Asean Stability Guideline (Version 6.0) .En - Id

5 Draft
PEDOMAN ASEAN
STUDI STABILITAS OBAT PRODUK
versi 6.0
Revisi Update: Mei 2013
Kontrol berkas
Versi Tanggal
1.0 Juli 2004 (8 th ACSQ PPWG Rapat; Bangkok)

2.0 Februari 2005 (9 th ACSQ PPWG Rapat; Filipina)
3.0 Draft 2 (Mei 2011)
4.0 Draft 3
5.0 Draft 4
6.0 Draft 5
5 Draft
DAFTAR ISI
Halaman
1. PENGANTAR 1
2. TUJUAN 1
3. SCOPE 1
4. DESIGN 1
4.1. Umum 1
4.2. Pengujian photostability 1
4.3. Pemilihan Batch 1
4.4. Spesifikasi 2
4.5. Parameter pengujian 2
4.6. pengujian Frekuensi 6
4.7. Kondisi penyimpanan 6
4.7.1. Kasus Umum 6
4.7.2. Produk obat Dikemas dalam Wadah kedap 7
4.7.2. Produk obat Dikemas dalam Semi-Permeable Containers (berair
Berbasis Produk) 8
4.7.3. Produk obat Ditujukan untuk Storage di Kulkas sebuah 9
4.7.4. Produk obat Ditujukan untuk Penyimpanan dalam Freezer 9
4.7.5. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan bawah -20 º C 9
4.7.6. NCE Obat Produk 9
4.7.7. Produk generik 10
4.7.8. Variasi (MAV dan MIV jika sesuai) 10
4.8. Dalam penggunaan Stabilitas 11
4.9. Kontainer Sistem Penutupan 12
4.10. Evaluasi 12
4.10.1. Presentasi Data 13
4.10.2. Ekstrapolasi data 13
4.10.3. Evaluasi Data untuk Shelf-Life Estimasi untuk Produk Obat Ditujukan untuk Penyimpanan pada
suhu kamar 14
4.10.4. Evaluasi Data untuk Shelf-Life Estimasi untuk Produk Obat Ditujukan untuk penyimpanan di
bawah Suhu Room 16
4.10.5. Pendekatan statistik umum 17
4.11. stabilitas Komitmen 18
4.12. Laporan / Pelabelan 19
5. LAMPIRAN 20
5.1. Protokol Stabilitas Studi (misalnya) 20
5.2. Laporan Format (misalnya) 24
5.3. Mengurangi Desain (Bracketing dan Matrixing) 30
5.4. Contoh Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien Packaging 32
bahan
5.5. Pohon Keputusan untuk Evaluasi Data untuk Shelf-Life Estimasi untuk Produk Obat 34
(Tidak termasuk Frozen Products)
5.6. Contoh statistik Pendekatan Analisis Stabilitas data 35
6. ISTILAH 36
7. REFERENSI 40
5 Draft
1. PENGANTAR
1.1 Stabilitas merupakan faktor penting kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk obat. stabilitas cukup dari
produk obat dapat mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, pemisahan fasa, dll) serta
karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi berisiko tinggi). ketidakstabilan mikrobiologis produk obat steril
juga bisa berbahaya.
1.2 Pada prinsipnya, pengujian stabilitas harus bias terhadap kondisi yang lebih stres daripada kurang stres sehingga
memberikan margin of error dalam mendukung pasien dan untuk meningkatkan kemungkinan mengidentifikasi
zat atau formulasi yang menimbulkan masalah stabilitas tertentu.
1.3 Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk menentukan rak-hidup, yaitu jangka waktu penyimpanan pada kondisi
tertentu di mana produk obat masih memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.
1.4 Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk memperoleh jaminan stabilitas produk obat, yaitu pemeliharaan
spesifikasi dari produk obat dikemas dalam kemasan tertentu dan disimpan pada kondisi penyimpanan yang
didirikan dalam jangka waktu yang ditentukan .
1,5 Kondisi umum untuk pengujian stabilitas jangka panjang di kawasan ASEAN adalah kondisi Zona IVb (30 Hai C / 75%
RH).
2. TUJUAN
pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan rekomendasi pada inti paket studi stabilitas diperlukan untuk produk obat,
tapi daun fleksibilitas yang cukup untuk mencakup berbagai situasi praktis yang berbeda yang mungkin dihadapi karena
pertimbangan ilmiah tertentu dan karakteristik produk yang dievaluasi. pedoman ini juga dapat digunakan untuk
mengusulkan kehidupan shelf- berdasarkan data stabilitas yang dihasilkan dari paket studi.
3. CAKUPAN
pedoman ini membahas informasi yang akan disampaikan selama aplikasi untuk pemasaran otorisasi / registrasi dan
variasi produk obat di negara anggota ASEAN termasuk contoh protokol studi stabilitas, format laporan, mengurangi
desain dan ekstrapolasi data, dan contoh jenis, ketebalan dan koefisien permeabilitas yang tercakup dalam Lampiran.
Produk obat tercakup dalam pedoman ini meliputi NCE, Generik dan Variasi s ( MAV dan
MIV) tetapi tidak termasuk biologi dan produk obat yang mengandung persiapan vitamin dan mineral.
4. DESAIN
4.1. Umum
Desain studi stabilitas untuk produk harus didasarkan pada pengetahuan tentang perilaku dan sifat bahan obat
dan bentuk sediaan.
4.2. Pengujian photostability

pengujian photostability harus dilakukan setidaknya satu batch utama dari produk obat jika sesuai. Kondisi
standar untuk pengujian photostability dijelaskan dalam ICH Q1B.
4.3. Pemilihan Batch

Pada saat penyerahan data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi yang sama dan bentuk sediaan
dalam sistem wadah penutupan diusulkan untuk pemasaran.
1
5 Draft
- Untuk NCE Data stabilitas harus disediakan pada setidaknya tiga batch utama dari produk obat.
- Untuk Generik dan Variasi berikut akan berlaku:

• Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, segera rilis bentuk padat dosis, solusi) dan ketika zat
obat yang dikenal stabil, stabilitas data pada setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima.
• Untuk bentuk sediaan kritis (misalnya, bentuk rilis yang berkepanjangan) atau ketika zat obat dikenal
tidak stabil, stabilitas data pada tiga batch utama yang harus disediakan. Dua dari tiga batch harus
setidaknya dari skala pilot; batch ketiga mungkin lebih kecil, jika dibenarkan.
- proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan yang diterapkan untuk batch produksi dan
harus menyediakan produk dengan kualitas yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang
dimaksudkan untuk pemasaran.
- Bila memungkinkan, batch produk obat harus diproduksi dengan menggunakan batch yang berbeda dari zat
obat.
- Studi stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan dan kontainer ukuran individu dari produk obat kecuali
bracketing atau matrixing diterapkan. data pendukung lainnya dapat disediakan.
4.4. Spesifikasi
saya. Spesifikasi adalah daftar tes, mengacu prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang diusulkan, termasuk
konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis dan rak-hidup spesifikasi.
ii. kriteria penerimaan rak-hidup harus berasal dari pertimbangan semua tersedia
Informasi stabilitas. Mungkin tepat untuk memiliki perbedaan dibenarkan antara rak-hidup dan melepaskan
kriteria penerimaan berdasarkan evaluasi stabilitas dan perubahan yang diamati pada penyimpanan. Setiap
perbedaan antara kriteria penerimaan rilis dan rak-hidup untuk konten pengawet antimikroba harus
didukung oleh korelasi divalidasi dari kandungan kimia dan efektivitas pengawet ditunjukkan selama
pengembangan produk farmasi dengan produk dalam perumusan akhir (kecuali untuk konsentrasi
pengawet) ditujukan untuk pemasaran. Batch stabilitas primer tunggal dari produk obat harus diuji untuk
efektivitas pengawet antimikroba (selain konten pengawet) di kehidupan shelf- yang diusulkan untuk
keperluan verifikasi,
4,5 Parameter Pengujian
saya. Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari produk obat yang rentan terhadap perubahan
selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat. Pengujian
harus mencakup, sebagaimana mestinya, fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi atribut, konten pengawet
(misalnya antioksidan, pengawet antimikroba), dan tes fungsi (misalnya, untuk sistem pengiriman dosis).
Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas-menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN
pada Analytical Validasi. Apakah dan replikasi sejauh mana harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari
studi validasi.
ii. Secara umum, penampilan, assay dan produk degradasi harus dievaluasi untuk semua bentuk sediaan. Untuk
produk generik, produk degradasi harus menggunakan kompendium saat ini sebagai persyaratan minimum.
Berikut daftar parameter untuk setiap bentuk sediaan disajikan sebagai panduan untuk jenis tes untuk
dimasukkan dalam studi stabilitas. Daftar tes disajikan untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan untuk
menjadi
2
5 Draft
lengkap, juga tidak diharapkan bahwa setiap tes yang terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah protokol
stabilitas untuk produk obat tertentu (misalnya, tes untuk bau harus dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan
pertimbangan untuk keselamatan analis).
• 1. Tablet
Tablet harus dievaluasi untuk penampilan, bau, warna, uji, produk degradasi, pembubaran (atau
disintegrasi, jika dibenarkan), kadar air, dan
kekerasan / kerapuhan.
• 2. Kapsul
kapsul gelatin keras harus dievaluasi untuk penampilan (termasuk kerapuhan), warna, dan bau dari
konten, assay, produk degradasi, pembubaran, kadar air dan batas mikroba.
Pengujian kapsul gelatin lunak harus mencakup penampilan, warna, dan bau dari konten, assay,
produk degradasi, pembubaran, batas mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan pelikel. Selain itu,
media fill harus diperiksa untuk curah hujan dan mendung.
• 3. Emulsi
Emulsi harus dievaluasi untuk penampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, assay, produk
degradasi, pH, viskositas, batas mikroba, konten pengawet, dan berarti ukuran dan distribusi dari
gelembung-gelembung tersebar.
• 4. Solusi Oral dan Skorsing

Solusi lisan dan Skorsing harus dievaluasi untuk penampilan (termasuk pembentukan endapan,
kejelasan untuk solusi), warna, bau, assay, produk degradasi, pH, viskositas, konten pengawet dan
batas mikroba. Selain itu untuk suspensi, redispersibility, sifat reologi dan berarti ukuran dan distribusi
partikel harus dipertimbangkan. Setelah penyimpanan, sampel suspensi harus disiapkan untuk tes
sesuai dengan label yang direkomendasikan (misalnya kocok sebelum menggunakan).
• 5. Bubuk oral untuk Rekonstitusi

serbuk oral harus dievaluasi untuk penampilan, warna, bau, assay, produk degradasi, kadar air, dan
waktu pemulihan. produk dilarutkan (solusi dan suspensi) harus dievaluasi seperti yang dijelaskan
dalam Solusi Oral dan Skorsing di atas, setelah persiapan sesuai dengan label yang
direkomendasikan, melalui periode maksimum penggunaan yang dimaksudkan.
• 6. penarikan Meteran dosis dan Nasal Aerosol berargo-dosis inhalasi s dan aerosol hidung harus
dievaluasi untuk penampilan (termasuk konten, kontainer, katup, dan komponen-komponennya),
warna, rasa, uji, produk degradasi, assay untuk co-solvent (jika ada), dosis konten keseragaman,
jumlah berlabel dari actuations obat per kontainer konten dosis pertemuan keseragaman, distribusi
ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, bocor tingkat, batas mikroba, pengiriman
katup (ditembak berat badan) dan extractables / leachables dari plastik dan komponen elastomer.
Sampel harus disimpan dalam tegak dan terbalik / on-the-sisi orientasi. Untuk suspensi tipe aerosol,
penampilan komponen katup dan isi kontainer ini harus dievaluasi secara mikroskopis untuk partikel
besar dan
3
5 Draft
perubahan morfologi partikel permukaan obat, sejauh mana gumpalan, pertumbuhan kristal, serta
partikel asing.
Partikel-partikel ini menyebabkan katup tersumbat atau pengiriman non-direproduksi dari dosis. Korosi
bagian dalam wadah atau kerusakan gasket dapat mempengaruhi kinerja produk obat.
• 7. hidung Semprotan: Solusi dan Skorsing

solusi hidung dan suspensi dilengkapi dengan pompa metering harus dievaluasi untuk penampilan,
warna, kejelasan untuk solusi, assay, produk degradasi, pengawet dan kandungan antioksidan, batas
mikroba, pH, partikulat, satuan obat semprot konten keseragaman, jumlah actuations Unit pertemuan
semprot keseragaman konten per kontainer, droplet dan / atau distribusi ukuran partikel, penurunan
berat badan, pengiriman pompa, evaluasi mikroskopis (untuk suspensi), partikulat asing dan diekstrak /
diputihkan dari plastik dan komponen elastomer dari wadah, penutupan dan pompa.
• 8. topikal, Kedokteran dan Otic Persiapan

