Sifat Anti-Inflamasi Anestesi Lokal Dan Potensial Implikasi

Klinisnya Saat Ini

J. CASSUTO, R. SINCLAIR and M. BONDEROVIC
Departemen Anestesiologi dan Perawatan Intensif dan Institusi Spesialis Bedah, Rumah Sakit Universitas
Sahlgrenska, Molndal, Swedia

Pengembangan agen baru anestesi lokal telah difokuskan pada efek potensi
pemblokiran saraf, durasi aksi dan keamanan telah menghasilkan sejumlah besar agen dalam
penggunaan klinis. Hal ini didokumentasikan dengan baik bahwa efek pemblokiran saraf
anestesi lokal adalah sekunder untuk interaksinya dengan kanal Na+ sehingga menghalangi
rangsangan membran saraf dan tindakan potensi generasi. Namun akumulasi data
menunjukkan bahwa anestesi lokal juga memiliki berbagai tindakan anti-inflamasi luas
melalui efeknya pada sel dari sistem kekebalan tubuh, serta pada sel-sel lain, misalnya
mikroorganisme, trombosit dan eritrosit. Sifat anti-inflamasi yang kuat dari anestesi lokal,
unggul dalam beberapa aspek agen anti-inflamasi tradisional dari NSAID dan kelompok
steroid dan dengan efek samping yang lebih sedikit, telah mendorong dokter untuk
memperkenalkan agen anti-inflamasi ini dalam berbagai pengobatan peradangan terkait
kondisi dan penyakit. Agen anti-inflamasi ini telah terbukti berhasil dalam perawatan luka
bakar, sistitis interstitial, proktitis ulseratif, radang sendi dan infeksi herpes simpleks.
Mekanisme terperinci tindakan tidak sepenuhnya dipahami tetapi tampaknya melibatkan
interaksi reversibel dengan membran protein dan lipid sehingga dapat mengatur aktivitas
metabolisme sel, migrasi, eksositosis, dan fagositosis.

Kata kunci: bakteri; sitokin; eikosanoid; herpes simpleks virus; histamin; sistem kekebalan;
peradangan; leukosit; anestesi lokal; fagositosis.

Anestesi bukanlah racun khusus untuk sistem saraf. Anestesi membius semua sel-sel,
mematirasakan semua jaringan, dan menghentikan iritabilitas untuk sementara. 'Dengan kata-
kata ini, Claude Bernard sudah mengantisipasi pada tahun 1875 (Lec ¸ons sur les anesthe
´siques et sur l'asphyxie) faktanya aksi membran anestesi terjadi pada kedua membran
excitable dan non-excitable (1). Meskipun kebanyakan dari kita menghubungkan penggunaan
agen anestesi lokal dengan sifat memblokir saraf, di mana kapasitasnya telah melayani dokter
selama lebih dari seabad, sekumpulan data menunjukkan bahwa agen tersebut juga memiliki
efek jangkauan luas lain yang terkait dengan aksi membran dan sama-sama menarik dari
sudut pandang klinis. Tujuan ulasan ini adalah untuk meringkas efek dari anestesi lokal pada

1
jaringan non-saraf, khususnya sehubungan dengan kerusakan jaringan dan peradangan, dan
untuk mendiskusikan potensial aksi juga implikasi klinis saat ini dan masa depan.

Aspek Umum Inflamasi

Peradangan telah digambarkan sebagai ‘respon stereotip’ jaringan vaskularisasi

terhadap cedera dalam bentuk apa pun ’(2) dan‘ respons perlindungan lokal ditimbulkan oleh
cedera atau kerusakan jaringan, yang berfungsi untuk menghancurkan, mencairkan, atau
menghindarkan agen yang terluka dan jaringan yang terluka '(3). Proses mungkin dipicu oleh
rangsangan saraf, agen asing dan kerusakan jaringan, yang akan memicu kaskade faktor
seluler dan humoral yang ditujukan pada jaringan pertahanan, perbaikan dan pemulihan.
Namun, secara pasti situasi respons peradangan cenderung menjadi 'terlalu reaktif' dan
berbahaya, yang menyebabkan penghancuran jaringan dan pengurangan fungsi (4). tanda-
tanda radang memiliki korelasi patofisiologis yang ditandai dengan dilatasi arteriol, kapiler
dan venula menginduksi rubor (kemerahan / eritema) dan kalor (panas). Awal ekstravasasi
plasma melalui kapiler dan post-kapiler venula (5) yang akan menimbulkan pembengkakan
jaringan, tumor, dan setelahnya rasa sakit sementara, dolor, gangguan fungsional, dan functio
laesa. Perubahan-perubahan ini berkorelasi baik dengan produksi dan pelepasan zat
proinflamasi dalam jaringan yang meradang, banyak di antaranya berasal dari sel-sel sistem
imun bawaan dan adaptif, yaitu granulosit, monosit, makrofag dan limfosit. (6) Sel-sel dari
sistem kekebalan tubuh bawaan diproduksi dalam jumlah besar bila diperlukan dan kemudian
dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setelah mencapai endotelium yang dipengaruhi oleh
peradangan, leukosit memanjang dan melambat, 'bergulung', di sepanjang lapisan pembuluh
darah, suatu proses yang umumnya melibatkan aktivasi selektin, integrin dan ligan pada
permukaan leukosit dan endotelium (Gambar 1 dan 2) (6, 7). Menjadi acara reversibel, rolling
harus diganti dengan adhesi yang kuat dari leukosit ke endotelium, suatu prasyarat untuk
migrasi aliran darah yang sukses. Dalam proses pelekatan yang kuat, leukosit dirangsang oleh
kemokin yang diproduksi oleh sel endotel, meningkatkan aktivitas integrin, yang
menyebabkan adhesi ke ligan integrin yang kuat leukosit pada endotel permukaan sel, yaitu
molekul adhesi antar sel (ICAM-1) dan sel molekul adhesi vaskular (VCAM) (Gbr. 1) (6-8).
Beberapa kemokin diproduksi secara konstitutif tetapi sebagian besar disintesis dalam
respons terhadap agen atau mediator seperti bakteri endotoksin atau sitokin inflamasi primer
(mis. lipopolysaccharide, TNF-a, inerleukin-1, protein chemotactic monocyte, inflamasi
makrofag protein) dengan spesifisitas yang jelas untuk perekrutan subset leukosit yang
berbeda. Sekali proses adhesi telah selesai, migrasi leukosit transendotelial, diapedesis,

2
dimulai (Gbr. 2). Leukosit mulai meninggalkan aliran darah dengan melewati persimpangan
interendotelial sebagai hasil dari stimulasi kemotaksis dan interaksi aktif dengan molekul
terlokalisasi di persimpangan, yang terbuka untuk transmigrasi (2, 6). Pergerakan leukosit
selanjutnya dalam matriks ekstraseluler menuju inflamasi situs, chemotaxis, lebih lanjut
dipengaruhi oleh tindakan gabungan agen proinflamasi pada reseptor kemokin dan sitokin
dari leukosit, untuk tingkat substansial yang dihasilkan oleh leukosit tiba lebih awal ke
tempat peradangan (Gbr. 2) (9, 10). Mekanisme di balik pergerakan sel chemotactic
melibatkan pelepasan berbagai zat chemotactic, seperti leukotrien B4 (LTB4) (11),
interleukin-1 (IL-1) (12), IL-8 (CXCL8) (13) dan substansi P (14), yang merangsang reseptor
kemoattractan digabungkan dengan protein G yang mempengaruhi putar sitoskeleton aktin
dari leukosit dan gerakannya (15, 16). Stimulus juga memicu leukosit pada fungsi dan
pelepasan fagositnya enzim lisosom, radikal bebas dan berbagai mediator inflamasi, yang
bertujuan untuk penghancuran, pengenceran, dan pencernaan kedua agen yang terluka dan
jaringan yang terluka dan pemulihan fungsi jaringan selanjutnya serta penyembuhan luka
(Gbr. 2).

