3, A1(OH)3, Mg(OH)2), akan meningkatkan klirens obat-obat
pertama, sehingga efeknya menurun.

1.2 Interaksi Obat Farkodinamik

Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem
reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif,
sinergistik atau antagonistik, tanpa terjadi perubahan kadar obat dalam plasma. Hal ini terjadi
karena kompetisi pada reseptor yang sama atau interaksi obat pada sistem fisiologi yang
sama. Interaksi jenis ini tidak mudah dikelompokkan seperti interaksi-interaksi yang
mempengaruhi konsentrasi obat dalam tubuh, tetapi terjadinya interaksi tersebut lebih mudah
diperkirakan dari efek farmakologi obat yang dipengaruhi.
Beberapa mekanisme interaksi obat dengan farmakodinamika mungkin terjadi bersama-sama,
antara lain :
a. Sinergisme
Interaksi farmakodinamik yang paling umum terjadi adalah sinergisme antara dua obat yang
bekerja pada sistem, organ, sel, enzim yang sama dengan efek farmakologi yang sama.
Semua obat yang mempunyai fungsi depresi pada susunan saraf pusat- sebagai contoh,
etanol, antihistamin, benzodiazepin (diazepam, lorazepam, prazepam, estazolam,
bromazepam, alprazolam), fenotiazin (klorpromazina, tioridazina, flufenazina, perfenazina,
proklorperazina, trifluoperazina), metildopa, klonidina- dapat meningkatkan efek sedasi.
Semua obat antiinflamasi non steroid dapat mengurangi daya lekat platelet dan dapat
meningkatkan (pada derajat peningkatan yang tidak sama) efek antikoagulan.

b. Antagonisme
 Antagonisme terjadi bila obat yang berinteraksi memiliki efek farmakologi yang berlawanan.
Hal ini mengakibatkan pengurangan hasil yang diinginkan dari satu atau lebih obat. Beberapa
antibiotika tertentu berinteraksi dengan mekanisme antagonis. Sebagai contoh, bakterisida
seperti penisilin, yang menghambat sintesa dinding sel bakteri, memerlukan sel yang terus
bertumbuh dan membelah diri agar berkhasiat maksimal. Situasi ini tidak akan terjadi dengan
adanya antibiotika yang berkhasiat bakteriostatik, seperti tetrasiklin yang menghambat sintesa
protein dan juga pertumbuhan bakteri.
c. Efek reseptor tidak langsung
Kombinasi obat dapat bekerja melalui mekanisme saling mempengaruhi efek reseptor yang
meliputi sirkulasi kendali di fisiologis dan biokimia. Pengeblok beta non selektif seperti
propanolol dapat memperpanjang lamanya kondisi hipoglikemi pada pasien diabet yang
diobati dengan insulin dengan menghambat mekanisme kompensasi pemecahan glikogen.
Respon kompesasi ini diperantarai oleh reseptor beta Z namun obat kardioselektif seperti
atenolol lebih jarang menimbulkan respon hipoglikemi apabila digunakan bersama dengan
insulin. Lagipula obat-obat pengeblok beta mempunyai efek simpatik seperti takikardia dan
tremor yang dapat menutupi tanda-tanda bahaya hipoglikemi, efek simpatik ini lebih penting
dibandingkan dengan akibat interaksi obat pada mekanisme kompensasi di atas.
d. Gangguan cairan dan elektrolit
Interaksi obat dapat terjadi akibat gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit. Pengurangan
kadar kalium dalam plasma sesudah pengobatan dengan diuretik, kortikosteroid, atau
amfoterisina akan meningkatkan resiko kardiotoksisitas digoksin. Hal yang sama,
hipokalemia meningkatkan resiko aritmia ventrikuler dengan beberapa obat antiaritmia
seperti sotalol, kuinidin, prokainamida, dan amiodaron.
 BAB II

Interaksi Obat Dalam Bidang Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin

2.1 KUINIDIN

Mekanisme

Kuinidin mengurangi tingkat depolaritas maksimal, menekan secara spontan fase 4

diastolik pada sel otomatis, memperlambat konduksi dan juga memperpanjang masa
refraktori serat atrium, ventrikel dan Purkinje yang efektif. 1

Farmakokinetik

Tujuh puluh persen obat diserap dari usus. Dengan tingkat pengukuran preparasi
konvensional diperoleh dalam waktu 15 menit dan efek puncaknya terjadi antara 1 dan 3 jam.
Namun, karena rata-rata waktu paruh adalah 6 jam, pelepasan slow release lebih banyak
digunakan. Ini adalah 80-90% yang terikat pada protein plasma dan dimetabolisme dengan
hidroksi; Metabolit tidak aktif diekskresikan dalam urin. Efek anti-aritmia terlihat dengan
kadar obat 2,3-5,0 mg / L. Pada sirosis pembersihan quinidine berkurang. Ada juga yang
kurang mengikat protein plasma sehingga kadar plasma lebih rendah efektif.1

Efek Samping

Kuinidin memiliki tindakan vagolitik, yang meningkatkan konduksi AV. Hal ini dapat
menyebabkan akselerasi pada tingkat ventrikel pada pasien dengan atrial flutter atau
fibrillation. Ekspresi QRS dan QT progresif dapat terjadi, yang terakhir mengarah ke
takikardia vaksinasi polimorfik (torsades de pointes). Konsentrasi yang lebih tinggi dikaitkan
dengan penurunan kontraktilitas, efek hipotensi atau elektrofisikologi dengan kemungkinan
penghambatan sinus, blok SA atau AV. Efek samping lainnya meliputi gejala gastrointestinal
dengan mual, muntah dan diare; Cinchonism (gejala sakit kepala, tuli dan tinnitus yang
awalnya dijelaskan pada overdosis kulit cinchona); Reaksi hipersensitivitas dengan demam,
purpura, trombositopenia dan disfungsi hati.1
Interaksi obat

Kuinidin meningkatkan kadar plasma digoxin dan dapat memicu toksisitas digoksin
jika dosis digoksin tidak dikurangi menjadi kompensasi.1

Penggunaan dan dosis klinis

Quinidine sekarang memiliki penggunaan terbatas. Dosisnya 200-600 mg per oral 6

jam setelah dosis tes awal.1

2.2 CICLOSPORIN

Mekanisme

Ciclosporin bertindak terutama pada sel T-helper. Ini secara selektif merusak produksi
sitokin, khususnya IL-2, dan menghambat reseptor reseptor IL-2, sehingga menghalangi
pertumbuhan sel T. Ini mencegah aktivasi sel T dan menghentikan pembangkitan respons
imun yang dimediasi sel yang bertanggung jawab atas penolakan allograft, atau kerusakan
jaringan pada penyakit autoimun. 1