Termasuk dalam kategori yang luas ini adalah salep, krim, lotion, pasta, gel, solusi dan aerosol
non-meteran untuk aplikasi pada kulit. persiapan topikal harus dievaluasi untuk penampilan, kejelasan,
warna, homogenitas, bau, pH, resuspendability (untuk lotion), konsistensi, viskositas, distribusi ukuran
partikel (untuk suspensi, jika memungkinkan), uji, produk degradasi, pengawet dan kandungan
antioksidan (jika sekarang), batas mikroba / kemandulan dan penurunan berat badan (jika perlu).
produk tetes mata atau otic (misalnya, krim, salep, solusi, dan suspensi) harus dievaluasi untuk atribut
tambahan berikut: kemandulan, partikulat, dan volume diekstrak.
Non-meteran aerosol topikal harus dievaluasi untuk penampilan, uji, produk degradasi, tekanan,
penurunan berat badan, berat bersih ditiadakan, tingkat pengiriman, batas mikroba, pola semprot,
kadar air, dan distribusi ukuran partikel (untuk suspensi).
• 9. Supositoria
Supositoria harus dievaluasi untuk penampilan, warna, uji, produk degradasi, ukuran partikel, berbagai
pelunakan, disintegrasi dan disolusi (pada 37 Hai C) dan batas mikroba.
• 10. parenteral Volume Kecil (SVPs)

SVPs mencakup berbagai macam produk injeksi seperti Injection, Powder untuk Injeksi, Suspensi
untuk injeksi, dan Emulsi untuk Injection. Sampel harus disimpan dalam tegak dan terbalik / on-the-sisi
orientasi.
produk injeksi harus dievaluasi untuk penampilan, kejelasan, warna, assay, konten pengawet (jika
ada), produk degradasi, partikulat, pH, sterilitas dan pirogen / endotoksin.
Bubuk untuk produk Injeksi harus dievaluasi untuk penampilan, warna, waktu pemulihan dan kadar air.
Stabilitas Powder untuk produk Injection juga harus dievaluasi setelah pemulihan sesuai dengan label
yang direkomendasikan. parameter tertentu untuk diperiksa di tepat
4
5 Draft
interval sepanjang periode maksimum penggunaan yang dimaksudkan dari produk obat dilarutkan,
disimpan di bawah kondisi (s) yang direkomendasikan dalam label, harus mencakup penampilan,
kejelasan, bau, warna, pH, uji (potensi), pengawet (jika ada), produk degradasi / agregat , sterilitas,
pirogen / endotoksin dan partikel.
Suspensi untuk produk Injection juga harus dievaluasi untuk distribusi ukuran partikel, redispersibility
dan sifat reologi selain parameter yang dikutip di atas untuk Injection dan Powder untuk produk
Injection. Emulsi untuk produk Injeksi harus dievaluasi untuk selain parameter yang dikutip di atas
untuk Injection, pemisahan fasa, viskositas, dan berarti ukuran dan distribusi dari
gelembung-gelembung fasa terdispersi.
• 11. Volume parenteral Besar (LVPs)

LVPs harus dievaluasi untuk penampilan, warna, assay, konten pengawet (jika ada),
degradasi produk, partikulat, pH, kemandulan,
pirogen / endotoksin, kejelasan dan volume.
• 12. Obat Admixture

Untuk setiap produk obat atau pengencer yang dimaksudkan untuk digunakan sebagai aditif untuk
produk obat lain, potensi ketidakcocokan ada. Dalam kasus tersebut, produk obat berlabel yang akan
diberikan oleh Selain produk obat lain (misalnya parenteral,
solusi inhalasi), harus dievaluasi untuk stabilitas dan
kompatibilitas dalam campuran dengan produk obat lain atau dengan pengencer baik di tegak dan
terbalik / on-orientasi sisi, jika diperlukan. Sebuah protokol stabilitas harus menyediakan tes yang sesuai
untuk dilakukan pada 0-, 6- hingga 8 dan titik waktu 24 jam, atau sesuai selama periode penggunaan
yang dimaksudkan pada suhu dianjurkan penyimpanan / penggunaan (s). Tes harus mencakup
penampilan, warna, kejelasan, assay, produk degradasi, pH, partikulat, interaksi dengan wadah /
penutupan / perangkat dan sterilitas. data pendukung yang tepat dapat diberikan sebagai pengganti
evaluasi degradasi foto.
• 13. Transdermal Patch

Perangkat diaplikasikan langsung ke kulit untuk tujuan terus menerus menanamkan zat narkoba ke
dalam dermis melalui epidermis harus dievaluasi untuk penampilan, uji, produk degradasi, in-vitro
tingkat rilis, kebocoran, batas mikroba / kemandulan, kupas dan perekat kekuatan, dan pelepasan obat
tingkat.
• 14. Produk beku-kering

Beku-kering produk harus dievaluasi untuk penampilan kedua beku-kering dan yang produk dilarutkan,
assay, produk degradasi, pH, kadar air dan tingkat solusi.
aku aku aku. Kualitas mikroba bentuk sediaan steril dan non-steril beberapa dosis harus
dikontrol. tes tantangan harus dilakukan setidaknya di awal dan di akhir rak-hidup. tes tersebut biasanya
akan dilakukan sebagai bagian dari program pembangunan, misalnya, dalam studi stabilitas primer. Mereka
tidak perlu diulang untuk studi stabilitas berikutnya kecuali perubahan telah dibuat yang memiliki dampak
potensial pada status mikrobiologi. Hal ini tidak diharapkan bahwa setiap tes yang tercantum dilakukan pada
setiap titik waktu. Hal ini berlaku khususnya untuk pengujian sterilitas, yang dapat dilakukan untuk produk
yang paling steril di awal dan di akhir periode uji stabilitas. Tes untuk pirogen dan endotoksin bakteri
mungkin terbatas
5
5 Draft
saat rilis. bentuk sediaan steril yang mengandung bahan kering (bubuk diisi atau produk lyophilized) dan
solusi dikemas dalam ampul kaca tertutup mungkin perlu ada pengujian mikrobiologi tambahan di luar titik
waktu awal. Tingkat kontaminasi mikrobiologi dalam cairan dikemas dalam wadah kaca dengan segel
fleksibel atau dalam wadah plastik harus diuji tidak kurang dari di awal dan di akhir periode uji stabilitas; jika
data jangka panjang yang diberikan kepada pihak yang berwenang untuk pendaftaran izin edar tidak
mencakup periode rak-hidup penuh, tingkat kontaminasi mikroba pada titik waktu terakhir juga harus
diberikan. (WHO 2009, lampiran 2, p. 124)
iv. Orientasi penyimpanan produk, yaitu, tegak dibandingkan terbalik, mungkin perlu
termasuk dalam protokol di mana telah terjadi perubahan dalam sistem wadah / penutupan.
4.6. pengujian Frekuensi

Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas produk obat.
Frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun
pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui rak-hidup yang diusulkan.
Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik-titik waktu awal dan akhir (misalnya,
0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan dianjurkan. Di mana harapan (berdasarkan pengalaman pembangunan) ada
yang hasil dari studi dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan pengujian
harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau termasuk titik keempat kalinya
dalam desain penelitian.
desain dikurangi, yaitu, matrixing atau bracketing, di mana frekuensi pengujian berkurang atau kombinasi faktor tertentu
tidak diuji sama sekali dapat diterapkan, jika dibenarkan; lihat Lampiran 5.3.
Kondisi penyimpanan produk pengujian Frekuensi

Jangka panjang NCE, Generik, dan 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan setiap
Variasi (MAV dan tahun melalui rak-hidup yang
MIV) diusulkan
dipercepat NCE, Generik, dan 0, 3 dan 6 bulan
Variasi (MAV dan
MIV)
NCE: entitas kimia baru; MAV: Mayor Variasi; MIV: minor Variasi
4.7. Kondisi penyimpanan
4.7.1. Kasus Umum

saya. Secara umum, produk obat harus dievaluasi di bawah kondisi penyimpanan (dengan toleransi yang tepat) yang menguji
stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut. Kondisi penyimpanan
dan panjang studi yang dipilih harus cukup untuk menutupi penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya
(misalnya, setelah pemulihan atau pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam label).
ii. Studi stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi penyimpanan berikut:
STUDI / JENIS CONTAINER KONDISI PENYIMPANAN

jangka panjang (untuk produk dalam wadah 30 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH
primer semi-permeabel terhadap uap air)
6
5 Draft
jangka
tidak ditentukan
panjang (untuk produk dalam kemasan primer kedap uap air) 30 Hai C ± 2 Hai C / RH
dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH

stress testing * 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH atau kondisi
yang lebih stres
* stress testing diperlukan untuk metode analisis validasi, formulasi farmasi, mengidentifikasi dan memantau potensi urai selama pengujian stabilitas.
aku aku aku. Pengujian jangka panjang akan dilanjutkan untuk waktu yang cukup untuk menutup rak-hidup pada periode uji yang
tepat.
iv. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dapat digunakan untuk mengevaluasi efek dari kunjungan jangka pendek di
luar kondisi penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman).
v. Jika data yang diajukan didasarkan pada kondisi yang kurang stres (misalnya 30 Hai C / 65% RH, 25 Hai C / 60%
RH) dari yang dibutuhkan, data harus disertai data pelengkap yang tepat yang akan memungkinkan
pelaksanaan evaluasi ilmiah yang tepat. Faktor yang harus dipertimbangkan akan mencakup:
1. Apakah ketidakstabilan setiap terlihat;

2. Data Entah juga telah disediakan dalam kondisi dipercepat;
3. Apakah kemasan lebih protektif disediakan / diperlukan. Rekomendasi label yang sesuai seperti “Simpan dibawah
30 Hai C dan melindungi dari kelembaban”juga dapat diterapkan.
vi. Data tambahan akumulasi selama periode penilaian terhadap permohonan pendaftaran harus diserahkan kepada
pihak berwenang jika diminta.
vii. kondisi penyimpanan lain yang diijinkan jika dibenarkan, misalnya, dalam situasi berikut:
- Panas produk obat sensitif harus disimpan dalam kondisi suhu yang lebih rendah alternatif yang akhirnya
akan menjadi ditunjuk suhu penyimpanan jangka panjang.
* Produk yang mengandung bahan aktif kurang stabil dan formulasi tidak cocok untuk studi eksperimental pada
penyimpanan pada suhu tinggi (misalnya, supositoria) akan membutuhkan studi stabilitas jangka panjang
yang lebih luas.
- Pertimbangan khusus mungkin perlu diberikan kepada produk yang mengubah secara fisik atau bahkan kimia pada
penyimpanan yang lebih rendah kondisi suhu misalnya, suspensi atau emulsi yang mungkin sedimen atau krim,
minyak dan persiapan semi-padat yang mungkin menunjukkan viskositas meningkat.
* Dimana kondisi suhu yang lebih rendah digunakan, 6 bulan dipercepat pengujian harus dilakukan
pada suhu minimal 15 Hai C di atas suhu penyimpanan sebenarnya yang diharapkan (bersama-sama
dengan kondisi kelembaban relatif yang sesuai untuk suhu itu). Misalnya, untuk produk untuk
disimpan jangka panjang dalam kondisi didinginkan, pengujian dipercepat harus dilakukan pada 25 Hai
C±2ºC/
60% RH ± 5% RH. kondisi pengujian jangka panjang yang ditunjuk akan tercermin dalam pelabelan
dan rak-hidup (tanggal kadaluarsa).
4.7.2. Produk obat Dikemas dalam Wadah kedap
saya. Umumnya dianggap wadah air-kedap termasuk ampul kaca, lecet aluminium / aluminium, High Density
Polyethylene (HDPE) atau botol kaca dilengkapi dengan logam atau HDPE penutupan.
7
5 Draft
ii. Kepekaan terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut tidak menjadi perhatian bagi produk obat dikemas dalam
wadah kedap yang memberikan penghalang permanen untuk bagian dari kelembaban atau pelarut. Dengan demikian
studi stabilitas untuk produk disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di bawah kondisi kelembaban relatif
dikendalikan atau ambien. (WHO 2009 p.100)
4.7.3. Produk obat Dikemas dalam Semi-Permeable Containers (berair Berbasis Produk)
saya. produk berbasis air dikemas dalam wadah semipermeabel harus dievaluasi untuk
kehilangan air potensial di samping stabilitas fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi. Evaluasi ini dapat dilakukan di
bawah kondisi kelembaban relatif rendah, seperti dibahas di bawah. Pada akhirnya harus menunjukkan bahwa
berbasis air produk obat disimpan dalam wadah semi-permeabel bisa menahan lingkungan dengan kelembaban
relatif rendah.
Studi Storage Kondisi jangka waktu minimum yang

