Penyakit Genetik Thalasemia yang Disebabkan Mutasi Gen Globin

Trisia Windy

102017157

Mahasiswa Fakultas kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Alamat Korespondensi : Jl.Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510, Indonesia

email : trisia.2017fk157@civitas.ukrida.ac.id

Abstrak

Salah satu contoh penyakit keturunan adalah thalasemmia yang merupakan salah satu
penyakit genetik yang paling sering terjadi di dunia.Talasemia merupakan penyakit genetik,
yang disebabkan oleh mutasi gen globin, sehingga sintesis protein hemoglobin menurun.
Penderita thalasemmia tidak hanya kekurangan sel darah merah, namun tubuhnya tidak dapat
memproduksi sel darah merah yang normal atau tidak memproduksi sama sekali. Akibatnya,
tubuh penderita tidak mendapatkan oksigen yang cukup dan diperlukan transfusi darah secara
rutin. Thalassemia terjadi karena mutasi gen globin sehingga produksi hemoglobin menurun
atau tidak terbentuk.. Thalasemia dibedakan menjadi Thalasemia α jika menurunnya sintesis
rantai alfa globin dan Thalasemia β bila terjadi penurunan sintesis rantai beta globin.

Kata kunci : thalasemia, sintesis protein, mutasi gen globin

Genetic Disease Thalassemia Caused by Globin Gene Mutations

Abstract

One example of hereditary disease is thalassemmia which is one of the most common genetic
diseases in the world. Thalassemia is a genetic disease, caused by globin gene mutations, so
the synthesis of hemoglobin proteins decreases. Thalassemmia sufferers not only lack red
blood cells, but the body can not produce normal red blood cells or do not produce at all. As
a result, the patient's body does not get enough oxygen and blood transfusions are needed
routinely. Thalassemia occurs due to mutations of the globin gene so that the production of
hemoglobin decreases or does not form. Thalassemia is distinguished into Thalassemia α if
decreased synthesis of alpha globin chains and Thalassemia β in the case of decreased globin
beta chain synthesis.

Keywords: thalassemia, protein synthesis, globin gene mutations

Pendahuluan

Seiring dengan perkembangan zaman, para peneliti menemukan berbagai penyakit-

penyakit yang ternyata dapat diturunkan oleh orang tua kepada pasien yang disebut penyakit
keturunan. Salah satu contoh penyakit keturunan adalah thalasemmia yang merupakan salah
satu penyakit genetik yang paling sering terjadi di dunia. Thalasemmia adalah penyakit
keturunan yang berupa kelainan atau mutasi genetik terkait pembentukan sel darah merah
pada tubuh manusia dan ditandai dengan defisiensi produk rantai globulin pada hemoglobin. 1
Penderita thalasemmia tidak hanya kekurangan sel darah merah, namun tubuhnya
tidak dapat memproduksi sel darah merah yang normal atau tidak memproduksi sama sekali.
Akibatnya, tubuh penderita tidak mendapatkan oksigen yang cukup dan diperlukan transfusi
darah secara rutin. Dampak fisik yang terlihat dari penderita thalassemia adalah tidak
sanggup melakukan aktivitas fisik yang berat dan kulit menghitam dikarenakan penumpuk
zat besi pada tubuh. Gejala awal yang muncul pada penderita thalasemia antara lain pucat,
lemas, tidak nafsu makan, dan perut membesar. Pada kasus yang lebih berat pasien
thalassemia menunjukkan gejala klinis berupa hepatosplenomegali, kerapuhan, penipisan
tulang dan anemia.1,2
Penyakit thalassemia diakibatkan oleh ketidakmampuan sumsum tulang membentuk
protein yang dibutuhkan untuk memproduksi hemoglobin. Hemoglobin merupakan protein
kaya zat besi yang berada di dalam sel darah merah yang berfungsi untuk mengangkut
oksigen dari paru-paru ke seluruh bagian tubuh. Oleh karena gen globin adalah protein, perlu
diketahui bagaimana proses terbentuknya dalam tubuh.
Dogma Sentral
Dogma sentral biologi menjelaskan mengenai proses perubahan gen dari DNA
menjadi RNA, dan RNA menjadi protein. Dogma ini menjelaskan bagaimana proses
pembacaan materi genetik menjadi protein yang berperan di setiap tahap metabolisme di
dalam tubuh suatu organisme.3
 Gambar 1. Dogma Sentral4
Replikasi DNA
DNA memiliki fungsi autokatalitik, artinya DNA dapat memperbanyak diri sendiri.
Proses memperbanyak diri DNA dilakukan melalui proses yang dinamakan replikasi. Proses
replikasi DNA akan menghasilkan DNA baru dari rantai DNA yang sudah ada. Tahap
pertama pada proses ini adalah dua rantai DNA yang saling berpilin akan dipisahkan dengan
reaksi hidrolisis oleh enzim helicase. Sehingga terbentuk dua rantai tunggal mononukleotida.
Setiap rantai tersebut akan menjadi template untuk pembentukan rantai DNA yang baru
dengan bantuan enzim DNA polymerase. DNA polymerase akan bergerak di sepanjang rantai
template DNA dengan arah 5’ 3’ sehingga arah pembentukan DNA adalah 3’ 5’.
Satu rantai DNA terbentuk terus secara kontinu atau disebut leading strand, sedangkan satu
rantai lagi terbentuk secara tidak kontinu atau terpotong-potong (lagging strand). Potongan
atau fragmen-fragmen DNA yang baru disebut fragmen Okazaki. Fragmen-fragmen tersebut
akan membentuk rantai baru yang utuh dengan bantuan DNA ligase.5

