Calon Trial Acak untuk Menilai Pengaruh Melanjutkan Terapi

Hormon pada Fungsi Cerebral di Pascamenopause Wanita di Risiko

untuk Demensia

Abstrak
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji efek dari terapi hormon berbasis
estrogen (HT) di otak daerah metabolisme pada wanita menopause (usia rata-rata = 58, SD =
5) berisiko untuk pengembangan demensia. Calon desain uji klinis termasuk sebelum dan
sesudah intervensi neuroimaging perempuan acak untuk melanjutkan (HT +) atau
menghentikan (HT2) terapi berikut rata-rata 10 tahun penggunaan. Ukuran hasil primer
adalah perubahan di otak metabolisme selama dua tahun berikutnya, sebagaimana dinilai
dengan fluorodeoxyglucose-18 positron emission tomography (FDG-PET). Data FDG-PET
membujur yang tersedia untuk 45 completers studi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
perempuan secara acak terus HT mengalami pelestarian relatif frontal dan parietal
metabolisme kortikal, dibandingkan dengan wanita acak untuk menghentikan HT. Wanita
yang dihentikan 17-b estradiol (17bE) berbasis HT, serta wanita yang terus terkonjugasi
equine estrogen (CEE) HT berbasis, dipamerkan penurunan yang signifikan dalam
metabolisme precuneus / posterior cingulate korteks (PCC) daerah. penurunan yang
signifikan dalam metabolisme PCC tambahan terlihat pada wanita mengambil bersamaan
progestin (dengan baik 17bE atau CEE). Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa di
antara subyek pascamenopause berisiko mengembangkan demensia, metabolisme kortikal
serebral regional relatif diawetkan untuk setidaknya dua tahun pada wanita acak untuk
melanjutkan HT, dibandingkan dengan perempuan secara acak untuk menghentikan HT.
Selain itu, terus dilawan Terapi 17bE berhubungan khusus dengan pelestarian metabolisme di
PCC, yang dikenal untuk menjalani paling signifikan menurun pada tahap awal penyakit
Alzheimer.

Pengantar :
Estrogen telah ditunjukkan untuk mengerahkan baik neuroprotective dan efek
neuropathological dalam berbagai in vitro dan in vivo model gangguan otak . Meskipun
kontroversial , mempelajari tentang estrogen terapi hormon ( HT ) digunakan dalam
pascamenopause setengah baya dan lebih tua wanita telah menyarankan perlindungan
mungkin terhadap agingrelated penurunan kognitif , dengan mayoritas penelitian sebelumnya
pelaporan stabilisasi kognitif dan jaringan otak integritas dengan HT. Temuan terutama ,
menguntungkan dan merugikan dalam literatur untuk tanggal sarankan efek HT diferensial
oleh masing-masing jenis formulasi estrogen dan waktu inisiasi relatif terhadap menopause.
Banyak studi tentang HT yang memiliki ditemukan efek menguntungkan telah memasukkan
17 - b estradiol ( 17 - bE ) berbasis formulasi HT [ 10/06 ] , sedangkan Perempuan Health
Initiative Memori Studi ( WHIMS ) , yang merekrut perempuan 65 dan lebih tua ,menemukan
peningkatan risiko demensia dengan kuda terkonjugasi estrogen (CEE) dibandingkan dengan
plasebo [11,12]. Akibatnya, Temuan WHIMS telah mengakibatkan penafsiran luas yang HT
gagal melindungi terhadap demensia pada wanita pascamenopause meskipun kesimpulan ini
bertentangan dengan mayoritas data menunjukkan efek menguntungkan dari HT estrogen
dalam otak perempuan penuaan. Jenis HT estrogen yang digunakan oleh perempuan telah
diusulkan sebagai penjelasan potensial untuk perbedaan dalam kumulatif persiapan sastra,
seperti CEE dan 17-BE berbasis signifikan berbeda dalam aksi biologis mereka, terutama di
otak [3,4]. Selanjutnya, ada juga mungkin '' jendela kesempatan '' untuk efek menguntungkan
dari HT, sebagai studi observasional berdasarkan pola resep khas (biasanya dimulai pada
menopause transisi untuk pengobatan gejala vasomotor) dari HT estrogen menyarankan
penurunan risiko demensia dengan memulai pengobatan pada atau sekitar waktu menopause
[3,4]. Data neuroimaging fungsional tentang efek HT estrogen di penuaan otak dan risiko
demensia pada wanita pasca menopause yang terbatas. Beberapa bukti menunjukkan bahwa
neuropathological penurunan fungsi otak yang mengarah ke penyakit Alzheimer ( AD )
dimulai bertahun-tahun sebelum pasien mengembangkan penuh AD sindrom klinis , yaitu ,
penyakit cukup berat untuk menjamin diagnosis kemungkinan AD ( Kriteria NINCDS -
ADRDA diagnostik ) [ 14 ] . Konsisten dengan berkepanjangan stadium penyakit praklinis ,
sejumlah penyelidikan , termasuk studi fromour kelompok , telah menunjukkan bahwa emisi
positron tomography ( PET ) langkah-langkah dari metabolisme glukosa otak bervariasi
menurut risiko genetik AD ( apolipoprotein E e - 4 [ ApoE - e4 ] ) dan metabolisme otak dan
penurunan kognitif pada orang dengan ringan keluhan kognitif ( terkait usia gangguan
memori ) [ 15-17 ] . Secara khusus , perubahan otak hypometabolic di posterior cingulate ,
parietal , temporal dan akhirnya prefrontal daerah yang ditemukan dengan FDG - PET dan
berkaitan dengan penurunan kognitif dan AD. biomarker lain dari fungsi otak, yaitu struktural
dan pencitraan resonansi magnetik fungsional dan neuropsikologi penilaian, juga nilai
prediktif untuk setengah baya dan lebih tua perempuan pada risiko demensia [18-37],
meskipun penelitian telah bervariasi dalam jenis formulasi HT dan kontrol mereka untuk pra-
studi keadaan penyakit. Temuan memanjang hadir mengikuti sebelumnya melaporkan dasar
(cross-sectional) hasil dari penelitian ini, di mana kami melaporkan perbedaan regional dalam
metabolisme otak di sesuai dengan jenis komponen estrogen dari HT [38] yang subyek telah
mengambil pada saat pendaftaran. Sekarang Laporan merangkum temuan PET longitudinal
kami dari studi wanita menopause (di 17bE-based atau CEE berbasis HT) yang diacak untuk
kelanjutan atau penghentian HT mereka untuk periode pengamatan dua tahun. Penelitian ini
dimanfaatkan fungsional ([18] fluorodeoxyglucose positron emission tomography) dan
struktural (magnetic resonance imaging [MRI]) pencitraan otak, bersama dengan penilaian
kinerja kognitif untuk mengidentifikasi biomarker perubahan praklinis dan mengusulkan
prediktor penurunan kognitif. kriteria inklusi studi menyerukan pascamenopause wanita, usia
50-65 tahun, beresiko untuk demensia, dan yang telah menerima HT diresepkan untuk
setidaknya satu tahun. Utama Tujuan dari penelitian secara keseluruhan adalah untuk
menentukan apakah HT apapun persiapan adalah pelindung metabolisme serebral regional
dan kinerja kognitif wanita postmenopause dengan setidaknya satu Faktor risiko untuk AD.
Faktor risiko termasuk memiliki tingkat pertama relatif dengan AD, carriership dikenal
apolipoprotein E (ApoE-e4) alel, atau sejarah pribadi depresi berat. daerah otak dianggap
tepat untuk pemeriksaan apriori, berdasarkan wellestablished Keterlibatan metabolik pada
tahap awal Penyakit prodromal Alzheimer adalah precuneus bilateral / cingulate daerah
posterior, korteks parietotemporal di sekitar yang girus angular dan marginal, medial
prefrontal cortex diberikan nya penuaan terkait penurunan metabolisme, dan seperti yang
dijelaskan dalam dasar kami analisis, perhatian lebih diarahkan ke medial temporal termasuk
daerah hipokampus, sementara lateral yang lebih rendah, dan dorsolateral prefrontal cortex,
karena peran mereka dalam proses kognitif rentan terhadap penurunan di awal penuaan
individu [38]. Primer Tujuan yang berfokus pada perubahan metabolisme serebral regional
dan penelitian secara statistik bertenaga untuk mendeteksi media untuk efek yang besar
setelah koreksi yang tepat untuk beberapa perbandingan.
Metode
Protokol untuk percobaan ini dan mendukung CONSORT checklist tersedia sebagai
informasi pendukung ; lihat Checklist S1 dan Protokol S1 . Etika Pernyataan : Studi ini
disetujui oleh Human Perlindungan penelitian Program di Stanford University, dan
Kelembagaan Dewan Ulasan di University of California , Los Angeles .