dicakup oleh data pada
penyerahan
Jangka panjang 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5% RH 12 bulan

dipercepat 40 ° C ± 2 ° C / tidak lebih dari (NMT) 25% RH 6 bulan
ii. Produk memenuhi salah satu dari kondisi penyimpanan jangka panjang dan dipercepat
kondisi, sebagaimana ditentukan dalam tabel di atas, telah menunjukkan integritas kemasan dalam wadah
semi-permeabel.
aku aku aku. Sebuah kerugian 5% dalam air dari nilai awalnya dianggap perubahan yang signifikan untuk produk
dikemas dalam wadah semi-permeabel setelah setara penyimpanan tiga bulan pada 40 ° C / tidak lebih dari
(NMT) 25% RH. Namun, untuk kontainer kecil (1 ml atau kurang) atau produk unit-dosis, kehilangan air dari 5%
atau lebih setelah setara dengan penyimpanan tiga bulan pada 40 ° C / NMT 25% RH mungkin tepat, jika
dibenarkan.
iv. Pendekatan alternatif untuk studi di kelembaban relatif rendah seperti yang direkomendasikan dalam
tabel di atas (baik untuk jangka panjang atau pengujian dipercepat) adalah untuk melakukan studi stabilitas di bawah
kelembaban relatif lebih tinggi dan menurunkan kehilangan air pada kelembaban relatif rendah melalui perhitungan.
Hal ini dapat dicapai oleh eksperimen menentukan koefisien permeasi untuk sistem wadah penutupan atau, seperti
yang ditunjukkan pada contoh di bawah ini, menggunakan rasio dihitung dari tingkat kehilangan air antara dua kondisi
kelembaban pada suhu yang sama. Koefisien permeasi untuk sistem kontainer penutupan dapat eksperimen
ditentukan dengan menggunakan skenario terburuk (misalnya paling diencerkan dari serangkaian konsentrasi) untuk
produk obat yang diusulkan.
• Contoh pendekatan untuk menentukan kehilangan air

- Untuk produk dalam sistem penutupan wadah diberikan, ukuran kontainer dan mengisi, pendekatan yang tepat untuk
menurunkan tingkat kehilangan air di kelembaban relatif rendah adalah memperbanyak tingkat kehilangan air yang diukur
pada kelembaban relatif alternatif pada suhu yang sama, dengan rasio tingkat kehilangan air yang ditunjukkan pada tabel
di bawah. Tingkat kehilangan air linear pada kelembaban relatif alternatif selama periode penyimpanan harus dibuktikan.
- Sebagai contoh, pada suhu tertentu, misalnya 40 ° C, tingkat dihitung dari kehilangan air selama penyimpanan di NMT 25%
RH adalah tingkat kehilangan air yang diukur pada 75% RH dikalikan dengan
3.0, rasio tingkat kehilangan air yang sesuai.
8
5 Draft
kondisi pengujian rendah Alternatif kondisi pengujian Rasio Perhitungan

kelembaban tingkat kehilangan air
Val
30 ° C / 35% RH 30 ° C / 75% RH 2.6 (100-35) / (100-75)

40 ° C / NMT 25% RH 40 ° C / 75% RH 3.0 (100-25) / (100-75)
Hari rasio tingkat kehilangan air pada kondisi kelembaban relatif selain yang ditampilkan pada tabel di atas juga dapat
digunakan. (WHO 2009 p.100-102)
v. Pendekatan lain yang sebanding dapat dikembangkan dan dilaporkan untuk non-berair, pelarut
produk berbasis.
4.7.4. Produk obat Ditujukan untuk Storage di Kulkas sebuah
Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

Covered oleh Data di
Submission
Jangka panjang 5 Hai C ± 3 Hai C 12 bulan Min. 3
dipercepat 25 Hai C ± 2 Hai C / 60% RH ± 5% 6 bulan Min. 3

RH
Jika produk obat dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang tepat harus disediakan untuk menilai
sejauh mana kehilangan air. Data dari penyimpanan berpendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi
pedoman ini, kecuali secara eksplisit tercantum di bawah ini.
4.7.5. Produk obat Ditujukan untuk Penyimpanan dalam Freezer
Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Covered oleh Data di

Submission
Jangka panjang - 20 Hai C ± 5 Hai C 12 bulan
Untuk produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, rak-hidup harus didasarkan pada data jangka panjang
yang diperoleh pada kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk
produk obat dimaksudkan untuk disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5 Hai C ± 3 Hai C
atau 25 Hai C ± 2 Hai C) untuk jangka waktu yang sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek
di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.
4.7.6. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20 Hai C

produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 Hai C harus diperlakukan atas dasar kasus per kasus.
4.7.7. NCE Obat Produk

Submission
Jangka panjang 30 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH 12 bulan Min. 3
dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH 6 bulan Min. 3
9
5 Draft
4.7.8. Produk generik

Submission
Jangka panjang 30 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk sediaan
5% RH konvensional dan zat obat
yang stabil
12 bulan Min.3 Untuk bentuk sediaan

kritis atau zat obat yang tidak
stabil
dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk

5% RH sediaan konvensional
dan
zat obat yang stabil
Min.3 Untuk bentuk sediaan
stabil
4.7.9. Variasi (MAV dan MIV jika sesuai)
Setelah Obat Produk telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang diperlukan setiap kali variasi yang dapat
mempengaruhi stabilitas Produk Obat yang dibuat, lihat Pedoman Variasi ASEAN
Mayor Variasi (MAV)

Submission
Jangka panjang 30 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk
dan
stabil
dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk

dan
stabil
10
5 Draft
Minor Variaton (MIV)

Submission
Jangka panjang 30 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 3 bulan* Min. 2 Untuk bentuk sediaan
yang stabil

stabil
dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 3 bulan* Min. 2 Untuk bentuk sediaan

yang stabil

stabil
*
Contoh: penggantian eksipien dengan eksipien yang sebanding, perubahan komposisi kualitatif dan / atau
kuantitatif dari bahan kemasan langsung, perubahan dalam ukuran batch produk jadi, perubahan kecil dalam
pembuatan produk jadi, perubahan sistem pewarnaan atau sistem penyedap saat ini digunakan dalam produk
jadi, perubahan lapisan berat tablet atau perubahan berat kerang kapsul, dan variasi kecil lainnya di Pedoman
variasi ASEAN.
(Komite Ahli WHO dalam Spesifikasi forPharmaceutical Persiapan, Lampiran 6: Pedoman Variasi ke Prequalified
Produk Dosir, WHO Technical Report Series No. 943, 2007)
4.8. Dalam penggunaan Stabilitas
saya. Tujuan di-gunakan pengujian stabilitas adalah untuk memberikan informasi untuk pelabelan pada persiapan,
kondisi penyimpanan dan pemanfaatan periode produk multidose setelah pembukaan, pemulihan atau
pengenceran solusi, misalnya suntikan antibiotik disediakan sebagai bedak untuk pemulihan.
ii. Sejauh mungkin tes harus dirancang untuk mensimulasikan penggunaan produk obat dalam praktek,
dengan mempertimbangkan volume pengisian wadah dan setiap pengenceran atau pemulihan sebelum
digunakan. Pada interval sebanding dengan yang yang terjadi dalam praktek jumlah yang sesuai harus
dihapus oleh metode penarikan biasanya digunakan dan dijelaskan dalam literatur produk.
aku aku aku. Fisik, kimia dan mikroba sifat dari produk obat rentan terhadap perubahan selama penyimpanan
harus ditentukan selama periode di-gunakan rak-hidup yang diusulkan. Jika memungkinkan, pengujian
harus dilakukan pada titik-titik waktu menengah dan pada akhir di-gunakan rak-hidup yang diusulkan
pada jumlah akhir dari sisa obat dalam wadah. parameter tertentu, misalnya untuk cairan dan
semi-padat, pengawet, per konten dan efektivitas, perlu dipelajari.
iv. Minimal dua batch, setidaknya batch skala pilot, harus dikenai tes. Setidaknya satu dari batch ini harus
dipilih menjelang akhir shelf- nya
11
5 Draft
kehidupan. Jika hasil tersebut tidak tersedia, satu batch harus diuji pada titik akhir studi stabilitas
disampaikan.
v. Pengujian ini harus dilakukan pada produk obat dilarutkan atau diencerkan sepanjang masa diusulkan
dalam-digunakan pada batch utama sebagai bagian dari studi stabilitas pada titik waktu awal dan akhir
dan, jika penuh rak-hidup, data jangka panjang tidak tersedia sebelum penyerahan, pada akhirnya
titik waktu di mana data akan
tersedia.
vi. Secara umum pengujian ini tidak perlu diulang pada batch komitmen. (WHO 2009, p.
105-106)
4. 9. Wadah Sistem Penutupan
saya. pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan yang dikemas dalam sistem wadah penutupan diusulkan untuk
pemasaran (termasuk, sebagaimana mestinya, setiap kemasan sekunder dan label kontainer). Setiap studi yang tersedia
dilakukan pada produk luar wadah langsung atau dalam bahan kemasan lainnya dapat membentuk bagian yang berguna
dari stress testing bentuk sediaan atau dapat dianggap sebagai informasi pendukung, masing-masing.
ii. Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan semi-permeabel atau kedap tergantung
pada karakteristik bahan kemasan seperti ketebalan dan koefisien permeabilitas dan parameter lain yang relevan.
Kesesuaian bahan kemasan yang digunakan untuk produk tertentu ditentukan oleh karakteristik produk. Contoh
dari Jenis, Tebal dan Permeabilitas Koefisien Packaging Material diberikan dalam Lampiran 5.4.
aku aku aku. Bila menggunakan kontainer kelembaban-permeabel untuk kemasan, pertimbangan harus
diberikan kepada stabilitas isi di bawah kondisi kelembaban tinggi.
iv. Kelembaban mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan pada stabilitas kimia (misalnya beberapa antibiotik mungkin
menjalani hidrolisis) dan stabilitas fisik (misalnya laju disolusi dapat berubah).
v. Isu permeabilitas yang berbeda dari berbagai bahan kemasan harus ditangani.
Oleh karena itu, akan diperlukan untuk menentukan parameter, seperti ketebalan dan permeabilitas koefisien
material. Diskusi harus sesuai dibuat di bawah P2 Pengembangan Farmasi dan P7 Kontainer Penutupan Sistem
dari ACTD.
vi. Pengaruh kelembaban tinggi pada bentuk sediaan padat dikemas dalam wadah permeabel untuk
kelembaban harus didukung oleh data.
4.10. Evaluasi
Pendekatan sistematis harus diadopsi dalam presentasi dan evaluasi informasi stabilitas, yang harus mencakup,
bila sesuai, hasil dari fisik, kimia dan tes mikrobiologi, termasuk atribut tertentu dari bentuk sediaan (misalnya,
laju disolusi untuk sediaan oral padat formulir).
Tujuan dari studi stabilitas adalah untuk membangun, berdasarkan pengujian minimal dua atau tiga batch produk
obat (lihat 'Kondisi Penyimpanan' 4.7), rak-hidup dan penyimpanan label petunjuk berlaku untuk semua batch
masa depan produk obat diproduksi dan dikemas dalam kondisi yang sama. Tingkat variabilitas batch individu
12
5 Draft
mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi seluruh rak-hidupnya.
Konsep dasar data evaluasi stabilitas adalah sama untuk studi multi-faktor tunggal versus dan penuh
dibandingkan studi desain berkurang. evaluasi data dari studi stabilitas dan sesuai, data pendukung harus
digunakan untuk menentukan kualitas penting atribut mungkin mempengaruhi kualitas dan kinerja produk obat.
Setiap atribut harus dinilai secara terpisah dan penilaian secara keseluruhan terbuat dari temuan untuk tujuan
mengusulkan rak-hidup. Rak-hidup yang diusulkan tidak boleh melebihi yang diperkirakan untuk setiap atribut
tunggal.
Pohon keputusan dalam Lampiran 5.5 menguraikan pendekatan bertahap untuk evaluasi data yang stabilitas dan kapan dan berapa
banyak ekstrapolasi dapat dipertimbangkan untuk rak-hidup diusulkan. Mencaplok
5,6 menyediakan (1) informasi tentang cara menganalisis data jangka panjang untuk uji kuantitatif yang tepat
atribut dari sebuah studi dengan multi-faktor, desain penuh atau berkurang, (2) informasi tentang cara
menggunakan analisis regresi untuk estimasi rak-hidup, dan ( 3) contoh prosedur statistik untuk menentukan
poolability data dari batch yang berbeda atau faktor lainnya. panduan tambahan dapat ditemukan dalam referensi
yang terdaftar. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.2) Secara umum, atribut kimia kuantitatif tertentu (misalnya assay, produk
degradasi, konten pengawet) untuk produk obat dapat diasumsikan untuk mengikuti nol kinetika orde selama
penyimpanan jangka panjang. Data untuk atribut ini karena itu setuju untuk regresi linier dan pengujian
kemampuan renang. Meskipun kinetika atribut kuantitatif lainnya (misalnya pH, pembubaran) umumnya tidak
diketahui, analisis statistik yang sama dapat diterapkan, jika sesuai. atribut kualitatif dan atribut mikrobiologi tidak
setuju untuk jenis analisis statistik.
Rekomendasi pada pendekatan statistik dalam pedoman ini tidak dimaksudkan untuk menyiratkan bahwa penggunaan
evaluasi statistik lebih disukai bila dapat dibenarkan untuk menjadi yang tidak perlu. Namun, analisis statistik dapat berguna
dalam mendukung ekstrapolasi dari kehidupan rak dalam situasi tertentu dan dapat dipanggil untuk memverifikasi kehidupan
rak yang diusulkan dalam kasus lain. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.2)
4.10.1. Presentasi Data