Gambar 2. Replikasi DNA6

Transkripsi
Transkripsi adalah percetakan RNA messenger oleh DNA. Ketika transkripsi
berlangsung, salah satu rantai DNA akan bertindak sebagai template pada pembuatan rantai
RNA yang merupakan pasangannya. Semua gen direkam pada molekul RNA yang memiliki
panjang kurang lebih sama dengan DNA template.
Seperti halnya replikasi, transkripsi pada RNA akan disintesis dari 5’ 3’ sehingga
rantai RNA komplementer (yang merupakan pasangan DNA template) dibentuk secara
antipararel terhadap rantai DNA dari 3’ 5’. Enzim yang berperan dalam transkripsi
adalah enzim RNA polymerase. Transkripsi terjadi dalam tiga tahap, yaitu inisiasi, elongasi,
dan terminasi. Pada tahap inisiasi RNA polymerase menempel pada promotor yang akan
memberikan sinyal inisiasi transkripsi. Pada eukariotik dikenal sebagai kotak TATA, kotak
CAAT dan kotak GC banyak. Rantai DNA yang digunakan pada proses perekaman gen
hanya satu buah disebut rantai sense. Sementara rantai yang lainnya merupakan rantai
antisense. Hal ini dapat diketahui dengan adanya promotor pada rantai sense.
Tahap elongasi ditunjukan oleh aktivitas RNA polymerase yang bergerak sepanjang
rantai DNA sehingga dihasilkan rantai RNA yang didalamnya terkandung urutan basa
nitrogen sesuai hasil perekaman. Rantai RNA ini akan terus memanjang sampai ke tahap
terminasi. Tahap terminasi adalah ketika RNA polymerase telah sampai pada titik terminasi,
transkripsi akan berhenti. Setelah itu mRNA akan dibebaskan dan RNA polymerase terlepas
dari DNA. DNA akan kembali ke bentuk semula. Hasil transkripsi, yaitu mRNA akan keluar
dari inti sel dan menuju sitoplasma.5