Gambar. 1. Adhesi leukosit ke endotel vaskular adalah prasyarat untuk keberhasilan migrasi sel-sel
imun dari aliran darah ke jaringan yang terluka / meradang. Proses adhesi melibatkan pelepasan
kemokin dari sel-sel endotel di tempat-tempat inflamasi, aktivasi integrin berikutnya dan molekul
adhesi pada leukosit dan sel endotel. Angka dalam tanda kurung () mewakili referensi yang
menunjukkan efek penghambatan oleh anestesi lokal pada molekul atau proses tertentu. TNF, faktor
nekrosis tumor; IL, interleukin; MIP, protein inflamasi makrofag.

3
Gambar. 2. Cedera jaringan akan memicu pelepasan agen proinflamasi dan kemotaksis yang akan
mengaktifkan selektin, integrin, dan ligan dalam area peradangan yang mengarah ke perlambatan
leukosit yang beredar di sepanjang endotelium (bergulir) diikuti oleh adhesi, ekstravasasi dan
migrasi menuju area jaringan yang terluka / terinfeksi di mana sel-sel kekebalan diaktifkan untuk
memulai proses fagositosis agen asing dan pelepasan berbagai mediator inflamasi. Angka dalam
tanda kurung () merupakan referensi yang menunjukkan efek penghambatan oleh anestesi lokal pada
proses spesifik. PG, prostaglandin; TX, tromboksan; LT, leukotrien; 15-HPTE, 15
hydroperoxyeicosatetraenoic acid.
Efek anestesi lokal pada berbagai langkah kaskade Adhesi inflamasi sel darah putih
Setelah sampai di lokasi peradangan via sirkulasi, leukosit menjalani adhesi proses multi-
langkah dijelaskan di atas dan ditujukan untuk mengirim r sel-sel kekebalan dari aliran darah
ke jaringan.

Beberapa penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa dosis anestesi lokal
tergantung dan reversibel menghambat adhesi leukosit pada bahan sintetis (17-20) dan ke
dinding pembuluh darah (Gambar 1 dan 2) (21—26).

Menggunakan sampel darah dari pasien yang menerima infus lidokain untuk
mengobati aritmia, para penulis menemukan secara signifikan mengurangi kepatuhan
granulosit, yang menunjukkan bahwa penghambatan ini dapat terjadi pada konsentrasi
plasma biasanya terlihat dalam praktik klinis (24). Beberapa mekanisme bertanggung jawab
atas supresi oleh anestesi lokal terhadap adhesi leukosit sel-sel endotel yang telah diusulkan.
Saluran natrium yang bertanggung jawab atas tindakan pemblokiran saraf anestesi lokal
dikesampingkan karena blocker kuat yang lain dari konduktansi natrium, tetrodotoxin, tidak
memiliki efek pada adhesi leukosit (27). Pelepasan prostacyclin yang diinduksi anestesi lokal

4
dari endotelium dapat menjadi bagian dari mekanisme seperti lidokain dan prostasiklin, bila
diterapkan secara lokal, dapat menyebabkan pelepasan leukosit sebelumnya sangat melekat
pada pembuluh darah endotel (28). Studi terbaru menunjukkan bahwa anestesi lokal
menghambat adhesi leukosit ke endotelium mengganggu integrin (29-31) dan molekul adhesi
leukosit-1 (29, 32) (Gbr. 1).

Migrasi leukosit

Endotelium, yang dalam keadaan istirahat membentuk suatu penghalang efektif untuk
lewatnya sel dari sirkulasi dan masuk ke jaringan di sekitarnya, mengalami transformasi
permeabilitas yang dramatis selama respon inflamasi dan menjadi pintu gerbang utama untuk
keluarnya konstituen darah dan cairan. Ini transformasi didahului oleh perubahan sifat adhesif
endotelium, yang biasanya tidak melekat pada komponen seluler aliran darah, memungkinkan
leukosit yang ditularkan melalui darah kemudian memulai proses diapedesis di mana leukosit
meluas dengan sendirinya melalui pseudopod celah kecil di persimpangan antara pemberian
sel endotel (6), suatu proses membutuhkan pembongkaran sitoskeleton pada permukaan
apikal dan pemasangan kembali pada sisi abluminal endotelium (2) (Gbr. 2).

Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi ketergantungan dosis penghambatan

motilitas acak normal leukosit baik in vitro dan in vivo oleh berbagai lokal agen anestesi (17,
33-38) (Gbr. 2). Penghambatan ini bersifat reversibel dan tanpa gangguan viabilitas sel (36).
Konsentrasi anestesi lokal yang diperlukan untuk menginduksi penghambatan penggerak
leukosit berada dalam kisaran yang biasanya dicapai secara klinis. berlatih seperti yang
disarankan oleh studi in vivo yang menunjukkan pengiriman granulosit ke eksudat peritonitis
secara nyata dihambat oleh infus lidokain intravena (24). Demikian pula, lidokain terbukti
menghambat migrasi leukosit ke dalam cairan sinovial dalam artritis yang diinduksi kristal in
vivo pada anjing (39) serta infiltrasi granulosit ke jaringan pada eksperimental kolitis in vivo
pada tikus setelah subkutan atau pemberian lidokain intrarektal (40). Beberapa peneliti telah
mengaitkan tindakan penghambatan anestesi lokal pada mobilitas leukosit terhadap efeknya
pada sitoskeleton (41-47) yang juga telah dikonfirmasi dalam berbagai jenis sel lainnya,
seperti keratinosit, eritrosit, trombosit, sel otot, fibroblas, sel-sel saraf dan sel-sel tumor, juga
mengkonfirmasi sifat penghambatan yang dapat dibalik. Berbeda dengan, rute tidak
langsung, dimana anestesi lokal dapat mengganggu mobilitas leukosit, dengan melemahkan
pelepasan agen kemoattracting dari leukosit (38, 48).