Pembuatan CsA berbasis mikroemulsi memiliki bioavailabilitas yang lebih baik

sehingga penyerapan obat lebih dapat diprediksi. CsA juga dapat diberikan secara intravena
sebagai larutan 50 mg / mL yang dibuat dalam campuran minyak jarak pagar etanol-polioksi.
Akumulasi CsA pada eritrosit dan leukosit adalah alasan pemantauan keseluruhan kadar CsA
jauh lebih akurat daripada pengukuran tingkat plasma. Tonjolan puncak terjadi dari 1,3-4,0
jam setelah pemberian oral. Setelah mendapatkan akses ke sirkulasi, CsA mendistribusikan
secara luas dan memiliki volume distribusi yang besar (13 L / kg). CsA dimetabolisme
menjadi lebih dari 30 siklik, metabolit aktif sebagian oleh enzim sitokrom P450 3A hati (CYP
3A) .5,6 Jadi, obat yang bersaing untuk mengikat CYP 3A akan meningkatkan kadar CsA,
dan obat-obatan yang menginduksi P450 akan mempercepat metabolisme. Dan menurunkan
tingkat darah (eTable 233-1.1 dalam edisi online). Makanan tertentu yang kaya akan bio
avatoid, terutama jeruk bali, tampaknya meningkatkan bioavailabilitas obat melalui interaksi
dengan sitokrom. Waktu paruh eliminasinya adalah 6-12 jam jika tidak ada penyakit hati
berat, dan ekskresi empedu menyumbang lebih dari 90% eliminasinya. Larutan CsA memang
memiliki beberapa penetrasi permukaan mukosa, tapi ini tidak benar dari corni ed
epithelium.2

Indikasi

1. Psoriasis: Cyclosporin disetujui untuk digunakan pada pasien dengan psoriasis sedang
sampai berat, tapi dosis yang disetujui adalah 2,5-3,0 mg / kg / d yang menurut
pengalaman penulis terlalu rendah dosisnya untuk mendapatkan kontrol yang
memadai pada kebanyakan pasien. Dosis yang tampak memadai antara 4 dan 5 mg /
kg / hari, Namun, pada tingkat ini, risiko nefrotoksisitas terjadi dengan terus
digunakan. Ada beberapa pasien yang mampu mencapai respon, yang responnya
ditahan pada dosis rendah yang bisa digunakan untuk waktu yang lebih lama.
Penggunaan siklosporin dalam kombinasi dengan methotrex tampaknya bersifat
sinergis, namun kombinasi dengan terapi biologis belum dipelajari dengan baik dan
seharusnya.
2. Pyoderma gangrenosum: Ini adalah salah satu penyakit pertama dalam dermatologi
dimana siklosporin tercatat bermanfaat. Bahkan sekarang di zaman terapi bio-logika,
beberapa pasien dikelola secara efektif dengan ini dan macrolactam lainnya.
3. Pemfigus paraneoplastik: Pasien telah diobati dengan siklosporin, namun harus
digunakan dengan hati-hati karena potensinya memungkinkan tumor tumbuh. Dengan
munculnya penggunaan rituximab untuk limfoma dan pemfigus, siklosporin tidak
akan menurut pendapat saya menjadi terapi garis pertama.
4. Liken planus: Beberapa studi kasus dan rangkaian kasus kecil telah menunjukkan
bahwa siklosporin efektif pada pasien dengan lichen planus, terutama yang memiliki
penyakit erosi oral atau esofagus. Ini bukan terapi lini pertama dalam kondisi ini.
5. Dermatitis atopik: Dermatitis atopik berat bisa menjadi salah satu kondisi
dermatologis yang paling menantang mengelola Sementara siklosporin mungkin
berguna, seperti yang akan terjadi semua penyakit kronis, penggunaan inde nite
dikaitkan dengan meningkatnya frekuensi toksisitas. Oleh karena itu, sebagian besar
pasien yang dirawat seharusnya hanya memiliki penggunaan jangka pendek.
6. Penyakit Behçet: Bentuk okular dan mukokutan; Sedang sampai kasus berat.
7. Dermatomiositis: Pasien dengan miopsis ammatory telah merespons siklosporin.
Namun, menurut pengalaman penulis, adalah pasien langka yang penyakit kulitnya
akan dikendalikan dengan siklosporin.
8. Alopecia areata: Karena obat ini atau orang lain di kelasnya belum ditunjukkan untuk
 mengubah jalannya penyakit jangka panjang, pasien langka yang dapat diobati.
9. Epidermolisis bullosa akuisisi: Ini sering merupakan gangguan yang sulit
dikendalikan. Tidak ada terapi yang terbukti efektif dalam studi yang ditunjuk dengan
baik. Cyclosporin telah digunakan pada masing-masing pasien dan telah dilaporkan
efektif dan berpotensi kortikosteroid-hemat pada beberapa pasien. 2

Farmakokinetik

Ciclosporin kurang diserap setelah pemberian oral namun masalah ini telah dikurangi
dengan formulasi mikroemulsi baru. Ini adalah senyawa yang sangat lipofilik dan
didistribusikan secara luas di jaringan tubuh. Ini dimetabolisme di hati dan usus kecil oleh
sistem sitokrom P-450 dan kemudian diekskresi di empedu. Karena variasi antara individu
dalam farmakokinetik ciclosporin, pengukuran kadar ciclosporin seluruh darah digunakan
sebagai panduan untuk kebutuhan dosis. 1

Dosis

Terapi awal. Dosis yang lebih tinggi dari 5 mg / kg / hari tidak disarankan selain untuk
jangka waktu yang singkat. Beberapa pasien dengan penyakit akut yang tidak terkontrol
dapat diobati dengan dosis 'pemuatan' dengan harapan dapat mencapai kontrol penyakit
mereka dengan lebih cepat. Administrasi Makanan dan Obat AS telah menyetujui CsA untuk
psoriasis dalam dosis sampai 4 mg / kg / hari, dengan dosis awal yang direkomendasikan 2,5
mg / kg / hari. Dosis meningkat harus dilakukan setelah 4 minggu terapi, dan pengurangan
dosis diperbolehkan kapan saja. Dosis meningkat tidak boleh melebihi 0,5-1,0 mg / kg / hari
pada interval 2 sampai 4 minggu. Formulasi CsA intravena dapat diinfuskan secara perlahan
selama 2-6 jam pada kira-kira sepertiga dari dosis oral biasa, atau sekitar 2-3 mg / kg per hari.
2

Terapi Pemantauan. Ketika pasien psoriatis membaik, secara klinis ditemukan, dosis CsA
harus diturunkan. Tidak jelas dengan kecepatan terapi de-eskalasi ini harus terjadi, namun
beberapa di antaranya menyarankan bahwa setidaknya interval 4 minggu harus terjadi
sebelum pengurangan dosis lebih lanjut. Seiring terapi menurun, ada risiko kambuh. Rebound
juga mungkin terjadi, namun merupakan fenomena yang relatif jarang terjadi. 2

Pasien yang tampaknya tidak menanggapi CsA harus dinilai untuk kepatuhan dan penyerapan
dengan mengukur tingkat palung. Dua tes yang paling umum untuk tingkat-kromatografi cair
kinerja tinggi (high-performance liquid chromatography / HPLC) dan radioimmunoassay -
dilakukan pada EDTA yang mengandung seluruh darah. Kisaran yang disarankan adalah 200-
400 ng / mL. Penggunaan rutin tingkat CsA pada pasien dermatologi tidak diperlukan.