Gambar 3. Transkripsi7
Translasi
Tahap translasi ditandai dengan pengenalan kodon AUG yang terdapat pada bagian
akhir mRNA. Kodon AUG disebut juga kodon start. Kodon start merupakan kode
pembentukan metionin. Pengenalan kodon start dilakukan oleh subunit kecil ribosom.
Kemudia, tRNA yang membawa metionin (met-tRNA) akan bergabung melalui ikatan pada
subunit besar ribosom. Akhirnya, terbentuklah ribosom lengkap. Molekul tRNA pertama
yang terikat pada ribosom menempati tempat khusus, yakni sisi P (singkatan dari
polipeptida). Di sisi P akan terbentukan polipeptida. Lalu tRNA berikutnya akan berikatan
dengan kodon kedua dan menempati rantai pada sisi A (singkatan dari asam amino). Dengan
masuknya tRNA pada sisi A, dihasilkan rangkaian asam amino. Antara asam amino
dihubungkan oleh ikatan peptide yang energinya berasal dari hidrolisis GTP. Ribosom akan
bergerak ke kanan membawa tRNA yang akan menerjemahkan asam amino berikutnya pada
sisi A yang kosong. Asam amino yang telah diterjemahkan bergerak ke kiri (ke sisi P) dan
terjadi pemutusan ikatan dengan tRNA. Dengan demikian, rantai polipeptida akan terus
terbentuk. Apabila ribosom mencapai kodon “stop” (UAG) pada mRNA. Polipeptida akan
dilepaskan dari ribosom dan sintesis protein berakhir. Kemudian, setiap subunit ribosom akan
terpisah dan akan siap kembali untuk sintesis protein berikutnya.3

