UNIVERSITAS PANCASILA

FAKULTAS FARMASI

TUGAS TERPADU
“Tablet Extended Release Metformin”

Disusun oleh :

Kelompok 21
Risky Meisaputra, S.Farm. (2017000114)
Rodelaide, S.Farm. (2017000118)
Ruben Andrianto, S.Farm. (2017000120)
Ryan Pratama, S.Farm. (2017000121)
Setio Buana, S.Farm. (2017000124)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2018
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan
rahmat dan karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan tugas terpadu “Tablet
Extended Release Metformin”. Tugas terpadu merupakan salah satu syarat yang
harus dipenuhi untuk menempuh gelar Apoteker di Fakultas Farmasi Universitas
Pancasila. Tugas terpadu ini diharapkan dapat memberi wawasan dan
mempersiapkan calon apoteker agar dapat memahami dan menjalankan peran serta
tanggung jawabnya dibidang teknologi kefarmasian di industri farmasi.
Pada kesempatan ini kami juga mengucapkan terima kasih kepada:
1. Prof. Dr. Shirly Kumala, M.Biomed., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi
Universitas Pancasila,
2. Dra. Titiek Martati, M.Si., Apt. selaku Ketua Program Profesi Apoteker Fakultas
Farmasi Universitas Pancasila,
3. Drs. M.F. Arifin, M.Sc., Apt. selaku Dosen Pembimbing Tugas Terpadu Farmasi
Sains & Teknologi.
4. Seluruh teman-teman Apoteker 60 Fakultas Farmasi Universitas Pancasila yang
telah memberikan bantuan selama pembuatan tugas terpadu.
Kami menyadari bahwa tugas terpadu ini masih jauh dari sempurna. Namun, kami
berharap semoga tugas terpadu ini dapat berguna dan memberikan manfaat bagi
pembaca.

Jakarta, Juni 2018

Penyusun
 DAFTAR ISI

Halaman
HALAMAN JUDUL ............................................................................................ i
KATA PENGANTAR .......................................................................................... ii
DAFTAR ISI …..................................................................................................... iii
DAFTAR TABEL ............................................................................................... v
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... vi
DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ vii

BAB I. PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG ................................................................. . 1
B. TUJUAN ...................................................................................... 2
C. MANFAAT .................................................................................. 3

BAB II. SIFAT BAHAN OBAT (ZAT AKTIF)

A. DATA PREFORMULASI ........................................................... 4
B. SIFAT FARMAKOLOGI ............................................................ 5
C. FARMAKODINAMIK ................................................................ 5
D. FARMAKOKINETIK ................................................................. 6
E. FARMAKOTERAPI ................................................................... 8

BAB III. RANCANGAN PRODUK

A. TEKNOLOGI FORMULA .......................................................... 9
B. SPESIFIKASI BAHAN DAN ALAT........................................... 11
C. METODE FORMULASI ............................................................. 36
D. RANCANGAN TABLET ............................................................ 38
E. RANCANGAN KEMASAN ........................................................ 39

BAB IV. PROSES PENGOLAHAN

A. FASILITAS PENGOLAHAN.......................................................... 41

iii
 B. MESIN DAN PERALATAN ......................................................... 43
C. TAHAPAN PROSES …………….................................................. 44
D. IPC…..……………………....…….................................................. 45

BAB V. PROSES PENGEMASAN

A. FASILITAS PENGEMASAN ......................................................... 54
B. MESIN, PERALATAN DAN BAHAN .......................................... 55
C. TAHAPAN PENGEMASAN ….….................................................. 56
D. IPC….…..................................................….…................................ 57

BAB VI. PENGAWASAN MUTU

A. PENGAMBILAN SAMPEL ………….…...................................... 60
B. SPESIFIKASI ZAT AKTIF, BAHAN TAMBAHAN,
BAHAN KEMAS, PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN
DAN PRODUK JADI.............…….…............................................ 62
C. PEMERIKSAAN BAHAN AWAL, BAHAN KEMAS,
PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN ………………. 65
D. UJI STABILITAS ...........…….…................................................... 67

BAB VII. DOKUMENTASI

A. SPESIFIKASI .................................................................................. 69
B. DOKUMEN PRODUKSI INDUK .................................................. 71
C. PROSUDER PENGOLAHAN INDUK........................................... 71
D. PROSUDER PENGEMASAN INDUK........................................... 72
E. PROSEDUR PENGUJIAN INDUK................................................ 73
F. CATATAN PRODUKSI BETS....................................................... 74

DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................... 77
LAMPIRAN .......................................................................................................

iv
 DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel III.1. Penimbangan bahan tablet ......................................................... 11
Tabel IV.1. Persyaratan ruang produksi kelas E............................................. 42
Tabel IV.2. Hubungan Sifat Alir dan Kecepatan Alir..................................... 46
Tabel IV.3. Hubungan Antara % Kompresibilitas dan Sifat Alir .................... 55
Tabel IV.4. Persyaratan keseragaman bobot ................................................. 56
Tabel IV.5. Kriteria penerimaan uji disolusi ................................................. 59

v
 DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar II.1. Struktur Kimia Metformin HCl ............................................... 4
Gambar III.1. Struktur Kimia Metformin HCl ............................................... 11
Gambar III.2. Struktur Kimia HPMC ............................................................. 12
Gambar III.3. Struktur Kimia MCC ............................................................... 13
Gambar III.4. Struktur Kimia Povidon ........................................................... 14
Gambar III.5. Timbangan GFK 75.................................................................. 18
Gambar III.6. Granulator IMA Zanchetta ...................................................... 19
Gambar III.7. Sifter Quadro Comil ................................................................ 19
Gambar III.8. Mesin FBD HDG Huttlin 200 .................................................. 20
Gambar III.9. Final Mixer Canguro ............................................................... 21
Gambar III.10.Mesin Cetak JCMO .............................. 21
Gambar III.11.Metal Detektor CEIA ............................................................... 22
Gambar III.12.Deduster SaintyCo .................................................................. 23
Gambar III.13. Moisture Analyzer ................................................................... 24
Gambar III.14.Mesin Stripping Alu-Alu ......................................................... 24
Gambar III.15.Inkjet Printer Hitachi ............................................................... 25
Gambar III.16.Cartoner Uhlmann .................................................................. 27
Gambar III.17.Mesin Paper Folding Dynafold ............................................... 27
Gambar III.18. Casepacker Uhlmann ............................................................. 28
Gambar III.19.Inkjet Printer Hitachi ............................................................... 29
Gambar III.20.Timbangan Analitik Mettler Toledo ........................................ 30
Gambar III.21.Hardness and Thickness Tester Erweka ................................... 31
Gambar III.22.Friability Tester Erweka ......................................................... 32
Gambar III.23.Disintegration Tester Erweka .................................................. 32
Gambar III.24.Dissolution TesterErweka ....................................................... 33
Gambar III.25. Flow Tester Erweka ............................................................... 34
Gambar III.26.Compressibility Tester ............................................................. 35
Gambar III.27.Vacuum Leak Tester Erweka ................................................... 36
Gambar III.28.Logo Obat Keras ..................................................................... 40

vi
 DAFTAR LAMPIRAN

Halaman
Lampiran 1. Kemasan Primer Tablet Metformin ............................................. 78
Lampiran 2. Kemasan Sekunder Tablet Metformin ......................................... 79
Lampiran 3. Brosur Tablet Metformin ............................................................. 80
Lampiran 4. Spesifikasi Bahan Aktif Metformin ............................................. 81
Lampiran 5. Metode Pengujian Bahan Baku Metformin .................................. 82
Lampiran 6. Spesifikasi Bahan Baku Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC) 83
Lampiran 7. Metode Pengujian Bahan Baku Hidroksi Propil Metil Selulosa
(HPMC) ..................................................................................... 84
Lampiran 8. Spesifikasi Bahan Baku Isoprophyl Alkohol ............................... 85
Lampiran 9. Metode PengujianBahan Baku Isoprophyl Alkohol .................... 86
Lampiran 10. Spesifikasi Bahan Baku PVP K30 .............................................. 87
Lampiran 11. Metode Pengujian Bahan Baku PVP K30 ................................... 88
Lampiran 12. Spesifikasi Bahan Baku Magnesium Stearat ............................... 89
Lampiran 13. Metode Pengujian Bahan Baku Magnesium Stearat .................... 90
Lampiran 14. Spesifikasi Bahan Baku Aerosil .................................................. 91
Lampiran 15. Metode Pengujian Bahan Baku Aerosil ...................................... 92
Lampiran 16. Spesifikasi Bahan Awal Alumunium Strip .................................. 93
Lampiran 17. Spesifikasi Bahan Pengemas Sekunder (Karton Duplex) ............. 94
Lampiran 18. Spesifikasi Brosur ...................................................................... 95
Lampiran 19. Spesifikasi Produk Jadi .............................................................. 96
Lampiran 20. Metode Pengujian Produk Jadi ................................................... 97
Lampiran 21. Uji Stabilitas .............................................................................. 99
Lampiran 22. Dokumen Produksi Induk ........................................................... 101
Lampiran 23. Prosedur Pengolahan Induk ........................................................ 104
Lampiran 24. Catatan Pengujian Produk Jadi ................................................... 108
Lampiran 25. Catatan Pengolahan Bets ............................................................ 111
Lampiran 26. Catatan Pengemasan Bets ........................................................... 112
Lampiran 27. Dokumen Sertifikat Analisis ....................................................... 115