Semua subjek direkrut antara tanggal 1 Januari 2004 dan 4 Oktober 2007, dan 2-
tahun tindak lanjut penilaian terjadi antara 5 April 2006 dan 26 Oktober 2009. Sebuah
flowchart penelitian mata pelajaran diberikan dalam Gambar 1. Ukuran sampel target 50
subyek (25 acak untuk melanjutkan HT dan 25 diacak untuk menghentikan HT)
menyelesaikan semua prosedur pada 2 tahun follow-up didirikan berdasarkan efek ukuran
besar (d, 0,9) diamati pada data awal oleh penulis senior [39]. Diperkirakan 70% tingkat
retensi subjek awalnya diantisipasi, karena itu target 71 (sekitar 35 per kelompok
pengacakan) didirikan untuk pengacakan. Namun, tingkat retensi studi yang diamati
ditemukan menjadi sekitar 80%, dan pengacakan adalah berakhir pada target N 64, 32 mata
pelajaran per kelompok pengacakan. Di saat pendaftaran, semua mata pelajaran bertemu
tahun 2001 Tahapan Lokakarya Aging reproduksi (JERAMI) kriteria untuk menopause dan
mengambil terus menerus (tidak siklik) HT. Perempuan di saat ini Analisis termasuk 18
perempuan menggunakan 0.625 mg CEE (9 monoterapi, 9 bersamaan dengan progestin) dan
36 wanita yang menggunakan 0,1 mg 17bE (12 monoterapi, 24 bersamaan dengan progestin).
semua taking progestin bersamaan menggunakan Provera, dengan pengecualian dari 2 subyek
mengambil Prometrium (1 dari masing-masing pengacakan HT kelompok). screening
kelayakan untuk studi termasuk kesediaan untuk menandatangani persetujuan untuk semua
prosedur studi dan menjalani pengacakan untuk melanjutkan atau menghentikan HT saat ini,
kejiwaan, fisik, dan pemeriksaan neurologis, dan laboratorium tindakan darah. Setelah
skrining di, mata pelajaran menjalani emisi positron dasar tomography (PET) dan tes
neuropsikologis formal (lengkap hasil yang akan dilaporkan di tempat lain), diikuti oleh
pengacakan untuk melanjutkan atau menghentikan HT untuk jangka waktu dua tahun. bagi
mereka subyek secara acak untuk tinggal di HT, para peneliti diimplementasikan tidak ada
perubahan rejimen HT saat ini. Selama dua tahun follow-up periode, mata pelajaran
menjalani penilaian sementara setiap tiga bulan untuk memonitor kognisi, suasana hati, dan
estradiol serum tingkat. Jika suasana hati subjek bertekad untuk telah menurun di kunjungan
interim, rujukan dibuat untuk mengobati dokter untuk manajemen obat untuk menjamin
stabilisasi mood dan mencegah efek negatif pada metabolisme otak dan kognisi. Pada akhir
dua tahun, mata pelajaran diulang semua penilaian awal, termasuk PET dan tes
neuropsikologis. Dilaporkan sendiri informasi dari subyek dikonfirmasi oleh dokumentasi
dari penyedia layanan kesehatan primer bila memungkinkan. Durasi paparan endogen
dihitung dengan mengurangkan usia menarche dari usia menopause. Serum estradiol
diperbolehkan untuk pemantauan kepatuhan terhadap pengacakan.