Gambar 4. Translasi8
Mutasi
Mutasi adalah perubahan yang terjadi pada bahan genetic (DNA maupun RNA), baik
pada taraf urutan gen (disebut mutasi titik) maupun pada taraf kromosom. Mutasi dibedakan
atas mutasi gen dan mutasi kromosom. Mutasi gen adalah perubahan yang terjadi pada gen
baik DNA maupun RNA. Mutasi gen hanya menyebabkan perubahan karakter individu tanpa
adanya perubahan jumlah dan susunan kromosomnya seperti yang terjadi pada mutasi
kromosom. Namun, tetap saja mutasi gen dapat mengarah pada muncul alel baru dan menjadi
dasar munculnya variasi-variasi baru pada spesies. Sehingga jika mutasi gen terjadi secara
terus menerus dan berkesinambungan, besar kemungkinan suatu saat akan muncul jenis
spesies baru yang sangat berbeda dari induknya. Individu yang mengalami mutasi gen disebut
mutan. Mutasi bisa terjadi akibat adanya zat-zat penyebab mutasi yang disebut mutagen.
Mutasi gen terjadi karena susunan basa nitrogen atau nukleotida berubah, berkurang (delesi),
atau bertambah (insersi). Mutasi gen meliputi : mutasi titik, mutasi missense, mutasi nosense,
mutasi pengubah bingkai (frame shift).
a. Mutasi titk adalah perubahan kimia pada satu nukleotida dalam gen tunggal. Pada
penderita thalassemia, penderita mengalami delesi pada gen globin, baik pada rantai
globin alfa maupun pada rantai globin beta.
b. Mutasi missense adalah mutasi subtitusi, yaitu kodon yang berubah masih tetap
mengkode asam amino dan masih dalam rangkaian yang bermakna meskipun bukan
rangkaian yang sebenarnya.
c. Mutasi nonsense adalah perubahan kodon asam amino menjadi stop kodon. Ha,pir
semua mutasi nonsense mengarah pada protein yang tidak berfungsi.
d. Mutasi pengubah bingkai adalah mutasi yang terjadi bila satu atau lebih pasangan
nukleotida disisipkan atau dihapus dari gen. hal ini terjadi jika nukleotida yang
disisipka (insersi) atau dihilangkan (delesi) bukan merupakan kelipatan tiga.9
Definisi Thalassemia
Thalasemia adalah suatu penyakit keturunan yang diakibatkan oleh kegagalan
pembentukan salah satu dari empat rantai asam amino yang membentuk hemoglobin,
sehingga hemoglobin tidak terbentuk sempurna. Tubuh tidak dapat membentuk sel darah
merah yang normal, sehingga sel darah merah mudah rusak atau berumur pendek kurang dari
120 hari dan terjadilah anemia. Hemoglobin adalah suatu zat di dalam sel darah merah yang
berfungsi mengangkut zat asam dari paru-paru ke seluruh tubuh, juga memberi warna merah
pada eritrosit. Hemoglobin manusia terdiri dari persenyawaan hem dan globin. Hem terdiri
dari zat besi (Fe) dan globin adalah suatu protein yang terdiri dari rantai polipeptida.
Hemoglobin pada manusia normal terdiri dari 2 rantai alfa (α) dan 2 rantai beta (β).6
Penderita Thalasemia tidak mampu memproduksi salah satu dari protein tersebut dalam
jumlah yang cukup, sehingga sel darah merahnya tidak terbentuk dengan sempurna.
Akibatnya hemoglobin tidak dapat mengangkut oksigen dalam jumlah yang cukup. Oleh
karena itu, penderita Thalasemia mengalami anemia sepanjang hidupnya.10
 Thalasemia dibedakan menjadi Thalasemia α jika menurunnya sintesis rantai alfa
globin dan Thalasemia β bila terjadi penurunan sintesis rantai beta globin. Thalasemia dapat
terjadi dari ringan sampai berat. Thalasemia beta diturunkan dari kedua orang tua pembawa
Thalasemia dan menunjukkan gejala klinis yang paling berat, keadaan ini disebut juga
Thalasemia mayor. Penderita Thalasemia mayor akan mengalami anemia dikarenakan
penghancuran hemoglobin dan membuat penderita harus menjalani transfusi darah seumur
hidup setiap bulan sekali.
Thalasemia diwariskan oleh orang tua yang menderita thalasemia atau carrier kepada
anaknya. Jika kedua orang tua mengalami thalassemia maka 100% anaknya akan terkena
thalassemia. Jika salah satu orang tua menderita thalassemia dan salah satunya memiliki gen
pembawa thalassemia maka kemungkinan anaknya 50% anaknya akan terkena thalassemia
dan 50% carrier thalassemia. Apabila salah satu dari orang tua memiliki gen pembawa sifat
Thalasemia maka kemungkinan anaknya 50% sehat dan 50% carrier Thalasemia. Apabila
kedua orang tua memiliki gen pembawa sifat Thalasemia maka kemungkinan anaknya 25%
sehat, 25% menderita Thalasemia mayor dan 50% carrier Thalasemia. Apabila salah satu
orang tua menderita thalassemia dan salah satunya normal maka kemungkinan anaknya 100%
carrier.11
Thalassemia terbagi menjadi dua, yaitu thalassemia alfa dan thalassemia beta.
a. Thalasemia alfa
Alfa globin adalah sebuah komponen dari protein yang lebih besar yang
disebut hemoglobin. Hemoglobin merupakan protein dalam sel darah merah yang
membawa oksigen ke sel dan jaringan di seluruh tubuh. Hemoglobin terdiri dari 4
komponen alfa globin dan 2 komponen beta globin.
HBA1 (Hemoglobin, α-1) adalah gen yang memberikan instruksi untuk
membuat protein yang disebut alfa globin. Protein ini juga diproduksi dari gen yang
hampir identik yang disebut HBA2 (Hemoglobin, α-2). Kedua gen alfa globin terletak
dalam sebuah kromosom 16 yang dikenal sebagai lokus alfa globin. Pada manusia
normal terdapat 4 copy gen alfa globin. Sedangkan pada penderita Thalasemia, terjadi
mutasi pada gen alfa globin. Apabila terjadi mutasi pada 1 gen α, maka tidak ada
dampak pada kesehatan, tetapi orang tersebut membawa sifat Thalasemia atau disebut
carrier (trait) Thalasemia. Apabila terjadi mutasi pada 2 gen α, maka akan menderita
Thalasemia ringan yang tidak menunjukkan gejala berat. Sedangkan mutasi yang
terjadi pada 3 gen α akan menyebabkan penderita mengalami anemia berat, yang
 disebut juga Hemoglobin H Disease. Mutasi yang terjadi pada 4 gen α akan berakibat
fatal pada bayi karena alfa globin tidak dihasilkan sama sekali.
b. Thalasemia beta
Beta Globin adalah sebuah komponen dari protein yang lebih besar yang disebut
hemoglobin, yang terletak di dalam sel darah merah. Gen HBB (Hemoglobin Beta)
yang memberikan instruksi untuk membuat protein yang disebut beta globin. Lebih
dari 250 mutasi pada gen HBB telah ditemukan menyebabkan Thalasemia beta. Tanpa
beta globin, hemoglobin tidak dapat terbentuk dan akan mengganggu perkembangan
sel-sel darah merah. Kekurangan sel darah merah akan menghambat oksigen yang
akan dibawa dan membuat tubuh kekurangan oksigen.
Pada manusia normal terdapat 2 copy gen beta globin yang terdapat pada
kromosom 11. Dan mutasi yang terjadi pada gen beta globin akan menyebabkan
Thalasemia. Jika seseorang hanya memiliki 1 gen beta globin yang normal dan 1 gen
beta globin sudah termutasi, maka orang tersebut carrier Thalasemia (trait).