Anak-anak memiliki bioavailabilitas yang sebanding dengan CsA yang diserap secara oral,
namun memiliki tingkat pembersihan obat ginjal yang lebih tinggi (11,8 mL / min per kg vs
5,7 mL / min per kg pada orang dewasa), dan tingkat paruh darah yang lebih singkat (7,3 jam
vs. 10,7 jam pada orang dewasa). Anak-anak mungkin memerlukan dosis yang agak lebih
tinggi dan administrasi yang lebih sering untuk mencapai tingkat palet yang sebanding
dengan orang dewasa.

Efek samping

Tingkat kreatinin serum harus dipantau secara hati-hati selama terapi CsA. Jika
tingkat kreatinin meningkat lebih dari 30% di atas garis dasar, dosisnya harus dikurangi
selama 1-2 minggu. Jika, setelah waktu itu, kadar kreatinin menurun di bawah tanda elevasi
30%, kelanjutan pada dosis lebih rendah dianjurkan. Dalam kasus di mana kreatinin tetap
tertinggal lebih dari 30%, penghentian CsA direkomendasikan sampai kreatinin kembali ke
tingkat di dalam 10% tingkat pretreatment. Studi yang lebih akurat yang memantau ligasi laju
lintang glomerulus digunakan pada kasus individual. Dari sudut pandang praktis, pemantauan
dosis CsA yang memadai dapat dicapai dengan menghindari dosis CsA lebih tinggi dari 5
mg / kg / hari, evaluasi respons klinis, dan kewaspadaan akan tanda-tanda toksisitas. Ini
memerlukan pemeriksaan fisik yang rinci, termasuk pemantauan tekanan darah dengan
kekhawatiran yang dipicu oleh tekanan darah diastolik persisten di atas 90 mmHg, sebuah
riwayat lengkap dengan penekanan pada konsumsi obat dan kondisi medis bersamaan yang
dapat mempotensiasi toksisitas CsA, dan Evaluasi laboratorium untuk menghitung darah
lengkap, kreatinin dan nitrogen urea darah, asam urat, enzim hati, elektrolit serum dan
magnesium, dan urinalisis. Pada pasien yang menerima terapi CsA jangka panjang (> 6
bulan), kreatinin serum dan pembersihannya mungkin bukan prediktor yang dapat diandalkan
untuk mengubah fungsi ginjal, dan berpotensi berpotensi menyebabkan irreversible chronic
cyclosporine nephrotoxicity. Dalam keadaan seperti itu, penelitian yang lebih dapat
diandalkan untuk evaluasi fungsi ginjal dapat ditunjukkan
Interaksi obat

Sejumlah besar interaksi obat dengan cu- closporin telah dilaporkan. Ada dua tipe utama:

1. Obat yang nephrotoxic sendiri. Contoh adalah aminoglikosida dan amfoterisin, yang
dapat meningkatkan nefrotoksisitas c-closporin.
2. Obat yang mengubah farmakokinetik c-closporin.
Inhibitor sitokrom P-450 seperti eritromisin dan ketokonazol menyebabkan
peningkatan kadar darah c-closporin. Sebaliknya, obat yang menyebabkan sitokrom
P-450 seperti karbamazepin, fenitoin dan rifampisin mengurangi kadar darah
ciclosporin.
3. Risiko dan Tindakan Pencegahan. Tingkat kreatinin serum harus dipantau secara hati-
hati selama terapi CsA. Jika tingkat kreatinin meningkat lebih dari 30% di atas garis
dasar, dosisnya harus dikurangi selama 1-2 minggu. Jika, setelah waktu itu, kadar
kreatinin menurun di bawah tanda elevasi 30%, kelanjutan pada dosis lebih rendah
dianjurkan. Dalam kasus di mana kreatinin tetap tertinggal lebih dari 30%,
penghentian CsA direkomendasikan sampai kreatinin kembali ke tingkat di dalam
10% tingkat pretreatment. Studi yang lebih akurat yang memantau ligasi laju lintang
glomerulus digunakan pada kasus individual. Dari sudut pandang praktis, pemantauan
dosis CsA yang memadai dapat dicapai dengan menghindari dosis CsA lebih tinggi
dari 5 mg / kg / hari, evaluasi respons klinis, dan kewaspadaan akan tanda-tanda
toksisitas. Ini memerlukan pemeriksaan fisik yang rinci, termasuk pemantauan
tekanan darah dengan kekhawatiran yang dipicu oleh tekanan darah diastolik persisten
di atas 90 mmHg, sebuah riwayat lengkap dengan penekanan pada konsumsi obat dan
kondisi medis bersamaan yang dapat mempotensiasi toksisitas CsA, dan Evaluasi
laboratorium untuk menghitung darah lengkap, kreatinin dan nitrogen urea darah,
asam urat, enzim hati, elektrolit serum dan magnesium, dan urinalisis. Pada pasien
yang menerima terapi CsA jangka panjang (> 6 bulan), kreatinin serum dan
pembersihannya mungkin bukan prediktor yang dapat diandalkan untuk mengubah
fungsi ginjal, dan berpotensi berpotensi menyebabkan irreversible chronic
cyclosporine nephrotoxicity. Dalam keadaan seperti itu, penelitian yang lebih dapat
diandalkan untuk evaluasi fungsi ginjal dapat ditunjukkan

Penggunaan dan Dosis Klinis

 Pengenalan ciclosporin merevolusi transplantasi organ, yang memungkinkan
kelangsungan hidup graft lebih dari 80% 1 tahun untuk transplantasi ginjal, jantung dan hati.
Hampir semua protokol imunosupresif untuk transplantasi organ termasuk c-closporin,
walaupun rejimen pengobatan sangat bervariasi antar pusat.