Kriteria inklusi adalah: 50-65 tahun pada saat rekrutmen, penghentian $ 1 tahun pasca
lengkap menstruasi, $ 1 tahun penggunaan HT saat ini, $ 8 tahun pendidikan. Selain itu,
semua mata pelajaran diminta untuk berada pada risiko tinggi untuk demensia, seperti yang
didefinisikan oleh memiliki kerabat tingkat pertama dengan AD, carriership dikenal ApoEe4
alel, atau sejarah pribadi depresi berat [67-69].

Kriteria eksklusi meliputi: sejarah TIA, karotis bruit pada auskultasi, Lacunes pada MRI,
bukti penyakit Parkinson sebagai ditentukan oleh item 18-31 dari UPDS (39), depresi saat
sebagaimana ditentukan oleh skor $ 8 pada 17-item Hamilton Depresi Rating Scale [40],
riwayat penyalahgunaan obat atau alkohol, kontraindikasi untuk MRI (misalnya, logam
dalam tubuh, claustrophobia), sejarah penyakit mental selain gangguan mood, signifikan
kognitif gangguan fungsional / dibuktikan dengan gangguan harian fungsi dan / atau MMSE,
24 [41], infark miokard dalam tahun sebelumnya atau penyakit jantung yang tidak stabil,
serebrovaskular signifikan Penyakit dibuktikan dengan pemeriksaan neurologis, tidak
terkendali hipertensi (tekanan darah sistolik 0,170 mmHg atau diastolik BP. 100 mmHg),
sejarah hati yang signifikan atau penyakit paru, diabetes, kanker, demensia atau kondisi lain
yang bisa diharapkan dalam waktu dekat menghasilkan kerusakan kognitif , atau penggunaan
obat dengan potensi untuk secara signifikan mempengaruhi hasil tes psikometri ( Termasuk
beta - blocker aktif terpusat , narkotika , clonidine , anti- obat parkinsonian , antipsikotik ,
benzodiazepin , sistemik kortikosteroid , obat dengan kolinergik signifikan atau efek
antikolinergik , antikonvulsan , warfarin ) atau phytoestrogen- mengandung produk yang
dapat menghasilkan agonis estrogenergic dan efek antagonis.

Subjek Flow, Pengacakan dan Masking :

Dari 64 subyek yang awalnya mengalami pengacakan , 32 yang acak untuk melanjutkan HT
yang ada ( disebut sebagai HT + ) dan 32 diacak untuk menghentikan HT mereka ( HT2 ) .
Selanjutnya , 54 peserta menyelesaikan dua tahun follow - up penilaian; 30 dari HT +
kelompok dan 24 dari kelompok HT2 . Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara
wanita yang selesai atau tidak menyelesaikan semua prosedur penelitian dalam hal umur,
pendidikan , IQ , MMSE , tahun estrogen endogen , usia menopause , sejak menopause , usia
saat menarche , BMI , Kehadiran alel ApoE - e4 , riwayat keluarga AD , depresi sejarah ,
jenis estrogen , penggunaan progestin , atau apakah mereka memiliki alam atau bedah
menopause . Karena masalah teknis dengan beberapa scan karena masalah gerakan dan / atau
scanner upgrade, dua tahun follow - up data PET yang tersedia untuk 28 HT + peserta ( 16
meneruskan penggunaan 17bE dan 12 melanjutkan penggunaan CEE ) dan 17 peserta HT2 (
penggunaan 13 penghentian dari 17bE dan 4 menghentikan penggunaan CEE ) . Mengingat
sifat dari desain penelitian, subyek menyadari kondisi pengacakan mereka ( HT + vs HT2 ) .
Anggota tim peneliti yang melakukan evaluasi tidak menyadari kondisi pengacakan HT
subyek ' , dan neuroimaging data de - diidentifikasi gambar untuk memastikan dibutakan
analisis. Klinis dan demografis analisis data yang dilakukan dengan menggunakan SPSS versi
software 19,0 ( SPSS Inc , Chicago , IL ) . Dua kelompok t - tes dan tes chi - square
digunakan untuk menilai setiap potensi perbedaan variabel klinis atau demografi dalam dua
subjek kelompok ( HT + dan HT2 ) .

