Stability Guideline WHO 2018.en - Id

Lampiran 10
pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk jadi

farmasi
Pendahuluan dan latar belakang

Bimbingan di pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk jadi farmasi diterbitkan
sebagai Lampiran 2 di Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) Laporan Teknis Series, No.
953, 2009 ( 1).
Tujuan dari pedoman peraturan adalah untuk menguraikan paket data yang stabilitas inti
yang diperlukan untuk pendaftaran bahan aktif farmasi (API) dan produk farmasi selesai (FPPs),
menggantikan pedoman WHO sebelumnya di daerah ini. Pedoman lintas mengacu pada
serangkaian dokumen terkait yang diterbitkan oleh Dewan Internasional untuk Harmonisasi
Persyaratan Teknis Farmasi untuk Manusia Gunakan (ICH) ( 2) dan pedoman WHO lainnya.
Ini direkomendasikan bahwa pada saat publikasi mereka pedoman ini juga harus
diterapkan untuk produk yang sudah dipasarkan, membuat penyisihan untuk masa transisi yang
tepat, misalnya, mereka bisa menjadi berlaku pada pendaftaran ulang atau pada evaluasi ulang.
Bimbingan 2009 tidak hanya diikuti proses konsultasi biasa, tapi itu juga merupakan hasil
dari banyak diskusi dengan berbagai forum peraturan, termasuk ICH. Akibatnya, pihak ICH menarik
salah satu dari teks-teks bimbingan mereka (Q1F) dan diterbitkan teks berikut di situs web mereka:
“Catatan Penjelasan pada Penarikan ICH Q1F untuk Website ICH
ICH Q1 F Stabilitas Paket Data untuk Aplikasi Pendaftaran di iklim Zona III dan IV didefinisikan kondisi
penyimpanan untuk pengujian stabilitas di negara yang terletak di iklim Zona III (panas dan kering) dan IV
(panas dan lembab), negara-negara yaitu tidak terletak di daerah ICH dan tidak tercakup oleh ICH Q1 A (R2)
Stabilitas Pengujian Zat Baru Obat dan Obat Produk. ICH Q1 F dijelaskan stabilitas global harmonis
persyaratan pengujian dalam rangka memfasilitasi akses ke obat-obatan dengan mengurangi jumlah kondisi
penyimpanan yang berbeda. Dalam perjalanan diskusi yang menyebabkan perkembangan pedoman, WHO
melakukan survei di antara negara-negara anggota mereka untuk menemukan konsensus pada 30 ° C / 65%
[kelembaban relatif] RH sebagai kondisi penyimpanan jangka panjang untuk daerah panas dan lembab .
Karena tidak ada keberatan yang signifikan dibesarkan dalam survei ini, 30 ° C / 65% RH didefinisikan sebagai
kondisi penyimpanan jangka panjang untuk Iklim Zona III / IV negara di ICH Q1F. Dokumen ini diadopsi oleh
Komite Pengarah ICH pada bulan Februari 2003 dan selanjutnya diimplementasikan di daerah ICH.
309
Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi Laporan lima puluh detik
Namun, berdasarkan perhitungan baru dan diskusi, beberapa negara di iklim Zona IV telah menyatakan
keinginan mereka untuk mencakup margin keamanan yang lebih besar untuk produk obat untuk dipasarkan di
wilayah mereka daripada diramalkan dalam ICH Q1F. Akibatnya, beberapa negara dan daerah telah direvisi
pedoman pengujian stabilitas mereka sendiri, mendefinisikan hingga 30 ° C / 75% RH sebagai kondisi
penyimpanan jangka panjang untuk daerah panas dan lembab. Karena perbedaan ini dalam pengujian stabilitas
persyaratan global, Komite Pengarah ICH telah memutuskan untuk menarik ICH Q1F dan meninggalkan definisi
kondisi penyimpanan di iklim Zona III dan IV ke daerah masing-masing dan WHO ( http://www.who.int/medicines/areas/quality_
regulatory_standards / en /).
Dalam menilai dampak dari penarikan ICH Q1F pada kondisi pengujian menengah didefinisikan dalam
ICH Q1A (R2), keputusan itu dicapai untuk mempertahankan 30 ° C / 65% RH. Namun, pihak berwenang
di daerah ICH telah sepakat bahwa penggunaan kondisi kelembaban yang lebih ketat seperti 30 ° C /
75% RH akan diterima harus pemohon memutuskan untuk menggunakannya.” 1
Berdasarkan perkembangan terakhir, analisis ditugaskan untuk mengevaluasi apakah

pedoman yang ada akan perlu diperbarui.
Selama pertemuan bersama dengan pedoman peraturan untuk produk multisource
dengan Quality Assurance Grup Obat dan Prakualifikasi kelompok penilaian Tim Obat
diselenggarakan di Copenhagen 8-9 Juli 2016, analisis ini dibahas secara rinci dan umpan balik
yang diberikan oleh para peserta pada laporan sebagai serta di berbagai bagian dari pedoman
yang ada. Dalam kesimpulan peserta sepakat bahwa revisi teks ini akan menjadi tepat waktu.
WHO Laporan Teknis Series, No. 1010, 2018
1 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1F/Q1F_Explanatory_ Note.pdf.
310
Lampiran 10
1. pengantar 312
1.1 Tujuan dari panduan ini 312
1.2 Lingkup panduan ini 312
1.3 Prinsip-prinsip umum 312
2. Pedoman 313
2.1 bahan farmasi aktif 313
2.1.1 Umum 313
pengujian 2.1.2 Stres 313
2.1.3 Pemilihan batch 314
2.1.4 Wadah-penutupan sistem 314
2.1.5 Spesifikasi 315
2.1.6 Pengujian frekuensi 315
2.1.7 Kondisi penyimpanan 315
2.1.8 komitmen Stabilitas 318
2.1.9 Evaluasi 319
2.1.10 Laporan dan pelabelan 320
2.1.11 studi stabilitas yang sedang berlangsung 320
2.2 produk farmasi Selesai 321
2.2.1 Umum 321
pengujian 2.2.2 Stres 322
2.2.3 Pemilihan batch 322
2.2.4 Wadah-penutupan sistem 323
2.2.5 Spesifikasi 323
2.2.6 Pengujian frekuensi 324
2.2.7 Kondisi penyimpanan 324
2.2.8 komitmen Stabilitas 330
2.2.9 Evaluasi 330
2.2.10 Laporan dan pelabelan 332
2.2.11 Dalam penggunaan dan tahan stabilitas waktu 332
2.2.12 Variasi 333
2.2.13 studi stabilitas yang sedang berlangsung 334
3. Daftar Istilah 335
Referensi 341
Lampiran 1 Contoh parameter pengujian 343
Lampiran 2 pernyataan label dianjurkan 347
Lampiran 3 Interpretasi laporan penyimpanan untuk produk disetujui di zona iklim II ketika
produk yang akan didistribusikan di zona IV 350
311
1. Perkenalan
1.1 Tujuan dari panduan ini

Tujuan dari pedoman ini adalah untuk menguraikan paket data yang stabilitas inti yang
diperlukan untuk pendaftaran bahan aktif farmasi (API) dan produk farmasi selesai (FPPs),
menggantikan pedoman WHO sebelumnya di daerah ini ( 1). Namun, pendekatan alternatif
dapat digunakan ketika mereka secara ilmiah dibenarkan. panduan lebih lanjut dapat
ditemukan di panduan yang diterbitkan oleh Dewan Internasional untuk Harmonisasi
Persyaratan Teknis Farmasi untuk Manusia Gunakan (ICH) ( 2), di WHO Pedoman
pengajuan dokumentasi untuk multisource (generik) selesai produk farmasi: mutu bagian
(3), SIAPA Pedoman pengajuan dokumentasi untuk multisource (generik) selesai produk
farmasi untuk WHO Prakualifikasi Program Obat: bagian kualitas (4) dan siapa pedoman
prosedur master file bahan aktif farmasi (5).
Disarankan bahwa pedoman ini juga harus diterapkan untuk produk yang sudah
dipasarkan, misalnya, setelah daftar ulang atau pada evaluasi ulang.
1.2 Ruang lingkup pedoman ini

Pedoman ini berlaku untuk API baru dan yang sudah ada dan informasi alamat untuk disampaikan
dalam aplikasi asli dan berikutnya untuk izin edar dari FPP terkait mereka untuk digunakan manusia.
Pedoman ini umumnya mungkin berlaku untuk pengujian stabilitas biologis; Namun, ada persyaratan
tambahan khusus untuk produk tersebut dan bimbingan lebih lanjut dapat ditemukan di ICH
pedoman Q5C ( 2).
1.3 Prinsip-prinsip umum

Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti bagaimana kualitas API atau FPP
bervariasi dengan waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban
dan cahaya. Program pengujian stabilitas juga mencakup studi tentang faktor-faktor yang terkait
dengan produk yang mempengaruhi kualitas, misalnya, interaksi API dengan eksipien, sistem
kontainer-penutupan dan bahan kemasan. Dalam kombinasi dosis tetap FPPs (kombinasi dosis tetap
(FDC)) interaksi antara dua atau lebih API juga harus dipertimbangkan.
Sebagai hasil dari pengujian stabilitas, periode tes ulang untuk API (dalam kasus luar biasa,
misalnya, untuk API tidak stabil, kehidupan rak diberikan) atau kehidupan rak untuk FPP dapat
dibentuk dan kondisi penyimpanan dapat direkomendasikan. API dapat dianggap stabil (di bawah
kondisi belajar, dalam suatu jenis kemasan, dll) ketika perubahan yang signifikan diamati.
312
Lampiran 10
Berbagai analisis telah dilakukan untuk mengidentifikasi kondisi pengujian cocok untuk Negara
Anggota WHO berdasarkan data iklim, untuk memungkinkan setiap Negara Anggota untuk memutuskan jangka
panjang (real-time) kondisi pengujian stabilitas. Negara-negara Anggota yang telah diberitahu WHO kondisi
pengujian stabilitas jangka panjang mereka memerlukan ketika meminta izin edar yang tercantum dalam
“stabilitas jangka panjang pengujian kondisi sebagai diidentifikasi oleh WHO Negara Anggota”. 2
2. Pedoman
2.1 bahan aktif farmasi

2.1.1 Umum
Informasi tentang stabilitas API merupakan bagian integral dari pendekatan sistematis untuk
evaluasi stabilitas. Potensi atribut untuk dipelajari selama pengujian kestabilan API tercantum
dalam contoh parameter pengujian (Lampiran 1).
Pemilihan atribut potensial dan titik waktu yang akan diuji harus dibenarkan.
Periode tes ulang atau rak kehidupan ditugaskan untuk API oleh produsen API harus berasal
dari data pengujian stabilitas.
2.1.2 stress testing
stress testing API dapat membantu mengidentifikasi produk degradasi mungkin, yang pada
gilirannya dapat membantu membangun jalur degradasi dan stabilitas intrinsik dari molekul dan
memvalidasi kekuatan stabilitas menunjukkan prosedur analisis yang digunakan. Sifat dari stress
testing akan tergantung pada API individu dan jenis FPP yang terlibat.
Untuk API pendekatan berikut dapat digunakan:
- bila tersedia, dapat diterima untuk memberikan data yang relevan yang
diterbitkan dalam literatur ilmiah untuk mendukung produk degradasi
diidentifikasi dan jalur;
- ketika tidak ada data yang dipublikasikan yang tersedia, stress testing harus dilakukan.
Stress testing dapat dilakukan pada batch tunggal API. Ini harus mencakup pengaruh
suhu (di 10 ° kenaikan C (misalnya, pada 50 ° C, 60 ° C) di atas suhu yang digunakan untuk
pengujian akselerasi), kelembaban (misalnya,
2 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/
StabilityConditionsTable2UupdatedMarch2015.pdf? ua = 1, diakses 1 Maret 2017.
313
75% kelembaban relatif (RH) atau lebih besar) dan, bila sesuai, oksidasi dan fotolisis API.
Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan API untuk hidrolisis di berbagai dibenarkan
nilai pH ketika dalam larutan atau suspensi ( 6).
Menilai kebutuhan untuk pengujian photostability harus menjadi bagian integral dari strategi stress
testing. Rincian lebih lanjut dapat ditemukan dalam pedoman lainnya ( 2).
Tujuan dari stress testing adalah untuk mengidentifikasi produk degradasi primer dan
tidak benar-benar menurunkan API. Kondisi belajar harus menyebabkan degradasi terjadi untuk
sebagian kecil, biasanya kehilangan 10-30% dari API yang ditentukan dengan alat tes bila
dibandingkan dengan non-terdegradasi API. target harus dipilih sehingga beberapa degradasi
terjadi, tetapi tidak cukup untuk menghasilkan produk sekunder. Untuk alasan ini, kondisi dan durasi
mungkin perlu bervariasi ketika API sangat rentan terhadap faktor stres tertentu. Dalam ketiadaan
total produk degradasi setelah 10 hari API dianggap stabil di bawah kondisi stres tertentu. Namun,
dalam hal ini kondisi stres yang digunakan harus dibenarkan.
Meskipun memeriksa produk degradasi dalam kondisi stres berguna dalam membangun jalur
degradasi dan mengembangkan dan memvalidasi prosedur analitis yang cocok, hal itu mungkin tidak
diperlukan untuk memeriksa secara khusus untuk produk-produk degradasi tertentu jika telah menunjukkan
bahwa mereka tidak terbentuk di bawah dipercepat atau penyimpanan jangka panjang kondisi.
Hasil dari studi ini akan membentuk bagian integral dari informasi yang diberikan kepada
pihak berwenang.
2.1.3 Pemilihan batch