5
Aktivasi dan Esensi

Neutrofil diaktifkan dan dipersiapkan dengan berbagai agen endogen dan eksogen,
seperti bakteri lipopolysaccharide (LPS), granulosit / makrofag faktor stimulasi, faktor
nekrosis tumor (TNF-a), IL- 8 dan faktor agregasi platelet (PAF) (49, 50). Proses esensi
ditujukan secara signifikan meningkatkan aktivasi neutrofil dan pelepasan jaringan mediator
beracun, seperti anion superoksida (51) dan mediator lipid (52), dengan demikian dapat
meningkatkan kekebalan tubuh dan kemampuan sistem untuk mengeluarkan agen yang
sebelumnya telah diidentifikasi oleh sistem (49). Anestesi lokal dapat mengganggu proses
esensi oleh penghambatan protein kinase C (PKC) / fosfolipase C (PLC) (Gbr. 3) (50, 53),
mungkin dalam jalur pensinyalan yang ditambah dengan Gq (50). Efek anestesi lokal
mungkin juga melibatkan penghambatan fosfolipase D (PLD) (54), yang memainkan peran
penting dalam pengaturan fungsi leukosit fagositosis, degranulasi dan produksi oksidan.
Tindakan dari anestesi lokal pada PLD dapat dilakukan dengan cara mencegah translokasi
membran pengaktifasi PLD faktor dan / atau dengan penghambatan enzim langsung (54).

Fagositosis

Fagositosis adalah cara utama yang digunakan neutrofil untuk menghancurkan

mikroorganisme yang menyerang juga menelan sel yang sudah tua. dan sisa seluler.
Internalisasi partikel dimulai oleh interaksi reseptor spesifik di permukaan fagosit dengan
ligan di permukaan partikel. Ini mengarah pada polimerisasi aktin pada situs konsumsi, dan
internalisasi partikel melalui mekanisme berbasis aktin yang melibatkan pembentukan
cangkir fagositik yang berpuncak pada pembentukan phagolysosome dewasa. Karena
pertukaran endosom / lisosom terutama terjadi pada kumpulan dengan mikrotubulus,
pematangan fagosom membutuhkan interaksi terkoordinasi dari sitoskeleton berbasis aktin
dan tubulin (55).

Anestesi lokal menginduksi ketergantungan dosis dan penghambatan fagositosis

granulosit reversibel (Gbr. 2) (18, 56, 57). Pemberian lidokain intravena sistemik dalam dosis
yang direkomendasikan untuk pengobatan antiaritmia (39) aktivitas fagositosis leukosit
diambil dari sampel cairan sinovial sendi lutut dengan sinovitis secara signifikan berkurang.
Anehnya, anestesi lokal ropivacaine yaang baru dilaporkan memberikan efek lemah atau
tidak ada pada aktivitas fagositosis granulosit (53, 58), sebagai lawan dari agen anestesi lokal
lainnya. Saat ini paling banyak mekanisme yang masuk akal untuk menjelaskan
penghambatan tersebut yang diinduksi oleh anestesi lokal pada aktivitas fagositosis leukosit

6
oleh penurunan ekspresi reseptor permukaan leukosit (59) dan penghambatan aktivitas
filamen aktomiosin (60). salah satu translokasi pengaktifasi PLD faktor dan / atau dengan
penghambatan langsung enzim (54)

Gambar 3. Kaskade asam arakidonat memainkan peran utama dalam proses inflamasi yang terjadi
dalam sekuel dari cedera jaringan. Lokal anestesi telah terbukti menginduksi penghambatan
(referensi dalam tanda kurung) pada berbagai langkah dalam kaskade.
Efek anestesi lokal pada sintesis dan pelepasan mediator inflamasi Eikosanoid
Pelepasan asam arakidonat dari membran fosfolipid oleh aksi enzim fosfolipase A2 (PLA2)
dan oksigenasinya oleh Enzim cyclooxygenase dan lipoxygenase untuk menghasilkan
eikosanoid bioaktif mewakili serangkaian peristiwa yang dianggap memainkan peran penting,
dalam pengaturan keduanya fungsi organ fisiologis dan respons patologis terhadap kerusakan
jaringan (61). Beberapa anestesi lokal telah terbukti berinteraksi secara ganda dengan PLA2
(Gbr. 3) seperti yang disarankan dengan hasil menunjukkan konsentrasi agen yang rendah
menginduksi sedikit stimulasi aktivitas PLA2, sementara konsentrasi yang lebih tinggi
menghambat enzim (62). Peneliti lain menunjukkan beberapa agen anestesi lokal (prokain
dan lidokain) mampu menghambat pankreas PLA2 pada konsentrasi permukaan yang sangat
rendah, sedangkan anestesi lokal lainnya (tetracaine, butacaine dan dibucaine) diperlukan
konsentrasi yang agak tinggi (63). Para penulis menyarankan bahwa ada korelasi antara
potensi agen pemblokiran saraf dan penghambatan PLA2 (64).

7
Prostaglandin

Studi in vitro awal telah menunjukkan beberapa anestesi lokal juga memiliki efek
penghambatan biosintesis prostaglandin spontan (65, 66), suatu penghambatan yang
meningkat dengan pH yang lebih rendah, menunjukkan suatu tindakan terutama oleh bentuk
dari agen terionisasi (62). Pemberian Lidocaine secara signifikan menghambat pelepasan
prostanoid (PGI2 / 6-keto-PGF1-a) dari inkubasi mukosa lambung manusia (67) serta
biosintesis prostanoid sebagai respons terhadap kerusakan eksperimen (68, 69) (Gbr. 3).
Penghambatan Pelepasan signifikan PGF2a ke dalam sirkulasi terlihat selama pemberian
sistemik lidokain pada anjing dengan aritmia jantung (70). Dalam penelitian terbaru
menggunakan teknik yang memungkinkan untuk analisis mediator inflamasi in vivo dirilis
pasca-bakar (71), keberhasilan penghambatan rilis PGE1 dan PGE2 yang ditunjukkan ketika
merawat kulit yang terbakar pada hewan utuh dengan krim anestesi lokal topikal (71), dengan
demikian dapat mengkonfirmasi laporan sebelumnya yang ditampilkan mengurangi
pelepasan PGE dari potongan lambung yang terisolasi mukosa oleh lidocaine (67) (Gbr. 3).
Efek penghambatan pada PGE, diketahui memainkan peran penting dalam mekanisme yang
bertanggung jawab untuk nyeri inflamasi, dapat menjelaskan beberapa efek analgesik ampuh
lidokain intravena dilaporkan pada luka bakar pasien (72, 73) dan pada pasien yang telah
menjalani operasi (74).

Tromboxan

Beberapa penelitian in vivo dan in vitro mengungkapkan bahwa anestesi lokal secara
signifikan menghambat pelepasan tromboksan B2 (TXB2) (Gbr. 3) (67, 69, 75). Sebuah studi
yang menyelidiki efek bupivacaine pada koagulasi seluruh darah manusia, para penulis
mampu menunjukkan bahwa agen tersebut memanjangan waktu pembekuan dalam
konsentrasi yang relevan secara klinis dan bahwa efek ini, setidaknya sebagian, dimediasi
oleh penghambatan pensinyalan TXA2 (76). Yang lain mengkonfirmasi efek penghambatan
lidokain, ropivacaine dan bupivacaine pada agregasi platelet yang diinduksi TXA2, meskipun
diperlukan dosis agen anestesi lokal lebih tinggi (77). Efek penghambatan anestesi lokal pada
sintesis tromboksan mungkin berkontribusi terhadap efek supresifnya pada agregasi
trombosit (76) dan penurunan insiden trombosis vena dalam (78).