PET Akuisisi dan Analisis :

Peserta berpuasa 4-6 jam sebelum PET . Jalur intravena ditempatkan 10-15 menit sebelum
injeksi 370 MBq FDG . Serapan FDG melanjutkan sementara subyek yang terlentang dengan
mata terbuka di sebuah ruangan remang-remang yang tenang . Scan dilakukan 40 menit pasca
FDG injeksi menggunakan CTI / Siemens ( Siemens Corp , Hoffman Estates , Il ) HR +
tomograph ( 63 pesawat image ). Data PET dianalisis dengan pemetaan statistik parametrik
metode Friston, Holmes, dan rekan [44]. Secara singkat, gambar dari semua mata pelajaran
yang co-terdaftar dan reorientasi ke dalam standar sistem koordinat menggunakan paket
perangkat lunak SPM8 sopan disediakan oleh Wellcome Department of Cognitive Neurologi,
Fungsional Pencitraan Laboratory (London). Data yang spasial merapikan, dan normalisasi
berarti aktivitas global dijelaskan sebelumnya [45], kecuali bahwa 8 mm smoothing
penyaring diaplikasikan gambar sebelum analisis statistik. Set dikumpulkan Data kemudian
dinilai dengan t-statistik pada voxel-by-voxel dasar, untuk mengidentifikasi profil voxels
yang secara signifikan berbeda antara kelompok subjek. daerah otak dianggap sesuai untuk
Pemeriksaan a priori, berdasarkan metabolik mapan keterlibatan dalam tahap awal prodromal
Alzheimer Penyakit adalah daerah cingulate precuneus / posterior bilateral, korteks
parietotemporal di sekitar dari sudut dan marginal gyri; medial prefrontal cortex diberikan
metabolik terkait penuaan yang menurun; dan seperti yang dijelaskan dalam analisis awal
kami, medial sementara termasuk daerah hipokampus, inferior temporal yang lateral, dan
korteks prefrontal dorsolateral, karena peran mereka dalam kognitif proses rentan terhadap
penurunan di awal penuaan individu [38]. Untuk statistik melindungi terhadap beberapa
perbandingan di seluruh volume otak, koreksi Bonferroni-jenis diaplikasikan dua belas
(Kiri dan kanan) daerah yang ditentukan oleh sebuah hipotesa seperti yang dijelaskan di atas,
dan kelompok perbedaan di daerah tersebut dicatat jika p, 0,05 setelah koreksi; perbedaan di
daerah lain dijelaskan di sini ketika p, 0,0005 sebelum penyesuaian. analisis SPM yang
pertama dilakukan untuk perbedaan kelompok dalam perubahan dari waktu ke waktu, diikuti
oleh pemeriksaan perubahan dalam kelompok.

Hasil
karakteristik demografi mata pelajaran disajikan pada Tabel 1 dan dilaporkan secara
rinci penuh di awal cross- sectional kami Laporan [ 38 ] . Dari 45 perempuan dengan data
PET longitudinal, ada tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok HT pengacakan
di tingkat pertama riwayat keluarga AD ( N = 21 ; 7 HT2 wanita , 14 HT + wanita ) atau
riwayat depresi ( N = 35 dengan depresi ; 13 HT2 perempuan , 22 HT + perempuan ; N = 10
tanpa depresi ; 4 HT2 perempuan , 6 HT + wanita ) . Ada kelompok HT signifikan Perbedaan
operator ApoE - e4 alel ( N = 18 ; 11 HT2 perempuan , 7 HT + perempuan ; x2 ( 1 , N = 45 )
= 6.95 , p = 0,013 ) . Perempuan dalam sampel tindak lanjut yang secara acak menghentikan
HT tidak berbeda dari perempuan yang diacak untuk melanjutkan HT sehubungan dengan
usia, tahun pendidikan, MMSE skor, usia menopause, bedah atau menopause alami, panjang
penggunaan HT, atau panjang kehidupan reproduksi. Semua subjek memiliki MMSE dan
skor kinerja kognitif dalam kisaran normal untuk kognitif orang utuh usia yang sesuai dan
pencapaian pendidikan, di baik masuk penelitian dan dua tahun follow-up Wanita diprakarsai
HT selama perimenopause atau dalam tahun berikutnya timbulnya mati haid. . Lebih banyak
perempuan secara acak untuk melanjutkan HT yang menerima estrogen lawan (yaitu dengan
progesteron / progestin) dari mereka secara acak untuk menghentikan HT. Kepatuhan dengan
pengacakan dikonfirmasi oleh penilaian estradiol serum pada 3 bulan kunjungan interim.
kadar estradiol adalah serupa antara pengacakan kelompok pada awal dan berbeda secara
signifikan pada follow-up penilaian (misalnya 12 bulan berarti bagi perempuan HT2 = 10,9
pg / mL, HT + perempuan = 39,5 pg / mL, Z = 4,156, p, 0,001; 24 bulan berarti bagi
perempuan HT2 = 11,3 pg / mL, HT + perempuan = 32,5 pg / mL, Z = 4,705, p, 0,001).