Persyaratan yang mengikuti tidak dimaksudkan untuk berlaku untuk variasi; ini tercakup dalam
bagian 2.2.12 Variasi.
Data dari studi stabilitas di setidaknya tiga batch utama API biasanya harus
disediakan. Batch harus diproduksi minimal skala pilot dengan rute sintesis sama dengan
batch produksi, dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan
proses akhir yang akan digunakan untuk batch produksi. Kualitas keseluruhan dari batch
API ditempatkan pada studi stabilitas harus mewakili kualitas material yang akan dibuat
pada skala produksi.
data pendukung lainnya dapat disediakan.
2.1.4 sistem kontainer-penutupan
Studi stabilitas harus dilakukan pada API dikemas dalam sistem penutupan container- yang
sama, atau mensimulasikan, kemasan diusulkan untuk penyimpanan dan distribusi.
314
Lampiran 10
2.1.5 Spesifikasi
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut stabilitas menunjukkan API, yaitu orang-orang yang
rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan /
atau khasiat. Pengujian harus mencakup, sebagaimana mestinya, fisik, kimia, biologi dan atribut
mikrobiologi. Sebuah panduan untuk potensi atribut yang akan diuji dalam studi stabilitas disediakan dalam
Lampiran 1.
Divalidasi stabilitas menunjukkan prosedur analitis harus diterapkan. Apakah dan
replikasi sejauh mana harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi ( 7, 8).
2.1.6 frekuensi pengujian
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil
stabilitas API.
Untuk API dengan periode tes ulang yang diusulkan atau kehidupan rak minimal 12 bulan,
frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap tiga bulan selama
tahun pertama, setiap enam bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun di seluruh periode tes ulang yang
diusulkan atau kehidupan rak.
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik-titik awal dan
akhir waktu (misalnya 0, 3 dan 6 bulan), dari studi enam bulan dianjurkan. Dimana diharapkan
(berdasarkan pengalaman pengembangan) yang dihasilkan dari penelitian dipercepat cenderung
mendekati kriteria perubahan yang signifikan, pengujian tambahan harus dilakukan baik dengan
menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau termasuk titik keempat kalinya dalam desain
penelitian. Saat pengujian pada kondisi penyimpanan antara disebut untuk sebagai akibat dari
perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal empat titik waktu, termasuk
titik-titik awal dan akhir waktu (misalnya 0, 6, 9 dan 12 bulan), dari studi 12 bulan dianjurkan.
2.1.7 Kondisi penyimpanan
Secara umum, API harus dievaluasi di bawah kondisi penyimpanan (dengan toleransi yang tepat) yang
menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan dan
panjang studi yang dipilih harus cukup untuk menutupi penyimpanan dan pengiriman.
Kondisi penyimpanan toleransi didefinisikan sebagai variasi diterima di suhu dan RH

fasilitas penyimpanan untuk studi stabilitas. Peralatan yang digunakan harus mampu
mengendalikan kondisi penyimpanan dalam rentang didefinisikan dalam pedoman ini. Kondisi
penyimpanan harus dipantau dan dicatat. perubahan lingkungan jangka pendek karena membuka
pintu fasilitas penyimpanan diterima sebagai tidak dapat dihindari. Pengaruh kunjungan karena
kegagalan peralatan harus dinilai, ditangani dan dilaporkan jika dinilai mempengaruhi
315
hasil stabilitas. Kunjungan yang melebihi toleransi yang ditetapkan selama lebih dari 24 jam harus
dijelaskan dalam laporan studi dan efek mereka dinilai.
Persyaratan berikut untuk data pada saat penyerahan umumnya tidak dimaksudkan untuk
berlaku untuk variasi; bukannya lihat bagian 2.2.12 Variasi. Untuk API baru, pengujian jangka panjang
biasanya harus telah terjadi selama minimal 12 bulan untuk jumlah batch yang ditentukan dalam
bagian 2.1.3 pada saat penyerahan, dan harus dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk
menutupi diusulkan periode tes ulang atau kehidupan rak. Untuk API yang ada, data yang mencakup
minimal enam bulan dapat disampaikan. Data tambahan akumulasi selama periode sementara
permohonan pendaftaran yang dinilai harus diserahkan kepada pihak berwenang ketika mengirimkan
data dalam menanggapi pertanyaan yang luar biasa. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dan,
jika sesuai, dari kondisi penyimpanan menengah, dapat digunakan untuk mengevaluasi efek dari
kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama
pengiriman).
jangka panjang, dipercepat dan, di mana, kondisi penyimpanan menengah yang tepat untuk
API yang rinci dalam bagian 2.1.7.1-2.1.7.3. Kasus umum berlaku jika API tidak secara khusus ditutupi
oleh bagian berikutnya. kondisi penyimpanan alternatif dapat digunakan jika dibenarkan.
Jika studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH dan

“perubahan yang signifikan” terjadi setiap saat selama pengujian enam bulan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan menengah harus dilakukan dan dievaluasi
terhadap kriteria perubahan yang signifikan. Dalam hal ini, pengujian pada kondisi penyimpanan
menengah harus mencakup semua tes jangka panjang, kecuali dinyatakan dibenarkan, dan aplikasi awal
harus mencakup minimal data enam bulan dari studi 12 bulan pada kondisi penyimpanan menengah.
“Perubahan signifikan” untuk API didefinisikan sebagai kegagalan untuk memenuhi spesifikasinya.
2.1.7.1 kasus umum
Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang
dicakup oleh data pada
penyerahan
Lama-terma 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 12 bulan atau 6 bulan seperti yang

2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / dijelaskan di titik 2.1.7
75% RH ± 5% RH
Menengah b 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH 6 bulan
316
Lampiran 10
Meja terus-menerus
penyerahan
dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH 6 bulan
Sebuah Apakah studi stabilitas jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75 % RH
± 5% RH ditentukan oleh kondisi iklim di mana API ini dimaksudkan untuk disimpan (lihat “kondisi pengujian stabilitas jangka panjang sebagai diidentifikasi oleh
WHO Negara Anggota”). Pengujian pada kondisi jangka panjang yang lebih parah bisa menjadi alternatif untuk kondisi pengujian, yaitu 25 ° C / 60% RH atau 30
° C / 65% RH untuk zona II.
b Jika 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang tidak ada kondisi menengah.
2.1.7.2 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es
penyerahan
Jangka panjang 5°C±3°C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana
dimaksud dalam bagian 2.1.7
Accelerateda 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 6 bulan

2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C /
75% RH ± 5% RH
Sebuah Apakah studi stabilitas dipercepat dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH ±
5% RH didasarkan pada evaluasi berbasis risiko. Pengujian pada kondisi dipercepat lebih parah bisa menjadi alternatif untuk pengujian penyimpanan pada 25 °
C / 60% RH atau 30 ° C / 65% RH.
Data pada penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi pedoman ini, kecuali
secara eksplisit tercantum di bawah ini. Jika perubahan signifikan terjadi pengujian antara tiga dan enam
bulan pada kondisi penyimpanan dipercepat, periode tes ulang yang diusulkan harus didasarkan pada
data yang tersedia pada kondisi penyimpanan jangka panjang.
Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian tiga bulan pertama pada kondisi penyimpanan
dipercepat diskusi harus disediakan mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label, misalnya selama pengiriman atau penanganan. Diskusi ini dapat didukung, jika
sesuai, dengan pengujian lebih lanjut pada batch tunggal API untuk jangka pendek dari tiga bulan tetapi
dengan tes yang lebih sering dari biasanya. Hal ini dianggap perlu untuk terus menguji sebuah API
untuk enam bulan seluruh ketika perubahan yang signifikan telah terjadi dalam tiga bulan pertama.
317
2.1.7.3 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer
Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang dicakup oleh data pada
penyerahan
Jangka panjang -20 ° C ± 5 ° C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana dimaksud dalam
bagian 2.1.7
Dalam kasus yang jarang terjadi dari setiap API asal nonbiological yang dimaksudkan untuk penyimpanan dalam
freezer, periode tes ulang atau kehidupan rak harus didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada
kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk API dimaksudkan
untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5 ° C ± 3 ° C atau 25 ° C ± 2 ° C
atau 30 ° C ± 2 ° C) untuk jangka waktu yang sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka
pendek di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan, misalnya selama pengiriman atau penanganan.
2.1.7.4 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C
API dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C harus diperlakukan atas dasar kasus per kasus.
2.1.8 komitmen stabilitas

Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak mencakup periode tes ulang yang
diusulkan atau kehidupan rak diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan
stabilitas studi pasca-persetujuan untuk tegas menetapkan periode tes ulang atau kehidupan rak.
Di mana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi
yang meliputi periode tes ulang yang diusulkan atau kehidupan rak, komitmen pasca persetujuan
dianggap tidak perlu. Jika tidak salah satu komitmen berikut harus dibuat:
- jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di tiga batch produksi,
komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode tes ulang
yang diusulkan atau kehidupan rak;
- jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi,
komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode tes ulang yang
diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, hingga total setidaknya
tiga, stabilitas jangka panjang studi melalui periode tes ulang yang diusulkan atau
kehidupan rak;
- jika pengajuan tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen
harus dilakukan untuk menempatkan tiga pertama
318
Lampiran 10
batch produksi (lihat bagian 2.1.3) pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode tes ulang
yang diusulkan atau kehidupan rak.
Protokol stabilitas digunakan untuk studi jangka panjang untuk komitmen stabilitas harus sama dengan
yang untuk batch utama, kecuali dinyatakan secara ilmiah dibenarkan.
Lihat juga 2.1.11 studi stabilitas yang sedang berlangsung.
2.1.9 Evaluasi
Program stabilitas primer harus dijelaskan dalam protokol tertulis dan hasil yang disajikan dalam
laporan resmi seperti diuraikan dalam 2.1.11.
Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk membangun - berdasarkan pengujian
minimal tiga batch API, kecuali dinyatakan dibenarkan, dan mengevaluasi informasi stabilitas
(termasuk, yang sesuai, hasil dari fisik, kimia, tes biologis dan mikrobiologi) - periode tes
ulang atau kehidupan rak berlaku untuk semua batch masa depan API diproduksi di bawah
kondisi yang sama. Tingkat variabilitas batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa batch
produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi sepanjang periode tes ulang yang
ditetapkan atau kehidupan rak.
Data mungkin menunjukkan begitu sedikit degradasi dan begitu sedikit variabilitas bahwa itu
adalah jelas dari melihat mereka bahwa periode tes ulang yang diminta atau kehidupan rak akan diberikan.
Dalam keadaan ini biasanya tidak perlu untuk pergi melalui analisis statistik.
Salah satu pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan berubah
dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di mana 95% satu-batas kepercayaan sisi untuk kurva rata
memotong kriteria penerimaan. Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, adalah
menguntungkan untuk menggabungkan data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan
dengan terlebih dahulu menerapkan uji statistik yang sesuai (misalnya P nilai untuk tingkat signifikansi
penolakan lebih dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol penyadapan waktu untuk batch individu. Jika tidak
pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch, periode tes ulang keseluruhan atau kehidupan rak
harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan.
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus diubah untuk
analisis regresi linear. Biasanya hubungan dapat diwakili oleh fungsi linear, kuadrat atau
kubik pada aritmatika atau skala logaritmik. Sejauh mungkin pilihan model harus
dibenarkan oleh alasan fisik dan / atau kimia dan juga harus memperhitungkan jumlah data
yang tersedia (prinsip penghematan untuk memastikan prediksi yang kuat). metode
statistik harus digunakan untuk menguji goodness of fit dari data pada semua batch dan
batch gabungan (jika perlu) untuk lini degradasi diasumsikan atau kurva.
319
ekstrapolasi terbatas dari data jangka panjang dari kondisi penyimpanan jangka panjang di
luar jangkauan diamati untuk memperpanjang periode tes ulang atau kehidupan rak dapat dilakukan
jika dibenarkan. pembenaran ini harus didasarkan pada apa yang diketahui tentang mekanisme
degradasi, hasil pengujian dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model matematika, ukuran
batch dan keberadaan data pendukung stabilitas. Namun, ekstrapolasi ini mengasumsikan bahwa
hubungan degradasi yang sama akan terus berlaku di luar data yang diamati (silakan lihat ICH Q1E).
Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya assay tetapi juga tingkat produk degradasi
dan atribut stabilitas menunjukkan lainnya.
2.1.10 Pernyataan dan pelabelan
Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk ditampilkan pada label berdasarkan
evaluasi stabilitas API. Mana yang berlaku, instruksi khusus harus diberikan, terutama untuk API
yang tidak bisa mentolerir pembekuan atau wisata di suhu. Istilah-istilah seperti “kondisi ambient”
atau “suhu kamar” harus dihindari.
Laporan label yang dianjurkan untuk digunakan bila didukung oleh studi stabilitas
disediakan dalam Lampiran 2.
Sebuah periode tes ulang harus berasal dari informasi stabilitas, dan tanggal tes ulang
harus ditampilkan pada label wadah jika sesuai.
Setelah periode tes ulang ini batch API ditujukan untuk digunakan dalam pembuatan
sebuah FPP bisa diuji ulang dan kemudian, jika sesuai dengan spesifikasi, bisa segera digunakan
(misalnya dalam waktu 30 hari). Jika diuji ulang dan menemukan compliant, bets tidak menerima
periode tambahan sesuai dengan waktu yang ditetapkan untuk periode tes ulang. Namun, batch API
dapat diuji ulang beberapa kali dan porsi yang berbeda dari batch digunakan setelah setiap tes
ulang, selama itu terus mematuhi spesifikasi. Untuk API dikenal labil (misalnya antibiotik tertentu) itu
lebih tepat untuk membangun kehidupan rak dari periode tes ulang.
2.1.11 Studi stabilitas yang sedang berlangsung
Stabilitas API harus dipantau sesuai dengan program yang berkesinambungan dan tepat yang akan
memungkinkan deteksi dari setiap masalah stabilitas (misalnya perubahan tingkat produk degradasi).
Tujuan dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk memantau API dan untuk menentukan bahwa
API tetap, dan dapat diharapkan untuk tetap, dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan
ditunjukkan pada label, dalam periode tes ulang atau kehidupan rak di semua batch masa depan.
Program stabilitas yang sedang berlangsung harus dijelaskan dalam protokol tertulis dan
hasil yang disajikan dalam laporan formal yang harus tersedia di lokasi.
320
Lampiran 10
Protokol untuk program stabilitas berkelanjutan harus meluas ke akhir periode tes ulang
atau kehidupan rak dan harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada, parameter berikut:
- jumlah batch (es) dan ukuran batch yang berbeda, jika berlaku;
- relevan fisik, kimia, parameter uji mikrobiologi dan biologi dengan

kriteria penerimaan atau referensi untuk spesifikasi terlampir;
- referensi untuk metode uji;
- deskripsi dari sistem wadah-penutupan (s);