Dosis oral harian pada periode pasca transplantasi segera biasanya 10-15 mg/kg dan ini
secara bertahap dikurangi menjadi dosis perawatan 3-5 mg/kg, dipandu oleh tingkat darah
ciclosporin dan penilaian klinis. Ciclosporin digunakan dalam penelitian dan pengobatan
penyakit graft versus host setelah transplantasi sumsum tulang dan meningkat pada beberapa
jenis penyakit autoimun. Telah digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan methotrexate
untuk mengobati rheumatoid arthritis yang parah. 2

Komplikasi

Fungsi Ginjal, Hati, dan Neurologis. Secara keseluruhan, satu dari empat pasien yang
memakai CsA mengembangkan bukti klinis dan laboratorium mengenai fungsi ginjal yang
berubah, termasuk hiperpotensi. Dua jenis nephrotoxicity akibat CsA ditemukan pada pasien
dermatologis. Tipe pertama biasanya dimulai dalam 2-3 minggu setelah inisiasi obat, dan
biasanya dikaitkan dengan kadar darah CsA yang tinggi. Dalam toksisitas ini, terjadi
penurunan tingkat ltrasi glomerular bersamaan dengan hipertensi, dan disfungsi tubulus yang
terkait dengan pemulihan fungsi ginjal secara tuntas pada dosis penurun atau penghentian
0,75-1,5 mg dua kali sehari. Tipe kedua kemungkinan merupakan akibat dari toksisitas ginjal
kronik subklinis kumulatif. Hal ini dapat terjadi tanpa adanya peningkatan kreatinin atau
tekanan darah yang terdeteksi. Perubahan histologis meliputi brosis interstisial, atrofi tubular,
dan beberapa tingkat vaskular. Meskipun fungsi ginjal dapat membaik sedikit setelah
penghentian obat, jenis toksisitas ini umumnya tidak dapat diubah. Pada pasien psoriatis yang
menerima CsA 5 mg / kg / hari, peningkatan kreatinin serum dapat bertahan lebih dari 4
bulan setelah penghentian obat. Beberapa mediator, termasuk endothelin-1, angiotensin II,
osteopontin, dan transformasi growth factor-β1, telah terlibat dalam patogenesis
nefrotoksisitas dan hipertensi CsA. Antagonis saluran kalsium menggunakan efek samping
pada hipertensi dan nefrotoksisitas yang diinduksi CsA, mungkin melalui penghambatan
endotelin-1. 2

Mual, muntah, anoreksia, dan diare terjadi bersamaan dengan penggunaan CsA.
Ketinggian hati enzim lebih besar dari 100% lebih dasar harus dikelola oleh pengurangan
dosis CSA sebesar 25% mingguan, sampai kadar enzim menormalkan.2

Kanker. Penerima transplantasi yang dirawat dengan CsA memiliki risiko relatif untuk
semua kanker kulit 6,8 berbanding 2,2-5,5 pada pasien yang menerima terapi imunosupresif
lainnya. Pasien dermatologis yang diobati dengan CsA juga memiliki risiko lebih tinggi
terkena kanker kulit, termasuk karsinoma sel skuamosa, karsinoma sel basal, karsinoma
aninital terkait virus papiloma, dan sarkoma Kaposi. Kejadian karsinoma sel skuamosa yang
tinggi pada pasien pso- riatik yang diobati dengan CsA dapat menjadi bias oleh paparan
sebelumnya terhadap psoralen dan ultraviolet Cahaya atau ultraviolet B. Sekitar 25%
sarkoma Kaposi nonvisceral dapat diperkirakan akan mengalami kondisi lengkap atau parial.
Remisi setelah penghentian atau pengurangan terapi imunosupresi. Gangguan pasca-
transplantasi limfoproliferatif pasca-sarjana Epstein-Barr sangat jarang terjadi pada pasien
dermatologis. PTLD sering kali biasanya gagal merespons kemoterapi, tetapi mungkin
mengalami kemunduran secara spontan setelah dikurangi dan / atau dihentikannya penekanan
kekebalan. Kejadian limfoma pada pasien dermatologis CsA yang diobati tampaknya kurang
dari 0,2%. Kejadian limfoma pada pasien transplantasi yang menerima CsA sendiri atau
dikombinasikan dengan kortikosteroid kurang dari 1%, sedangkan untuk mereka yang
menerima CsA bersamaan dengan obat imunosupresif lainnya setinggi 8%. Berbeda dengan
tingkat mortalitas tinggi yang disebabkan oleh limfoma yang timbul pada pasien yang
mengalami imunosupresi, limfoma yang berkembang pada pasien yang diobati dengan CsA
tampaknya membawa prognosis yang lebih baik walaupun memiliki periode latensi yang
lebih pendek. 13-15 Pada pasien rheumoid arthritis yang diobati dengan CsA, tidak ada
peningkatan keganasan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang cocok dengan pasien
dengan rheumatoid arthritis yang tidak diobati dengan CsA. Neoplasma lainnya, termasuk
melanoma, juga dilaporkan pada pasien yang diobati dengan CsA, walaupun kejadian
sebenarnya tidak diketahui. 2

2.3 Antihistamin

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin
terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor –histamin (penghambatan saingan). Pada
awalnya hanya dikenal satu tipe antihistaminikum, tetapi setelah ditemukannya jenis reseptor
khusus pada tahun 1972, yang disebut reseptor-H2,maka secara farmakologi reseptor
histamin dapat dibagi dalam dua tipe , yaitu reseptor-H1 da reseptor-H2. 8

1. H1-blockers
 Mengantagonir histamin dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding
pembuluh,bronchi dan saluran cerna,kandung kemih dan rahim. Begitu pula melawan efek
histamine di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare reaction). Efeknya adalah simtomatis,
antihistmin tidak dapat menghindarkan timbulnya reaksi alergi. 8

Dahulu antihistamin dibagi secara kimiawi dalam 7-8 kelompok, tetapi kini
digunakan penggolongan dalam 2 kelompok atas dasar kerjanya terhadap SSP, yakni zat-zat
generasi ke-1 dan ke-2. 8

a. Obat generasi ke-1: prometazin, oksomemazin, tripelennamin, (klor) feniramin,

difenhidramin, klemastin (Tavegil), siproheptadin (periactin), azelastin (Allergodil),
sinarizin, meklozin, hidroksizin, ketotifen (Zaditen), dan oksatomida (Tinset). Obat-
obat ini berkhasiat sedatif terhadap SSP dan kebanyakan memiliki efek antikolinergis

b. Obat generasi ke-2: astemizol, terfenadin, dan fexofenadin, akrivastin (Semprex),

setirizin, loratidin, levokabastin (Livocab) dan emedastin (Emadin). Zat- zat ini
bersifat khasiat antihistamin hidrofil dan sukar mencapai CCS (Cairan Cerebrospinal),
maka pada dosis terapeutis tidak bekerja sedative. Keuntungan lainnya adalah plasma
t⅟2-nya yang lebih panjang, sehingga dosisnya cukup dengan 1-2 kali sehari. Efek
anti-alerginya selain berdasarkan, juga berkat dayanya menghambat sintesis mediator-
radang, seperti prostaglandin, leukotrin dan kinin.