Perbedaan kelompok di Cerebral Metabolisme Perubahan Antara Pengacakan Grup :

Dalam perbandingan langsung dari metabolisme otak dua tahun daerah perubahan
yang terjadi antara mereka perempuan secara acak untuk melanjutkan HT (n = 28)
dibandingkan dengan mereka secara acak untuk menghentikan HT (N = 17), menggunakan
perbedaan perbedaan (antar kelompok) analisis, medial prefrontal cortex menunjukkan
penurunan signifikan lebih besar pada metabolisme dalam HT2 dari HT + kelompok (t =
4.14, p, 0,001), karena untuk pelestarian metabolik relatif pada wanita yang tersisa pada HT.
Hal ini terutama catatan karena ini adalah wilayah otak yang dikenal untuk penurunan
metabolik dengan usia. frontal lateral dan korteks parietal juga yang berbeda-beda
dipengaruhi antara dua pengacakan kelompok, dengan penghentian HT dikaitkan dengan
signifikan lebih penurunan inferior parietal cortex yang tepat, (T = 5.46, p, 0,0005) dan
meninggalkan daerah frontoparietal (t = 5.28, p, 0,0005). Di dalam kelompok analisis, wanita
terus HT dipamerkan peningkatan yang signifikan dalam parietal kiri (t = 6.49, p, 0,0005)
dan daerah frontal kanan (t = 6.47, p, 0,0005), daerah-daerah yang tidak memenuhi Kriteria
penting setelah koreksi multi-perbandingan antara wanita yang telah dihentikan HT,
meskipun antar-kelompok langsung perbandingan juga tidak signifikan untuk daerah-daerah.
Sejak proporsi yang lebih besar dari mata pelajaran HT2 membawa ApoE-e4 alel daripada
HT + mata pelajaran, dan sebagian besar dari semua mata pelajaran (27 dari 45) adalah non-
pembawa ApoE-e4, kami juga diperiksa Data neuroimaging antara ApoE - e4 non - operator
saja, dan antar analisis kelompok menegaskan bahwa korteks prefrontal medial menunjukkan
penurunan secara signifikan lebih besar di antara mereka yang dihentikan HT ( T = 6,2 , p ,
0,0005 ) , seperti yang dilakukan daerah temporo - oksipital kiri ( t = 5,1 ,p , 0,0005 ; Gambar
2).

Estrogen Jenis dan Perbedaan HT Pengacakan Grup

Untuk kelompok perempuan yang dihentikan 17bE ( n = 13 ) , yang wilayah yang paling
signifikan dari penurunan metabolisme otak dalam daerah kortikal medial terjadi di
precuneus / posteriorcingulate , wilayah otak yang menurun paling signifikan pada tahap
awal penyakit Alzheimer ( penurunan sisi kanan lebih signifikan dari kiri : kanan : t = 4.77 , p
, 0,0005 , panah hijau , Gambar 3a ) . Sebaliknya , wanita yang terus menggunakan 17bE ( n
= 16 ) tidak menunjukkan penurunan yang signifikan dalam precuneous / posterior cingulate
baik belahan bumi ( Gambar 3b ) , sementara wanita yang terus menggunakan CEE ( n = 12 )
menunjukkan penurunan yang signifikan dalam daerah precuneus / posterior bilateral ( kiri :
24,220,30 ,t = 6.48 , p , 0,0005 ; kanan : 16,256,26 , t = 4.71 , p , 0,0005 ) .

Progestin Penggunaan dan Perbedaan HT Pengacakan Grup

Dalam ( inter - group ) langsung perbandingan statistik dari dua tahun mengubah
antara penghentian menentang dan terlindung 17bE ( N = 6 vs n = 7 ) , posterior cingulate
adalah yang terbesar dan paling berbeda secara signifikan dalam perubahan metabolik antara
kedua kelompok ( T = 3,95 , p = 0,001 , Gambar 4b ) . Di dalam kelompok analisis kalangan
perempuan terus penggunaan 17bE bersamaan dengan progestin ( n = 12 ) , yang terbesar dan
paling signifikan wilayah penurunan diamati di parietotemporal kiri dan posterior cingulate
cortex ( p , 0,0005 , Gambar 4a ) . wilayah ini terkandung 181.370 voxels bersebelahan di p ,
0,01 ) , ( dikoreksi klaster P FWE , FDR , 0,0005 ) . Di antara wanita yang dihentikan 17bE
bersamaan dengan progestin , daerah yang paling signifikan dari penurunan terjadi di frontal
gyrus medial ( p , 0,0005 , 5a ) . precuneus dan posterior korteks dorsofrontal adalah daerah
terbesar penurunan cerebral daerah antara perempuan yang dihentikan terlindung estradiol
(yaitu tanpa progestin bersamaan ) ( n = 7 ;p = 0,001 , Gambar 5b ) .
Secara bersama-sama , dua tahun pencitraan Data otak membujur mencerminkan
penurunan relatif dalam metabolisme precuneus / posterior cingulate antara wanita yang terus
menentang 17bE , menentang CEE , dan terlindung CEE , menunjukkan bahwa termasuk
progestin di rejimen HT meniadakan efek perlindungan melanjutkan 17b – E pada
metabolisme cingulate posterior.