Leukotrien

Anestesi lokal telah terbukti menginduksi penghambatan pelepasan LTB4 dari

granulosit dan monosit manusia yang teraktivasi (Gbr. 3) (79, 80). Baru-baru ini dilakukan

8
Studi vivo, pemberian topikal krim lidocaineprilocaine diinduksi penghambatan rilis LTB4
yang nyata dari cedera luka bakar dengan kulit ketebalan penuh tikus (75). Karena
leukotriens telah terbukti memainkan peran penting dalam promosi ekstravasasi plasma yang
diinduksi peradangan (81), di atas efek anestesi lokal pada sintesis leukotrien yang bisa
menjadi bagian dari efek penghambatan mereka pada pembentukan edema dalam berbagai
kondisi inflamasi (82-84).

Histamin

Histamin disintesis dan dirilis oleh basofil, sel mast, dan neutrofil manusia. Semakin
meningkat bukti yang menunjukkan bahwa, selain mengerahkan langsung respons vaskular
dan bronkial, histamin dapat memodulasi reaksi imun dengan berinteraksi dengan sel T,
makrofag, basofil, eosinofil, dan monosit (85).

Pelepasan histamin dari sel mast efektif dan dosis-dependen dihambat oleh lidokain
pada konsentrasi di bawah yang digunakan untuk infiltrasi anestesi (Gbr. 4) (86). Dalam
kesepakatan, peneliti terakhir menunjukkan bahwa konsentrasi lidokain rendah atau
mepivacaine dapat menginduksi penghambatan ampuh terhadap pelepasan histamin dari sel
mast aktif dan disarankan penghambatan meningkat dengan pH medium yang lebih tinggi
untuk dimediasi terutama oleh molekul nonionisasi dari agen anestesi lokal (87).

Produksi radikal bebas oksigen

Ketika neutrofil tiba di lokasi peradangan, neutrofil memfagosit dan menurunkan zat
seperti bakteri, patogen, dan sisa-sisa jaringan yang rusak. Proses degradasi adalah hasil dari
kedua mekanisme oksigen-independen, yang mencerna protein bakteri oleh aksi enzim
elastase, dan mekanisme yang tergantung oksigen yang membutuhkan kehadiran anion
superoksida (88-90).

Penghambatan aktivitas metabolisme dan pembentukan leukosit anion superoksida

oleh anestesi lokal telah didokumentasikan dengan meyakinkan selama bertahun-tahun (Gbr.
4) (26, 29, 35, 36, 50, 56, 58, 59, 79, 91-100) dan ditunjukkan dalam beberapa penelitian
sebagai ketergantungan dosis (34, 56, 98, 101, 102) seperti yang ditunjukkan dalam studi
klinis melibatkan pasien dengan penyakit arteri koroner (103) dan diabetes (104) dan diobati
dengan infus lidokain intravena.

Efek pengambilan langsung dari anestesi lokal telah dikaitkan dengan berbagai
mekanisme tindakan. Ada bukti yang menunjukkan bahwa sekali lokal anestesi menembus ke

9
dalam membran sel, ia berinteraksi dengan lipid membran dan protein mematikan oksigen
dan teradi pembentukan radikal bebas nitroksida (105) atau mengganggu peningkatan Ca2þ
yang diinduksi dalam pembentukan radikal mitokondria (53, 106).

Sitokin

Sitokin diproduksi oleh sel-sel sistem imun bawaan yang sangat dapat mempengaruhi
berbagai langkah respons inflamasi, misalnya fagositosis, kemotaksis dan aktivitas
metabolisme oksidatif (107).

Pelepasan IL-1 oleh monosit manusia yang diaktifkan adalah dosis-dependen

dihambat oleh lidocaine dan bupivacaine (Gbr. 4) (79). Dalam sebuah penelitian dalam
meneliti pelepasan mediator inflamasi setelah cedera akut paru-paru yang disebabkan oleh
hiperoksia, pra-perawatan secara klinis dengan infus lidokain intravena dengan konsentrasi
yang relevan, secara signifikan melemahkan pelepasan sitokin (IL-1b, TNF-a) dari paru-paru
yang terluka bersama dengan masuknya berkurang dan aktivasi metabolisme neutrofil (Gbr.
4) (108). Beberapa anestesi lokal (lidocaine, bupivacaine, amethocaine) telah terbukti
menghambat dosis sekresi spontan keduanya dan yang diinduksi TNF IL-8 dan IL-1b (Gbr.
4), sedangkan lidokain juga stimulasi terbukti pada sekresi molekul antiinflamasi IL-1 RA.
Penulis berasal dari efek penghambatan dan stimulasi dari lidokain untuk efek yang mungkin
pada regulasi transkripsi (109). Kemungkinan peran agen anestesi lokal pada sel vaskular
yang diinduksi cedera sitokin baru-baru ini disajikan dalam sebuah penelitian yang meneliti,
dengan menggunakan trypan blue exclusion dan lactate rilis dehydrogenase (LDH),
kelangsungan hidup sel-sel otot polos pembuluh darah tikus dan manusia sel endotel
mikrovaskuler yang terpapar sitokin (IL-1b, TNF-a, interferon-g) dan sebelumnya diobati
dengan lidocaine atau tetracaine. Lidocaine, tapi bukan tetracaine, terbukti mengurangi
cedera sel yang diinduksi sitokin dan meningkatkan kelangsungan hidup sel di kedua jenis sel
dalam pemberian dosis tergantung (110).

Enzim lisosom

Eksositosis granula oleh sel imun kompeten adalah proses kompleks yang melibatkan
pensinyalan membran termasuk masuknya Ca2+ dan aktivasi protein kinase C, fusi vesikula
lisosom dengan membran sel dan rilis selanjutnya dari konten litik di daerah kontak dengan
penyisipan. Proses ini, setidaknya sebagian, tergantung pada aktin fungsional sitoskeleton
(111). Beberapa penulis dapat menunjukkan penghambatan dosis tergantung oleh anestesi
lokal pelepasan enzim lisosom, dari diaktifkan leukosit polimorfonuklear (Gbr. 4) (35, 91, 92,

10
103). Penghambatan reversibel dan dosis tergantung (60) kemungkinan besar dimediasi oleh
penghambatan dari aktin mikrofilamen, menjadi prasyarat untuk fusi antara vesikula lisosom
dan membran sel (91)