Data untuk semua atribut harus disajikan dalam format yang sesuai (misalnya, tabel, grafik, narasi) dan evaluasi
data tersebut harus dimasukkan dalam aplikasi. Nilai-nilai atribut kuantitatif pada semua titik waktu harus
dilaporkan sebagai diukur (misalnya, assay sebagai persen dari label klaim). Jika analisis statistik dilakukan,
prosedur yang digunakan dan asumsi yang mendasari model harus dinyatakan dan dibenarkan. Ringkasan
tabulasi dari hasil analisis statistik dan / atau presentasi grafis dari data jangka panjang harus dimasukkan. (ICH
Q1E 6 Feb 03 p.3)
4.10.2. Ekstrapolasi data

Ekstrapolasi adalah praktek menggunakan data yang diketahui ditetapkan untuk menyimpulkan informasi tentang set
data masa depan. ekstrapolasi terbatas untuk memperpanjang periode tes ulang atau rak-hidup di luar jangkauan
diamati dari data jangka panjang tersedia dapat diusulkan dalam aplikasi, terutama jika tidak ada perubahan signifikan
yang diamati pada kondisi dipercepat. Setiap ekstrapolasi harus mempertimbangkan kemungkinan situasi terburuk pada
saat rilis batch. Ekstrapolasi data stabilitas mengasumsikan bahwa pola perubahan yang sama akan terus berlaku di
luar jangkauan diamati dari jangka panjang yang tersedia data. Oleh karena itu, penggunaan ekstrapolasi harus
dibenarkan dalam hal, misalnya, apa yang diketahui tentang
13
5 Draft
mekanisme degradasi, goodness of fit dari model matematika, dan keberadaan data pendukung yang relevan.
Kebenaran dari pola perubahan yang diasumsikan sangat penting jika ekstrapolasi luar tersedia data jangka panjang
direnungkan. Sebagai contoh, ketika memperkirakan garis regresi atau kurva dalam data yang tersedia, data diri
memberikan cek pada kebenaran dari pola perubahan diasumsikan, dan metode statistik dapat diterapkan untuk
menguji goodness of fit dari data ke garis diasumsikan atau melengkung. Tidak ada pemeriksaan internal seperti
tersedia di luar panjang data yang diamati. Dengan demikian, rak-hidup diberikan atas dasar ekstrapolasi harus selalu
diverifikasi oleh data tambahan stabilitas jangka panjang segera setelah data tersebut menjadi tersedia. Perawatan
harus diambil untuk memasukkan dalam protokol komitmen batch titik waktu yang sesuai dengan rak-hidup
ekstrapolasi.
Jika data jangka panjang yang didukung oleh hasil dari studi dipercepat, rak-hidup dapat diperpanjang di luar akhir
studi jangka panjang. ekstrapolasi rak-hidup mungkin sampai dua kali, tapi tidak boleh lebih dari 12 bulan di luar,
periode yang dicakup oleh data jangka panjang, tergantung pada perubahan dari waktu ke waktu, variabilitas data yang
diamati, kondisi penyimpanan yang diusulkan dan sejauh mana analisis statistik dilakukan .
4.10.3 Evaluasi Data untuk Shelf-Life Estimasi untuk Produk Obat Ditujukan untuk Penyimpanan pada suhu kamar
Untuk produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan pada suhu kamar, penilaian harus dimulai dengan
perubahan yang signifikan pada kondisi dipercepat dan kemajuan melalui tren dan variabilitas data jangka
panjang. Keadaan yang digambarkan di mana ekstrapolasi dari rak-hidup di luar periode yang dicakup oleh data
jangka panjang bisa sesuai. Sebuah pohon keputusan diberikan dalam Lampiran 5.5 sebagai bantuan.
4.10.3.1 perubahan ada yang signifikan pada kondisi dipercepat

Di mana ada perubahan signifikan terjadi pada kondisi dipercepat, rak-hidup akan tergantung pada sifat
jangka panjang dan data dipercepat. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.3)
Sebuah. Jangka panjang dan data dipercepat menunjukkan sedikit atau tidak ada perubahan dari waktu ke waktu dan sedikit
atau tidak ada variabilitas
Dimana data jangka panjang dan data dipercepat untuk atribut menunjukkan sedikit atau tidak ada perubahan
dari waktu ke waktu dan sedikit atau tidak ada variabilitas, mungkin jelas bahwa produk obat akan tetap baik
dalam kriteria penerimaan untuk atribut bahwa selama rak-hidup yang diusulkan. Dalam keadaan ini, biasanya
dianggap tidak perlu untuk pergi melalui analisis statistik, tapi pembenaran untuk kelalaian yang harus
disediakan. Pembenaran dapat mencakup diskusi tentang mekanisme degradasi atau kurangnya degradasi,
relevansi data dipercepat, keseimbangan massa, dan / atau data pendukung lainnya.
b. Jangka panjang atau data dipercepat menunjukkan perubahan dari waktu ke waktu dan / atau variabilitas
Jika jangka panjang atau data dipercepat untuk perubahan atribut acara dari waktu ke waktu dan / atau
variabilitas dalam faktor atau antara faktor-faktor, analisis statistik dari data jangka panjang dapat berguna
dalam membangun rak-hidup. Di mana ada perbedaan dalam stabilitas diamati antara batch atau di antara
faktor-faktor lain (misalnya, kekuatan, ukuran kontainer dan / atau mengisi) atau kombinasi faktor
(misalnya, kekuatan-by-container ukuran dan / atau mengisi) yang menghalangi menggabungkan data,
diusulkan rak-hidup tidak boleh melebihi periode terpendek didukung oleh batch, faktor lainnya, atau
kombinasi faktor. Atau, di mana perbedaan dapat segera dikaitkan dengan faktor tertentu (misalnya,
kekuatan), kehidupan shelf- yang berbeda dapat diberikan ke tingkat yang berbeda dalam faktor (misalnya,
kekuatan yang berbeda).
14
5 Draft
signifikansi dari perbedaan tersebut pada produk. Ekstrapolasi melampaui periode yang dicakup oleh data
jangka panjang dapat diusulkan; Namun, sejauh mana ekstrapolasi akan tergantung pada apakah data
jangka panjang untuk atribut setuju untuk analisis statistik.
• Data tidak setuju untuk analisis statistik

Dimana data jangka panjang tidak setuju untuk analisis statistik, namun data pendukung yang relevan
disediakan, rak-hidup yang diusulkan bisa sampai satu-dan-a-setengah kali, tapi tidak boleh lebih dari 6
bulan di luar, periode yang dicakup oleh jangka panjang data. Data pendukung yang relevan termasuk
memuaskan jangka panjang Data dari batch pengembangan yang (1) dibuat dengan formulasi terkait erat
dengan, (2) yang diproduksi pada skala yang lebih kecil dari, atau (3) dikemas dalam sistem penutupan
wadah mirip dengan, bahwa dari batch stabilitas primer.
• Data setuju untuk analisis statistik

Jika data jangka panjang setuju untuk analisis statistik tetapi tidak ada analisis dilakukan, sejauh mana
ekstrapolasi harus sama seperti ketika data tidak setuju untuk analisis statistik. Namun, jika analisis
statistik dilakukan, hal itu dapat sesuai untuk mengusulkan rak-hidup hingga dua kali, tetapi tidak lebih
dari 12 bulan di luar, periode yang dicakup oleh jangka panjang data, ketika usulan ini didukung oleh
hasil analisis dan data pendukung yang relevan.
4.10.3.2 perubahan signifikan pada kondisi dipercepat

Jika “perubahan yang signifikan” terjadi pengujian antara 3 dan 6 bulan pada kondisi penyimpanan dipercepat,
rak-hidup yang diusulkan harus didasarkan pada data jangka panjang tersedia pada kondisi penyimpanan jangka
panjang.
Perubahan drastis
Secara umum, “perubahan signifikan” untuk produk obat didefinisikan sebagai:
1. Perubahan 5% di uji dari nilai awalnya, atau kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan;
2. Setiap produk degradasi melebihi kriteria penerimaan;

3. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik, dan tes fungsi (misalnya
warna, pemisahan fasa, resuspendability, caking, kekerasan, pengiriman dosis per aktuasi); Namun,
beberapa perubahan dalam atribut fisik (misalnya, pelunakan supositoria, mencairnya krim) dapat
diharapkan dalam kondisi dipercepat dan sesuai untuk bentuk sediaan.
4. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH;

5. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran selama 12 unit dosis (kapsul atau tablet).
Jika “perubahan yang signifikan” terjadi dalam pengujian 3 bulan pertama pada kondisi penyimpanan dipercepat,
diskusi harus disediakan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label,
misalnya, selama pengiriman atau penanganan. Diskusi ini dapat didukung, jika sesuai, dengan pengujian lebih
lanjut pada batch tunggal dari produk obat untuk jangka waktu lebih pendek dari 3 bulan tetapi dengan tes yang
lebih sering dari biasanya. Hal ini dianggap perlu untuk terus menguji produk obat melalui 6 bulan ketika
“perubahan yang signifikan” telah terjadi dalam 3 bulan pertama. Ini dapat diterapkan untuk produk-produk seperti
salep, krim atau supositoria yang tidak mungkin untuk menguji pada kondisi dipercepat dimana hanya pengujian
jangka panjang diperlukan
15
5 Draft
* Catatan: Perubahan fisik berikut dapat diharapkan terjadi pada kondisi dipercepat dan tidak akan dianggap
perubahan signifikan yang menyerukan untuk pengujian jangka panjang jika tidak ada perubahan yang signifikan
lainnya:
Sebuah. pelunakan supositoria yang dirancang untuk mencair pada 37ºC, jika titik leleh jelas ditunjukkan,
b. kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pembubaran untuk 12 unit kapsul gelatin atau
tablet gel berlapis jika kegagalan dapat tegas dikaitkan dengan cross-linking.
Namun, jika pemisahan fasa dari bentuk sediaan semi padat terjadi pada kondisi dipercepat, pengujian
pada kondisi jangka panjang harus dilakukan. efek interaksi potensial juga harus dipertimbangkan dalam
menetapkan bahwa tidak ada perubahan signifikan lainnya.
4.10.4. Evaluasi Data untuk Shelf-Life Estimasi untuk Produk Obat Ditujukan untuk penyimpanan di bawah Suhu
Room
4.10.4.1. produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan dalam lemari es