- frekuensi pengujian;
- deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka panjang

seperti yang dijelaskan dalam panduan ini, dan konsisten dengan label API, harus
digunakan);
- parameter lain yang berlaku khusus untuk API.
Setidaknya satu batch produksi per tahun dari API (kecuali tidak ada yang dihasilkan selama tahun
itu) harus ditambahkan ke program pemantauan stabilitas dan umumnya harus diuji setidaknya setiap 6 bulan
pada tahun pertama dan kemudian setiap tahun untuk mengkonfirmasi stabilitas ( 7).
Dalam situasi tertentu batch tambahan harus dimasukkan dalam program stabilitas dan
mungkin memerlukan pengujian lebih sering. Sebagai contoh, sebuah studi stabilitas harus dimulai
setelah perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan dari rute, proses atau
wadah-penutupan sistem sintetis yang mungkin berdampak pada stabilitas API (lihat bagian 2.2.12
Variasi).
Out-of-spesifikasi (OOS) hasil atau tren atipikal yang signifikan harus diselidiki. Setiap
perubahan yang signifikan dikonfirmasi atau hasil OOS harus segera dilaporkan kepada produsen
produk jadi yang relevan. Kemungkinan dampak pada batch di pasar harus dipertimbangkan
dalam konsultasi dengan produsen produk jadi yang relevan dan pihak yang berwenang.
Sebuah ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk kesimpulan sementara
pada program, harus ditulis dan dipelihara dan harus tersedia di lokasi. Ringkasan ini harus
dikenakan tinjauan periodik.
2.2 produk farmasi selesai

2.2.1 Umum
Desain studi stabilitas untuk FPP harus didasarkan pada pengetahuan tentang perilaku
dan sifat dari API, informasi dari studi stabilitas di API dan pengalaman yang diperoleh dari
studi preformulation, formulasi dipasarkan serupa dan FPPs diteliti. Perubahan mungkin
selama
321
penyimpanan dan alasan untuk pemilihan atribut yang akan diuji dalam studi stabilitas harus
dinyatakan.
2.2.2 stress testing
pengujian photostability, yang merupakan bagian integral dari stress testing, harus dilakukan setidaknya
satu batch utama dari FPP jika sesuai. Rincian lebih lanjut dapat ditemukan dalam pedoman lainnya ( 2).
stress testing tambahan jenis tertentu dari bentuk sediaan mungkin tepat, misalnya
studi siklik untuk produk semi-padat atau freeze-thaw studi untuk produk cair.
2.2.3 Pemilihan batch

Persyaratan yang mengikuti umumnya tidak dimaksudkan untuk berlaku untuk variasi, yang tercakup
dalam bagian 2.2.12 Variasi.
Untuk FPPs mengandung API baru, data dari studi stabilitas harus disediakan pada
setidaknya tiga batch utama dari masing-masing kekuatan yang diusulkan dari FPP. Dua dari tiga batch
harus setidaknya batch skala pilot dan batch ketiga bisa lebih kecil, jika dibenarkan (lihat contoh di
bawah).
Untuk FPPs mengandung API yang ada (misalnya obat generik), data harus disediakan di tidak
kurang dari dua batch setidaknya skala pilot, atau dalam kasus rumit 3 FPP (misalnya segera-release FPPs
padat (dengan pengecualian mencatat) atau solusi non-steril), setidaknya satu batch setidaknya skala pilot
dan batch kedua yang mungkin lebih kecil (misalnya untuk bentuk sediaan oral padat, 25 000 atau 50 000
tablet atau kapsul) masing-masing kekuatan yang diusulkan dari FPP.
Batch utama harus dari formulasi yang sama dan dikemas dalam sistem kontainer-penutupan
sama seperti yang diusulkan untuk pemasaran. proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer
harus mensimulasikan yang diterapkan untuk batch produksi dan harus menyediakan produk kualitas
yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang dimaksudkan untuk pemasaran.
Ketika ukuran batch yang lebih kecil dari skala pilot digunakan sebagai batch primer, data atau
diskusi diperlukan untuk mengkonfirmasi bahwa batch yang lebih kecil merupakan perwakilan dari ukuran
produksi yang dituju, termasuk formulasi dan metode pembuatan.
Bila memungkinkan, batch dari FPP harus diproduksi dengan menggunakan batch yang berbeda
dari API (s).
3 Istilah “rumit FPP” termasuk produk steril, meteran produk inhaler dosis, produk bubuk inhaler kering dan sistem pengiriman
transdermal. produk padat oral dianggap “rumit” termasuk FPPs modified- rilis, produk yang mengandung API problematis
seperti ritonavir dan FDC mengandung API seperti rifampisin atau artemisinin.
322
Lampiran 10
Studi stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan individu, bentuk sediaan dan jenis
kontainer dan ukuran FPP kecuali bracketing atau matrixing diterapkan (lihat ICH Q1D).
2.2.4 sistem kontainer-penutupan
pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam sistem
kontainer-penutupan primer yang diusulkan untuk pemasaran. Jika sistem container-penutupan
sekunder memiliki sifat pelindung, dan pelabelan jelas menunjukkan bahwa produk tersebut akan
disimpan dalam kemasan primer dan sekunder (misalnya “toko tablet di lepuh di karton disediakan”),
atau jika produk tersebut dikemas dalam semipermeabel wadah di mana komponen dari kemasan
sekunder dapat bermigrasi ke dalam produk, kemasan sekunder juga dapat membentuk bagian dari
sistem kemasan untuk sampel stabilitas. Setiap studi yang tersedia dilakukan pada FPP luar wadah
langsung atau dalam bahan kemasan lainnya dapat membentuk bagian yang berguna dari stress testing
bentuk sediaan atau dapat dianggap sebagai informasi pendukung, masing-masing.
2.2.5 Spesifikasi
Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut stabilitas menunjukkan dari FPP, yaitu
orang-orang yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi
kualitas, keamanan dan / atau khasiat. Pengujian harus mencakup, sebagaimana mestinya, fisik,
kimia, biologi dan mikrobiologi atribut, konten pengawet (misalnya antioksidan atau pengawet
antimikroba) dan tes fungsi (misalnya untuk sistem pengiriman dosis). Contoh parameter pengujian
dalam studi stabilitas tercantum dalam Lampiran 1. Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi
dan stabilitas-menunjukkan. Apakah dan replikasi sejauh mana harus dilakukan akan tergantung
pada hasil studi validasi.
kriteria penerimaan rak-hidup harus berasal dari pertimbangan semua informasi

stabilitas tersedia. Mungkin tepat untuk memiliki perbedaan dibenarkan antara rak-hidup
dan melepaskan kriteria penerimaan berdasarkan evaluasi stabilitas dan perubahan yang
diamati pada penyimpanan. Setiap perbedaan antara kriteria penerimaan rilis dan rak-hidup
untuk konten pengawet antimikroba harus didukung oleh korelasi divalidasi dari kandungan
kimia dan efektivitas pengawet ditunjukkan selama pengembangan produk farmasi dengan
produk dalam perumusan akhir (kecuali untuk konsentrasi pengawet) ditujukan untuk
pemasaran. Sebuah stabilitas batch yang utama tunggal dari FPP harus diuji untuk
efektivitas pengawet antimikroba (selain konten pengawet) di kehidupan rak yang diusulkan
untuk keperluan verifikasi, terlepas dari apakah ada perbedaan antara rilis dan rak-hidup
kriteria penerimaan untuk konten pengawet.
323
2.2.6 frekuensi pengujian
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas
FPP.
Untuk produk dengan kehidupan rak yang diusulkan minimal 12 bulan, frekuensi pengujian
pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap tiga bulan selama tahun pertama,
setiap enam bulan selama tahun kedua dan setiap tahun sepanjang hidup rak yang diusulkan .
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik-titik awal dan
akhir waktu (misalnya 0, 3 dan 6 bulan), dari studi enam bulan dianjurkan. Di mana harapan
(berdasarkan pengalaman pembangunan) ada yang hasil dari pengujian dipercepat cenderung
mendekati kriteria perubahan yang signifikan, pengujian harus ditingkatkan baik dengan
menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau termasuk titik keempat kalinya dalam desain
penelitian.
Saat pengujian pada kondisi penyimpanan antara disebut untuk sebagai akibat dari
perubahan yang signifikan pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal empat titik waktu,
termasuk titik-titik awal dan akhir waktu (misalnya 0, 6, 9 dan 12 bulan), dari studi 12 bulan
dianjurkan.
Tanggal awal penyimpanan harus dipertimbangkan t0 dan titik waktu stabilitas harus
didefinisikan sebagai tanggal sehubungan dengan t0. Misalnya, jika t0 adalah 1 Januari 2020
maka satu bulan titik waktu sesuai dengan baik Februari 1 atau 31 Jan 2020. Untuk setiap titik
waktu, sampel harus ditarik dan diuji sesuai protokol. Pengujian harus diselesaikan sesegera
mungkin. Penyimpangan dari protokol harus dicatat dan dibenarkan.
desain dikurangi, yaitu matrixing atau bracketing, di mana frekuensi pengujian berkurang
atau kombinasi faktor tertentu tidak diuji sama sekali, dapat diterapkan jika dibenarkan (lihat ICH
Q1D).
2.2.7 Kondisi penyimpanan
Data stabilitas harus menunjukkan stabilitas produk obat sepanjang kehidupan rak yang
dimaksudkan di bawah kondisi iklim yang lazim di negara-negara sasaran. Hanya menerapkan
persyaratan yang sama sesuai dengan pasar lain berpotensi menyebabkan produk lancar jika
studi stabilitas dilakukan pada kondisi penyimpanan untuk negara-negara di iklim Zona I / II
ketika produk yang dipasok di negara-negara di iklim Zona III dan IV.
Secara umum FPP harus dievaluasi di bawah kondisi penyimpanan dengan toleransi yang
ditetapkan yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi
kerugian pelarut. Kondisi penyimpanan dan panjang studi yang dipilih harus cukup untuk menutupi
penyimpanan, pengiriman dan penggunaan selanjutnya dengan memperhatikan kondisi iklim di mana
produk ini ditujukan untuk dipasarkan.
Orientasi produk selama penyimpanan, yaitu tegak, di sisi atau terbalik, serta
alasan untuk orientasi, mungkin perlu dimasukkan dalam
324
Lampiran 10
protokol di mana kontak dari produk dengan sistem penutupan mungkin diharapkan untuk mempengaruhi
stabilitas produk yang terkandung (misalnya cairan dan semisolids), atau di mana telah terjadi perubahan
dalam sistem kontainer-penutupan.
Kondisi penyimpanan toleransi biasanya didefinisikan sebagai variasi diterima di suhu
dan RH fasilitas penyimpanan untuk studi stabilitas. Peralatan yang digunakan harus mampu
mengendalikan kondisi penyimpanan dalam rentang didefinisikan dalam pedoman ini. Kondisi
penyimpanan harus dipantau dan dicatat. perubahan lingkungan jangka pendek karena
pembukaan pintu fasilitas penyimpanan diterima sebagai tidak dapat dihindari. Pengaruh
kunjungan karena kegagalan peralatan harus dinilai, ditangani dan dilaporkan jika dinilai
mempengaruhi hasil stabilitas. Kunjungan yang melebihi toleransi yang ditetapkan selama lebih
dari 24 jam harus dijelaskan dalam laporan studi dan efek mereka dinilai.
Persyaratan berikut untuk data pada saat penyerahan umumnya tidak dimaksudkan untuk
berlaku untuk variasi; bukannya lihat bagian 2.2.12 Variasi. Pada saat pengajuan, pengujian jangka
panjang harus mencakup minimal enam bulan untuk FPPs mengandung API yang ada atau 12 bulan
untuk FPPs mengandung API baru dan harus dilanjutkan untuk jangka waktu yang cukup untuk
menutupi kehidupan rak yang diusulkan. Periode pengumpulan data yang diperlukan pada saat
penyerahan dapat dipersingkat dalam beberapa keadaan, misalnya, untuk mengatasi kekurangan
obat-obatan.
Data tambahan akumulasi selama periode penilaian terhadap permohonan pendaftaran

harus diserahkan ke pihak berwenang ketika mengirimkan data dalam menanggapi pertanyaan yang
luar biasa. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dan dari kondisi menengah, dimana tepat,
dapat digunakan untuk mengevaluasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi
penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
jangka panjang, dipercepat dan, bila sesuai, kondisi penyimpanan perantara untuk FPPs
yang rinci dalam bagian di bawah. Kasus umum berlaku jika FPP tidak secara khusus ditutupi oleh
bagian berikutnya. kondisi penyimpanan alternatif dapat digunakan jika dibenarkan.
2.2.7.1 kasus umum
penyerahan
Lama-terma 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana
2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / dimaksud dalam bagian 2.2.7
75% RH ± 5% RH
325
Meja terus-menerus
penyerahan
dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH 6 bulan
a Apakah studi stabilitas jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75%
RH ± 5% RH ditentukan oleh zona iklim di mana FPP dimaksudkan untuk dipasarkan. Pengujian pada kondisi jangka panjang yang lebih parah bisa
menjadi alternatif untuk penyimpanan pada 25 ° C / 60% RH atau 30 ° C / 65% RH.
b Jika 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang, tidak ada kondisi menengah.
Jika studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH dan