Efek Pada Hiperpermeabilitas Vaskular Dan Pembentukan Edema

Anestesi lokal terbukti ampuh terhadap pembentukan inhibitor edema yang diinduksi
peradangan dalam berbagai kondisi. Peradangan yang nyata telah terbukti terjadi di dinding
menghalangi usus kecil dan menjadi penyebab yang utama hilangnya cairan yang banyak
dengan kondisi yang terlihat (112). Lidocaine aerosol (20 mg) diterapkan pada permukaan
serosal usus yang terinduksi penghambatan yang ditandai dari kehilangan cairan ke dalam
lumen usus sejajar dengan edema yang berkurang di dinding usus (113). Aplikasi topikal dari
lidocaine-prilocaine krim pada kulit yang terbakar, mengurangi ekstravasasi plasma ke
tingkat kontrol hewan yang tidak terbakar (114, 115), sedangkan infus lidokain intravena
terbukti kurang ampuh (116). Setelah mengekspos koloni peritoneum menjadi asam klorida
in vivo dan selanjutnya mengobatinya dengan lidokain atau bupivakain, edema yang
dihasilkan secara signifikan dihambat dibandingkan dengan kontrol yang diberi saline (82).
Extravasasi yang diinduksi Capsaicin dextran di saluran udara yang lebih rendah dari marmut
secara efektif dikurangi dengan pre-pengobatan lidokain topikal, sedangkan aliran darah
mukosa menunjukkan pada permeabilitas yang mengatur sel endotel dari aliran resistensi pra-
kapiler tidak terpengaruh langsung (117, 118).

Efek anestesi lokal pada hiperpermeabilitas kapiler yang diinduksi bisa terkait ke
sejumlah efek, seperti pengurangan rilis histamin dari makrofag (86), penghambatan LTB4,
sitokin, dan pelepasan oksidan dari granulosit yang teraktivasi (79), peningkatan sintesis
prostasiklin (119) dan penghambatan sitoskeleton sel endotel (120).

Efek yang Berhubungan dengan Inflamasi

Trauma pulmo

Neutrofil dianggap memainkan peran penting dalam patogenesis trauma pulmo melalui
pelepasan radikal bebas, protease dan enzim lisosom. Hal ni telah menarik simpatisan untuk
menguji potensi efek anestesi lokal dalam pengobatan trauma pulmo. Beberapa anestesi lokal
telah terbukti mengurangi trauma pulmo yang diinduksi tiourea pada tikus ditunjukkan
dengan berkurangnya ekstravasasi radiolabeled protein (121). Pengamatan serupa diperoleh
pada paru-paru tikus reperfusi, menunjukkan bahwa anestesi lokal menghambat edema pulmo

11
searah dengan berkurang sintesis produk siklooksigenase, biasanya meningkat selama
reperfusi (122). Pra-perawatan Escherichia coli dengan trauma pulmo yang disebabkan oleh
endotoksin infus lidokain intravena (2 mg / kg / mnt) edema paru, jumlah leukosit dan
pelepasan berbagai peradangan mediator secara signifikan dilemahkan (84, 123). Dalam
sebuah penelitian pada anjing yang sedang diteliti efek lidokain pada paru yang
allotransplant, penulis menunjukkan pertukaran peningkatan gas paralel secara signifikan
dengan pengurangan leukosit dan myeloperoxidase dalam cairan bronchoalveolar (30). Infus
Lidocaine dalam konsentrasi yang relevan secara klinis lebih lanjut terbukti memiliki efek
profilaksis pada trauma pulmo hiperoksik seperti yang ditunjukkan oleh penurunan paru-paru
edema dan biokimiawi jaringan dan perubahan histopatologis (108). Hasil serupa diperoleh
pada penelitian yang meneliti trauma pulmo yang diinduksi HCl pada kelinci menunjukkan
penurunan kerusakan morfologis dan histologis pada kelompok yang diobati dengan lidokain
(124). pankreatitis akut yang parah sering dikaitkan dengan trauma pulmo akut akibat aksi
enzim pankreas. Dalam sebuah penelitian efek pra-perawatan trauma pulmo, penulis
melaporkan akibat enzim pankreas dengan lidokain dalam pelemahan trauma pulmo (125).
Pada trauma pulmo akut yang diinduksi bleomycin, lidocaine mampu menghambat
eksaserbasi trauma pulmo akibat koloni granulosit yang disebabkan oleh fibrosis paru (126).
Apalagi, lidocaine dengan dosis 5 mg / kg pulmo yang dilemahkan secara signifikan edema
di paru-paru tikus pasca-iskemik terisolasi (127) dan trauma pulmo akut yang diinduksi HCl
secara signifikan berkurang saat ditambahkan cairan surfaktan (128).

Syok sepsis

Dalam serangkaian percobaan, Fletcher dan kolaborator mempelajari efek pengobatan

lidokain di berbagai negara model kejut. Infus lidokain intravena dosis 1 mg / kg / menit
mulai sebelum dan berlangsung 2 jam sesudahnya Syok endotoksin yang diinduksi E. coli,
secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada anjing (129) dan babon (130, 131),
meskipun begitu tidak ada efek signifikan pada parameter hemodinamik yang diperhatikan.
Efek yang menguntungkan dari lidocaine diusulkan oleh penulis untuk berada di bagian yang
dimediasi oleh efek agen terhadap eicosanoid J. Cassuto et al. 272 sintesis (132). Dalam
penelitian terbaru pada tikus endotoksemia, infus lidokain (2 mg / kg / menit) juga mampu
menipiskan adhesi endotel leukosit, kapiler ekstravasasi (25) dan disfungsi diafragma imbas
sepsis pada hamster (133). Sebaliknya, lidocaine gagal meningkatkan kelangsungan hidup
ketika diberikan sebagai injeksi bolus setelah Syok septik yang diinduksi E. coli pada tikus
(134). Lidocaine juga terbukti meningkatkan keparahan hipoglikemia dan asidosis laktat,

12
meskipun meningkatkan pemanfaatan glukosa dan ekstraksi piruvat hati babi sepsis yang
menerima infus intravena terus menerus dosis 2 mg / kg / menit (135, 136). Dalam penelitian
lain yang meneliti efek infus lidokain (6 mg / kg / menit) pada syok sepsis pada anjing, para
penulis melaporkan bahwa lidokain tidak mengubah hemodinamik variabel tetapi
menginduksi asidosis metabolik dan hipoalbuminemia (137).

Iskemia miokard

Lidocaine dan agen anestesi lokal terkait telah terbukti melindungi terhadap cedera
miokard terkait dengan iskemia permanen regional (138, 139), dan reperfusi iskemia global
(140) atau regional (141–143). Lidocaine juga terbukti bermanfaat dalam mengurangi ukuran
infark miokard bila dikombinasikan dengan pengobatan adenosin (144) atau ketika diberikan
sendiri (145). Efek menguntungkan dari lidokain bisa jadi dimediasi oleh efek penghambatan
agen pada rekrutmen dan aktivasi leukosit, sejak iskemia mycordial, dan terutama cedera
reperfusi, dikaitkan dengan peningkatan rekrutmen neutrofil dan produksi radikal bebas
(146). Apalagi agen menipiskan akumulasi leukosit terbukti mengurangi ukuran infark (147).
Dalam dukungan, lidocaine telah dilaporkan dapat mengurangi pelepasan produk peroksidasi
lipid dari iskemik reperfusi miokardium (141) dan untuk mencegah pergerakan ion terkait
dengan kerusakan jaringan (140).