Data dari produk obat dimaksudkan untuk disimpan dalam lemari pendingin harus dinilai sesuai dengan prinsip
yang sama seperti yang dijelaskan dalam Bagian 4.10.3 untuk produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan
suhu kamar, kecuali secara eksplisit tercantum dalam bagian bawah. Pohon keputusan pada Lampiran 5.5
dapat digunakan sebagai bantuan.
Sebuah. Tidak ada perubahan signifikan pada kondisi dipercepat
Di mana ada perubahan signifikan terjadi pada kondisi dipercepat, ekstrapolasi dari rak-kehidupan
di luar periode yang dicakup oleh jangka panjang Data dapat diusulkan berdasarkan prinsip-prinsip
yang diuraikan dalam Bagian 4.10.3, kecuali bahwa tingkat ekstrapolasi harus lebih terbatas. Jika jangka
panjang dan data dipercepat menunjukkan sedikit perubahan dari waktu ke waktu dan sedikit
variabilitas, rak-hidup yang diusulkan bisa sampai satu-dan-a-setengah kali, tapi tidak boleh lebih
dari 6 bulan di luar, periode yang dicakup oleh jangka panjang Data biasanya tanpa dukungan
analisis statistik. Dimana jangka panjang atau data dipercepat menunjukkan perubahan dari waktu
ke waktu dan / atau variabilitas, rak-hidup yang diusulkan bisa sampai 3 bulan di luar periode yang
dicakup oleh jangka panjang data jika (1) jangka panjang Data setuju untuk analisis statistik tetapi
analisis statistik tidak dilakukan, atau (2) jangka panjang data tidak setuju untuk analisis statistik
namun data pendukung yang relevan disediakan. Dimana jangka panjang atau data dipercepat
menunjukkan perubahan dari waktu ke waktu dan / atau variabilitas, rak-hidup yang diusulkan bisa
sampai satu-dan-a-setengah kali, tapi tidak boleh lebih dari 6 bulan di luar, periode yang dicakup
oleh jangka panjang data jika (1) jangka panjang Data setuju untuk analisis statistik dan analisis
statistik dilakukan, dan (2) usulan ini didukung oleh hasil analisis dan data pendukung yang relevan.
b. perubahan signifikan pada kondisi dipercepat

Jika perubahan signifikan terjadi pengujian antara 3 dan 6 bulan pada kondisi penyimpanan
dipercepat, rak-hidup yang diusulkan harus didasarkan pada data jangka panjang. Ekstrapolasi
tidak dianggap tepat. Selain itu, rak-hidup lebih pendek dari periode yang dicakup oleh data
jangka panjang bisa
16
5 Draft
panggilan untuk. Jika data jangka panjang menunjukkan variabilitas, verifikasi rak-hidup yang
diusulkan oleh analisis statistik dapat sesuai. Jika perubahan signifikan terjadi dalam pengujian
3 bulan pertama pada kondisi penyimpanan dipercepat, rak-hidup yang diusulkan harus
didasarkan pada data jangka panjang. Ekstrapolasi tidak dianggap tepat. Sebuah rak-hidup
lebih pendek dari periode yang dicakup oleh data jangka panjang bisa disebut untuk. Jika data
jangka panjang menunjukkan variabilitas, verifikasi rak-hidup yang diusulkan oleh analisis
statistik dapat sesuai. Selain itu, diskusi harus disediakan untuk mengatasi efek dari kunjungan
jangka pendek di luar kondisi penyimpanan label (misalnya, selama pengiriman atau
penanganan). Diskusi ini dapat didukung, jika sesuai,
4.10.4.2. produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer

Untuk produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan dalam freezer, rak-hidup harus didasarkan pada jangka
panjang data. Dengan tidak adanya kondisi penyimpanan dipercepat untuk produk obat dimaksudkan untuk
disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya, 5 ° C ± 3 ° C atau 25 ° C ± 2 °
C) untuk tepat periode waktu harus dilakukan untuk mengatasi efek dari kunjungan jangka pendek di luar
kondisi penyimpanan label yang diusulkan (misalnya, selama pengiriman atau penanganan).
4.10.4.3. produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C

Untuk produk obat dimaksudkan untuk penyimpanan di bawah -20 ° C, rak-hidup harus didasarkan pada data
jangka panjang dan harus dinilai berdasarkan kasus per kasus. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.4-7)
4.10.5. Pendekatan statistik umum

Mana yang berlaku, metode statistik yang sesuai harus digunakan untuk menganalisis data stabilitas primer jangka
panjang dalam aplikasi asli. Tujuan dari analisis ini adalah untuk membangun, dengan tingkat kepercayaan yang tinggi,
rak-hidup selama atribut kuantitatif akan tetap dalam kriteria penerimaan untuk semua batch masa depan diproduksi,
dikemas, dan disimpan di bawah kondisi yang sama. Metode yang sama juga bisa diterapkan untuk batch komitmen
untuk memverifikasi atau memperpanjang awalnya disetujui rak-hidup. Dalam kasus di mana analisis statistik yang
digunakan untuk mengevaluasi data jangka panjang karena perubahan dari waktu ke waktu dan / atau variabilitas,
metode statistik yang sama juga harus digunakan untuk menganalisis data dari batch komitmen untuk memverifikasi
atau memperpanjang umur shelf- awalnya disetujui. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.7)
analisis regresi dianggap sebagai pendekatan yang tepat untuk mengevaluasi data stabilitas untuk atribut
kuantitatif dan mendirikan rak-hidup. Sifat hubungan antara atribut dan waktu akan menentukan apakah data
harus diubah untuk analisis regresi linear. Biasanya, hubungan dapat diwakili oleh linear atau fungsi non-linear
pada aritmatika atau skala logaritmik. Kadang-kadang regresi non-linear dapat diharapkan untuk lebih
mencerminkan hubungan yang benar.
Sebuah pendekatan yang tepat untuk estimasi rak-hidup adalah untuk menganalisis atribut kuantitatif dengan
menentukan waktu yang paling awal di mana 95 persen batas kepercayaan untuk mean sekitar kurva regresi
memotong kriteria penerimaan diusulkan. Untuk atribut diketahui menurun seiring waktu, semakin rendah satu sisi 95
persen batas kepercayaan harus dibandingkan dengan kriteria penerimaan. Untuk atribut dikenal untuk
meningkatkan dengan waktu, batas kepercayaan 95 persen sepihak atas harus dibandingkan dengan
17
5 Draft
kriteria. Untuk atribut yang dapat meningkat atau menurun, atau arah yang perubahan tidak diketahui, dua-sisi
95 persen batas kepercayaan harus dihitung dan dibandingkan dengan kriteria penerimaan atas dan bawah.
Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-ke-batch kecil, adalah menguntungkan untuk menggabungkan
data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan terlebih dahulu menerapkan uji statistik
(misalnya, p-nilai untuk tingkat signifikan penolakan lebih dari 0,25) sesuai dengan lereng garis regresi dan nol
penyadapan waktu untuk batch individu. Jika tidak pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch,
secara keseluruhan rak-hidup harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat diharapkan untuk tetap dalam
kriteria penerimaan. Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya assay, tetapi juga produk degradasi
dan atribut lain yang sesuai. Apabila diperlukan, perhatian harus dibayar untuk meninjau kecukupan
keseimbangan massa dan stabilitas yang berbeda dan kinerja degradasi.
Metode statistik yang digunakan untuk analisis data harus memperhitungkan desain studi stabilitas untuk
memberikan inferensi statistik yang valid untuk diperkirakan rak-hidup. Pendekatan yang dijelaskan di atas dapat
digunakan untuk memperkirakan rak-hidup untuk batch tunggal atau untuk beberapa batch bila dikombinasikan
setelah uji statistik yang sesuai. Contoh pendekatan statistik untuk analisis data stabilitas dari studi desain termasuk
dalam Lampiran 5.6. (ICH Q1E 6 Feb 03 p.7)
4.11. stabilitas Komitmen

4.11.1. Ketika tersedia Data stabilitas jangka panjang pada batch primer tidak mencakup diusulkan rak-hidup
diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi stabilitas posting
persetujuan untuk tegas menetapkan rak-hidup.
4.11.2. Di mana penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada setidaknya jumlah minimum batch
produksi yang diperlukan meliputi rak-hidup yang diusulkan, komitmen pasca persetujuan dianggap
tidak perlu. Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat:
Jika
Sebuah. kiriman termasuk data dari studi stabilitas di setidaknya jumlah minimum batch produksi yang
diperlukan, komitmen harus dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui rak-hidup yang
diusulkan dan studi dipercepat selama 6 bulan.
b. Jika kiriman termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari 3 batch produksi, komitmen harus
dibuat untuk melanjutkan studi jangka panjang melalui rak-hidup yang diusulkan dan studi
dipercepat selama 6 bulan, dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total
minimal jumlah minimum batch produksi yang diperlukan, pada studi stabilitas jangka panjang
melalui rak-hidup yang diusulkan dan pada studi dipercepat selama 6 bulan.
c. Jika kiriman tersebut tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan
untuk menempatkan pertama 3 batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui
rak-hidup yang diusulkan dan pada studi dipercepat selama 6 bulan.
Protokol stabilitas digunakan untuk studi pada batch komitmen harus sama dengan yang untuk
batch utama, kecuali dinyatakan secara ilmiah dibenarkan.
18
5 Draft
4.11.3. Pemohon harus menyerahkan komitmen dan protokol studi stabilitas pasca persetujuan jika studi
stabilitas disampaikan telah dilakukan di bawah kondisi penyimpanan yang berbeda dan tidak dapat
menunjukkan bahwa produk obat akan tetap dalam kriteria penerimaan yang tercantum dalam
pedoman ini. Dalam kasus tersebut, pilihan berikut harus dipertimbangkan: (1) dikurangi rak-hidup,
(2) sistem kontainer penutupan lebih protektif, atau (3) tambahan pernyataan peringatan di label.
4.11.4. stabilitas persetujuan pos dapat dilakukan di negara ASEAN anggota, negara asal, atau negara manapun
yang dapat memenuhi kondisi penyimpanan yang diperlukan.
4.12. Laporan / Pelabelan
Sebuah pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai dengan persyaratan nasional /
regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas produk obat. Mana
yang berlaku, instruksi khusus harus diberikan, terutama untuk produk obat yang tidak bisa mentolerir beku.
Istilah-istilah seperti “kondisi ambient” atau “suhu kamar” harus dihindari. Harus ada hubungan langsung
antara pernyataan label dan karakteristik stabilitas menunjukkan produk obat.
Kondisi penyimpanan (suhu, cahaya, kelembaban) yang ditunjukkan harus mengacu pada persyaratan yang
relevan nasional / regional atau mengikuti rekomendasi di bawah ini. Rentang harus didasarkan pada
evaluasi stabilitas produk obat.
Tabel 1
pernyataan pelabelan direkomendasikan untuk Produk Obat
Kondisi pengujian di mana stabilitas produk obat Pernyataan pelabelan direkomendasikan Sebuah
telah dibuktikan
30 ° C / 75% RH (jangka panjang) 40 ° C “Jangan simpan di atas 30 ° C”

/ 75% RH (dipercepat)
5°C±3°C “Simpan di lemari es (2 ° C sampai 8 ° C)”
- 20 ° C ± 5 ° C “Simpan di freezer”
Sebuah Selama penyimpanan, pengiriman dan distribusi obat Produk, praktik saat ini baik distribusi (PDB)
untuk produk farmasi harus diamati.
Jika kondisi pengujian yang berbeda dari tabel di atas, pernyataan label yang direkomendasikan harus dibenarkan
dengan studi stabilitas didukung.
Pada prinsipnya, obat Produk harus dikemas dalam wadah yang memastikan stabilitas dan melindungi Produk Obat dari
kerusakan. Sebuah pernyataan penyimpanan tidak boleh digunakan untuk mengkompensasi kemasan yang tidak
memadai atau lebih rendah. pernyataan label tambahan yang dapat digunakan dalam kasus di mana hasil dari pengujian
stabilitas menunjukkan faktor pembatas tercantum pada Tabel 2 di bawah ini.
19
5 Draft
Meja 2
Pernyataan label tambahan untuk penggunaan di mana hasil dari pengujian stabilitas menunjukkan faktor
pembatas
faktor pembatas Pernyataan pelabelan tambahan,

di mana relevan
Produk obat bahwa tidak bisa mentolerir "Jangan didinginkan atau dibekukan" Sebuah
pendinginan
Produk obat yang tidak bisa mentolerir beku “Jangan membekukan” Sebuah
Peka cahaya Obat Produk “Lindungi dari cahaya”