“perubahan yang signifikan” terjadi setiap saat selama pengujian 6 bulan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan menengah harus dilakukan dan dievaluasi
terhadap kriteria perubahan yang signifikan. Dalam hal ini aplikasi awal harus mencakup minimal data
enam bulan dari studi 12 bulan pada kondisi penyimpanan menengah.
Secara umum, “perubahan signifikan” untuk FPP didefinisikan sebagai:
- perubahan dari isi awal API (s) dari 5% atau lebih terdeteksi dengan alat tes, atau kegagalan
untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk potensi bila menggunakan prosedur biologis atau
imunologi;
- degradasi produk melebihi kriteria penerimaannya;

- kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik dan uji
fungsi (misalnya warna, pemisahan fasa, resuspendability, caking, kekerasan,
pengiriman dosis per aktuasi). Namun, beberapa perubahan dalam atribut fisik (misalnya
pelunakan supositoria, pencairan krim, hilangnya sebagian adhesi untuk produk
transdermal) dapat diharapkan dalam kondisi dipercepat. Juga, yang sesuai untuk
bentuk sediaan:
- kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH; atau
- kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12 unit dosis.
2.2.7.2 FPPS dikemas dalam wadah kedap

Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan sebagai permeabel atau
kedap tergantung pada karakteristik bahan kemasan, seperti
326
Lampiran 10
sebagai penyegelan, ketebalan dan koefisien permeabilitas. Kesesuaian bahan kemasan

yang digunakan untuk produk tertentu ditentukan oleh karakteristik produk. Kontainer
umumnya dianggap kelembaban-kedap termasuk ampul kaca.
Kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut bukan masalah bagi FPPs
dikemas dalam wadah kedap yang memberikan penghalang permanen untuk bagian dari kelembaban atau
pelarut. Dengan demikian studi stabilitas untuk produk disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di
bawah kondisi RH dikendalikan atau ambien.
2.2.7.3 FPPS dikemas dalam wadah semi-permeabel
produk berbasis air dikemas dalam wadah semipermeabel harus dievaluasi untuk kehilangan air
potensial selain fisik, kimia, biologi dan stabilitas mikrobiologi. Evaluasi ini dapat dilakukan di
bawah kondisi RH yang rendah, seperti dibahas di bawah. Pada akhirnya harus menunjukkan
bahwa aqueous- FPPs berdasarkan disimpan dalam wadah semi-permeabel bisa menahan
lingkungan dengan RH rendah.
Pendekatan lain yang sebanding dapat dikembangkan dan dilaporkan untuk air, produk non
berbasis pelarut.
penyerahan
Lama-terma 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana
2 ° C / 35% RH ± 5% RH dimaksud dalam bagian 2.2.7
dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / tidak lebih dari (NMT) 25% RH 6 bulan
a Apakah studi stabilitas jangka panjang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5% RH ditentukan oleh
kondisi iklim di mana FPP dimaksudkan untuk dipasarkan. Pengujian pada 30 ° C / 35% RH dapat menjadi alternatif untuk kondisi penyimpanan
pada 25 ° C / 40% RH.
b Jika 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5% RH adalah kondisi jangka panjang, tidak ada kondisi menengah.
Produk memenuhi spesifikasi bila disimpan dalam kondisi dipercepat dan kondisi
penyimpanan jangka panjang yang tepat untuk pasar yang dituju, seperti yang ditentukan dalam
tabel di atas, telah menunjukkan integritas kemasan dalam wadah semi-permeabel. Perubahan yang
signifikan dalam penurunan air saja pada kondisi penyimpanan dipercepat tidak memerlukan
pengujian pada kondisi penyimpanan menengah. Namun, data harus disediakan untuk menunjukkan
327
bahwa produk farmasi tidak akan kehilangan air yang signifikan di seluruh kehidupan rak yang diusulkan jika
disimpan pada suhu 25 ° C / 40% RH atau 30 ° C / 35% RH.
Untuk studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 40% RH ± 5% RH, yang gagal
pengujian dipercepat sehubungan dengan kehilangan air dan menunjukkan perubahan yang signifikan sehubungan
dengan parameter lain, pengujian tambahan di “intermediate ”kondisi penyimpanan harus dilakukan seperti yang
dijelaskan di bawah kasus umum untuk mengevaluasi pengaruh suhu pada 30 ° C.
Sebuah kerugian 5% dalam air dari nilai awalnya dianggap perubahan yang signifikan untuk
produk dikemas dalam wadah semi-permeabel setelah setara penyimpanan tiga bulan pada 40 ° C dan
tidak lebih (NMT) 25% RH dari. Namun, untuk kontainer kecil (1 mL atau kurang) atau produk unit-dosis,
kehilangan air dari 5% atau lebih setelah setara dengan penyimpanan tiga bulan pada 40 ° C / NMT 25%
RH mungkin tepat, jika dibenarkan.
Pendekatan alternatif untuk studi di RH rendah seperti yang direkomendasikan pada tabel di atas
(baik untuk jangka panjang atau pengujian dipercepat) adalah untuk melakukan studi stabilitas di bawah RH
yang lebih tinggi dan untuk menurunkan kehilangan air pada RH rendah melalui perhitungan. Hal ini dapat
dicapai oleh eksperimen menentukan koefisien permeasi untuk sistem kontainer-penutupan atau, seperti yang
ditunjukkan pada contoh di bawah ini, menggunakan rasio dihitung dari tingkat kehilangan air antara dua
kondisi kelembaban pada suhu yang sama. Koefisien permeasi untuk sistem kontainer-penutupan dapat
eksperimen ditentukan dengan menggunakan skenario terburuk (misalnya paling diencerkan dari serangkaian
konsentrasi) untuk FPP diusulkan.
Contoh pendekatan untuk menentukan kehilangan air
Untuk produk dalam sistem diberikan wadah-penutupan, ukuran kontainer dan mengisi, pendekatan yang tepat
untuk menurunkan tingkat kehilangan air pada RH rendah adalah memperbanyak tingkat kehilangan air yang
diukur pada alternatif RH pada suhu yang sama, oleh rasio tingkat kehilangan air yang ditunjukkan pada tabel di
bawah. Tingkat kehilangan air linear pada alternatif RH selama periode penyimpanan harus dibuktikan.
Sebagai contoh, pada suhu tertentu, misalnya 40 ° C, tingkat dihitung dari kehilangan air selama
penyimpanan di NMT 25% RH adalah tingkat kehilangan air yang diukur pada 75% RH dikalikan dengan 3,0,
rasio tingkat kehilangan air yang sesuai.
kondisi pengujian rendah Kondisi pengujian Rasio tingkat Perhitungan

kelembaban alternatif kehilangan air
25 ° C / 40% RH 25 ° C / 60% RH 1,5 (100-40) / (100-60)
30 ° C / 35% RH 30 ° C / 65% RH 1,9 (100-35) / (100-65)
30 ° C / 35% RH 30 ° C / 75% RH 2.6 (100-35) / (100-75)
40 ° C / NMT 25% RH 40 ° C / 75% RH 3.0 (100-25) / (100-75)
328
Lampiran 10
kehilangan air rasio tingkat berlaku pada kondisi RH selain yang ditampilkan pada tabel di atas juga dapat
digunakan.
2.2.7.4 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es
penyerahan
Jangka panjang 5°C±3°C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana
dimaksud dalam bagian 2.2.7
Accelerateda 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 6 bulan

2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C /
75% RH ± 5% RH
a Apakah mempercepat kajian stabilitas dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 2 ° C / 75% RH
± 5% RH didasarkan pada evaluasi berbasis risiko. Pengujian pada kondisi dipercepat lebih parah bisa menjadi alternatif untuk kondisi penyimpanan pada 25
° C / 60% RH atau 30 ° C / 65% RH.
Jika FPP dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang tepat harus
disediakan untuk menilai sejauh mana kehilangan air.
Data dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali secara eksplisit tercantum di bawah ini.
Jika perubahan signifikan terjadi pengujian antara tiga dan enam bulan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, kehidupan rak yang diusulkan harus didasarkan pada data yang tersedia dari kondisi penyimpanan
jangka panjang.
Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian tiga bulan pertama pada kondisi
penyimpanan dipercepat, diskusi harus disediakan mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di
luar kondisi penyimpanan label, misalnya selama pengiriman dan penanganan. Diskusi ini dapat
didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih lanjut pada batch tunggal dari FPP untuk jangka waktu
yang lebih pendek dari tiga bulan tetapi dengan tes yang lebih sering dari biasanya. Hal ini dianggap
perlu untuk terus menguji produk di seluruh enam bulan ketika perubahan yang signifikan telah
terjadi dalam tiga bulan pertama studi dipercepat pada kondisi tertentu yang dipilih sesuai dengan
analisis risiko.
2.2.7.5 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer
Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang dicakup oleh data pada
penyerahan
Jangka panjang - 20 ° C ± 5 ° C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana dimaksud dalam
bagian 2.2.7
329
Untuk FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, kehidupan rak harus didasarkan pada
data jangka panjang yang diperoleh pada kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi
penyimpanan dipercepat untuk FPPs dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada
suhu tinggi (misalnya 5 ° C ± 3 ° C atau 25 ° C ± 2 ° C atau 30 ° C ± 2 ° C) untuk jangka waktu yang sesuai harus
dilakukan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.
2.2.7.6 FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C
FPPs dimaksudkan untuk penyimpanan pada suhu di bawah -20 ° C harus diperlakukan atas dasar kasus per kasus.
2.2.8 komitmen stabilitas