Efek Antimikroba

Efek antibakteri

Pada awal abad ini, beberapa anestesi lokal yang digunakan untuk anestesi spinal
(stovaine, tropacocaine, novocaine) diusulkan untuk memiliki aktivitas antibakteri (148).
Penelitian berikutnya telah mengungkapkan variasi signifikan dalam potensi dan berbagai
tekanan bakteri yang dihambat oleh agen, dosis signifikan dan tergantung perbedaan struktur,
variasi pH dan suhu, juga sebagai perbedaan antara studi individu menggunakan agen yang
sama (149). Berikut ini, temuan yang paling banyak dan kontradiksi yang signifikan akan
disajikan. Pengamatan yang dilakukan oleh Jonnesco (148) diikuti oleh sejumlah laporan
yang ditampilkan bahwa anestesi lokal yang digunakan dalam praktek oftalmologi
menghambat flora konjungtiva (150-154). Aksi antimikroba spektrum luas dari sebagian
besar anestesi lokal sejak itu telah didokumentasikan oleh sejumlah besar publikasi (58, 153,
155-159, 160—169, 170—179). Sejumlah referensi utama dan efeknya telah diringkas dalam
Tabel 1.

13
Tabel 1

Ringkasan tindakan penghambatan yang paling penting dari anestesi lokal pada berbagai strain
bakteri
Tekanan bakteri Anastesi lokal Konsentrasi Nilai Acuan
Pseudomonas aeruginosa Tetrakain 0.5% 152
Lidokain 0.25%-1% 168
Prokain 0.5%, 0.25% 155
Tetrakain 0.5%, 0.25% 155
Kokain 4% 155
Lidokain 4% 183
E. coli Bupivakain 0.5% 165, 180
Lidokain 1%, 2% 181
S. aureus Lidokain 4% 183
Bupivakain, ropivakain 57
Bupivakain 0.5% 165
Lidokain 2% 169
Bermacam-macam 159-161, 170-172
H. influenzae Lidokain 4% 183
Bermacam-macam 162, 163
M. tuberculosis Bermacam-macam 159-161, 164
S. pneumoniae Lidokain 4% 183
Bermacam-macam 173
S. epidermidis Bupivakain 0.5% 165
Campylobacter pylori Benzokain 179
Chlamydia trachomatis Bermacam-macam 175, 176
Neisseria gonorrhoeae
Untuk perincian tambahan, lihat ulasan oleh Batai et al. (149).

Akumulasi data jelas menunjukkan bahwa potensi antimikroba dari anestesi lokal
terutama terkait untuk konsentrasi agen dan yang ke lebih rendah sejauh strukturnya sebagai
anestesi lokal, keduanya tipe ester dan amida, dapat menundukkan sebagian besar bakteri
pada konsentrasi yang cukup tinggi (180). Namun, satu pengecualian terhadap aturan telah
yang muncul, yaitu ropivacaine. Enantiomer murni soliter (bentuk-S), yang telah terbukti
memiliki tindakan dalam konsentrasi klinis antibakteri yang lemah atau tidak (181-183), telah
memicu diskusi tentang apakah penggunaannya dapat meningkat risiko intravaskular atau
intratekal yang tidak disengaja infeksi (184, 185). Karena ropivacaine juga telah terbukti
menjadi penghambat respon kekebalan tubuh yang buruk dilihat dari aktivitas granulosit
terhadap agen asing (58), termasuk bakteri, orang bisa berpendapat bahwa ini mungkin
mengimbangi kurangnya efek antibakteri langsung. Apakah sifat-sifat ropivacaine ini
mewakili? peningkatan risiko bagi pasien atau tidak akan muncul dari studi tambahan yang
menangani masalah saat ini. Yang jelas pada tahap ini adalah efek antibakteri anestesi lokal
tidak hanya bergantung pada panjang rantai alkil (—CH3) (186), tetapi juga pada konfigurasi

14
rasemik agen dengan potensi yang lebih tinggi untuk isomer-R di atas levoform (187) dan
efek yang buruk oleh S-enantiomer.

Mekanisme aksi antibakteri yang tepat masih belum jelas, tetapi terkait dengan
interaksi anestesi lokal dengan dinding bakteri (163) atau dengan makromolekul pada
permukaan seluler bakteri (188). Interaksi elektrostatik antara anestesi lokal kationik dan
membran anionik komponen dapat menyebabkan perubahan fungsional oleh perubahan
protein membran (189, 190) dan mengurangi fluiditas membran (191). Akibatnya, berbagai
fungsi membran dan sel (192), seperti aktivitas ATPase terikat membran (193) dan Sifat
pengikat sel DNA (194) mungkin terhambat. Menariknya, anestesi lokal juga dilaporkan
mempotensiasi aktivitas sporosidal agen lain (174) dan meningkatkan nilai MIC beberapa
antibiotik hingga 10 kali lipat dalam konsentrasi lebih rendah dari yang digunakan secara
klinis (195).

Efek antivirus

Dalam sebuah studi awal tentang efek beberapa anestesi lokal (dibucaine, tetracaine,
kokain, lidokain, dan prokain) pada sel fusi ginjal sapi yang disebabkan oleh virus herpes
simpleks, penulis melaporkan bahwa semua agen anestesi lokal menginduksi penghambatan
yang signifikan dari sel fusi di konsentrasi yang relevan secara fisiologis dan tanpa
mengganggu replikasi virus. Penulis mengusulkan bahwa anestesi lokal melakukan
penghambatan menempati situs dalam membran plasma, yang harus kosong agar diinduksi
oleh virus yang terjadi dalam membran fusi (196). Dalam penelitian lain (120), penulis
menyarankan agar sel fusi yang disebabkan oleh infeksi virus terkait dengan pencernaan
permukaan lapisan sel oleh enzim lisosom, dan bahwa penghambatan ATPase akan mencegah
fusi. Radikal Bebas juga terbukti berperan dalam sitopatitas viral seperti yang disarankan
hasil yang menunjukkan dismutase scavenger superoxide (SOD) mampu untuk melindungi
tikus dari virus influenza mematikan (197). Mekanisme infektif ini dapat menjelaskan
beberapa efek antivirus dari anestesi lokal, seperti agen yang memiliki kemampuan untuk
menghambat membran ATPase (198) serta pelepasan lisozim (35) dan radikal bebas (58).
Dalam sebuah penelitian yang meneliti mekanisme di belakang anestesi lokal teradi
penghambatan infeksi sel yang disebabkan oleh virus stomatitis vesikular dan virus lainnya
(199), para penulis menunjukkan penghambatan terjadi sebelum keduanya transkripsi RNA
primer dan sekunder tetapi setelah transfer dari permukaan sel ke situs intraseluler, mungkin
lisosom. Dalam studi doubleblind, crossover yang diberikan plasebo pada pasien dengan

15
virus herpes simpleks terverifikasi (HSV-1 dan HSV-2), pemberian anestesi lokal topikal
krim (lidocaine / prilocaine) dalam prodromal tahap infeksi menghasilkan 50% menghentikan
pemunculan dan secara signifikan mengurangi durasi gejala dan pemunculan subyektif (200).
Sesuai, infektivitas HSV-1 sangat nyata dikurangi dengan mengobati virion dengan anestesi
lokal (Lidocaine, dibucaine dan tetracaine), mungkin oleh interaksi dengan sifat fisikokimia
envelope virus (201) atau oleh penghambatan replikasi virus, meskipun efek ini sangat
tergantung pada kehadiran epinefrin (202).