Produk obat yang tidak bisa mentolerir panas yang berlebihan, “Toko dan transportasi tidak di atas 30 ° C”
misalnya supositoria
Higroskopis Obat Produk “Simpan dalam kondisi kering s ”
Sebuah Tergantung pada bentuk farmasi dan properti dari Produk Obat, mungkin ada risiko kerusakan
akibat perubahan fisik jika mengalami suhu rendah,

misalnya cairan dan semi-padat. suhu rendah juga mungkin memiliki efek pada kemasan dalam kasus-kasus tertentu.
Sebuah pernyataan tambahan mungkin diperlukan untuk memperhitungkan kemungkinan ini.
(WHO, 2009, Lampiran 3, p. 128-129)
1. Penggunaan istilah-istilah seperti “kondisi ambient” atau “suhu kamar” tidak dapat diterima.
2. Jika berlaku, rekomendasi juga harus dibuat untuk periode pemanfaatan dan kondisi penyimpanan
setelah pembukaan dan dilusi atau pemulihan dari solusi,
misalnya, suntikan antibiotik atau suspensi disediakan sebagai bedak untuk pemulihan.
5. LAMPIRAN
5.1 Protokol Stabilitas Studi (misalnya)
5.1.1 parasetamol TABLET 500 MG dikemas dalam PVC BLISTER OF 10 TABLET
1. Tujuan
Untuk mengevaluasi stabilitas produk karena scaling up dari Penelitian dan Pengembangan ke Situs
Manufacturing.
2. Desain uji
Produk ini dikemas dalam PVC melepuh dan akan disimpan sesuai dengan kondisi penyimpanan yang
disebutkan dalam instruksi manufaktur
2.1 uji Bahan
- Push-melalui foil
Alufoil ketebalan 20 mikron, panas-seal dipernis, PVC berlapis (8 g / m 2),
keras marah, sisi terang finish perak berwarna. membentuk
foil
PVC foil dari 250 ketebalan mikron.
20
5 Draft
Batch No. jenis kemasan Kondisi Penyimpanan / Periode
001 PVC Blister jangka panjang (60 bulan); Dipercepat (6 bulan)

2.2 Rencana Pengujian
2.2.1 interval kondisi dan pengambilan sampel Penyimpanan
tablet parasetamol diisi dan disegel di PVC blister, 10 lepuh yang dikemas dalam kotak karton lipat
dan disimpan pada kondisi penyimpanan berikut:
Kondisi penyimpanan Interval Sampling

jangka panjang 30 Hai C /
75% RH 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 bulan

dipercepat 40 Hai C /
75% RH 0, 1, 3, 6 bulan
Jadwal rinci terpasang.
2.2.2 Pengujian dan Test Kriteria
QA / QC Dept bertanggung jawab untuk menyimpan dan pengujian sampel sesuai dengan kondisi
penyimpanan dan metode tes yang valid.
Sampel diambil dari penyimpanan sebelum tanggal pengujian yang direncanakan, dan disimpan di 5 Hai C
sampai waktu untuk analisis.
Pekerjaan analitis harus disimpulkan selambat-lambatnya 4 minggu setelah sampel telah keluar dari
penyimpanan.
Prosedur pengujian adalah: Tidak XXXX.and parameter yang akan diuji adalah sebagai berikut:
Sebuah.tes fisik
- penampilan
- Rata-rata berat badan
- pembubaran
- waktu hancur
- kekerasan
- kerapuhan
- kandungan air
b. Konten: Parasetamol
c. Degradasi Produk: p-aminofenol
3. Jumlah Sampel (Dari satu batch / storage kondisi)
Uji dipercepat
- Penampilan : 0* tablet
- kandungan air : 10 tablet
- kehancuran : 6 tablet
- pembubaran : 6 tablet
- konten & pengotor : 10 tablet
- kekerasan : 10 tablet
- kerapuhan : 50 tablet
• = 92 tablet ~ dibulatkan menjadi 100 tablet
21
5 Draft
Jumlah pengujian: 4 kali Kualitas

dibutuhkan = 4 x 100 tablet = 400
tablet
= 40 lecet dari 10 tablet = 4 kotak
Jangka Panjang Stabilitas Studi
- Penampilan : 0* tablet
- kandungan air : 10 tablet
- kehancuran : 6 tablet
- pembubaran : 6 tablet
- konten & pengotor : 10 tablet
- kekerasan : 10 tablet
- kerapuhan : 50 tablet
• = 92 tablet ~ bulat tablet to100
* = Pengamatan dilakukan pada tablet dialokasikan untuk tes lainnya

Jumlah pengujian: 9 kali Kualitas dibutuhkan = 9 x 100 tablet = 900 tablet
= 90 lecet 0f 10 tablet = 9 kotak
Total untuk jangka panjang dan stabilitas dipercepat studi = 4 kotak + 9 kotak = 13 kotak dari 10 lecet
4. Laporan Konten:
1. Tanggung jawab
2. Ringkasan
3. Objektif
4. uji Bahan
5. Komposisi
6. Pengemasan
7. Kondisi penyimpanan dan pengujian bahan (Jadwal)
8. Prosedur analitis
9. Standar referensi
10. Hasil
10.1. Stabilitas fisik
10.2. Stabilitas kimia
10.2.1. Stabilitas di bawah kondisi penyimpanan jangka panjang
10.2.2. Stabilitas di bawah kondisi penyimpanan dipercepat

11. Diskusi / Kesimpulan
12. hasil tes dalam bentuk tabel Disetujui
oleh: Diperiksa oleh: Disiapkan oleh :
22
5 Draft
5.1.2. Jadwal untuk Stabilitas Studi

Parasetamol Tablet 500 mg
Bertanggal:
1997/07/02
Penyimpanan Susunan acara
Batch No. Batch No. Batch No.
Periode Kondisi 001 002 003
dipercepat 2 Juli 1997 9 Juli 1997 16 Juli 1997

Awal
Jangka panjang 4 Juli 1997 12 Juli 1997 18 Juli 1997
1 bulan dipercepat 2 Agustus 1997 9 Agustus 1997 16 Agustus 1997
dipercepat 2 Okt 1997 9 Oktober 1997 16 Oktober 1997

3 bulan
Jangka panjang 4 Oktober 1997 12 Oktober 1997 18 Oktober 1997
dipercepat 2 Januari 1998 9 Januari 1998 Jan 16, 1998

6 bulan
Jangka panjang 4 Januari 1998 Jan 12, 1998 Jan 18, 1998
9 bulan Jangka panjang 4 April 1998 Apr 12, 1998 Apr 18, 1998
12 bulan Jangka panjang 4 Juli 1998 Jul 12, 1998 Jul 18, 1998
18 bulan Jangka panjang 2 Januari 1999 Jan 12, 1999 Jan 18, 1999
24 Bulan Jangka panjang 4 Juli 1999 Jul 12, 1999 Jul 18, 1999
48 Bulan Jangka panjang 4 Juli 2001 Jul 12, 2001 Jul18, 2001
Keterangan:
Dipercepat: 40 Hai C + 2 • C / 75% RH + 5% RH jangka panjang:

30 • C + 2 • C / 75% RH + 5% RH
Disetujui oleh: Diperiksa oleh: Disiapkan oleh:
23
5 Draft
5.2. Laporan Format (misalnya)
PRODUK OBAT: parasetamol TABLET
KEKUATAN: 500 mg Tanggal: 23/07/02
Dokter. Tidak.: XXXX. Halaman 1 dari 20
Studi Type: Pra dan pasca pasar Stabilitas
Objektif: profil stabilitas produk obat untuk penyimpanan di bawah jangka panjang dan
kondisi dipercepat
Periode Investigasi: 60 Bulan
Pengemasan: PVC Blister
Situs Berasal: MMM Ltd Jakarta -

Indonesia
Satuan Studi Stabilitas: R & D Dept John

Doe
Kualitas asuransi : Tom Smith
24
5 Draft
1. TANGGUNG JAWAB
Orang di Charge Situs / Departemen Tanggung jawab
John Doe R&D tes fisik dan kimia
John Doe R&D tes mikrobiologi
2. RINGKASAN
Laporan ini menyajikan data stabilitas di Paracetamol tablet 500 mg disimpan hingga 60 bulan dalam kemasan utama
yang digunakan untuk pemasaran.
Setiap perubahan yang berhubungan dengan penyimpanan terjadi dalam produk jadi dipantau melalui tes kontrol
stabilitas yang ditentukan. Desain uji didasarkan pada profil stabilitas parasetamol zat obat dan pada persyaratan
tertentu dari bentuk sediaan.
Rak-hidup:
Produk ini memiliki kehidupan rak-lima tahun
Arah penyimpanan:
Produk jadi tidak diberi label dengan arah penyimpanan.
3. OBJEKTIF
Tujuan dari penelitian ini pada Parasetamol tablet 500 mg adalah penilaian profil stabilitas untuk penyimpanan di
bawah jangka panjang dan kondisi dipercepat. Sampel berada di posisi terbalik untuk memastikan kontak dengan
sistem kontainer penutupan.
4. UJI MATERI
Batch bawah pengujian stabilitas tercantum dalam tabel berikut dengan rincian lebih lanjut:
4.1. Mulai MATERIAL

Material PRODUK BATCH NO SUMBER
# 01 # 02 # 03
Parasetamol Note: Batch API ...................... ................... .......... . .......
Lactose 1H 2 O ............................ ...................... .................... .......... . .......
Maize Starch ............................ ...................... .................... .......... . .......
Pregelatinized ............................ ...................... ................... .......... . .......

Maize Starch
Talc ........................... ...................... .................... .......... . .......
Colloidal Anhydrous Silica ........................... ...................... .................... .......... . .......

(Aerosil 200)
Magnesium Stearate ........................... ...................... .................... .......... . .......
25
5th Draft
4.2 Drug Product
Manufacturing Batch
Batch
Dosage Scale Size
No.
Date Site (Unit)
500 mg/tab 001 July 02, 1997 Jakarta Production 280000
5. COMPOSITION
1 tablet of Paracetamol contains :
Composition Weight [mg] Source (API produsen)
Paracetamol 500.00 ....................................
Lactose 1H 2 O 79.00 .....................................
Maize Starch 65.50 ..................................
Pregelatinized Maize Starch 5.00 ..................................
Talc 3.00 ....................................
Colloidal Anhydrous Silica (Aerosil 2.00 ...................................

200)
Magnesium Stearate 0.50 ...................................
Total 655.00
6. PACKAGING
The stability tests on the batches listed above are performed in the following primary packaging:
The product is packed in PVC blister consisting of:
• Push-through foil : Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC layered (8

g/m 2), hard temper, bright side finish silver-tinted.
• Forming foil : PVC foil of 250 micron thickness.
26
5th Draft
7. STORAGE CONDITIONS AND TESTING INTERVALS
The various samples of the packaged drug product have been / will be tested according to the following schedule:
Months
Storage Condition
0 1 3 6 9 12 18 24 36 48 60
30 • C + 2 • C/75% RH
X - XXXX XXXXX
+ 5% RH
40 • C + 2 • C/75% RH
XXXX - - - - - - -
+ 5% RH
8. ANALYTICAL PROCEDURES
The stability tests on Paracetamol were performed according to the control tests of USP. In the course of the
stability testing the main emphasis was put on the stability-relevant test items as listed below:
Test Item Control Test No. Specification
Hardness USP > 70 N
Friability USP < 2%
Degradation Product USP
• p-aminophenol < 0.005%

Microbial Contamination USP Total count < 10 2 CFU
E.coli : absent
Content (LC) USP 95.0 – 105.0 %
Note: As mentioned in 2.1.2, 3.1 and 3.2, Disintegration Time and Dissolution should be
added.
9. REFERENCE STANDARD
Standard Paracetamol USP, 99.5%, was used.
10. RESULTS
The test results of the study are presented in the tables attached.
Physical Stability
The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up to 60 months at 30 o C/75%
RH and after 6 months under accelerated conditions at 40 o C/75% RH.
27
5th Draft
The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly.
Chemical Stability
Stability under Long term Conditions Storage for up to 60 months at 30 o C/75% RH had no significant effect on the
chemical stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight changes were
observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The content of Paracetamol did not change
significantly after storage under long term conditions compared to initial assay of the batches. Stability under
Accelerated Conditions
Storage under accelerated conditions for 6 months did not affect the chemical stability. The content of
paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of the batches.
11. DISCUSSION / CONCLUSIONS