vii
 BAB I
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG
Metformin adalah obat antidiabetika oral golongan biguanida yang diberikan
secara peroral dan berfungsi sebagai antihiperglikemik pada penderita diabetes
mellitus tipe 2. Metformin bekerja dengan menghambat glukoneogenesis dan
meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan (1). Obat ini memiliki waktu paruh
eliminasi yang pendek yaitu berkisar 3-6 jam dan 90% obat dibersihkan dalam
waktu 24 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal (2).
Salah satu cara untuk mengatasi masalah tersebut adalah dengan membuat
sediaan Metformin HCl menjadi sediaan tablet extended release. Bentuk sediaan
tablet lepas lambat dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal
menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat
menghasilkan efek teraupetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-
menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat
pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 – 12 jam.
Keunggulan bentuk sediaan ini adalah menghasilkan kadar obat dalam darah yang
merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis sehingga dapat
meningkatkan kepatuhan pasien dalam meminum obat (3).
Salah satu formulasi tablet extended release adalah dengan membentuk sistem
matriks, yaitu obat dicampur dengan bahan matriks. Bahan matriks tersebut dapat
berasal dari bahan yang bersifat hidrofil atau hidrofob, sehingga dapat
memperlambat pelepasan obat. Sistem matriks merupakan teknik yang paling
banyak digunakan karena sangat mudah penerapannya. Matriks HPMC bersifat
hidrofil, sehingga akan membentuk lapisan hidrogel yang kental pada sekeliling
sediaan setelah kontak dengan cairan pencernaan (4).
Dalam rancangan tablet Metformin HCl digunakan dosis sebesar 500 mg
yang sesuai dengan dosis lazim yaitu 500 mg dua sampai tiga kali sehari atau 850
mg sekali sampai\ dua kali sehari. Tablet Metformin HCl dalam bentuk extended

1
 2

release dosisnya menyesuaikan menjadi 500 mg sekali sehari (2). Metode yang
akan digunakan dalam pembuatan tablet metformin extended release adalah
granulasi basah. Metode granulasi basah dipilih karena memiliki beberapa
keuuntungan yaitu dapat memperbaiki sifat alir, mengurangi debu dan
kontaminasi udara serta mencegah pemisahan komponen campuran serbuk yang
homogen (3). Eksipien-eksipien yang akan digunakan adalah HPMC sebagai
bahan matriks, Avicel sebagai penghancur, Povidon sebagai pengikat, Mg Stearat
sebagai lubrikan, dan Aerosil sebagai glidan (5).
Proses selanjutnya pembuatan tablet metformin extended release mulai dari
tahap perencanaan hingga tahap dokumentasi dengan menerapkan aspek-aspek
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) akan dijelaskan secara terperinci dalam
laporan tugas terpadu ini (6).

B.TUJUAN
1. Tujuan Umum
Calon apoteker memahami berbagai aspek yang berkaitan dengan Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) di Industri Farmasi dan mampu melakukan
simulasi pembuatan suatu sediaan farmasi dengan skala industri yang
memenuhi persyaratan CPOB.
2. Tujuan Khusus
a. Memformulasi rancangan produk dan kemasan sediaan Tablet Metformin
Extended Release berdasarkan farmakologi, farmakokinetik,
farmakodinamik, dan farmakoterapi Metformin yang diperoleh dari
literatur.
b. Memahami dan mengetahui spesifikasi, prosedur pengujian mutu dari
bahan awal dan produk jadi Metformin.
c. Memahami proses pengolahan dan pengemasan Tablet Metformin.
 3