Diskusi
Temuan utama dari studi longitudinal ini fungsi otak adalah sebagai berikut:
1 ) Sebagai kelompok , wanita yang dihentikan HT dipamerkan penurunan metabolisme yang
signifikan dalam frontal korteks medial di dibandingkan dengan perempuan secara acak
untuk melanjutkan HT .
2 ) Wanita yang dihentikan HT berbasis 17bE , serta wanita yang melanjutkan HT berbasis
CEE dipamerkan signifikan menurun di posterior cingulate / daerah precuneus , sedangkan
wanita yang terus - berdasarkan 17bE HT dan mereka discontinuing CEE tidak mengalami
perubahan metabolik diamati di daerah ini .
3 ) Perempuan melanjutkan penggunaan HT estrogen dengan bersamaan progesteron
dipamerkan penurunan yang signifikan dalam posterior cingulate / daerah precuneus terlepas
dari apakah HT itu Berbasis CEE 17bE- atau FDG - PET adalah modalitas yang digunakan
untuk mengidentifikasi kelainan otak ( Parietal hypometabolism dan asimetri ) di tahap
praklinis yang memprediksi demensia akhirnya [ 46 ] . Meskipun terbatas , ada
bukti hubungan antara aktivitas metabolik terlihat dengan FDG - PET pencitraan dan
peningkatan kusut neurofibrillary , pikun plak , dan hilangnya neuron pada pasien dengan
diverifikasi AD [ 47 ] . MEMBELAI penentuan metabolisme glukosa dalam AD
menunjukkan konsisten Pola mengurangi penggunaan glukosa yang dimulai pada cingulate
posterior

Gambar 3. Subyek yang dihentikan 17b - E menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
cingulate precuneus / posterior ( panah hijau di bagian A ) , sementara ini tidak terlihat pada
mata pelajaran yang terus 17b - E ( panah hijau di bagian B ) . parietal dan temporal dan
menyebar ke prefrontal korteks [ 48 ] . Luasnya hypometabolism berkorelasi dengan
keparahan gangguan kognitif dan sering menunjukkan kanan / kiri asimetri belahan otak pada
tahap awal penyakit [ 49-51 ] . Meguro dan rekan menemukan bahwa lesi di entorhinal
primata korteks , bidang perubahan neuropatologis paling awal di AD , Hasil di
hypometabolism di parietalis inferior , posterior temporal, dan korteks cingulate posterior ,
yang semuanya bidang presymptomatic atau praklinis hypometabolism diamati pada PET
Studi [ 52 ] . Hasil saat ini memberikan calon acak pertama pemeriksaan langsung dari efek
berkelanjutan terhadap penghentian HT pada metabolisme otak . Mirip dengan temuan kami
pada awal [ 38 ] , dua tahun tindak lanjut hasil mengungkapkan diferensial daerah

Gambar 4. Subyek yang dihentikan E ditentang oleh progesteron dan tinggal off HT
selama dua tahun menunjukkan penurunan
medial frontal gyrus , sedangkan mata pelajaran yang dihentikan terlindung E dan
tinggal off HT selama dua tahun menunjukkan penurunan
precuneous dan dorsofrontal korteks .

Gambar 5. HT + perempuan melanjutkan 17b - E dengan progesteron bersamaan

menunjukkan penurunan metabolisme dengan statistik
klaster pemetaan dari korteks parietotemporal lateral, memperluas medial melalui otak
ke dalam cingulate posterior .

perubahan metabolik dengan jenis formulasi HT . Secara keseluruhan, secara langsung

perbandingan statistik antara HT + dan perempuan ht- , yang wilayah prefrontal medial
menunjukkan perbedaan terbesar antaramdua kelompok , membenarkan dan memperpanjang
kami diterbitkan sebelumnya pengamatan aktivitas metabolik menurun pengguna CEE di
dibandingkan dengan pengguna 17b - E pada evaluasi awal dari kelompok ini
[ 38 ] . Bagi wanita secara acak untuk menghentikan HT , dua tahun tindak lanjut data
imaging yang menunjukkan perubahan diferensial dalam metabolisme sesuai dengan jenis
HT . Wanita yang discontin- UED 17b - E dipamerkan penurunan metabolisme di precuneus /
posterior daerah cingulate , sedangkan wanita menghentikan CEE memiliki peningkatan
aktivitas metabolik di kawasan yang sama ( kecil N meskipun). Kesamaan dalam perubahan
metabolik regional antara 17b – E pengguna yang dihentikan HT dan CEE pengguna acak
terus HT , menunjukkan bahwa penggunaan lanjutan dari CEE sebagian besar tidak efektif
dalam melestarikan kegiatan di precuneus / posterior wilayah cingulate . Terlindung 17b - E
muncul untuk memberikan perlindungan terhadap posterior penurunan cingulate , dan ,
berpotensi memainkan peran dalam menunda timbulnya demensia .

Studi PET sebelumnya telah menunjukkan estrogen activational efek pada fungsi otak di
daerah temporal dan parietal di baik usia reproduksi dan sehat wanita postmenopause [ 53 ] .
wanita sehat mengambil HT telah menunjukkan aktivitas metabolik yang lebih besar dalam
struktur sementara mesial dari HT non - pengguna di sebelumnya pencitraan , dan hasil kami
dari sekelompok wanita yang berisiko untuk demensia mencerminkan kesimpulan tersebut .
Dalam uji coba kami analisis perubahan metabolik antara jenis kelamin , perempuan
menggunakan estrogen menunjukkan peningkatan metabolisme dalam temporal lateral yang
daerah korteks dibandingkan dengan perempuan non - pengguna dan laki-laki [ 54 ] .
Wilayah-wilayah yang sama (yaitu lateral yang cingulate temporal dan posterior )
menunjukkan besarnya terbesar penurunan metabolisme setelah dua tahun pada orang
setengah baya dan lebih tua berisiko genetik untuk AD [ 55 ] .