Efek antijamur

Beberapa agen anestesi lokal, termasuk lidokain, tetracaine, prilocaine dan procaine,
telah terbukti menghambat pertumbuhan Candida albicans (151, 169). Dalam penelitian
terbaru menyelidiki efeknya lidokain dan bupivakain pada 20 galur Candida, konsentrasi
agen yang lebih rendah ditemukan memiliki efek fungistatik karena gangguan metabolisme
ragi, sementara konsentrasi yang lebih tinggi adalah fungisida, karena kerusakan langsung
pada membran sitoplasma (203). Efek penghambatan lidokain, bupivacaine dan ropivacaine
pada pembentukan tabung kuman oleh C. albicans disarankan untuk dosis tergantung tetapi
tidak tergantung pH dan sekunder. untuk memblokade saluran ionik, khususnya kanal
kalsium (204). Perbedaan struktur terkait ditunjukkan dalam penelitian yang menunjukkan
ropivacaine tidak memiliki efek antijamur pada C. albicans, dengan peningkatan efek untuk
bupivakain dan efek yang lebih kuat oleh lidocaine dan prilocaine (182). Anestesi lokal juga
telah terbukti memiliki efek jamur sporicidal, potensi agen dan bergantung pada suhu (174).

Diskusi

Aspek umum

Zat anestesi lokal pertama yang digunakan secara klinis adalah anestesi lokal kokain
tipe ester, diisolasi oleh Niemann pada tahun 1860. Agen tersebut menjadi banyak digunakan
untuk menghilangkan rasa sakit sampai procaine disintesis oleh Alfred Einhorn pada tahun
1904, lalu mendominasi agen anestesi lokal sampai masanya diakhiri dengan sintesis dari
perwakilan pertama kelompok baru agen anestesi lokal dari jenis sedang, lidocaine, oleh Lo ¨
gren pada tahun 1943. Pengembangan agen anestesi lokal baru sejak itu berfokus pada
potensi efek pemblokiran saraf, durasi tindakan, keamanan dan menghasilkan sejumlah besar
agen anestesi lokal, banyak di antaranya saat ini dalam klinis menggunakan agen anestesi
lokal. Sudah rampung dan didokumentasikan dengan baik sebagai efek penyumbatan saraf
anestesi lokal sekunder untuk interaksinya dengan kanal Na+ dengan menghalangi

16
rangsangan membran saraf dan generasi potensi aksi. Namun, akumulasi data menunjukkan
bahwa anestesi lokal juga mempengaruhi saluran K+, Ca+ dan bekerja pada mekanisme
intraseluler pada konsentrasi secara klinis yang relevan (205). Rentang luas dan variabilitas
efek diinduksi oleh anestesi lokal pada banyak aspek aktivasi dan respon oleh sel-sel dari
sistem kekebalan tubuh, serta efek pada sel-sel lain (misalnya mikroorganisme, trombosit dan
eritrosit), disarankan untuk lebih banyak aksi jalur ‘global’ yang berinteraksi dengan saluran
Na+. Dalam luasnya Ulasan mekanisme aksi anestesi lokal, Philip Seeman (206),
mengusulkan bahwa komponen anestesi lokal 'fluidize and disorder' dalam membran sel dan
konsekuensinya menstimulasi atau menghambat enzim yang berhubungan dengan membran
dan protein. Pengetahuan saat ini memberikan dukungan kesimpulan bahwa agen
memengaruhi sejumlah aspek penting dari fungsi membran, dengan menginduksi perubahan
konformasi dan fungsional membran sel reversibel. Mekanisme detail aksi tidak sepenuhnya
dipahami tetapi tampaknya melibatkan interaksi dengan protein membran (189, 190) dan
lipid (207), sehingga mengganggu fungsi saluran ion lainnya (208), juga sebagai aktivitas
enzim terikat membran (209) dan sel sitoskeleton (60), terlibat dalam migrasi, eksositosis,
dan fagositosis. Dalam hal ini literatur menunjukkan kesamaan besar sehubungan dengan
efek anti-inflamasi dan antimikroba dari hampir semua agen anestesi lokal, ester dan amida.
Perbedaan aksi antar agen individu dan antara agen kelompok sangat terkait dengan
perbedaan dalam potensi aksi daripada dengan sifat tindakan, dan cukup meningkatkan
konsentrasi anestesi lokal, efek penghambatan independen dari struktur akan tercapai.
Sebagaimana dibahas di atas, ada satu pengecualian untuk aturan itu adalah ropivacaine, yang
merupakan enansiomer lokal murni anestesi pertama bentuk-S. Ropivacaine menonjol
sebagai agen lemah dan, dalam beberapa kasus, kurang lengkapnya sifat anti-inflamasi (53,
58, 80, 210, 211) dan tindakan antimikroba (181-183) karakteristik agen anestesi lokal
lainnya. Perbedaan ini telah mendorong peneliti untuk mempertanyakan potensi klinis
ropivacaine dalam pengobatan kondisi peradangan (211) dan arahkan ke risiko infeksi
intravaskular atau intratekal yang tidak disengaja saat menggunakan agen (184, 185).
Perbedaan struktural antara ropivacaine dan agen anestesi lokal lainnya mungkin dapat
menjelaskan identitas struktur, yang memungkinkan mengerahkan efek anti-inflamasi dan
antimikroba spektrum luas anestesi lokal.

Implikasi klinis

17
 Peradangan merupakan bagian penting dari patofisiologi berbagai penyakit / kondisi,
baik itu terkait dengan iskemia, trauma, gangguan imunologis atau mekanisme lainnya.
Meski respons inflamasi adalah prasyarat untuk bertahan hidup dalam permusuhan
sekitarnya, kadang-kadang dapat dibesar-besarkan dan menimbulkan kerusakan tambahan
pada jaringan yang terkena, membahayakan pemulihan mereka, dan dalam beberapa kasus
kelangsungan hidup individu. Mampu menyempurnakan reaksi peradangan tanpa merusak
fungsi defensif dan reparatif dan dengan efek samping minimal sangat diinginkan dan bisa
sebagian dapat dicapai dengan menggunakan agen antiinflamasi tradisional, misalnya NSAID
dan steroid. Spektrum efek efek yang tidak diinginkan dari agen terakhir telah mendorong
pencarian untuk agen antiinflamasi lainnya dengan efek samping yang lebih sedikit. Bukti
substansial telah terakumulasi untuk mendukung sifat anti-inflamasi yang luas dari anestesi
lokal, yang dalam beberapa kasus mungkin melebihi potensi tindakan steroid tradisional (24).
Meskipun sebagian besar data tentang efek ini didasarkan pada percobaan in vitro dan studi
in vivo, studi klinis sedang muncul untuk mendukung efek anti-inflamasi anestesi lokal yang
kuat dalam berbagai kondisi klinis.