Satu atau lebih dari komitmen berikut harus dibuat.
- Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak mencakup
kehidupan rak yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dibuat
untuk melanjutkan persetujuan studi stabilitas pasca seluruh kehidupan rak yang
diusulkan. Ini adalah komitmen stabilitas batch yang utama.
- Jika kiriman termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi,
komitmen harus dilakukan untuk menempatkan batch produksi berikutnya, hingga
total setidaknya tiga, pada studi stabilitas jangka panjang di seluruh kehidupan rak
yang diusulkan dan dipercepat studi selama enam bulan. Ini adalah komitmen
produksi stabilitas batch.
- Untuk setiap produk, program stabilitas berkelanjutan diperlukan untuk memantau produk
atas kehidupan rak dan untuk menentukan bahwa produk tetap dan dapat diharapkan untuk
tetap dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan pada label. Lihat 2.2.13. Ini adalah
komitmen stabilitas yang sedang berlangsung.
Protokol stabilitas digunakan untuk studi pada batch komitmen harus sama dengan yang
untuk batch utama, kecuali dinyatakan secara ilmiah dibenarkan.
2.2.9 Evaluasi
Program stabilitas primer harus dijelaskan dalam protokol tertulis dan hasil yang disajikan dalam
laporan resmi seperti diuraikan dalam 2.2.13.
Pendekatan sistematis harus diadopsi untuk presentasi dan evaluasi informasi
stabilitas, yang harus mencakup, bila sesuai, hasil dari fisik, kimia, biologi dan tes
mikrobiologi,
330
Lampiran 10
termasuk atribut tertentu dari bentuk sediaan (misalnya laju disolusi untuk bentuk sediaan oral padat).
Apabila diperlukan, ringkasan tambahan pengetahuan dan pemahaman stabilitas diperoleh dari studi
yang mendukung, modeling, alat prediksi, dll, dapat dimasukkan untuk mendukung pengetahuan
yang didapat dari program stabilitas primer.
Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan pengujian jumlah
minimum batch dari FPP sebagaimana ditentukan dalam bagian 2.2.3, kehidupan rak dan
penyimpanan label petunjuk berlaku untuk semua batch masa depan FPP diproduksi dan dikemas
dalam kondisi yang sama . Tingkat variabilitas batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa
batch produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi sepanjang hidup rak-nya.
Dimana data menunjukkan begitu sedikit degradasi dan begitu sedikit variabilitas bahwa itu
adalah jelas dari melihat data bahwa kehidupan rak yang diminta akan diberikan, biasanya tidak perlu untuk
pergi melalui analisis statistik.
Salah satu pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan berubah
dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di mana 95% satu-batas kepercayaan sisi untuk kurva rata
memotong kriteria penerimaan. Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, adalah
menguntungkan untuk menggabungkan data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan
dengan terlebih dahulu menerapkan uji statistik yang sesuai (misalnya P nilai untuk tingkat signifikansi
penolakan lebih dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol penyadapan waktu untuk batch individu. Jika tidak
pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch, kehidupan rak keseluruhan harus didasarkan
pada waktu minimum batch dapat diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan.
Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus diubah untuk
analisis regresi linear. Biasanya hubungan dapat diwakili oleh fungsi linear, kuadrat atau
kubik pada aritmatika atau skala logaritmik. Sejauh mungkin, pilihan model harus
dibenarkan oleh alasan fisik dan / atau kimia dan juga harus memperhitungkan jumlah data
yang tersedia (prinsip penghematan untuk memastikan prediksi yang kuat).
metode statistik harus digunakan untuk menguji goodness of fit dari data pada semua
batch dan batch gabungan (jika perlu) untuk lini degradasi diasumsikan atau kurva.
ekstrapolasi terbatas dari data jangka panjang dari kondisi penyimpanan jangka panjang
di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang umur simpan dapat dilakukan, jika dibenarkan.
pembenaran ini harus didasarkan pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil
pengujian dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model, ukuran bets matematika dan
keberadaan data pendukung stabilitas. Namun, ekstrapolasi ini mengasumsikan bahwa hubungan
degradasi yang sama akan terus berlaku di luar data yang diamati (lihat ICH Q1E).
331
Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya assay tetapi juga produk
degradasi dan atribut lain yang sesuai.
2.2.10 Pernyataan dan pelabelan
Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label berdasarkan evaluasi stabilitas
FPP. Mana yang berlaku, instruksi khusus harus diberikan, terutama untuk FPPs yang tidak bisa
mentolerir beku. Istilah-istilah seperti “kondisi ambient” atau “suhu kamar” harus dihindari.
Harus ada hubungan langsung antara pernyataan penyimpanan pada label dan stabilitas
menunjukkan dari FPP. Tanggal kedaluwarsa harus ditampilkan pada label wadah.
Laporan pelabelan direkomendasikan untuk digunakan, jika didukung oleh studi stabilitas,
disediakan dalam Lampiran 2. Informasi mengenai interpretasi dan konversi pernyataan penyimpanan
untuk produk disetujui di zona II ketika produk yang akan didistribusikan di zona IV disediakan dalam
Lampiran 3 .
Pada prinsipnya, FPPs harus dikemas dalam wadah yang memastikan stabilitas dan melindungi
FPP dari kerusakan. Sebuah pernyataan penyimpanan tidak boleh digunakan untuk mengkompensasi
kemasan yang tidak memadai atau lebih rendah. Pernyataan pelabelan tambahan dapat digunakan dalam
kasus di mana hasil pengujian stabilitas menunjukkan faktor pembatas (lihat Lampiran 2).
2.2.11 Dalam digunakan dan terus stabilitas waktu
Tujuan di-gunakan pengujian stabilitas adalah untuk memberikan informasi untuk pelabelan pada
persiapan, kondisi penyimpanan dan periode pemanfaatan produk multidose setelah pembukaan,
pemulihan atau pengenceran solusi. Contohnya termasuk suntikan antibiotik diberikan sebagai
bubuk untuk dilarutkan, atau FPP kelembaban-sensitif atau higroskopis padat lisan dalam wadah
multi-dosis format besar (misalnya high density polyethylene (HDPE) botol 500 tablet). Secara
umum, periode 30-hari di-gunakan biasanya dianggap diterima tanpa lebih lanjut data pendukung.
Sejauh mungkin tes harus dirancang untuk mensimulasikan penggunaan FPP dalam praktek,
dengan mempertimbangkan volume pengisian wadah dan setiap pengenceran atau pemulihan sebelum
digunakan. Pada interval dibandingkan dengan yang terjadi dalam praktek, jumlah yang sesuai harus
dihapus oleh metode penarikan biasanya digunakan dan dijelaskan dalam literatur produk.
Fisik, kimia dan mikroba sifat dari FPP yang rentan terhadap perubahan selama
penyimpanan harus ditentukan selama periode kehidupan rak di-gunakan yang diusulkan. Jika
memungkinkan, pengujian harus dilakukan pada titik-titik waktu menengah dan pada akhir kehidupan
rak di-gunakan yang diusulkan pada jumlah akhir dari FPP yang tersisa dalam wadah. parameter
tertentu, misalnya untuk cairan dan semisolids: konten dan efektivitas pengawet perlu dipelajari.
332
Lampiran 10
Minimal dua batch, setidaknya skala pilot (dengan pengecualian diuraikan dalam
2.2.3), harus dikenai tes. Setidaknya satu dari batch ini harus dipilih menjelang akhir
kehidupan rak nya. Jika hasil tersebut tidak tersedia, satu batch harus diuji pada titik akhir
studi stabilitas disampaikan.
pengujian ini harus dilakukan pada batch utama dari FPP dilarutkan atau diencerkan atau lisan
FPP padat (seperti di atas), seluruh periode penggunaan yang diusulkan sebagai bagian dari studi
stabilitas pada titik waktu awal dan akhir dan, jika jangka panjang data yang mencakup kehidupan rak
tidak tersedia pada saat penyerahan, pada 12 bulan atau titik waktu terakhir di mana data akan tersedia.
Secara umum pengujian ini tidak perlu diulang pada batch komitmen (lihat 2.2.8).
Pertimbangan juga harus diberikan untuk menahan-waktu studi produk massal,

misalnya dilapisi tablet sebelum kemasan akhir. Sebagai contoh, ketika produk massal dapat disimpan
untuk jangka waktu melebihi 30 hari sebelum dikemas dan / atau dikirim dari situs manufaktur untuk situs
kemasan, stabilitas produk massal dalam wadah massal dimaksudkan harus dievaluasi dan dipelajari.
Pertimbangan serupa harus berlaku untuk intermediet yang disimpan dan digunakan untuk jangka waktu
yang melebihi 30 hari. panduan lebih lanjut dapat ditemukan di WHO pedoman umum pada studi
terus-waktu (9).
2.2.12 variasi
Setelah FPP telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang diperlukan setiap kali variasi yang dibuat
yang dapat mempengaruhi stabilitas API atau FPP. Pemohon harus menyelidiki apakah atau tidak
perubahan dimaksudkan akan berdampak pada karakteristik kualitas API dan / atau FPPs dan
akibatnya pada stabilitas mereka. Ruang lingkup dan desain studi stabilitas untuk variasi didasarkan
pada pengetahuan dan pengalaman yang diperoleh pada API dan FPPs.
Pedoman variasi yang tersedia harus dikonsultasikan untuk panduan tentang harapan
mengenai persyaratan stabilitas untuk mendukung perubahan API dan FPP. Perhatikan bahwa
persyaratan pedoman dari otoritas tertentu atau wilayah berlaku untuk wilayah tertentu; Namun,
dengan tidak adanya pedoman tersebut, WHO Tim Prakualifikasi: pedoman Obat dapat
diterapkan ( 10). Tergantung pada variasi, baik hasil studi stabilitas atau komitmen untuk
melakukan seperti studi diperlukan. pedoman variasi pedoman rinci tertentu, oleh karena itu
berikut ini adalah kategori umum dan pedoman harus dirujuk ke untuk keadaan yang tepat dan
persyaratan. Dalam dokumen pedoman tersebut ( 10), Perubahan membutuhkan data pendukung
termasuk perubahan tertentu untuk periode API tes ulang atau kondisi penyimpanan, dan untuk
perumusan FPP, proses manufaktur, sistem kontainer-penutupan, kehidupan rak, di-gunakan
periode dan kondisi penyimpanan. Perubahan lain, seperti perubahan tertentu untuk sertifikat
API kesesuaian, sertifikat prakualifikasi, manufaktur
333
situs atau proses manufaktur, atau perubahan tertentu ke FPP lokasi pabrik, ukuran batch atau sistem
kontainer-penutupan, memerlukan komitmen untuk studi stabilitas untuk mendukung variasi.
Hasil studi stabilitas ini harus dikomunikasikan kepada pihak berwenang yang
bersangkutan, mengikuti persyaratan yang berlaku
diatur dalam pedoman variasi untuk daerah.
2.2.13 Studi stabilitas yang sedang berlangsung
Setelah izin edar telah diberikan, stabilitas FPP harus tepat dipantau sesuai dengan program
berkelanjutan yang akan memungkinkan deteksi dari setiap masalah stabilitas (misalnya
perubahan tingkat produk degradasi atau profil disolusi) terkait dengan formulasi dalam wadah -
sistem penutupan yang dipasarkan. Tujuan dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk
memantau produk atas kehidupan rak dan untuk menentukan bahwa produk tetap, dan dapat
diharapkan untuk tetap, dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan pada label. Program
stabilitas yang sedang berlangsung harus dijelaskan dalam protokol tertulis dan hasil
diformalkan sebagai laporan.
Protokol untuk program stabilitas berkelanjutan harus meluas ke akhir periode

rak-hidup dan harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada, parameter berikut:
- jumlah batch (es) per kekuatan dan ukuran batch yang berbeda, jika berlaku. Ukuran
bets harus dicatat, jika ukuran batch berbeda;
- relevan fisik, kimia, parameter uji mikrobiologi dan biologi dengan

kriteria penerimaan atau referensi untuk spesifikasi terlampir;
- referensi untuk metode uji;
- deskripsi dari sistem wadah-penutupan (s);

- frekuensi pengujian (umumnya pada 6 bulan dan titik waktu tahunan yang cukup untuk studi yang
sedang berlangsung);
- deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka panjang

seperti yang dijelaskan dalam panduan ini, dan konsisten dengan label produk, harus
digunakan); dan
- parameter lain yang berlaku khusus untuk FPP.
Protokol untuk program stabilitas yang sedang berlangsung dapat berbeda dari studi stabilitas
jangka panjang awal sebagaimana yang disampaikan dalam berkas izin edar yang disediakan bahwa ini
adalah dibenarkan dan didokumentasikan dalam protokol (misalnya, frekuensi pengujian seperti di atas,
atau ketika memperbarui untuk memenuhi rekomendasi revisi).
334
Lampiran 10
Jumlah batch dan frekuensi pengujian harus menyediakan data yang cukup untuk
memungkinkan analisis trend. Kecuali dinyatakan dibenarkan, setidaknya satu batch per tahun dari
produk yang diproduksi dalam setiap kekuatan dan setiap jenis kemasan primer, jika relevan, harus
dimasukkan dalam program stabilitas (kecuali tidak ada yang dihasilkan selama tahun itu). Prinsip
bracketing dan matrixing desain dapat diterapkan jika ilmiah dibenarkan dalam protokol (lihat ICH Q1D).
Dalam situasi tertentu batch tambahan harus dimasukkan dalam program stabilitas yang sedang berlangsung.
Sebagai contoh, sebuah studi stabilitas yang sedang berlangsung harus dilakukan setelah perubahan yang signifikan
atau penyimpangan yang signifikan terhadap proses atau sistem penutupan container-. Setiap pengerjaan ulang,
pengolahan ulang atau pemulihan operasi juga harus dipertimbangkan untuk dimasukkan. Lihat bagian 2.2.12 untuk
rincian lebih lanjut.
Hasil OOS atau tren atipikal yang signifikan harus diselidiki. Setiap perubahan yang signifikan
dikonfirmasi atau hasil OOS harus segera dilaporkan kepada pihak yang berwenang yang relevan.
Kemungkinan dampak pada batch di pasar harus dipertimbangkan dalam konsultasi dengan pihak yang
berwenang yang relevan.
Sebuah ringkasan dari semua data yang dihasilkan, termasuk kesimpulan sementara
pada program, harus ditulis dan dipelihara. Ringkasan ini harus dikenakan tinjauan periodik.
3. Daftar Istilah
Definisi yang diberikan di bawah ini berlaku untuk kata-kata dan frase yang digunakan dalam
pedoman ini. Meskipun upaya telah dilakukan untuk menggunakan definisi standar sejauh
mungkin, mereka mungkin memiliki arti yang berbeda dalam konteks lain dan dokumen. Definisi
berikut disediakan untuk memfasilitasi interpretasi dari pedoman. Definisi konsisten dengan
diterbitkan dalam pedoman WHO jaminan kualitas lainnya. Jaminan Kualitas Obat Terminologi
database didirikan pada bulan Agustus 2005 dan mencakup definisi istilah yang terkait dengan
jaminan mutu obat. Database ini dimaksudkan untuk membantu menyelaraskan terminologi dan
untuk menghindari kesalahpahaman yang mungkin timbul dari istilah yang berbeda dan
interpretasi mereka digunakan dalam berbagai publikasi WHO. publikasi utama yang digunakan
sebagai sumber informasi untuk menciptakan Quality Assurance Obat Terminologi Database
pedoman jaminan kualitas termasuk dalam tiga puluh enam dan laporan berikutnya dari Komite
Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi.
pengujian dipercepat. Studi yang dirancang untuk meningkatkan laju degradasi kimia
dan perubahan fisik bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai dengan menggunakan
kondisi penyimpanan berlebihan sebagai bagian dari program pengujian stabilitas. Data yang
diperoleh, selain yang berasal dari studi stabilitas jangka panjang, dapat digunakan untuk menilai
efek kimia jangka lebih panjang dalam kondisi non-dipercepat dan untuk mengevaluasi
335
Dampak dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label, yang mungkin terjadi
selama pengiriman. Hasil studi pengujian dipercepat tidak selalu prediksi perubahan fisik.
bahan aktif farmasi. Substansi atau campuran zat dimaksudkan untuk digunakan dalam
pembuatan bentuk sediaan farmasi dan bahwa, ketika begitu digunakan, menjadi bahan aktif yang
bentuk sediaan farmasi. zat-zat tersebut dimaksudkan untuk memberikan aktivitas farmakologis
atau efek langsung lainnya dalam diagnosis, penyembuhan, mitigasi, pengobatan atau pencegahan
penyakit atau untuk mempengaruhi struktur dan fungsi tubuh.
batch. Sebuah jumlah yang ditetapkan dari bahan awal, bahan kemasan atau produk farmasi
selesai diproses dalam suatu proses tunggal atau serangkaian proses sehingga diharapkan menjadi
homogen. Kadang-kadang mungkin perlu untuk membagi batch menjadi beberapa sub-batch, yang
kemudian dibawa bersama-sama untuk membentuk batch homogen akhir. Dalam kasus sterilisasi
terminal, ukuran batch yang ditentukan oleh kapasitas autoklaf. Dalam pembuatan terus menerus, batch
harus sesuai dengan sebagian kecil didefinisikan produksi, ditandai dengan homogenitas dimaksudkan.
Ukuran batch dapat didefinisikan baik sebagai jumlah tetap atau sebagai jumlah yang dihasilkan dalam
interval waktu yang tetap.
bracketing. Desain jadwal stabilitas sehingga hanya sampel pada ekstrem faktor desain tertentu,
misalnya kekuatan dan ukuran paket, diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain penuh. Desain
mengasumsikan bahwa stabilitas dari setiap tingkat menengah diwakili oleh stabilitas ekstrem diuji. Di mana
berbagai kekuatan yang akan diuji, bracketing berlaku jika kekuatan yang identik atau sangat erat kaitannya
dalam komposisi (misalnya untuk berbagai tablet yang dibuat dengan bobot kompresi yang berbeda dari
granulasi dasar yang sama, atau berbagai kapsul yang dibuat dengan mengisi steker yang berbeda mengisi
bobot komposisi dasar yang sama ke dalam cangkang ukuran kapsul yang berbeda). Bracketing dapat
diterapkan untuk ukuran wadah yang berbeda atau mengisi berbeda dalam sistem kontainer-penutupan yang
sama (lihat ICH Q1D).
zona iklim. Zona di mana dunia sedang dibagi berdasarkan kondisi iklim tahunan
(lihat referensi ke dokumen hidup “stabilitas jangka panjang pengujian kondisi sebagai
diidentifikasi oleh WHO Negara Anggota” 4).
batch komitmen. batch produksi bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai
yang studi stabilitas yang diinisiasi atau diselesaikan pasca-persetujuan melalui komitmen
yang dibuat dalam aplikasi peraturan.
sistem kontainer-penutupan. Jumlah komponen kemasan yang bersama-sama mengandung