2. H2-blockers

Antagonis reseptor H2 pertama kali disintesa tahun 1969. Reseptor H2 terdapat pada
pembuluh darah, jantung, kulit dan lambung , sedangkan reseptor H3 pada manusia diyakini
terdapat dalam otak dan paru, tetapi tidak terdapat di kulit. Reseptor histamin intraseluler dan
reseptor H4 dilaporkan terdapat pada sel-sel dan jaringan tubuh tetapi tidak terdapat di kulit. 8

Obat-obat ini menghambat secara efektif sekresi asam lambung yang meningkat
akibat histamine, dengan jalan persaingan terhadap reseptor-H2 di lambung. Efeknya adalah
berkurangnya hipersekresi asam klorida, juga mengurangi vasodilatasi dan tekanan darah
menurun. Senyawa ini banyak digunakan pada terapi tukak lambug usus guna mengurangi
sekresi HCl dan pepsin, juga sebagai zat pelindung tambahan pada terapi dengan
kortikosteroida. Lagi pula sering kali bersama suatu zat stimulator motilitas lambung
(cisaprida) pada penderita reflux.
Antihistamin H1 yang lebih spesifik memperbaiki modalitas terapi.

Antihistamin H1 merupakan salah satu obat terbanyak dan terluas digunakan di

seluruh dunia. Fakta ini membuat perkembangan sekecil apapun yang berkenaan dengan obat
ini menjadi suatu hal yang sangat penting. Semisal perubahan dalam penggolongan
antihistamin H1. Dulu, antihistamin-H1 dikenal sebagai antagonis reseptor histamin H1.
Namun baru-baru ini, seiring perkembangan ilmu farmakologi molekular, antihistamin H1
lebih digolongkan sebagai inverse agonist ketimbang antagonis reseptor histamin H1.Suatu
obat disebut sebagai inverse agonist bila terikat dengan sisi reseptor yang sama dengan
agonis, namun memberikan efek berlawanan. Jadi, obat ini memiliki aktivitas intrinsik
(efikasi negatif) tanpa bertindak sebagai suatu ligan. Sedangkan suatu antagonis bekerja
dengan bertindak sebagai ligan yang mengikat reseptor atau menghentikan kaskade pada sisi
yang ditempati agonis. Beda dengan inverse agonist, suatu antagonis sama sekali tidak
berefek atau tidak mempunyai aktivitas intrinsik. 8

Penemuan modus operandi antihistamin H1 yang lebih spesifik tersebut, bisa menjadi
pertimbangan untuk pemberian obat secara tepat. Demikian juga dengan perkembangan
identifikasi serta pengelompokkan antihistamin. Sebelumnya antihistamin dikelompokkan
menjadi 6 grup berdasarkan struktur kimia, yakni etanolamin, etilendiamin, alkilamin,
piperazin, piperidin, dan fenotiazin. Penemuan antihistamin baru yang ternyata kurang
bersifat sedatif, akhirnya menggeser popularitas penggolongan ini. Antihistamin kemudian
lebih dikenal dengan penggolongan baru atas dasar efek sedatif yang ditimbulkan, yakni
generasi pertama, kedua, dan ketiga.

Generasi pertama dan kedua berbeda dalam dua hal yang signifikan. Generasi pertama
lebih menyebabkan sedasi dan menimbulkan efek antikolinergik yang lebih nyata. Hal ini
dikarenakan generasi pertama kurang selektif dan mampu berpenetrasi pada sistem saraf
pusat (SSP) lebih besar dibanding generasi kedua. Sementara itu, generasi kedua lebih
banyak dan lebih kuat terikat dengan protein plasma, sehingga mengurangi kemampuannya
melintasi otak. 8

Sedangkan generasi ketiga merupakan derivat dari generasi kedua, berupa metabolit
(desloratadine dan fexofenadine) dan enansiomer (levocetirizine). Pencarian generasi ketiga
ini dimaksudkan untuk memperoleh profil antihistamin yang lebih baik dengan efikasi tinggi
serta efek samping lebih minimal. Faktanya, fexofenadine memang memiliki risiko aritmia
jantung yang lebih rendah dibandingkan obat induknya, terfenadine. Demikian juga dengan
levocetirizine atau desloratadine, tampak juga lebih baik dibandingkan dengan cetrizine atau
loratadine. 8

Anti alergi Plus Anti inflamasi

Sebagai inverse agonist, antihistamin H1 beraksi dengan bergabung bersama dan

menstabilkan reseptor H1 yang belum aktif, sehingga berada pada status yang tidak aktif.
Penghambatan reseptor histamine H1 ini bisa mengurangi permiabilitas vaskular,
pengurangan pruritus, dan relaksasi otot polos saluran cerna serta napas. Tak ayal secara
klinis, antihistamin H1 generasi pertama ditemukan sangat efektif berbagai gejala rhinitis
alergi reaksi fase awal, seperti rhinorrhea, pruritus, dan sneezing. Tapi, obat ini kurang efektif
untuk mengontrol nasal congestion yang terkait dengan reaksi fase akhir. 8

Sementara itu antihistamin generasi kedua dan ketiga memiliki profil farmakologi
yang lebih baik. Keduanya lebih selektif pada reseptor perifer dan juga bisa menurunkan
lipofilisitas, sehingga efek samping pada SSP lebih minimal. Di samping itu, obat ini juga
memiliki kemampuan antilergi tambahan, yakni sebagai antagonis histamin. Antihistamin
generasi baru ini mempengaruhi pelepasan mediator dari sel mast dengan menghambat
influks ion kalsium melintasi sel mast/membaran basofil plasma, atau menghambat pelepasan
ion kalsium intraseluler dalam sel. Obat ini menghambat reaksi alergi dengan bekerja pada
leukotriene dan prostaglandin, atau dengan menghasilkan efek anti-platelet activating factor. 8