Storage under long term testing conditions causes insignificant change of assay results of paracetamol.
Significant changes in physical and chemical stabilities were not observed. Since the long-term data and
accelerated data show little or no change over time and little variability, a statistical analysis is considered
unnecessary.
Shelf-life:
Based on the resulting data the shelf-life has been established for five years.
Storage Directions:
The product can be labelled with ”Store below 30 o C”
28
White,
Appearance
Complies
Complies Complies
Complies Complies Complies
Complies Complies
Complies Complies
Complies
Complies
Complies
round- flat tablet
Hardness
>
80 96 98 93 98 87 94 97 85 90 85 80 80
[%] [N]
70 N Table 1
Friability
<2%
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
1 1 1 1 1 1
[%]
Note: - More data on disintegration time or dissolution are required for each batch.
95.0 – 105.0%
Content
99.6 100.5100.999.3 99.5 99.1 98.9 99.0 98.9 99.6 98.3 101.498.8
:
Paracetamol 500 mg
Batch No. :
p-aminophenol
Degradation
< 0.005%
0.0040.0040.0040.0010.0010.0020.0040.0030.0030.0010.0040.0020.001
Product 001
E.coli: absent
Total
Complies
Complies Complies Complies
Complies Complies
Complies Complies
Complies
Complies Complies
Complies Complies Microbial
count < 10 2
CFU
5th Draft
Contamination
29
5th Draft
5.3 Reduced Design (Bracketing and Matrixing)
A full study design is one in which samples for every combination of all design factors are tested at all time points. A
reduced design is one in which samples for every factor combination are not all tested at all time points. A reduced
design can be a suitable alternative to a full design when multiple design factors are involved. Any reduced design
should have the ability to adequately predict the shelf-life. Before a reduced design is considered, certain assumptions
should be assessed and justified. The potential risk should be considered of establishing a shorter shelf-life than could
be derived from a full design due to the reduced amount of data collected.
During the course of a reduced design study, a change to full testing or to a less reduced design can be considered if a
justification is provided and the principles of full designs and reduced designs are followed. However, proper
adjustments should be made to the statistical analysis, where applicable, to account for the increase in sample size as
a result of the change. Once the design is changed, full testing or less reduced testing should be carried out through
the remaining time points of the stability study.
Applicability of Reduced Designs

Reduced designs can be applied to the stability study of most types of drug products, although additional justification
should be provided for certain complex drug delivery systems where there are a large number of potential drug-device
interactions.
Bracketing
Bracketing is the design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors (e.g.,
strength, container size and/or fill) are tested at all time points as in a full design. The design assumes that the stability
of any intermediate levels is represented by the stability of the extremes tested. Design Example
An example of a bracketing design is given in Table 1. This example is based on a product available in three strengths
and three container sizes (P1, P2 and P3). In this example, it should be demonstrated that the 15 ml (P1) and 500 ml
(P3) high-density polyethylene container sizes truly represent the extremes. The batches for each selected
combination should be tested at each time point as in a full design.
Table 1: Example of a Bracketing Design

Strength 50 mg 75 mg 100 mg
Batch 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Container 15 ml T T T T T T
size 100 ml
500 ml T T T T T T
Key: T = Sample tested
The bracketing design assumes that the stability of the intermediate strengths or sizes is represented by the stability at
the extremes. If the statistical analysis indicates that the stability of the extreme strengths or sizes is different, the
intermediate strengths or sizes should be considered no more stable than the least stable extreme. For example, if P1
from the above bracketing design is found to be less stable than P3, the shelf-life for P2 should not exceed that for P1.
No interpolation between P1 and P3 should be considered. (ICH Q1E 6 Feb 03, p.13)
30
5th Draft
Matrixing
Matrixing is the design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for
all factor combinations would be tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of
samples for all factor combinations would be tested. The design assumes that the stability of each subset of samples
tested represents the stability of all samples at a given time point. The differences in the samples for the same drug
product should be identified as, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same
container closure system, and possibly, in some cases, different container closure systems.
When a secondary packaging system contributes to the stability of the drug product, matrixing can be performed
across the packaging systems. Each storage condition should be treated separately under its own matrixing design.
Matrixing should not be performed across test attributes. However, alternative matrixing designs for different test
attributes can be applied if justified.
Design Examples
Examples of matrixing designs on time points for a product with two strengths (S1 and S2) are shown in Table 2. The
terms “one-half reduction” and “one-third reduction” refer to the reduction strategy initially applied to the full study
design. For example, a “one-half reduction” initially eliminates one in every two time points from the full study design
and a “one-third reduction” initially removes one in every three. In the examples shown in Table 2, the reductions are
less than one - half and one-third due to the inclusion of full testing of all factor combinations at some time points. These
examples include full testing at the initial, final, and 12- month time points. The ultimate reduction is therefore less than
one-half (24/48) or one-third (16/48), and is actually 15/48 or 10/48, respectively.
Table 2: Examples of Matrixing Designs on Time Points for a Product with Two Strengths
“One-Half Reduction”
Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36
STRENGT S1
H Batch 1 T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T
“One-Third Reduction”
Time point (months) 0 3 6 9 12 18 24 36
STRENGT S1
H Batch 1 T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T T
More details are described in ICH Q1D.
31
5th Draft
5.4. Example of Types, Thickness and Permeability Coefficient of Packaging Materials can be seen in Table-1 and
Permeability to Vapour of Various Packaging Material s can be seen in Figure-1.
Table-1: Example of Types, Thickness and Permeability Coefficient of Packaging Materials
SPECIFICATION Thermo-
Thickness
PERMEABLITY formability
Commonly
No. Material Thickness At 23°C / At 38°C /
Used
85%RH 90%RH
(µm)
(g/m².d) (g/m².d)
1 PVC 250 µm 200 - 250 µm 1,6 - 1,8 3,0 - 3,2 Good

(Polyvinyl Chloride)
2 Duplex (PVC + PVDC) 270 µm Good /
PVC ( Polyvinyl Chloride) 200 – 250 µm Excellent
PVDC 5 µm for spread of 10 g/m² 40g/m² 0,15 0,6

(Polyvinylidene Chloride) (40 - 60 - 80 g/m²) 60g/m² 0,1 0,4
80g/m² 0,05 0,3
3 Triplex (PVC + PE + PVDC) 300 µm Good/Excellent
PVC ( Polyvinyl Chloride) 200 – 250 µm (according to
PE ( Polyethylene) 25 µm thickness)
PVDC 5 µm for spread of 10 g/m² 40g/m² 0,12 0,55

(Polyvinylidene Chloride) (40 - 60 - 90 g/m²) 60g/m² 0,06 0,35
90g/m² 0,02 0,2
4 Starflex (PVC + TE + PVDC) Max. 300 µm Good/Excellent
PVC ( Polyvinyl Chloride) 200 - 250 µm (according to
TE ( Thermolast) Spreading TE (coating) 5 g/m² thickness)
PVDC ( Polyvinylidene 5 µm for spread of 10 g/m² 60g/m² 0,06 0,35
Chloride) (60 - 90 - 120 g/m²) 90g/m² 0,03 0,2

120g/m² 0,01 0,15
5 PVC + ACLAR 270 µm Excellent
PVC ( Polyvinyl Chloride) 200 - 250 µm
ACLAR ( Polyfluor Carbonat) 15-23-51 µm 15g/m² - 0,39

23g/m² - 0,22
51g/m² - 0,11
6 PVC/PE/ACLAR 280 µm Excellent
PVC ( Polyvinyl Chloride) 200- 250 µm
PE ( Polyester) 25 µm
ACLAR ( pfc) 15 - 51 µm 15 µm - < 0.32
51µm - < 0.11
7 Aluminum Cold Forming 130 µm - 0 Excellent
Aluminum 40 µm - 45 µm - -
PVC rigid 60 µm - -
OPA 25 µm - -
8 Aluminum Foil Hard Temper (Lidding Foil) 20 µm - -
Alublister for PVC Foil - -
- Aluminum 20 µm - -
- PVC min. 7 g/m² - -
Alublister for PVC - PVDC Foil 30 µm - -
- Aluminum 20 µm - -
- PVDC 15 g/m² - -
9 Aluminum Foil for Soft Temper 40 µm - -
- Aluminum 30 µm
- PVDC 15 g/m²
32
S
5//PVTA
9025090 C R F
g /5 gr 35 L
r A g A /2 E
C r /9CL 40X 2
L 0 A /3 5
AR g R 5 0
O 2 T /
LD 25r CO54 R5g
FO 4/ C/ 2 IPLr/60
51 /P 3 E g
R A VDSTX 2 R
M L C A 5C
U 6R 0 O
C 0/ FL /2 C 6
IN 24 E 0g
G 0/ X r
33
Type
Impermeable
0,00
0,11
0,13
0,20
0,22
0,25
of Various Packaging Materials Permeable
0,28
0,35
0,35
0,35
0,39
0,50
0,55
0,55
0,75
C/90%RH)
5th Draft
to Vapour of Various Pac
5th Draft
5.5 : Decision Tree for Data Evaluation for Shelf Life Estimation for Drug Products (excluding Frozen Products)
Tabulate and/or plot stability No Extrapolation; shorter shelf life

data on all attributes at all and data covering excursions can be
storage condition and called for; statistical analysis if real
evaluate each attribute Yes time
separately data show variability
Significant
change at
accelerated
condition within
3 months? No
No Extrapolation; shorter shelf life

can be called for; statistical analysis
Yes if real time
data show variability
Yes
Yes
Significant
change at Intended to be
accelerated stored in a
condition within No
refrigerator?
6 months?
Or
No to (1) or
(2)
(1) Long term data
No amenable to statistical If backed by relevant
analysis and (2) statistical supporting data: Y = up to
analysis X + 3 months
perfomed?
No to (1) or (2)
Long term data or both
show: (1) little or no
change over time and Yes to both
(2) little or no
If backed by statistical
variability?
analysis and relevant
supporting data: Y = up
to 1.5X, but not
exceeding X + 6 months
Yes to both
No to (1) or (2) Or
No to (1) or
or both (2)
Accelerated data (1) Long term data
show: (1) little or no amenable to statistical
change over time and analysis and (2)
(2) little or no statistical analysis
variability? perfomed?
Yes to both No Y = Proposed shelf life X = Period covered by

real time data
Yes to both
Statistical analysis
is normally
unnecessary
Y= up to 2X, but not If backed by statistical analysis If backed by relevant

exceeding X + 12 months; and relevant supporting data: Y = supporting data: Y = up
or if refrigerated, Y= up to up to 2X, but not exceeding X + to 1.5X, but not exceeding
1.5X, but not exceeding X + 6 12 months: or if refrigerated Y = X + 6 months; or if refrigerated,
month up to 1.5 X, but not exceeding X + Y = up
6 months to X + 3 months
34
5th Draft
5.6. Examples of Statistical Approaches to Stability Data Analysis
Linear regression, poolability tests, and statistical modeling, described below, are examples of statistical methods and
procedures that can be used in the analysis of stability data that are amenable to statistical analysis for a quantitative
attribute for which there is a proposed acceptance criterion.
Data Analysis for a Single Batch

In general, the relationship between certain quantitative attributes and time is assumed to be linear 1. Figure 1 shows the
regression line for assay of a drug product with upper and lower acceptance criteria of 105 percent and 95 percent of
label claim, respectively, with 12 months of long term data and a proposed shelf-life of 24 months. In this example,
two-sided 95 percent confidence limits for the mean are applied because it is not known ahead of time whether the
assay would increase or decrease with time (e.g., in the case of an aqueous-based product packaged in a
semi-permeable container). The lower confidence limit intersects the lower acceptance criterion at 30 months, while the
upper confidence limit does not intersect with the upper acceptance criterion until later. Therefore, the proposed
shelf-life of 24 months can be supported by the statistical analysis of the assay, provided the recommendations in
Sections 4.10.1 and 4.10.2 are followed.
When data for an attribute with only an upper or a lower acceptance criterion are analyzed, the corresponding
one-sided 95 percent confidence limit for the mean is recommended. Figure 2 shows the regression line for a
degradation product in a drug product with 12 months of long term data and a proposed shelf-life of 24 months, where
the acceptance criterion is not more than 1.4 percent. The upper one-sided 95 percent confidence limit for the mean
intersects the acceptance criterion at 31 months. Therefore, the proposed shelf-life of 24 months can be supported by
statistical analysis of
the degradation product data, provided the
recommendations in Sections 4.10.1 and 4.10.2 are followed.
35
5th Draft
If the above approach is used, the mean value of the quantitative attribute (e.g., assay, degradation products) can be
expected to remain within the acceptance criteria through the end of the shelf-life at a confidence level of 95 percent.
6. GLOSSARY Accelerated
Testing
Studies designed to increase the rate of chemical degradation or physical change of a drug substance or drug product by
using exaggerated storage conditions as part of the formal stability studies. (Data from these studies, in addition to long term
stability studies, can be used to assess longer term chemical effects at non-accelerated condition and to evaluate the effect of
short term excursions outside the label storage conditions such as might occur during shipping. Results from accelerated
testing studies are not always predictive of physical changes; see also Stability and related terms)
Batch
A defined quantity of starting material, packaging material or Drug Product processed in a single process or series of
processes so that it is expected to be homogeneous. It may sometimes be necessary to divide a batch into a number of
sub-batches, which are later brought together to form a final homogeneous batch. In the case of terminal sterilization, the
batch size is determined by the capacity of the autoclave. In continuous manufacture, the batch must correspond to a defined
fraction of the production, characterized by its intended homogeneity. The batch size can be defined either as a fixed quantity
or as the amount produced in a fixed time interval. (WHO, 2009, p.109)
Bracketing
The design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors,
e.g., strength, package size, are tested at all time points as in a full design. (The design assumes that the stability of any
intermediate level is represented by the stability of the extremes tested. Where a range of strengths is to be tested, bracketing
is applicable if the strengths are identical or very closely related in composition [e.g., for a tablet range made with different
compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weight of the same
basic composition into different size capsule shell]. Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the
same container closure system).
36
5th Draft
Climatic Zones
Climatic Zone Definition Long-term testing

conditions
I Temperate 21 °C / 45% RH
climate
II Subtropical and 25 °C / 60% RH
Mediterranean
climate
III Hot and dry 30 °C / 35% RH
climate
IVA Hot and humid 30 °C / 65% RH
climate
IVB Hot and very 30 °C / 75% RH
humid climate
Commitment batches
Production batches of a drug substance or drug product for which the stability studies are initiated or completed post approval
through a commitment made in the registration application.
Container Closure System