dan melindungi bentuk sediaan. Ini termasuk kemasan primer
4 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/
StabilityConditionsTable2UupdatedMarch2015.pdf? ua = 1, diakses 1 Maret 2017.
336
Lampiran 10
komponen dan komponen kemasan sekunder, jika yang terakhir ini dimaksudkan untuk memberikan
perlindungan tambahan untuk produk farmasi selesai. Sebuah sistem kemasan setara dengan sistem
kontainer-penutupan.
bentuk sediaan. Bentuk produk farmasi selesai, misalnya tablet, kapsul, obat mujarab
atau supositoria.
eksipien. Sebuah zat atau senyawa, selain bahan farmasi aktif dan bahan
kemasan, yang dimaksudkan atau ditunjuk untuk digunakan dalam pembuatan produk
farmasi selesai.
ada bahan aktif farmasi. Bahan aktif farmasi yang tidak dianggap sebagai zat
aktif baru, yang sebelumnya telah disetujui melalui produk jadi oleh otoritas regulasi yang
ketat atau oleh Organisasi Kesehatan Dunia, tetapi membutuhkan pengajuan berkas a. Hal
ini termasuk, misalnya, berkas produk baru dan variasi produk multisource.
tanggal kadaluarsa. Tanggal yang diberikan pada wadah individu (biasanya pada label) dari
suatu produk sampai dengan yang bahan aktif farmasi dan produk farmasi selesai diharapkan tetap
dalam spesifikasi jika disimpan di bawah kondisi jangka panjang di mana stabilitas didirikan. Hal ini
ditetapkan untuk setiap batch dengan menambahkan kehidupan rak dengan tanggal pembuatan.
produk farmasi selesai. Sebuah produk yang telah mengalami semua tahapan
produksi, termasuk kemasan dalam wadah dan label akhir. Sebuah produk farmasi jadi
mungkin berisi satu atau lebih bahan aktif farmasi.
kontainer kedap. Wadah yang memberikan penghalang permanen pada bagian gas atau
pelarut, misalnya disegel tabung aluminium untuk semisolids, ampul kaca disegel untuk solusi dan
lecet aluminium / aluminium untuk bentuk sediaan padat (lihat 2.2.7.2).
di-gunakan periode. Sebuah periode waktu yang persiapan dilarutkan dari bentuk sediaan
jadi dalam wadah multi-dosis, atau produk kelembaban-sensitif dalam wadah akhir format besar
(misalnya high-density polyethylene (HDPE) botol 500) dapat digunakan setelah pembukaan .
Studi stabilitas jangka panjang. Percobaan pada, kimia, biologi, biofarmasi dan
mikrobiologi fisik bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai, selama dan di luar yang
diharapkan kehidupan rak dan penyimpanan periode sampel di bawah kondisi penyimpanan
diharapkan di pasar dimaksudkan. Hasilnya digunakan untuk menetapkan periode tes ulang atau
kehidupan rak, untuk mengkonfirmasi periode tes ulang proyeksi dan umur simpan, dan untuk
merekomendasikan kondisi penyimpanan.
matrixing. Desain jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari jumlah total
sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor diuji pada titik waktu tertentu. Pada titik
waktu berikutnya, bagian lain dari sampel
337
untuk semua kombinasi faktor diuji. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas setiap bagian dari sampel
yang diuji mewakili stabilitas semua sampel pada suatu titik waktu tertentu. Perbedaan dalam sampel
produk jadi farmasi yang sama harus diidentifikasi sebagai, misalnya, meliputi batch yang berbeda,
kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari sistem kontainer-penutupan yang sama, dan, mungkin
dalam beberapa kasus, sistem kontainer-penutupan yang berbeda (lihat untuk ICH Q1D).
bahan aktif farmasi baru. bahan aktif farmasi yang belum sebelumnya resmi
sebagai obat untuk digunakan pada manusia di negara yang bersangkutan.
Studi stabilitas yang sedang berlangsung. Studi ini dilakukan oleh produsen pada batch
produksi sesuai dengan jadwal yang telah ditetapkan untuk memantau, mengkonfirmasi dan
memperpanjang masa proyeksi tes ulang (atau kehidupan) dari bahan aktif farmasi, atau
mengkonfirmasi atau memperpanjang masa simpan produk farmasi selesai .
skala pilot batch. Sebuah batch bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai
diproduksi oleh prosedur sepenuhnya mewakili dan simulasi yang diterapkan untuk batch produksi
skala penuh. Misalnya, untuk bentuk sediaan oral padat, skala percontohan umumnya, minimal,
sepersepuluh yang dari skala produksi penuh atau 100 000 tablet atau kapsul, mana yang lebih
besar, kecuali dinyatakan secara memadai dibenarkan.
batch yang utama. Sebuah batch bahan aktif farmasi (API) atau produk farmasi selesai
(FPP) yang digunakan dalam studi stabilitas, dari mana data stabilitas disampaikan dalam aplikasi
pendaftaran untuk tujuan membangun masa tes ulang atau kehidupan rak, sebagai kasus mungkin .
persyaratan batch yang utama diuraikan dalam 2.1.3 dan 2.2.3 untuk API dan FPP, masing-masing.
bets produksi. Sebuah batch bahan aktif farmasi atau produk jadi farmasi yang
diproduksi dalam skala produksi dengan menggunakan peralatan produksi di fasilitas produksi
seperti yang ditentukan dalam aplikasi.
kehidupan rak sementara. Sebuah tanggal kadaluwarsa sementara yang didasarkan pada data
jangka panjang dipercepat dan tersedia diterima untuk produk farmasi jadi untuk dipasarkan di sistem
kontainer-penutupan yang diusulkan.
rilis spesifikasi. Kombinasi, kimia, biologi, dan tes mikrobiologi fisik dan kriteria
penerimaan yang menentukan kesesuaian bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai
pada saat peluncurannya.
tanggal tes ulang. Tanggal setelah bahan aktif farmasi harus dikaji ulang untuk
memastikan bahwa bahan masih sesuai dengan spesifikasi dan dengan demikian masih
cocok untuk digunakan dalam pembuatan produk farmasi selesai.
periode tes ulang. Periode waktu selama mana bahan aktif farmasi (API)
diharapkan tetap dalam spesifikasi dan, oleh karena itu, dapat
338
Lampiran 10
digunakan dalam pembuatan produk farmasi selesai diberikan (FPP), asalkan API telah disimpan di
bawah kondisi yang ditetapkan. Setelah periode ini, batch API ditujukan untuk digunakan dalam
pembuatan sebuah FPP harus diuji ulang untuk memenuhi spesifikasi dan kemudian digunakan segera.
Sebuah batch API dapat diuji ulang beberapa kali dan porsi yang berbeda dari batch digunakan setelah
setiap tes ulang, selama itu terus mematuhi spesifikasi. Untuk sebagian besar zat yang dikenal untuk
menjadi labil, itu lebih tepat untuk membangun kehidupan rak dari periode tes ulang. Hal yang sama
mungkin benar untuk antibiotik tertentu.
kontainer semi-permeabel. Wadah yang memungkinkan berjalannya pelarut, biasanya air,