Anestesi lokal banyak digunakan untuk keperluan analgesik dengan infiltrasi ke kulit
dan jaringan subkutan serta ke dalam sendi dan rongga perut selama operasi laparoskopi.
Sebuah pertanyaan yang muncul adalah sejauh mana mereka mengerahkan aksi anti-inflamasi
yang kuat dalam hubungan dengan prosedur seperti itu dan apakah anestesi lokal bermanfaat
atau merugikan pasien. Studi eksperimental telah dengan jelas menunjukkan bahwa anestesi
lokal pada peritoneum perut dapat menundukkan respons inflamasi yang disebutkan pada zat
iritan (asam klorida) (82) dan infiltrasi anestesi lokal pada luka bedah akan menghambat
migrasi leukosit ke dalam luka dan agen toksik jaringan berikutnya rilis (36). Setelah
administrasi lidokain topikal dalam pembedahan luka pasien yang mengalami herniorrafi
(212), penulis tidak dapat mendeteksi efek samping pada penyembuhan luka 6 bulan setelah
operasi (213). Studi menunjukkan bahwa lidocaine mempercepat repitelisasi (214) dan
penyembuhan luka yang lebih baik (215) merupakan indikasi efek yang menguntungkan.
Aspek lain yang menarik adalah efek penghambatan sebagian besar anestesi lokal pada
berbagai tekanan bakteri (149) (Tabel 1). Mungkin bisa dijelaskan dengan kejadian infeksi
rendah yang dilaporkan setelah pemberian anestesi lokal dalam epidural dan tulang belakang
pasien.

Sistitis interstitial adalah suatu kondisi yang ditandai dengan reaksi inflamasi parah
pada dinding kistik dengan etiologi tidak jelas, tetapi sering dikaitkan dengan akumulasi sel

18
mast pada otot detrusor. Gejalanya sering parah dan melumpuhkan frekuensi kemih, urgensi,
dan nyeri (216). Pemberian ulang berangsur-angsur setiap hari dari 200 mg lidocaine ke
dalam kandung kemih selama 2 minggu, ditunjukkan dalam laporan kasus untuk menginduksi
penghambatan edema, ulserasi dan infiltrasi sel mast dinding kandung kemih, bersama
dengan gejala klinis membaik (217). Dalam dua kali berturut-turut penelitian yang
menyelidiki efek gel lidokain 2% yang diberikan secara intrarectal dengan dosis total 800 mg
setiap hari selama beberapa minggu pada pasien yang menderita proktitis ulseratif (218) atau
kolitis ulserativa (219), penulis dapat menunjukkan pengurangan gejala di sejumlah besar
pasien disejajarkan dengan peningkatan penampilan histologis dan mukosa kotor. Di sebuah
penelitian terbuka yang meneliti efek 200 mg gel ropivacaine diberikan secara rektal dua kali
sehari selama 2 minggu untuk pasien dengan kolitis ulserativa distal, penulis melaporkan
peningkatan signifikan peradangan mukosa, dan secara paradoks, peningkatan klinis gejala,
seperti jumlah tinja dan darah di bangku (220). Dalam penyelidikan klinis double-blind dan
placebocontrolled baru-baru ini dari pasien dengan colitis ulceratif distal, para peneliti gagal
menunjukkan penghambatan yang signifikan dari pelepasan eicosanoid dari dubur dialisat
dan beberapa mediator inflamasi lainnya dari mukosa dubur setelah dosis rektal tunggal
ropivacaine gel (211), yang membuat penulis mempertanyakan relevansi penggunaan
ropivacaine dalam pengobatan kolitis ulserativa.

Luka bakar mayor diakui secara luas melibatkan sebagian besar aspek sistem
kekebalan tubuh untuk memicu aktivasi kaskade inflamasi yang sering dan berlebihan. Studi
dalam Eksperimental in vivo pada tikus telah menunjukkan bahwa anestesi lokal, baik ketika
diberikan secara topikal (krim lidocaineprilocaine) dan lidokain sebagai infus sistemik, yang
menginduksi penghambatan edema luka bakar yang signifikan. (114-116) dan tingkatkan
aliran darah pada luka bakar (221). Hasil ini dikonfirmasi dalam studi terakhir yang
menunjukkan aplikasi krim lidocaine-prilocaine topikal (222) dan lidocaine intravena infus
(40 mg / kg / mnt) (223) dalam percobaan ketebalan kulit parsial-superfisial terbakar pada
manusia sukarelawan, dapat mengurangi peradangan secara signifikan hingga 12 jam pasca-
bakar yang diukur dengan analisis warna gambar digital non-invasif. Karena pelepasan
mediator inflamasi yang menginduksi rasa sakit adalah penyebab utama untuk sakit parah
sering ditemui pada luka bakar pasien, data di atas dapat memberikan n alasan untuk efek
analgesik yang kuat dilaporkan pada pasien luka bakar yang menerima infus lidokain
intravena dengan dosis terapi terus menerus (72). Dalam kasus baru-baru ini laporan yang
berkaitan dengan pasien dengan luka bakar yang parah, penulis menunjukkan bahwa selama

19
48 jam postburn awal ketika pasien menerima infus lidokain, dia melaporkan tidak ada rasa
sakit dan tidak membutuhkan tambahan analgesik, sedangkan setelah berhenti dengan infus,
kebutuhan analgesik meningkat secara dramatis dan berkisar antara 200 hingga 600 mg
morfin / hari selama 10 hari berikutnya (73).

Diperkirakan 95-98% populasi di belahan barat diyakini memiliki antibodi melawan

virus herpes simpleks (HSV). Meskipun begitu luas, kami saat ini kekurangan perawatan
yang efektif terhadap infeksi seumur hidup yang mempengaruhi semua kategori dari
populasi. Dalam studi blind cross-over pada individu dengan HSV-1 berulang yang
bermanifestasi secara klinis dan infeksi HSV-2, aplikasi topikal berulang krim lidocaine-
prilocaine pada tahap prodromal infeksi terbukti dapat mengurangi 50% dari infeksi episode
dan secara signifikan mengurangi durasi kemunculan dan gejala (200).

Kesimpulannya, meskipun jumlah kondisi / penyakit inflamasi yang relatif terbatas

dikenakan perawatan oleh anestesi lokal secara latihan klinis, pemahaman kita saat ini dan
wawasan masa depan tentang mekanisme yang bertanggung jawab atas berbagai efek
penghambatan oleh agen inflamasi pada kaskade, dapat membentuk platform untuk
pembuatan obat atau perawatan pada proses inflamasi di masa depan.

20