Peran 17b - E di pelindung saraf dari precuneus /

daerah cingulate posterior dapat disimpulkan dari data kumulatif ,
termasuk studi sebelumnya yang mendokumentasikan pentingnya
cingulate posterior sebagai penanda untuk kemajuan kognitif
menurun [ 53,56 ] . Penelitian pertama mencatat kekuatan prediksi dari
metabolisme cingulate posterior untuk kemajuan defisit pada pasien
dengan defisit memori berat dilakukan oleh Minoshima dan rekan [ 53 ] . Pengamatan ini
diikuti oleh beberapa penelitian yang menunjukkan kekuatan prediksi tinggi dengan
sensitivitas dan spesifisitas di atas 80 % untuk prediksi perkembangan yang cepat . Mesial
penurunan metabolisme duniawi telah diamati sebagai fitur umum pada pasien dengan
gangguan memori , termasuk namun tidak terbatas pada pasien dengan MCI dan AD [ 53,56-
58 ] .

Hasil kami konsisten dengan memanjang dua tahun lainnya

pencitraan dari aliran darah otak yang menunjukkan lebih besar
peningkatan rCBF di hippocampus yang tepat , bilateral tengah
gyrus temporal, dan kiri frontal gyrus medial antar daerah lainnya
di pengguna HT dibandingkan dengan non - pengguna [ 59 ] . ketika signifikan
Perbedaan terjadi antara kelompok dalam pola memanjang
perubahan , sebagian besar perbedaan yang terlibat pengguna HT menunjukkan
meningkat rCBF di daerah otak tertentu dari waktu ke waktu , dan ada
tidak ada daerah di mana perempuan secara acak untuk menghentikan HT
mengalami peningkatan yang lebih besar dalam relatif istirahat rCBF dari waktu ke waktu [
59 ] .
Secara bersama-sama , hasil ini mendukung gagasan bahwa HT adalah
terkait dengan peningkatan aktivitas di area otak yang terkena
di awal penuaan patologis .

Membandingkan temuan kami efek diferensial oleh estrogen

Jenis ( 17b - E dan CEE ) , kami mencatat penelitian sebelumnya oleh Smith dan
rekan yang menemukan bahwa wanita yang menggunakan HT , terlepas dari
Jenis persiapan, dipamerkan metabolisme meningkat di mesial
daerah temporal yang dibandingkan dengan non - pengguna [ 60 ] . hasil kami menunjukkan
bahwa CEE tidak memberi manfaat yang sama seperti 17b - E baik dalam
hal metabolisme atau kognisi . Bahkan , kita dilaporkan sebelumnya
bahwa pada wanita awal mengambil 17b - E dilakukan 3 standar
penyimpangan yang lebih tinggi di memori verbal daripada wanita mengambil CEE , dan
kinerja memori verbal mereka berkorelasi positif dengan
metabolisme di daerah Wernicke [ 38,61 ] .

Temuan ini memberikan bukti bahwa penggunaan 17b - E di

postmenopause bisa menjadi pelindung terhadap beberapa efek
' ' Normal ' ' penuaan , mengingat perbedaan anterior medial prefrontal
metabolisme korteks diamati antara perempuan terus dan
penghentian 17b - E . Ini bagian dari otak yang dikenal untuk memamerkan
penurunan metabolisme sebagai bagian dari proses penuaan alami ,
terlepas dari penyakit neurodegenerative [ 62 ] . Dengan demikian,
peningkatan aktivitas di daerah ini ditunjukkan oleh wanita terus menggunakan
17b - E adalah hasil menggembirakan dalam hal melestarikan eksekutif berfungsi dalam usia
yang lebih tua . Kedua temuan metabolik mengkonfirmasi hasil dari analisis awal kami
dilakukan ketika
setengah dari subyek telah menyelesaikan protokol [ 63 ] . Fakta bahwa
temuan ini tetap konsisten adalah bukti kekuatan mereka
dan kehandalan .

Selanjutnya mendukung perbedaan diamati di metab- cerebral

olism relatif terhadap jenis formulasi estrogen adalah efek
progesteron ( atau ketiadaan ) . Bagi wanita terus menggunakan CEE
dilawan oleh progesteron , penurunan terbesar dalam metabolisme
ditemukan di korteks temporal lateral yang posterior , memperluas ke
yang precuneus dan gyrus frontal tengah . Ini penurunan metabolisme
konsisten dengan perubahan di daerah otak yang berhubungan dengan awal
Tahap AD [ 64 ] .

metabolisme diawetkan untuk cingulate posterior hanya mereka

wanita yang terus menggunakan dilawan 17b-E menunjukkan bahwa HT
dengan 17b-E saja dapat menjadi sarana yang layak untuk memperlambat timbulnya AD
gejala. Temuan ini mengarah pada kesimpulan bahwa yang terkuat
pelindung saraf dari daerah cingulate precuneus / posterior
diberikan oleh dilawan 17b-E, dan bahwa termasuk progesteron
di HT meringankan manfaat yang diberikan oleh pengobatan estrogen. Untuk
pengetahuan kita, tidak ada penelitian telah dijelaskan sebelumnya efek
menentang terhadap HT dilawan pada metabolisme otak, amplify-
ing pentingnya mereplikasi hasil kami karena mereka berpotensi
implikasi kesehatan yang signifikan. Pentingnya peran
17b-E dalam perlindungan dari daerah cingulate precuneus / posterior
selanjutnya digambarkan dengan pelestarian kemampuan kognitif dalam
Penelitian saat ini (data tidak ditampilkan) dan penelitian sebelumnya bahwa dokumen
signifikansi metabolisme cingulate posterior sebagai awal
penanda kognitif perubahan konsisten dengan Alzheimer terkait
demensia [48,53,56-58].