sementara mencegah hilangnya zat terlarut. Mekanisme untuk transportasi pelarut terjadi oleh
adsorpsi ke salah satu permukaan kontainer, difusi melalui sebagian besar bahan kontainer, dan
desorpsi dari permukaan lainnya. Transportasi didorong oleh gradien parsial tekanan. Contoh wadah
semi-permeabel meliputi tas plastik dan semi-kaku, low-density polyethylene (LDPE) kantong untuk
volume besar parenteral dan LDPE dan high-density polyethylene (HDPE) ampul, botol dan botol.
kehidupan rak. Periode waktu di mana bahan aktif farmasi (API) atau produk
farmasi selesai (FPP), jika disimpan di bawah kondisi di mana stabilitas didirikan,
diharapkan untuk mematuhi spesifikasi yang ditentukan oleh studi stabilitas pada sejumlah
batch API atau FPP. Kehidupan rak digunakan untuk menetapkan tanggal berakhirnya
setiap batch.
rak-hidup spesifikasi. Kombinasi dari tes fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi dan
kriteria penerimaan yang bahan aktif farmasi atau produk farmasi selesai harus memenuhi
sepanjang periode tes ulang atau kehidupan rak.
perubahan drastis. ( Lihat bagian 2.1.7 dan 2.2.7.)
“Perubahan signifikan” untuk bahan aktif farmasi (API) didefinisikan sebagai kegagalan untuk memenuhi
spesifikasinya. Secara umum “perubahan signifikan” untuk produk farmasi selesai didefinisikan sebagai:
a 5% atau lebih perubahan dalam uji dari konten awal dari API (s), atau kegagalan untuk memenuhi
kriteria penerimaan untuk potensi bila menggunakan prosedur biologis atau imunologi. Setiap produk
degradasi melebihi kriteria penerimaan.
1. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik dan uji
fungsi (misalnya warna, pemisahan fasa, resuspendability, caking, kekerasan,
pengiriman dosis per aktuasi). Namun, beberapa perubahan dalam atribut fisik
(misalnya pelunakan supositoria, mencairnya krim atau hilangnya sebagian adhesi
untuk produk transdermal) dapat diharapkan dalam kondisi dipercepat.
339
Juga, yang sesuai untuk bentuk sediaan:
2. kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH; atau
3. kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12 unit dosis.
spesifikasi. Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis dan kriteria
penerimaan yang tepat, yang merupakan batas numerik, rentang atau kriteria lain untuk tes
dijelaskan. Ini menetapkan seperangkat kriteria yang bahan aktif farmasi atau produk
farmasi selesai harus sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. Lihat spesifikasi
rilis dan
Rak-hidup spesifikasi.
stabilitas menunjukkan metode. Divalidasi prosedur analitis yang dapat
mendeteksi perubahan dengan waktu dalam kimia, sifat fisik atau mikrobiologis dari bahan
aktif farmasi (API) atau produk farmasi selesai, dan yang spesifik sehingga isi dari API,
produk degradasi dan komponen lain yang menarik dapat diukur secara akurat tanpa
gangguan.
Studi stabilitas (pengujian stabilitas). -Jangka panjang dan dipercepat (dan menengah)
studi yang dilakukan pada batch primer dan / atau komitmen sesuai dengan protokol stabilitas
diresepkan untuk membangun atau mengkonfirmasi periode tes ulang (atau kehidupan) dari bahan
aktif farmasi atau kehidupan rak produk farmasi selesai .
stress testing (dari bahan aktif farmasi (API)). Studi yang dilakukan untuk menjelaskan
stabilitas intrinsik API. tes semacam ini adalah bagian dari strategi pengembangan dan biasanya
dilakukan dalam kondisi yang lebih parah dari yang digunakan untuk pengujian dipercepat.
stress testing (produk farmasi selesai (FPP)). Studi dilakukan untuk menilai efek
dari kondisi parah pada FPP. Studi tersebut meliputi pengujian photostability dan pengujian
spesifik pada produk tertentu (inhaler misalnya meteran-dosis, krim, emulsi, berpendingin
produk cairan berair).
data pendukung stabilitas. Tambahan data, seperti data stabilitas di batch skala kecil,
formulasi terkait, dan produk-produk yang disajikan dalam wadah belum tentu sama dengan yang
diusulkan untuk pemasaran, dan alasan-alasan ilmiah yang mendukung prosedur analitis, periode tes
ulang yang diusulkan atau kehidupan rak dan penyimpanan kondisi.
periode pemanfaatan. Lihat periode digunakan.
variasi. Perubahan untuk setiap aspek produk farmasi, termasuk namun tidak terbatas
pada, perubahan penggunaan bahan awal, perubahan ke formulasi, metode atau situs
pembuatan, spesifikasi untuk produk jadi dan bahan-bahan, kontainer dan kontainer pelabelan
dan produk informasi.
340
Lampiran 10
Referensi
1. pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk farmasi selesai. Dalam: Komite Ahli WHO dalam
Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan sepertiga puluh. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2009:
Lampiran 2 (WHO Technical Report Series, No. 953).
2. Berikut Dewan Internasional untuk Harmonisasi Persyaratan Teknis Farmasi untuk Manusia Gunakan
(ICH) pedoman (http://www.ich.org) dapat berkonsultasi dalam konteks pengujian stabilitas:
ICH Q1A (R2): pengujian Stabilitas zat obat baru dan produk. ICH Q1B: pengujian
photostability zat obat baru dan produk. ICH Q1C: pengujian Stabilitas bentuk
sediaan baru.
ICH Q1D: Bracketing dan matrixing desain untuk pengujian stabilitas zat obat baru dan produk.
ICH Q1E: Evaluasi untuk data stabilitas.
ICH Q2R1): Validasi prosedur analitis: teks dan metodologi. ICH Q3A: Kotoran
dalam zat obat baru. ICH Q3B: Kotoran dalam produk obat baru.
ICH Q5C: Kualitas produk bioteknologi: pengujian stabilitas bioteknologi / produk biologi.
ICH Q6A: Spesifikasi: Prosedur uji dan kriteria penerimaan untuk zat obat baru dan produk-produk obat
baru: zat kimia.
ICH Q7: Baik panduan praktek manufaktur untuk bahan aktif farmasi. ICH Q8:
pengembangan farmasi. ICH Q9: manajemen risiko Kualitas.
ICH Q11: Pengembangan dan pembuatan zat obat (entitas kimia dan bioteknologi /
entitas biologis).
3. Pedoman pengajuan dokumentasi untuk multisource (generik) selesai produk farmasi: mutu bagian. Dalam: Komite
Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan keempat puluh delapan. Jenewa: Organisasi Kesehatan
Dunia; 2014: Lampiran 4 (WHO Technical Report Series, No. 986).
4. Pedoman pengajuan dokumentasi untuk multisource (generik) selesai produk farmasi untuk WHO
Prakualifikasi Program Obat: bagian kualitas. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi:
laporan empat puluh enam. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2012: Lampiran 4 (WHO Technical Report
Series, No. 970).
5. Pedoman Prosedur bahan induk file yang aktif farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan
Farmasi: laporan empat puluh dua. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2008: Lampiran 4 (WHO Technical
Report Series, No. 948).
6. Pedoman untuk pendaftaran produk obat kombinasi dosis tetap. Lampiran 3: pengembangan Farmasi (atau
preformulation) studi. Tabel A1: kondisi stres Khas dalam studi stabilitas preformulation. Dalam: Komite Ahli
WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan ketiga puluh sembilan. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia;
2005: Lampiran 5 (WHO Technical Report Series, No. 929).
341
7. pedoman tambahan tentang praktik produksi yang baik: validasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan
Farmasi: laporan keempat puluh. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2006: Lampiran 4 (WHO Technical Report Series,
No. 937) dan laporan empat puluh sembilan. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2015: Lampiran 3 (WHO Technical
8. WHO GMP: prinsip utama untuk produk farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi:
laporan keempat puluh delapan. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2014: Lampiran 2 (WHO Technical
9. pedoman umum pada studi waktu terus. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan empat
puluh sembilan. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2015: Lampiran 4 (WHO Technical Report Series, No. 992).
Program Prakualifikasi 10. - Prioritas Obat Esensial. Program PBB dikelola oleh WHO. Informasi untuk pelamar
(http://mednet3.who.int/prequal/).
342
Lampiran 10
Lampiran 1
Contoh parameter pengujian
Bagian I untuk bahan aktif farmasi

Secara umum, penampilan, assay dan degradasi produk harus dievaluasi untuk semua bahan
aktif farmasi (API). Sejak beberapa zat terkait mungkin hanya diidentifikasi sebagai produk
degradasi dalam hasil studi stabilitas, semua zat terkait ditentukan harus dipantau sebagai bagian
dari studi stabilitas API. parameter API lain yang mungkin rentan terhadap perubahan juga harus
dipelajari mana yang berlaku (misalnya ukuran partikel dan / atau polimorfisme jika relevan untuk
API rendah kelarutan).
Bagian II untuk produk farmasi selesai

Berikut daftar parameter untuk setiap bentuk sediaan disajikan sebagai panduan untuk jenis tes untuk
dimasukkan dalam studi stabilitas. Secara umum, penampilan, assay dan produk degradasi harus
dievaluasi untuk semua bentuk sediaan, serta pengawet dan kandungan antioksidan jika berlaku.
Kualitas mikroba bentuk sediaan steril dan non-steril beberapa dosis harus
dikontrol. tes tantangan harus dilakukan setidaknya di awal dan di akhir kehidupan rak. tes
tersebut biasanya akan dilakukan sebagai bagian dari program pembangunan, misalnya,
dalam studi stabilitas primer. Mereka tidak perlu diulang untuk studi stabilitas berikutnya
kecuali perubahan telah dibuat yang memiliki dampak potensial pada status mikrobiologi.
Hal ini tidak diharapkan bahwa setiap tes yang tercantum dilakukan pada setiap titik waktu.
Ini juga dapat berlaku untuk pengujian sterilitas, yang dapat dilakukan untuk produk yang paling
steril setidaknya di awal dan di akhir periode uji stabilitas. Sebuah tes integritas kontainer-penutupan
divalidasi dapat digunakan sebagai pengganti pengujian sterilitas. Tes untuk pirogen dan endotoksin
bakteri mungkin terbatas pada saat rilis. bentuk sediaan steril yang mengandung bahan-bahan
kering (bubuk penuh atau lyophilized produk) dan solusi dikemas dalam ampul kaca tertutup
mungkin perlu ada pengujian mikrobiologi tambahan di luar titik waktu awal. Tingkat kontaminasi
mikrobiologi dalam cairan dikemas dalam wadah kaca dengan segel fleksibel atau dalam wadah
plastik harus diuji setidaknya di awal dan di akhir periode uji stabilitas; jika data jangka panjang yang
diberikan kepada pihak yang berwenang untuk pendaftaran izin edar tidak mencakup periode
rak-hidup penuh, tingkat kontaminasi mikroba pada titik waktu terakhir juga harus diberikan. Berat
badan dari wadah plastik harus dilaporkan selama kehidupan rak.
343
Daftar tes disajikan untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan untuk menjadi
lengkap, juga tidak diharapkan bahwa setiap tes terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah
protokol stabilitas untuk produk tertentu jadi farmasi (FPP) (misalnya, tes untuk bau harus
dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan memperhatikan keselamatan analis).
Orientasi penyimpanan produk, yaitu tegak dibandingkan terbalik, mungkin perlu untuk
dimasukkan dalam protokol saat kontak produk dengan sistem penutupan mungkin diharapkan untuk
mempengaruhi stabilitas produk yang terkandung (misalnya cairan atau semisolids), atau di mana ada telah
terjadi perubahan dalam sistem penutupan container-.
tablet
Pembubaran, disintegrasi, kadar air dan kekerasan / kerapuhan. tablet dispersible harus
juga diuji untuk disintegrasi (dengan batas tidak lebih dari 3 menit) dan kehalusan dispersi.
kapsul
■ keras gelatin kapsul: kerapuhan, pembubaran, disintegrasi, kadar air dan

tingkat kontaminasi mikroba;
■ lembut kapsul gelatin: pembubaran, disintegrasi, tingkat kontaminasi mikroba, pH,
kebocoran dan pembentukan pelikel.
solusi lisan, suspensi dan emulsi

Pembentukan endapan, kejelasan (untuk solusi), pH, viskositas, extractables, tingkat kontaminasi
mikroba.
■ Selain itu untuk suspensi, dispersi, sifat reologi, ukuran rata-rata dan
distribusi partikel harus dipertimbangkan. Juga konversi polimorfik dapat
diperiksa, jika berlaku.
■ Selain itu untuk emulsi, pemisahan fasa, berarti ukuran dan distribusi dari
gelembung-gelembung tersebar harus dievaluasi.
Bubuk dan butiran untuk solusi lisan atau suspensi
kadar air dan waktu pemulihan.

produk dilarutkan (solusi dan suspensi) harus dievaluasi seperti dijelaskan di atas bawah
“solusi Oral suspensi dan emulsi” setelah persiapan sesuai dengan label yang direkomendasikan,
melalui periode maksimum penggunaan yang dimaksudkan.
344
Lampiran 10
inhaler dosis terukur dan aerosol nasal
Beberapa parameter yang terdaftar dapat dinilai selama pengembangan dan tidak diperlukan
kemudian dalam studi stabilitas. Dosis keseragaman konten, jumlah berlabel dari actuations obat
per kontainer konten dosis pertemuan keseragaman, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi
mikroskopis, kadar air, bocor tingkat, tingkat kontaminasi mikroba, pengiriman katup (ditembak berat
badan), extractables / leachables dari plastik dan elastomer komponen , penurunan berat badan,
pengiriman pompa, partikel asing materi dan extractables / leachables dari plastik dan komponen
elastomer dari wadah, penutupan dan pompa. Sampel harus disimpan dalam tegak dan terbalik /
on-the-sisi orientasi.
Untuk suspensi tipe aerosol, pemeriksaan mikroskopis dari penampilan komponen

katup dan isi wadah untuk partikel besar, perubahan morfologi partikel API, sejauh mana
gumpalan, pertumbuhan kristal, partikel asing materi, korosi bagian dalam wadah atau
kerusakan dari gasket.
semprotan hidung: solusi dan suspensi
Kejelasan (untuk solusi), tingkat kontaminasi mikroba, pH, partikulat, Unit semprot konten obat
keseragaman, jumlah actuations memenuhi Unit konten semprot keseragaman per kontainer,
droplet dan / atau distribusi ukuran partikel, penurunan berat badan, pengiriman pompa, evaluasi
mikroskopis ( untuk suspensi), partikulat asing dan extractables / leachables dari plastik dan
komponen elastomer dari wadah, penutupan dan pompa.
persiapan topikal, mata dan otic

Termasuk dalam kategori yang luas ini adalah salep, krim, lotion, pasta, gel, solusi, tetes mata
dan semprotan kulit.
■ persiapan topikal harus dievaluasi untuk kejelasan, homogenitas, pH, suspendability

(untuk lotion), konsistensi, viskositas, distribusi ukuran partikel (untuk suspensi, jika
memungkinkan), tingkat mikroba kontaminasi / kemandulan dan penurunan berat badan
(jika perlu).
■ Evaluasi tetes mata atau otic produk (misalnya krim, salep, solusi dan
suspensi) harus mencakup atribut berikut tambahan: kemandulan, partikulat
dan volume diekstrak.
■ Evaluasi semprotan kulit harus mencakup: tekanan, penurunan berat badan, berat
bersih ditiadakan, tingkat pengiriman, tingkat kontaminasi mikroba, pola semprot,
kadar air dan distribusi ukuran partikel (untuk suspensi).
345
supositoria
Disintegrasi dan disolusi (pada 37 ° C) dan sesuai dengan jenis, isi bersih diisi, waktu pecah,
peleburan dan pembekuan, pencairan / pelunakan waktu, kebocoran, pellicles dan pH.
parenteral volume kecil (SVPs)
Warna, kejelasan (untuk solusi), partikulat, pH, sterilitas, endotoksin.