C. MANFAAT
Calon Apoteker mampu mengimplementasikan pemahaman mengenai
spesifikasi, tahapan proses, tahapan pengujian, dokumentasi, alat dan bahan yang
dibutuhkan dalam merancang suatu formula obat dalam skala industri dengan
memformulasikan Tablet Metformin Extended Release.
 BAB II
SIFAT BAHAN OBAT (ZAT AKTIF)

A. DATA PREFORMULASI (7)

Metformin HCl
Struktur kimia :

Gambar II.1. Struktur Kimia Metformin HCl

Rumus kimia : C4H11N5.HCl

Berat molekul : 165,6
Pemerian : Serbuk hablur; putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau;
higroskopik
Kelarutan : Mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam aseton dan
dalam metilen klorida, sukar larut dalam etanol.
Identifikasi :
1. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersinkan dalam kalium bromida
P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama
seperti pada Metformin Hidroclorida BPFI
2. Menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti yang tertera pada Uji Identifikasi
Umum.
Dosis : 500 mg dua sampai tiga kali sehari atau 850 mg sekali
sampai dua kali sehari (2)
Khasiat : Diabetes Melitus

4
 5

Stabilitas : Metformin HCl konvensional dan extended release harus

disimpan dengan suhu 20-25oC dan dilindungi dari cahaya,
dapat dipaparkan pada suhu 15-30oC. (2)

B. SIFAT FARMAKOLOGI (2)

Metformin hidroklorida secara kimiawi dan farmakologi tidak berhubungan
dengan zat antidiabetes sulfonilurea. Tidak seperti sulfonilurea, metformin
menurunkan konsentrasi glukosa darah pasien DM tipe 2 tanpa meningkatkan
sekresi insulin dari pankreas sel β. Biguanida dan sulfonilurea disebut sebagai
obat oral hipoglikemik, biguanida seperti metformin lebih cocok disebut obat
antihiperglikemik.
Metformin menurunkan konsentrasi gula darah puasa dan setelah makan
pada pasien DM tipe 2, walaupun mekanisme rinci bagaimana metformin
menghasilkan efek antihiperglikemik belum diketahui, data saat ini
menunjukkan bahwa metformin memperbaiki sensitivitas hepar dan jaringan
perifer terhadap insulin. Metformin menurunkan produksi gula darah dengan
menurunkan glukoneogenesis dan mungkin glukogenolisis, sehingga
konsentrasi gula darah pun berkurang.
Sensitivitas insulin yang meningkat menyebabkan penurunan produksi
glukosa dan meningkatkan serapan oleh insulin dan pemanfaatan glukosa
oleh jaringan perifer; hubungan antara mekanisme tersebut dengan efek
antihiperglikemik dari metformin masih belum dapat dijelaskan secara detail.

C. FARMAKODINAMIK (2)
1. Bereaksi terutama meningkatkan sensitifitas jaringan perifer hepar
terhadap insulin.
2. Tidak meningkatkan sekresi insulin oleh pankreas dan tidak menimbulkan
hipoglikemia.
3. Meningkatkan ambilan glukosa oleh sel darah merah.
4. Meningkatkan transfer glukosa yang distimulasi insulin melalui membran
sel.
 6

D. FARMAKOKINETIK (2)
1. Absorpsi
Metformin secara perlahan dan tidak lengkap diserap dari saluran
pencernaan, terutama dari usus kecil, penyerapan selesai dalam waktu 6
jam. Bioavailabilitas oral yang mutlak obat dalam kondisi puasa
dilaporkan sekitar 50-60% dengan metformin dosis hidroklorida 0,5-1,5 g.
Pengikatan obat padadinding usus dapat menjelaskan perbedaan antara
jumlah obat yang diserap dan jumlah bioavailabitas dalam beberapa studi.
Dalam studi dosis tunggal dengan dosis hidroklorida metformin 0,5-1,5 g
atau 0,85-2,55 g, konsentrasi metformin plasma tidak meningkat
sebanding dengan peningkatan dosis, menunjukkan proses penyerapan
aktif saturable.
Makanan dapat menurunkan dan sedikit menunda penyerapan
metformin tablet konvensional. Pemberian metformin hidroklorida tablet
konvensional dengan makanan dilaporkan mengalami penurunan
konsentrasi plasma puncak obat dengan 35-40% area di bawah waktu
konsentrasi plasma kurva (AUC) dikurangi dengan 20-25% dan waktu
puncak konsentrasi obat plasma tertunda 35-40 menit dibandingkan
dengan parameter pada individu yang puasa menerima persiapan
metformin ini.
Setelah pemberian oral metformin tablet extended-release
(Glucophage XR) dengan makanan, tingkat penyerapan (diukur dengan
AUC) meningkat sekitar 50%, tetapi konsentrasi plasma puncak dan waktu
untuk mencapai konsentrasi plasma puncak tidak berubah. Farmakokinetik
dari metformin tablet extended-release tertentu (Glucophage XR) tidak
terpengaruh oleh kandungan lemak dari makanan.