Selain berefek sebagai anti alergi, antihistamin H1 diduga juga memiliki efek anti
inflamasi. Hal ini terlihat dari studi in vitro desloratadine, suatu antihistamin H1 generasi
ketiga. Studi menunjukkan, desloratadine memiliki efek langsung pada mediator inflamatori,
seperti menghambat pelepasan intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) oleh sel epitel
nasal, sehingga memperlihatkan aktivitas anti-inflamatori dan imunomodulatori. Kemampuan
tambahan inilah yang mungkin menjelaskan kenapa desloratadine secara signifikan bisa
memperbaiki nasal congestion pada beberapa double-blind, placebo-controlled studies. Efek
ini tak ditemukan pada generasi sebelumnya, generasi pertama dan kedua. Sehingga perlu
dilakukan studi lebih lanjut untuk menguak misteri dari efek tambahan ini. 8

Antihistamin H1 dalam Tubuh

Pemberian antihistamin H1 secara oral bisa diabsorpsi dengan baik dan mencapai
konsentrasi puncak plasma rata-rata dalam 2 jam. Ikatan dengan protein plasma berkisar
antara 78-99%. Sebagian besar antihistamin H1 dimetabolisme melalui hepatic microsomal
mixed-function oxygenase system. Konsentrasi plasma yang relatif rendah setelah pemberian
dosis tunggal menunjukkan kemungkinan terjadi efek lintas pertama oleh hati. 8

Waktu paruh antihistamin H1 sangat bervariasi. Klorfeniramin memiliki waktu paruh

cukup panjang sekitar 24 jam, sedang akrivastin hanya 2 jam. Waktu paruh metabolit aktif
juga sangat berbeda jauh dengan obat induknya, seperti astemizole 1,1 hari sementara
metabolit aktifnya, N-desmethylastemizole, memiliki waktu paruh 9,5 hari. Hal inilah yang
mungkin menjelaskan kenapa efek antihistamin H1 rata-rata masih eksis meski kadarnya
dalam darah sudah tidak terdeteksi lagi. Waktu paruh beberapa antihistamin H1 menjadi lebih
pendek pada anak dan jadi lebih panjang pada orang tua, pasien disfungsi hati, danm pasien
yang menerima ketokonazol, eritromisin, atau penghambat microsomal oxygenase lainnya. 8

Indikasi

Antihistamin generasi pertama di-approve untuk mengatasi hipersensitifitas, reaksi

tipe I yang mencakup rhinitis alergi musiman atau tahunan, rhinitis vasomotor, alergi
konjunktivitas, dan urtikaria. Agen ini juga bisa digunakan sebagai terapi anafilaksis adjuvan.
Difenhidramin, hidroksizin, dan prometazin memiliki indikasi lain disamping untuk reaksi
alergi. Difenhidramin digunakan sebagai antitusif, sleep aid, anti-parkinsonism atau motion
sickness. Hidroksizin bisa digunakan sebagai pre-medikasi atau sesudah anestesi umum,
analgesik adjuvan pada pre-operasi atau prepartum, dan sebagai anti-emetik. Prometazin
digunakan untuk motion sickness, pre- dan postoperative atau obstetric sedation. 8

Mekanisme Kerja Anti histamine

Keputusan untuk memilih suatu antihistamin untuk mengatasi gangguan alergi

semisal rhinitis alergica atau urtikaria idiosinkratik kronik harus berdasarkan pada harga,
frekuensi dosis, ketersediaan, kontraindikasi, dan efek samping. Semua antihistamin generasi
pertama kini telah ada dalam sediaan generik serta sediaan OTC dengan harga lebih murah.
Namun tidak demikian halnya dengan antihistamin generasi kedua dan ketiga. Masalah
perbedaan harga ini menjadi suatu pertimbangan.

Meski sedikit lebih mahal, antihistamin generasi kedua dan ketiga secara klinis
menunjukkan efikasi tanpa efek sedatif yang menjadi karakteristik dari generasi pertama.
Sebenarnya rasa sedasi dan drowsiness sangatlah subjektif, hanya dirasakan oleh individu dan
tidak bisa jadi bukti klinis. Sebuah studi mengevaluasi efek fexofenadine, diphenhydramine,
alkohol, dan placebo terhadap kemampuan mengendarai. Subjek yang memperoleh
fexofenadine mampu mengendarai selayaknya placebo. Sedang subjek yang menerima
diphenhydramine memiliki kemampuan mengendarai paling buruk, diikuti dengan subjek
yang menerima alcohol.

Kontra Indikasi penggunaan anti Histamine8

Antihistamin generasi pertama: hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait

secara struktural, bayi baru lahir atau premature, ibu menyusui, narrow-angle glaucoma,
stenosing peptic ulcer, hipertropi prostat simptomatik, bladder neck obstruction,
penyumbatan pyloroduodenal, gejala saluran napas atas (termasuk asma), pasien yang
menggunakan monoamine oxidase inhibitor (MAOI), dan pasien tua. Antihistamin generasi
kedua dan ketiga : hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait secara struktural.

2.4 Metotreksat

Metotreksat tetap menjadi salah satu agen antimetabolik yang paling sering
digunakandalam dermatologi. Dengan pemantauan yang tepat, catatan keamanan yang
mengesankan dengan metotreksat telah terakumulasi. Kekhawatiran tentang penggunaan
methotrexate paling baik ditangani melalui peningkatan kesadaran penggunaan obat, seleksi
pasien yang rasional, pemantauan laboratorium yang tepat, dan yang terakhir suplementasi
folat.9

MEKANISME AKSI

Metotreksat adalah analog folat yang kompetitif dan secara ireversibel menghambat
reduktase dihydrofolate. Metotreksat juga menghambat enzim timidilat sintetase melalui
penghambatan enzim ini, metotreksat menurunkan ketersediaan folat yang berkurang dan
timidilat yang diperlukan untuk sintesis RNA dan DNA. Aktivitas methotrexate ini
ditingkatkan dengan glutamilasi. Glutamilasi juga menghasilkan sifat anti-inflamasi
tambahan.9 Pertama, dengan menghambat aminoimidazol carboxamide ribonucleoside
transformilase, metotreksat-poligutamat meningkatkan konsentrasi jaringan lokal adenosin,
dengan aksi antiinflamasi yang dimilikinya. Kedua, dengan menurunnya tetrahidrofolat yang
tersedia, metotreksat menurunkan produksi S-adenil metionin, yang juga dapat mengurangi
peradangan.