The sum of packaging components that together contain and protect the dosage form. This includes primary packaging
components and secondary packaging components, if latter are intended to provide additional protection to the drug product.
A packaging system is equivalent to a container closure system.
Dosage Form
A pharmaceutical product type (e.g., tablet, capsule, solution, cream) that contains a drug substance generally, but not
necessarily, in association with excipients.
Drug Product/Pharmaceutical Product

Any preparation for human use that is intended to modify or explore physiological systems or pathological states for the
benefit of the recipient.
Drug Substance
The unformulated drug substance that may subsequently be formulated with excipients to produce the dosage form.(See also
Active Pharmaceutical Ingredient in the Glossary of Terms of ACTD Quality)
Excipient
An ingredient, added intentionally to the drug substance, which should not have pharmacological properties in the quantity
used.
Expiry Date
The date placed on the container label of a drug product designating the time prior to which a batch of the product is
expected to remain within the approved shelf-life specification if stored under defined conditions. (After the expiry date, there
is no guarantee that the product will remain within the approved specifications and, therefore, it may be unsuitable for use and
should not be used).
Formal Stability Studies

Long term and accelerated studies undertaken on primary and/or commitment batches according to a prescribed stability
protocol to establish or confirm the shelf-life of a drug product.
Impermeable Containers
Containers that provide a permanent barrier to the passage of gases or solvents, e.g., sealed aluminum tubes for semi-solids,
sealed glass ampoules for solutions and aluminium/aluminium blisters for solid dosage forms.
37
5th Draft
Long Term Testing

Stability studies under the recommended storage condition for the re-test period or shelf life proposed (or approved) for
labeling.
Major Variation (MaV)

Variation to authorized pharmaceutical product affecting one or more of the following aspects :
• route of administration
• strength, posology
• indication, or
• or that does not fall within the definition of minor variation
(Applications for major variations usually require the submission of data necessary to establish quality, safety and efficacy of
the new formulation resulting from the variation).
Mass Balance
The process of adding together the assay value and levels of degradation products to see how closely these add up to 100%
of the initial value, with due consideration of the margin of analytical error.
Matrixing
The design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factors
combinations is tested at a specified time point. (At a subsequent time point, another subset of samples for all factor
combinations is tested. The design assumes that the stability of each subset of samples tested represents the stability of all
samples at a given time point; the differences in the samples for the same drug product should be identified as, for example,
covering different batches, different strengths, different sizes of the same container closure system, and, possibly in some
cases, different container closure systems).
Minor Variation (MiV)

Variation to authorized pharmaceutical product not affecting one or more of the following aspects :
• route of administration
• strength, posology
• indications, and
• active ingredient(s)
(Applications for minor variations usually require the submission of data necessary to establish quality of the new formulation
resulting from the variations).
Pilot Scale Batch

A batch of a drug product manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full
production scale batch. (For solid oral dosage forms, a pilot scale is generally, at a minimum, one-tenth that of a full
production scale or 100,000 tablets or capsules, whichever is the larger unless otherwise justified).
Primary Batch
A batch of a drug product used in a stability study, from which stability data are submitted in a registration application for the
purpose of establishing a re-test period or shelf-life, respectively. For a drug product, two of the three batches should be at
least pilot scale batch, and the third batch can be smaller if it is representative with regard to the critical manufacturing steps.
However, a primary batch may be a production batch).
Production Batch
A batch of a drug product manufactured at production scale by using production equipment in a production facility as
specified in the application.
38
5th Draft
Semi-Permeable Containers
Containers that allow the passage of solvent, usually water, while preventing solute loss. The mechanism for solvent
transport occurs by absorption into one container surface, diffusion through the bulk of the container material, and desorption
from the other surface. Transport is driven by a partial-pressure gradient. Examples of semi-permeable containers include
plastic bags and semi- rigid, low-density polyethylene (LDPE) pouches for large volume parenterals (LVPs), and LDPE
ampoules, bottles and vials.
Shelf-life (also referred to as expiration dating period)

The time period during which a drug product is expected to remain within the approved shelf life specification, provided that it
is stored under the condition defined on the container label.
Specification
A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria which are numerical limits, ranges, or
other criteria for the tests described. (It establishes the set of criteria to which a drug substance, drug product or material at
other stages of its manufacture should conform to be considered acceptable for its intended use. "Conformance to
specification" means that the drug substance and drug product, when tested according to the listed analytical procedures, will
meet the acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer
and approved by regulatory authorities as conditions of approval).
Specifications – Release
The specifications that determine the suitability of a drug product at the time of its release. (See also Specification)
Specifications – Shelf-life
The specifications that determine the suitability of a drug substance throughout its re-test period, or that a drug product
should meet throughout its shelf-life.
Stability
The ability of an active ingredient or a drug product to retain its properties within specified limits throughout its shelf-life. (The
chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical aspects of stability must be considered).
Stability Studies
Long term and accelerated (and intermediate) studies undertaken on primary and/or commitment batches according to a
prescribed stability protocol to establish or confirm the re-test period of a drug substance or shelf-life of a drug product.
Storage Condition Tolerances

The acceptable variations in temperature and relative humidity of storage facilities for formal stability studies. (The
equipment should be capable of controlling the storage condition within the ranges defined in the current relevant guidelines.
The actual temperature and humidity - when controlled - should be monitored during stability storage. Short-term spikes due
to opening of doors of the storage facility are accepted as unavoidable. The effect of excursions due to equipment failure
should be addressed, and reported if judged to affect stability results. Excursions that exceed the defined tolerances for more
than 24 hours should be described in the study report and their effect assessed).
Stress Testing (Drug Product)

Studies undertaken to assess the effect of severe condition on the drug product. (Such studies include photo-stability testing;
- see ICH Q1B - and specific testing on certain products, e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated
aqueous liquid products).
39
5th Draft
Supporting Data
Data, other than those from formal stability studies, that support the analytical procedures, the proposed re-test period or
shelf-life, and the label storage statements. (Such data include (1) stability data on early synthetic route batches of drug
substance, small scale batches of materials, investigational formulations not proposed for marketing, related formulations, and
product presented in containers and closures other than those proposed for marketing; (2) information regarding test results
on containers; and (3) other scientific rationales).
REFERENCES
1. Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substance and Related Finished Product (Draft), February 2002,
The European Agency for The Evaluation of Medicinal Product (EMEA)
2. ICH Q1A (R2) Guideline on Stability Testing of New Drug Substances and Product, February 2003 and its annexes
(Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Producsts, Q1C Stability Testing : Requirements for New
Dosage Forms, Q1D Bracetting and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products,
Q1E Evaluation for Stability Data, Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and
IV).
3. Guidelines for Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well Established Drug Substances in Conventional
Dosage Form, WHO Technical Report Series No. 863,
1996.
5. Carstensen, J.T., “Stability and Dating of Solid Dosage Forms,” Pharmaceutics of Solids and
Solid Dosage Forms, Wiley-Interscience, 182-185, 1977.
6. Ruberg, S.J. and Stegeman, J.W., “Pooling Data for Stability Studies: Testing the Equality of Batch Degradation Slopes,” Biometrics,
47:1059-1069, 1991.
7. Ruberg, S.J. and Hsu, J.C, “Multiple Comparison Procedures for Pooling Batches in Stability Studies,” Technometrics, 34:465-472,
1992.
8. Shao, J. and Chow, S.C., “Statistical Inference in Stability Analysis,” Biometrics, 50:753-763,
1994.
9. Murphy, J.R. and Weisman, D., “Using Random Slopes for Estimating Shelf-life,”
Proceedings of American Statistical Association of the Biopharmaceutical Section, 196-200,
1990.
10. Yoshioka, S., Aso, Y, and Kojima, S., “Assessment of Shelf-life Equivalence of Pharmaceutical Products,” Chem. Pharm.
Bull., 49:1482-1484, 1997.
11. Chen, J.J., Ahn, H., and Tsong, Y., “Shelf-life Estimation for Multifactor Stability Studies,”
Drug Inf. Journal, 31:573-587, 1997.
12. Fairweather, W., Lin, T.D., and Kelly, R., “Regulatory, Design, and Analysis Aspects of Complex Stability Studies,” J.
Pharm. Sci., 84 (11): 1322 – 1326, 1995.
13. WHO Expert Committe on Specifications for Pharmaceutical Preparation, Annex 2 : Stability Testing of Active
Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical Products, WHO Technical Report Series No. 953, 2009.
14. WHO Expert Committee on Specifications forPharmaceutical Preparations, Annex 6: Guidance on Variations to a
Prequalified Product Dossier, WHO Technical Report Series No.
943, 2007.
40

Asean Stability Guideline (Version 6.0) .En - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Asean Stability Guideline (Version 6.0) .En - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

5 Draft

Revisi Update: Mei 2013

1.0 Juli 2004 (8 th ACSQ PPWG Rapat; Bangkok)

4.2. Pengujian photostability

4.3. Pemilihan Batch

- Untuk Generik dan Variasi berikut akan berlaku:

4,5 Parameter Pengujian

• 4. Solusi Oral dan Skorsing

• 5. Bubuk oral untuk Rekonstitusi

• 7. hidung Semprotan: Solusi dan Skorsing

• 8. topikal, Kedokteran dan Otic Persiapan

• 10. parenteral Volume Kecil (SVPs)

• 11. Volume parenteral Besar (LVPs)

pirogen / endotoksin, kejelasan dan volume.

• 12. Obat Admixture

• 13. Transdermal Patch

• 14. Produk beku-kering

4.6. pengujian Frekuensi

Kondisi penyimpanan produk pengujian Frekuensi

4.7. Kondisi penyimpanan

4.7.1. Kasus Umum

STUDI / JENIS CONTAINER KONDISI PENYIMPANAN

dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH

1. Apakah ketidakstabilan setiap terlihat;

4.7.2. Produk obat Dikemas dalam Wadah kedap

Studi Storage Kondisi jangka waktu minimum yang

Jangka panjang 30 ° C ± 2 ° C / 35% RH ± 5% RH 12 bulan

• Contoh pendekatan untuk menentukan kehilangan air

kondisi pengujian rendah Alternatif kondisi pengujian Rasio Perhitungan

30 ° C / 35% RH 30 ° C / 75% RH 2.6 (100-35) / (100-75)

4.7.4. Produk obat Ditujukan untuk Storage di Kulkas sebuah

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

dipercepat 25 Hai C ± 2 Hai C / 60% RH ± 5% 6 bulan Min. 3

4.7.5. Produk obat Ditujukan untuk Penyimpanan dalam Freezer

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Covered oleh Data di

4.7.6. Obat Produk Ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20 Hai C

4.7.7. NCE Obat Produk

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 5% RH 6 bulan Min. 3

4.7.8. Produk generik

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

12 bulan Min.3 Untuk bentuk sediaan

dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk

4.7.9. Variasi (MAV dan MIV jika sesuai)

Mayor Variasi (MAV)

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 6 bulan Min. 2 Untuk bentuk

Minor Variaton (MIV)

Belajar Kondisi penyimpanan Minimum Jangka Waktu Jumlah Batch

6 bulan Min.3 Untuk bentuk sediaan

dipercepat 40 Hai C ± 2 Hai C / 75% RH ± 3 bulan* Min. 2 Untuk bentuk sediaan

6 bulan Min.3 Untuk bentuk sediaan

4.8. Dalam penggunaan Stabilitas

4. 9. Wadah Sistem Penutupan

4.10.1. Presentasi Data

4.10.2. Ekstrapolasi data

4.10.3.1 perubahan ada yang signifikan pada kondisi dipercepat

atau tidak ada variabilitas

• Data tidak setuju untuk analisis statistik

• Data setuju untuk analisis statistik

4.10.3.2 perubahan signifikan pada kondisi dipercepat

2. Setiap produk degradasi melebihi kriteria penerimaan;

4. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk pH;