Thalasemia beta terjadi jika terdapat mutasi pada satu atau dua rantai globin beta yang
ada. Thalasemia beta terdiri dari:
a. Thalasemia Beta Trait (Minor)
Thalasemia jenis ini memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi.
Penderita mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang
mengecil (mikrositer).
b. Thalasemia Mayor (Cooley’s Anemia)
Kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi
rantai beta globin. Gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia
yang berat. Penderita Thalasemia mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang
cukup sehingga hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh,
yang lama kelamaan akan menyebabkan kekurangan O2, gagal jantung kongestif,
maupun kematian. Penderita Thalasemia mayor memerlukan transfusi darah yang
rutin dan perawatan medis demi kelangsungan hidupnya.1,2
Kesimpulan
Thalasemia merupakan penyakit genetik yang mengakibatkan berkurang atau tidak
adanya sama sekali sintesis satu atau lebih rantai globin. Penderita talasemia umumnya
datang dengan keluhan pucat, tidak nafsu makan dan perut membesar. Thalasemia terbagi
menjadi dua, yaitu thalassemia alfa dan thalassemia beta. Thalassemia terjadi karena mutasi
gen globin sehingga produksi hemoglobin menurun atau tidak terbentuk. Selama hidupnya
penderita thalassemia harus rutin melakukan transfuse darah demi kelangsungan hidupnya.

Daftar Pustaka
1. Kurniawan Y. Pembentukan resiliensi (resilient formation) pada penderita
thalassemia. Khazanah : Jurnal Mahasiswa 2016. Diunduh dari
http://www.jurnal.uii.ac.id/index.php/khazanah/article/view/6525, 20 Januari 2018.
2. Safitri R, Ernawaty J, Karim D. Hubungan kepatuhan tranfusi dan konsumsi kelasi
besi terhadap pertumbuhan anak dengan thalassemia. JOM 2015; 2(2):1474-83.
3. Nugroho ED, Rahayu DA. Pengantar bioteknologi (teori dan aplikasi). Yogyakarta :
Deepublish;2017.p. 23.
4. Diunduh dari
https://www.google.co.id/search?q=dogma+sentral&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0a
hUKEwiLgP-z_-
vYAhUiTY8KHajoAwgQ_AUICigB&biw=1366&bih=662#imgrc=DWhIl7PZptpR_M: , 20 Januari
2018.
5. Karmana O. Biologi. Bandung : Grafindo Media Pratama; 2008.
6. Diunduh dari http://www.edubio.info/2016/08/proses-replikasi-dna.html, 20 Januari
2018.
7. Diunduh dari http://www.biologi-sel.com/2012/06/sintesis-protein-dan-kode-
genetik.html, 20 Januari 2018.
8. Diunduh dari
https://www.google.co.id/search?biw=1366&bih=662&tbm=isch&sa=1&ei=_hFmWvPoM4m
BvwSVgYqQAQ&q=translasi&oq=translasi&gs_l=psy-
ab.3..0l10.111196.117369.0.121113.9.6.0.3.3.0.570.1262.0j2j0j1j0j1.4.0....0...1c.1.64.psy-
ab..2.7.1394...0i67k1.0.Di5mdgD_0Ws#imgrc=xOytUZy3YZKVmM: , 20 Januari 2018
9. Pratiwi S. Rangkuman penting intisari 4 pelajaran utama sma matematika, biologi,
fisika, kimia. Jakarta : ARC Media; 2015.
10. Lister Hill National Center for Biomedical Communications. Beta thalassemia.
Genetic Home References 2018. Diunduh dari https://ghr.nlm.nih.gov/condition/beta-
thalassemia, 20 Januari 2018.
11. Tinjauan pustaka thalassemia. Diunduh dari
http://repository.usu.ac.id/bitstream/handle/123456789/47106/Chapter%20II.pdf;jsess
ionid=B9F57FC28B82C6D448D04AB4DBA1D8AB?sequence=4, 20 Jamuari 2018.