PHARMACOKINET ICS
 Methotrexate oral dapat dengan cepat diabsorbsi melalui saluran gastrointestinal.
Pada anak-anak, penurunan absorbsi dikarenakan konsumsi bersamaan dengan makanan dan
susu, tapi ini belum diamati. Pada orang dewasa, bioavailabilitas rata-rata adalah 67% dari
dosis yang diberikan. Puncak kadar plasma terjadi 1-3 jam. Waktu paruh obatnya 4-5 jam.
Untuk dosis yang lebih tinggi dari 25 mg / minggu, penyerapan gastrointestinal lebih tidak
menentu, dan beberapa para ahli merekomendasikan dosis intramuskular di atas ini.9

INDIKASI

Metotreksat digunakan untuk berbagai keperluan dalam dermatologi, namun indikasi

utamanya adalah untuk pengobatan psoriasis berat. Efek metotreksat pada psoriasis pertama
kali ditemukan pada akhir 1950-an dan 1960-an, dan pada akhir 1980-an, lebih dari sebagian
dari dermatologists dilaporkan menggunakan metotreksat untuk mengobati psoriasis berat.
Analisis terbaru telah dikonfirmasi methotrexate tersebut merupakan yang paling terjangkau
dan pengobatan sistemik yang sangat efektif untuk psoriasis. Metotreksat juga telah
digunakan pada berbagai penyakit autoimun lainnya
dan penyakit jaringan ikat, vaskulitis,inflamasi dermatosis, dan kondisi papulosquamous.

Indikasi penggunaan metotreksat yang disetujui oleh Food and Drug Administration AS :9
- Psoriasis parah (± psoriatis arthritis)
- Mycosis fungoides (penyakit lanjut)
"Off-label" digunakan
- Dermatomiositis
- Cutaneous lupus eritematosus
- Scleroderma
- Pemphigus vulgaris
- Pemfigoid bulosa
- Poliarteritis kutaneous nodosa
- Penyakit Behçet
- Pyoderma gangrenosum
- L ymphomatoid papulosis
- Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta
- Pityriasis rubra pilaris
- Sarkoidosis
- Dermatitis atopik berat
- Dermatitis tangan kronis

Dosis

Dalam dermatologi, metotreksat biasanya digunakan kurang dari 30 mg / minggu, dan sering
dibawah 17,5 mg / mingg. Metotreksat tersedia dalam tablet 2,5 mg. Untuk mereka yang
memiliki keterbatasan ekonomi, cairan metotreksat (25 mg / mL) mungkin lebih terjangkau
untuk penggunaan peroral. Dosis satu kali/minggu atau dosis mingguan dibagi menjadi tiga
bagian regimen dosis berkhasiat sama, tapi pemberian dossi terbagi dapat mengurangi
gangguan saluran cerna.9

Komplikasi

Reaksi terhadap pengunaan metotreksat berkisar dari yang ringan hingga mengancam
nyawa.Efek gastrointestinal seperti mual dan muntah pada pemberian oral adalah hal yang
umum. Efek seperti itu bisa terjadi dengan dosis parenteral juga. Gejala bahkan dapat terjadi
24-36 jam sesudahnya, menunjukkan psikosomatik atau antisipatif dalam kasus tertentu.
Suplementasi dengan folat (1-5 mg / hari) dapat mengurangi gejala gastrointestinal tanpa
mengorbankan khasiatnya.9 Sebuah studi terbaru tentang suplementasi folat (5 mg per hari)
menggambarkan sedikit penurunan efikasi methotrexate. Tapi yang lain mempertanyakan
metodologinya.9

Efek Hepatik. fibrosis hati adalah adalah perhatian utama dengan penggunaan
metotreksat. Metotreksat adalah hepatotoksik, dan beberapa dapat terjadi elevasi pada
transaminase hati.9

Efek Hematologis. Yang paling penting efek samping akut metotreksat adalah
myelosupresi. Anemia, neutropenia, dan trombositopenia mungkin terjadi dari penggunaan
metotreksat.9

Efek mukosa dan kutaneous. Ulserasi oral atau stomatitis dapat dicatat pada
penggunaan metotrxate. Ulserasi kulit, terutama pada kaki bagian bawah, penekanan
sumsum tulang. Pada pasien psoriasis yang diobati dengan methotrexat, ulserasi cepat dari
plak psoriasis mungkin juga dapat terjadi.1 Laboratorium studi dan pengurangan dosis atau
penghentian lengkap diindikasikan saat terjadi ulkus mukokutan atau ulserasi kulit
berkembang. Metotreksat Juga bisa menimbulkan "reaksi penarikan" kutaneous didaerah
iradiasi sebelumnya atau sengatan matahari baru-baru ini.9

Efek pada saraf, metotrexat dapat menyebabkan neurotoksisitas akut, subakut atau
kronis. Toksisitas ini terutama diamati setelah pemberian Metotreksat secara intratekal atau
intravena. Mekanisme toksisitas belum sepenuhnya diketahui namun banyak hipotesis dapat
menjelaskan neurotoxicity ini, seperti gangguan metotreksat dengan reaksi transmetilasi yang
penting untuk pembentukan protein, lipid dan myelin.10

Efek pada paru, pneumonitis adalah salah satu efek samping metotreksat yang paling
serius namun jarang terjadi. Prevalensinya kira-kira 0,9 sampai 1%. Mekanisme pneumonitis
adalah reaksi hipersensitivitas terhadap metotreksat yang dimediasi oleh sel T yang
diaktifkan.Sebenarnya, metotreksat menyebabkan pelepasan sitokin oleh sel alveolar tipe 2
yang menyebabkan alveolitis oleh perekrutan sel inflamasi. Metotreksat juga dapat
merangsang fibroblas paru dan sel epitel untuk menginduksi perekrutan eosinofil. Telah
ditunjukkan juga bahwa neutrofil terlibat dalam patogenesis fibrosis paru. Gejala klinis dapat
terjadi dari beberapa hari sampai lebih dari satu tahun setelah terapi metotreksat dimulai.10

2.5 Terfenadin

Berdasarkan studi, penyerapan oral terfenadine diperkirakan paling sedikit 70%,

meskipun paling sedikit 70% dosis terfenadin oral cepat diserap dari saluran pencernaan
setelah pemberian oral, obat tersebut mempunyai metabolisme first-pass ekstensif (99%) di
saluran hati dan GI, dengan minimal (10 ng / mL atau kurang ). Jumlah dosis obat yang
diberikan secara oral yang umumnya mencapai sirkulasi sistemik tidak berubah pada individu
sehat. Dalam beberapa kasus, peningkatan konsentrasi terfenadine plasma (melebihi 10 ng /
mL) setelah pemberian obat secara oral dilaporkan pada individu yang tampaknya sehat tanpa
risiko yang dapat diidentifikasi untuk akumulasi obat tidak berubah secara sistemik. Variasi
interindividual yang cukup banyak (sampai lima kali lipat) pada konsentrasi plasma puncak
telah dilaporkan dengan dosis terfenadin oral yang sama, yang kemungkinan disebabkan oleh
perbedaan antarindividu pada metabolisme aliran pertama dan / atau sirkulasi obat
enterohepatik. 11