Sejumlah karakteristik khusus dari sampel ini layak

menyebutkan untuk cukup merangkum hasil. Ada
beberapa pertimbangan yang membawa kita untuk mendaftar subjek dari 50-65
tahun usia kohort. Pertama, kami mengantisipasi bahwa banyak wanita 50 tahun
dan lebih tua akan memiliki keluhan memori subjektif, karena itu
resiko mereka untuk mengembangkan penurunan kognitif selama satu
Studi meningkat. Kedua, perubahan metabolik daerah
pola mendahului sebenarnya penurunan kognitif oleh bertahun-tahun, bahkan
dekade [48], sehingga sangat penting untuk memilih kelompok usia mana
perubahan tersebut dalam otak dapat dikuatkan oleh perubahan
kinerja kognitif. Alasan lain untuk memilih ini khusus
rentang usia adalah kenyataan bahwa rentang 50 sampai 65 tahun mencakup
saat yang kritis bagi perubahan kognitif sebelum mereka menjadi wajib pajak
dengan tes neuropsikologi. Waktu inisiasi HT adalah lain
moderator penting dari efek dalam organisme. Dalam penelitian kami, semua
tapi dua perempuan telah memulai HT pada saat perimenopause atau
dalam waktu satu tahun dari onset menopause, sedangkan wanita di WHI
belajar HT dimulai setelah usia 65 tahun, tahun setelah onset
mati haid. Karakteristik sampel kami konsisten dengan
usia dan waktu inisiasi HT yang diusulkan oleh
window teori peluang. Menariknya, temuan kami sebelumnya
konsisten dengan temuan WHI antara perempuan yang menerima
CEE dengan atau tanpa progesteron (medroksiprogesteron asetat),
dimana wanita yang menerima CEE dengan progesteron bersamaan
menunjukkan penurunan nilai memori verbal tertunda [65].

Berkepanjangan hipoestrogenisme ( rata-rata 12 tahun ) sebelum

mulai HT dalam studi WHI mungkin telah menjadi alasan utama untuk
efek negatif dari CEE pada indeks fungsi otak . Faktanya,
post- hoc analisis dari studi WHI menunjukkan bahwa para wanita
yang memulai HT pada atau sekitar waktu menopause lakukan , pada kenyataannya ,
telah mengurangi risiko untuk AD dan semua penyebab demensia [ 66 ] . Namun,
penambahan komponen progesteron tampaknya selalu menjadi
terkait dengan buruk fungsi otak independen dari waktu di
inisiasi HT atau jenis formulasi estrogen .

Dalam AD , penurunan neurologis dimulai di daerah otak tertentu, seperti

posterior cingulate dan temporal lateral, sebelum terlihat
gejala nyata . daerah ini juga cenderung menunjukkan paling
penurunan metabolisme pada wanita risiko demensia, bahkan ketika mereka
tetap lahiriah sehat . Defisit perhatian dan eksekutif
Fungsi juga terlihat pada orang dengan gangguan kognitif ringan
serta dengan awal AD . Oleh karena itu, sangat penting untuk menentukan di
Studi longitudinal lebih lanjut apakah pelestarian terkait HT dari
metabolisme di daerah otak yang kritis dapat , pada kenyataannya , menunda ini
menurun , dan jika demikian , jenis HT dan yang populasi
wanita dapat mengambil manfaat dari menggunakan HT .

Ada beberapa keterbatasan penting untuk penelitian kami . hasil ini

tidak dapat digeneralisasi untuk wanita pascamenopause sehat tanpa
faktor risiko demensia . Pada saat yang sama , mereka mungkin relevan
dalam beberapa situasi , karena beberapa faktor risiko ini hadir
dalam populasi umum dan dapat diabaikan oleh para peneliti di
studi neuroimaging lainnya . Selain itu , ukuran sampel yang kecil di
penelitian kami tidak memungkinkan untuk kesimpulan pada fungsi kognitif di
tidak adanya perubahan metabolisme regional. Namun, penelitian ini adalah
ditujukan untuk penentuan perubahan metabolik sebagai hasil utama
variabel. Demikian pula, contoh kecil menghalangi penilaian
potensi efek interaksi faktor risiko genetik untuk demensia dan
menggunakan HT . Sebuah studi acak yang terpisah dari HT pada wanita dengan
dan tanpa faktor risiko demensia akan mampu memperjelas ini
isu.

'' Bias pengguna Sehat '' dapat diterapkan untuk temuan kami sejak
kelompok wanita yang secara keseluruhan sehat, setengah baya dan baik
berpendidikan, sehingga perubahan yang diamati pada fungsi otak yang
dalam rentang normal untuk kategori usia. Pada saat yang sama itu adalah
juga kekuatan penyelidikan ini bahwa sampel penelitian
adalah biasa homogen dari segi demografi, di semua
dari penelitian ini subyek adalah perempuan, semua yang postmeno-
pausal dan terdokumentasi dengan baik sehubungan dengan farmakologi
catatan pengobatan hormonal (dan lainnya) dimulai sekitar
saat menopause, dan berusia antara 50 dan 65 tahun (misalnya,
dekat menopause). Selain itu, informasi rinci diperoleh
oleh laporan diri dan dicatat dari rekam medis dengan hormat
estrogen digunakan diperbolehkan untuk subkelompok eksplorasi dan korelasional
analisis metabolisme otak yang belum layak dalam
penyelidikan sebelumnya menilai perubahan longitudinal pada metabolisme daerah otak
tertentu yang terlibat dalam demensia.