Studi stabilitas untuk bubuk untuk solusi injeksi harus mencakup pemantauan untuk warna,
waktu pemulihan dan kadar air. parameter tertentu untuk diperiksa pada interval yang tepat selama
periode maksimum penggunaan yang dimaksudkan dari produk obat dilarutkan, disimpan di bawah
kondisi (s) dianjurkan pada label, harus mencakup kejelasan, warna, pH, sterilitas, pirogen /
endotoksin dan partikel. Mungkin tepat untuk mempertimbangkan pemantauan sterilitas setelah
pemulihan menjadi produk, misalnya dual-chamber jarum suntik, di mana ia mengklaim pemulihan
yang dapat dilakukan tanpa mengorbankan kemandulan.
■ Studi stabilitas untuk suspensi untuk injeksi harus mencakup, di samping itu,
distribusi ukuran partikel, dispersibility, berat jenis, resuspendability, sifat reologi
dan pembubaran (bila ada). Konten keseragaman dapat dianggap sebagai
stabilitas- menunjukkan parameter untuk studi stabilitas utama dari injeksi depot
seperti depomedroxyprogesterone asetat (DMPA) (lihat Tim-obatan (PQTm)
dokumen pedoman DMPA WHO Prakualifikasi dipublikasikan di situs PQTm:
who.int / prequal /). 1
■ Studi stabilitas untuk emulsi untuk injeksi harus mencakup, di samping itu, pemisahan fasa,
viskositas, berarti ukuran dan distribusi dari gelembung-gelembung fasa terdispersi.
Volume parenteral besar (LVPs)
Warna, kejelasan, partikulat, pH, sterilitas, pirogen / endotoksin dan volume.

patch transdermal
Suku rilis vitro, kebocoran, tingkat kontaminasi mikroba / kemandulan, kupas dan kekuatan perekat.
1 https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/46%20DMPA_Aug2015_0.pdf.
346
Lampiran 10
Lampiran 2
pernyataan label dianjurkan
1. Bahan aktif farmasi

Laporan yang harus digunakan jika didukung oleh studi stabilitas untuk bahan aktif farmasi
(API) yang tercantum dalam Tabel A10.1.
tabel A10.1
pernyataan pelabelan direkomendasikan untuk bahan aktif farmasi
Kondisi pengujian di mana stabilitas Direkomendasikan pelabelan statementa

API telah dibuktikan
25 ° C / 60% RH (jangka panjang) 40 ° C / 75% RH “Jangan simpan di atas 25 ° C”

(dipercepat)
25 ° C / 60% RH (jangka panjang) 30 ° C / 65% RH “Jangan simpan di atas 25 ° C” b

(intermediate, kegagalan selama studi stabilitas
dipercepat)

(dipercepat)

(dipercepat)
5°C±3°C “Simpan di lemari es (2 ° C sampai 8 ° C)”
-20 ° C ± 5 ° C “Simpan dalam freezer”
a Selama penyimpanan, pengiriman dan distribusi API, saat ini perdagangan dan distribusi praktik yang baik (GTDP) untuk bahan farmasi awal yang akan
diamati ( 1). Rincian tentang penyimpanan dan pelabelan persyaratan dapat ditemukan di WHO memandu praktek-praktek penyimpanan yang baik untuk
obat-obatan (2).
b “Melindungi dari kelembaban” harus ditambahkan sebagai berlaku.
2. produk farmasi Selesai

Laporan yang harus digunakan jika didukung oleh studi stabilitas untuk produk farmasi
selesai (FPPs) tercantum dalam Tabel A10.2.
347
tabel A10.2
pernyataan label yang direkomendasikan untuk produk jadi farmasi
Kondisi pengujian di mana stabilitas FPP Direkomendasikan pelabelan statementa

telah dibuktikan

(dipercepat)

(intermediate, kegagalan selama studi stabilitas
dipercepat)

(dipercepat)

(dipercepat)
5°C±3°C “Simpan di lemari es (2 ° C sampai 8 ° C)”
-20 ° C ± 5 ° C “Simpan dalam freezer”
a Selama penyimpanan, pengiriman dan distribusi dari FPP, saat ini praktek distribusi yang baik (PDB) untuk produk farmasi yang akan diamati ( 3). Rincian
tentang penyimpanan dan pelabelan persyaratan dapat ditemukan di
WHO memandu praktek-praktek penyimpanan yang baik untuk obat-obatan (2).
b “Melindungi dari kelembaban” harus ditambahkan sebagai berlaku.
Pada prinsipnya, FPPs harus dikemas dalam wadah yang memastikan stabilitas dan melindungi FPP
dari kerusakan. Sebuah pernyataan penyimpanan tidak boleh digunakan untuk mengkompensasi kemasan yang
tidak memadai atau lebih rendah. pernyataan label tambahan yang dapat digunakan dalam kasus di mana hasil
dari pengujian stabilitas menunjukkan faktor pembatas tercantum dalam Tabel A10.3.
tabel A10.3
Pernyataan label tambahan untuk penggunaan di mana hasil dari pengujian stabilitas menunjukkan
faktor pembatas
faktor pembatas Pernyataan pelabelan tambahan, jika relevan
produk farmasi selesai (FPPs) yang tidak dapat “Jangan mendinginkan atau membekukan” a
mentolerir pendingin
FPPs yang tidak bisa mentolerir beku “Jangan membekukan” a
FPPs peka cahaya “Lindungi dari cahaya”
348
Lampiran 10
tabel A10.3 terus-menerus
faktor pembatas Pernyataan pelabelan tambahan, jika relevan
FPPs yang tidak dapat mentolerir panas yang berlebihan, “Toko dan transportasi tidak di atas 30 ° C”
misalnya supositoria
FPPs higroskopis “Simpan dalam kondisi kering”
Kemasan (dengan format kemasan yang ditentukan “Simpan di paket asli” “Jaga wadah dalam karton
dalam pernyataan itu, misalnya botol, blister) luar” “Jaga wadah tertutup rapat untuk melindungi
dari cahaya dan kelembaban”
Tergantung pada bentuk farmasi dan properti dari FPP, mungkin ada risiko kerusakan akibat perubahan fisik jika mengalami suhu rendah,
misalnya cairan dan semisolids. suhu rendah juga mungkin memiliki efek pada kemasan dalam kasus-kasus tertentu. Sebuah pernyataan
tambahan mungkin diperlukan untuk memperhitungkan kemungkinan ini.
Referensi
1. praktek perdagangan dan distribusi baik untuk bahan awal farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi
Sediaan Farmasi: laporan kelima puluh. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2016: Lampiran 6 (WHO
Technical Report Series, No. 996).
2. Panduan untuk praktek penyimpanan yang baik untuk obat-obatan. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan
Farmasi: laporan tiga puluh tujuh. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2003: Lampiran 9 (WHO Technical Report Series, No.
908).
3. praktek distribusi yang baik untuk produk farmasi. Dalam: Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi Sediaan Farmasi:
laporan keempat puluh-empat. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2010: Lampiran 5 (WHO Technical Report
Series, No. 957).
349
Lampiran 3
Interpretasi laporan penyimpanan untuk produk disetujui di zona

iklim II ketika produk yang akan didistribusikan di zona IV
Dalam rangka untuk memastikan penggunaan yang aman dari obat-obatan di negara-negara penerima, kata-kata
pada pernyataan penyimpanan pelabelan harus dipertimbangkan dalam konteks kedua wilayah dalam dan untuk
yang studi stabilitas dilakukan dan wilayah (s) di mana produk yang dimaksudkan untuk didistribusikan.
Misalnya, untuk produk disetujui di zona wilayah II pengujian stabilitas biasanya sudah
dilakukan pada kondisi dipercepat dan pada zona II kondisi jangka panjang. stabilitas didemonstrasikan
di zona kondisi II dapat mengakibatkan sebuah pernyataan label penyimpanan “Toko antara 15 dan 30
° C” sejalan dengan konvensi beberapa zona wilayah II. Sebuah produk dengan pernyataan seperti,
menerima di negara zona IV, akan diharapkan untuk menunjukkan stabilitas di zona IVa atau kondisi
stabilitas jangka panjang IVb. Namun, ketika stabilitas telah didemonstrasikan di zona II kondisi jangka
panjang, pernyataan yang tepat untuk distribusi di zona wilayah IV akan “Jangan simpan di atas 25 ° C”.
Contoh umum dari laporan penyimpanan untuk produk disetujui di zona II, dengan
contoh-contoh dari data stabilitas di mana pernyataan didasarkan dan WHO-direkomendasikan
pernyataan penyimpanan yang sesuai untuk distribusi di zona IV diberikan dalam Tabel A10.4.
tabel A10.4
Contoh laporan data dan penyimpanan stabilitas untuk produk disetujui di zona iklim II dan
WHO-direkomendasikan pernyataan penyimpanan (untuk zona IV) berdasarkan data yang sama
Pernyataan penyimpanan untuk Contoh data stabilitas di mana WHO-direkomendasikan pernyataan
produk disetujui di zona II pernyataan didasarkan penyimpanan untuk produk yang
akan didistribusikan di zona IVa
Produk obat ini tidak memerlukan Zona II + dipercepat (selesai produk “Jangan simpan di atas 25 ° C.
kondisi penyimpanan khusus (atau farmasi (FPP) adalah kondisi jangka Melindungi dari kelembaban”
serupa, yaitu tidak ada panjang di stabil, dengan tidak ada
perubahan yang signifikan pada
Suhu disebutkan) (UE) kondisi dipercepat)
350
Lampiran 10
tabel A10.4 terus-menerus
Pernyataan penyimpanan untuk Contoh data stabilitas di mana WHO-direkomendasikan pernyataan
produk disetujui di zona II pernyataan didasarkan penyimpanan untuk produk yang
akan didistribusikan di zona IVa
obat produk ini tidak Zona II + zona IVb + “Jangan simpan di atas 30 ° C”
memerlukan kondisi dipercepat
penyimpanan khusus (UE) (FPP stabil pada kondisi jangka
panjang (zona II dan IVb), dengan tidak
ada perubahan yang signifikan pada
kondisi dipercepat)
Jangan simpan di atas 30 ° C Zona IVa + dipercepat (FPP “Jangan simpan di atas 30 ° C,
(UE) stabil pada kondisi jangka menghindari kunjungan. Melindungi dari
panjang, dengan perubahan kelembaban”
yang signifikan pada kondisi

dipercepat)
Simpan pada 15 ° C hingga 30 ° C Zona II + dipercepat (FPP stabil “Jangan simpan di atas 25 ° C.
(Amerika Serikat, Kanada) OR pada kondisi jangka panjang, Melindungi dari kelembaban”
dengan tidak ada perubahan yang
signifikan pada kondisi dipercepat)
Simpan pada 25 ° C; kunjungan diizinkan
untuk 15 ° C hingga 30 ° C (USA) OR
Simpan pada suhu kamar

dikendalikan (15-30 ° C).
(Kanada)
catatan: Zona II adalah 25 ° C / 60% RH, zona IVa adalah 30 ° C / 65% RH dan zona IVb adalah 30 ° C / 75% RH.
catatan: IVa mungkin dapat diterima sebagai pengganti IVb ketika kelembaban tidak masalah, misalnya, untuk penyimpanan dalam wadah kaca (lihat 2.2.7.2 dari teks
utama Lampiran).
351

Stability Guideline WHO 2018.en - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Stability Guideline WHO 2018.en - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Lampiran 10

pengujian stabilitas bahan aktif farmasi dan produk jadi

Pendahuluan dan latar belakang

“Catatan Penjelasan pada Penarikan ICH Q1F untuk Website ICH

Berdasarkan perkembangan terakhir, analisis ditugaskan untuk mengevaluasi apakah

3. Daftar Istilah 335

Lampiran 1 Contoh parameter pengujian 343

Lampiran 2 pernyataan label dianjurkan 347

1.1 Tujuan dari panduan ini

1.2 Ruang lingkup pedoman ini

1.3 Prinsip-prinsip umum

2.1 bahan aktif farmasi

2.1.2 stress testing

Untuk API pendekatan berikut dapat digunakan:

StabilityConditionsTable2UupdatedMarch2015.pdf? ua = 1, diakses 1 Maret 2017.

2.1.3 Pemilihan batch

data pendukung lainnya dapat disediakan.

2.1.4 sistem kontainer-penutupan

2.1.6 frekuensi pengujian

2.1.7 Kondisi penyimpanan

Kondisi penyimpanan toleransi didefinisikan sebagai variasi diterima di suhu dan RH

Jika studi jangka panjang yang dilakukan pada 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH dan

2.1.7.1 kasus umum

Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang

dicakup oleh data pada

Lama-terma 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 12 bulan atau 6 bulan seperti yang

Menengah b 30 ° C ± 2 ° C / 65% RH ± 5% RH 6 bulan

Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang

dicakup oleh data pada

dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH 6 bulan

° C / 65% RH untuk zona II.

2.1.7.2 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es

Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang

dicakup oleh data pada

Jangka panjang 5°C±3°C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana

dimaksud dalam bagian 2.1.7

Accelerateda 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 6 bulan

C / 60% RH atau 30 ° C / 65% RH.

2.1.7.3 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer

Jangka panjang -20 ° C ± 5 ° C 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana dimaksud dalam

2.1.7.4 bahan aktif farmasi dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C

2.1.8 komitmen stabilitas

Lihat juga 2.1.11 studi stabilitas yang sedang berlangsung.

2.1.10 Pernyataan dan pelabelan

2.1.11 Studi stabilitas yang sedang berlangsung

- relevan fisik, kimia, parameter uji mikrobiologi dan biologi dengan

- referensi untuk metode uji;

- deskripsi dari sistem wadah-penutupan (s);

- deskripsi kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka panjang

- parameter lain yang berlaku khusus untuk API.

2.2 produk farmasi selesai

2.2.2 stress testing

2.2.3 Pemilihan batch

2.2.4 sistem kontainer-penutupan

kriteria penerimaan rak-hidup harus berasal dari pertimbangan semua informasi

2.2.6 frekuensi pengujian

2.2.7 Kondisi penyimpanan

Data tambahan akumulasi selama periode penilaian terhadap permohonan pendaftaran

2.2.7.1 kasus umum

Belajar Kondisi penyimpanan jangka waktu minimum yang

dicakup oleh data pada

Lama-terma 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH atau 30 ° C ± 12 bulan atau 6 bulan sebagaimana