Bila diberikan secara oral, terfenadine menunjukkan farmakokinetik linier hingga

dosis 180 mg. Makanan tampaknya tidak mempengaruhi tingkat penyerapan GI dari
terfenadin.11 Setelah pemberian oral dosis terfenadine 60 mg (seperti tablet atau suspensi)
konsentrasi plasma puncak obat ini terjadi sekitar 1-2 jam. Konsentrasi plasma dari metabolit
asam karboksilat aktif (fexofenadine) meningkat saat fungsi ginjal menurun (terutama jika
klirens kreatinin turun di bawah 40 mL / menit) pada pasien yang menerima dosis terfenadine
120 mg.11

Pada pasien dengan gangguan hati dan mungkin pada pasien geriatri, metabolisme
turunan asam karboksilat (fexofenadine) dapat menurun dan dengan demikian secara klinis
penting, konsentrasi racun yang berpotensi, tidak dapat diakumulasi karena beberapa dosis
oral terfenadine. Setelah pemberian oral terfenadine 120 mg tunggal pada individu geriatrik
sehat, pembersihan fexofenadine berkurang sekitar 25% dibandingkan dengan orang dewasa
muda. Terfenadine dan metabolitnya diekskresikan dalam feses melalui eliminasi bilier dan
dalam urin. Sekitar 60 dan 40% dosis oral obat diekskresikan dalam feses dan urin, masing-
masing, dalam waktu 24-48 jam. Pada individu sehat, sekitar 16% dosis tunggal terfenadine
diekskresikan dalam urin sebagai fexofenadine, 12% sebagai turunan carbinol pipperidin, dan
12% sebagai metabolit tak teridentifikasi, sekitar 30% dari satu dosis terfenadine
diekskresikan dalam feses sebagai fexofenadine, 1,2% sebagai obat yang tidak berubah, dan
sekitar 28,8% sebagai metabolit tak teridentifikasi.11

INTERAKSI

Jarang, efek kardiovaskular yang serius, termasuk aritmia (misalnya takikardia

ventrikel, takikardia ventrikel atipikal (torsades de pointes)), serangan jantung, palpitasi,
sinkop, dan kematian, Telah dilaporkan pada pasien yang menerima dosis terfenadin yang
dianjurkan bersamaan dengan ketokonazol. Ketokonazol dapat secara nyata menghambat
metabolisme terfenadin, mungkin melalui penghambatan sistem enzim mikrosom sitokrom P-
450 sehingga meningkatkan konsentrasi terfenadine dalam plasma (tingkat yang dapat
diukur) dan mengurangi pembersihan fotosofenadin asam karboksilat aktif. 11 ErythRomycin
dan Klarithromycin dapat mengubah metabolisme terfenadine. Pada beberapa individu,
pemberian erythromycin dan terfenadine secara komersil telah menghasilkan peningkatan
konsentrasi plasma dari keduanya (terfenadine dan fexofenadine). Serangan jantung dan
kematian telah dilaporkan pada pasien yang menerima eritromisin dan terfenadin secara
bersamaan. Oleh karena itu, terfenadine dikontraindikasikan pada pasien yang menerima
klaritromisin, eritromisin, atau troleandomisin.11 H1 antihistamin terfenadin dan astemizole
yang menyebabkan takikardia ventrikel (torsades de pointes) terlihat dengan penghambat
CYP 3A4 yang kuat.2
 Terfenadine adalah antagonis reseptor H1 unik yang tidak memiliki efek sistem saraf
pusat yang merugikan. Terfenadine sangat terikat protein dan telah terbukti dapat merangsang
enzim mikrosomik hati, membuat interaksi dengan fenitoin mungkin terjadi.11

TANDA DAN GEJALA

Beberapa kasus overdosis terfenadine telah dilaporkan sampai saat ini. Tanda dan
Gejala setelah overdosis akut obat umumnya tidak ada atau ringan (misalnya sakit kepala,
mual, bingung). Perpanjangan interval QT yang dikoreksi untuk menilai (QTc), kadang-
kadang telah dilaporkan pada pasien yang menerima dosis terfenadine 306 mg atau lebih.
Efek kardiotoksik semacam itu bahkan lebih mungkin terjadi pada dosis melebihi 600 mg.
Selain itu, perpanjangan interval QTc hingga 30% telah dilaporkan pada pasien yang
menerima dosis terfenadine 300 mg dua kali sehari. Perpanjangan semacam itu juga telah
dilaporkan pada pasien yang menerima dosis obat yang lebih rendah. Kejang dan sinkop juga
telah dikaitkan dengan overdosis terfenadine.11
Daftar Pustaka

1. Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL. Clinical pharmacology: clinically significant
drug interactions. Am Fam Physician. 2000; 61:1745-54
2. Wolverton, Stephen E., Drug Interaction In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA,
Paller AS, Leffell DJ, Wolff K, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General
Medicine. 8 ed. New York: McGraw-Hill; 2012. p. 2834-40
3. Setiawati, Arini, Interaksi Obat, dalam Gunawan, Sulistia Gan, editor. Farmakologi
dan Terapi, ed 5. Badan Penerbit FKUI, Jakarta, 2000. P 862-76
4. May RJ. In: Pharmacotherapy a pathophysiologic approach. Adverse drug reactions
and interactions. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Appleton & Lange, 1997:101-
16.
5. Walsky, RL and Obach, RS. Validated assays for human Cytochrome P450 activities.
Drug Metab Dispos 2004; 32:647-660.
6. Silverman JA. P-glycoprotein. In: Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD,
Eichelbaum M, editors. Metabolic drug interactions. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2000. p. 135-44.
7. Gerard A, John L, Matther R., management of coronary artery disease and its
complications in Clinical Pharmacology and Therapeutic. 8 ed. New Delhi : Wiley-
Blackwell; 2010. P. 41
8. Limb SL , Wood RA. Antihistamine. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine.
New York: McGraw Hill. 2008; p.2186
9. Strober, E. Bruce, P. 2008. Chapter 234. Immunobiologicals, Cytokines, and
Growth Factors in Dermatology: Fitzpatrick’s dermatology in General Medicine. 8th
edition. New York: McGrawHill 2012. P2688-2689

10. KoyamaS, Sato E, Takamizawa A, Tsukadaira A, Haniuda M, et al. (2003)

Methotrexat Stimulates Lung Epithelial Celss to Release Inflammatory Cell
Chemotactic Activities. Exp Lung Res 29:91-111

11. McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service-Drug Information 19 98.
Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1998 (Plus
Supplements)., p. 38