2. Distribusi
Metformin didistribusikan dengan cepat pada hewan dan manusia ke
dalam jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama saluran pencernaan.
Obat juga didistribusikan perlahan ke eritrosit dan ke dalam kompartemen
 7

jaringan dalam (Jaringan GI). Konsentrasi jaringan tertinggi metformin

terdapat pada saluran GI dan konsentrasi yang lebih rendah terdapat di
ginjal, hati, dan jaringan kelenjar ludah. Obat didistribusikan ke kelenjar
ludah dengan waktu paruh sekitar 9 jam. Konsentrasi metformin dalam air
liur yang sepuluh kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan plasma.
Efek lokal metformin pada penyerapan glukosa dalam saluran pencernaan
dapat berhubungan dengan konsentrasi GI yang relatif tinggi
dibandingkan di jaringan lain.

3. Eliminasi
Setelah pemberian oral metfomin hidroklorida (0,5-1,5 g) tablet
konvensional pada individu sehat atau pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2, konsentrasi obat dalam plasma menurun. Tidak ada
akumulasi metformin yang terjadi setelah dosis oral berulang sebagai
tablet extended release. Waktu paruh eliminasi plasma utama metformin
berkisar 3-6 jam: 90% obat dibersihkan dalam 24 jam pada pasien dengan
fungsi ginjal normal. Penurunan konsentrasi metformin plasma lebih
lambat setelah oral dibandingkan setelah pemberian IV obat, menunjukkan
bahwa eliminasi adalah tingkat penyerapan terbatas. Data ekskresi urin
menunjukkan fase eliminasi terminal lebih lambat 8-20 jam yang terjadi 12
jam setelah dosis oral.
Metformin tidak dimetabolisme hati atau saluran Gl dan tidak
diekskresikan dalam empedu: tidak ada bentuk metabolit yang telah
diidentifikasi pada manusia. Pengeluaran metformin pada ginjal
melibatkan filtrasi glomerulus dan sekresi oleh tubulus proksimal sebagai
obat yang tidak berubah. Setelah pemberian oral dosis tunggal metformin
hidroklorida (0,5-1,5 g) sebagai tablet konvensional. Klirens plasma total
metformin hidroklorida dosis tunggal (0,5-1,5 g) berkisar antara 718-
1552 mL / menit.
 8

E. FARMAKOTERAPI (1)
1. Indikasi
Sediaan biguanida tidak dapat menggantikan fungsi insulin endogen, dan
digunakan pada terapi diabetes dewasa. Dari berbagai derivat biguanida,
data fenformin yang paling banyak terkumpul, tetapi sediaan ini kini
dilarang dipasarkan di Indonesia karena bahaya asidosis laktat yang
mungkin ditimbulkannya. Di Eropa fenformin digantikan dengan
metformin yang kerjanya serupa fenformin tetapi diduga lebih sedikit
menyebabakan asidosis laktat. Dosis metformin ialah 1-3 g sehari dibagi
dalam 2 atau 3 kali pembagian.
2. Efek samping
Hampir 20% pasien dengan metformin mengalami mual; muntah,diare
serta kecap logam (metalic taste); tetapi dengan menurunkan dosis
keluhan-keluhan tersebut segera hilang. Pada beberapa pasien yang mutlak
bergantung pada insulin eksogen, kadang-kadang biguanid menimbulkan
ketosis yang tidak disertai dengan hiperglikemia (starvation ketosis). Hal
ini harus dibedakan dengan ketosis kerena defisiensi insulin.
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau sistem kardiovaskular,
pemberian biguanid dapat menimbulkan peningkatan kadar asam laktat
dalam darah, sehingga hal ini dapat mengganggu keseimbangan elektrolit
dalam cairan tubuh.
3. Kontraindikasi
Biguanid tidak boleh diberikan pada kehamilan, pasien penyakit hepar
berat, penyakit ginjal dengan uremia dan penyakit jantung kongestif dan
penyakit paru dengan hipoksia kronik. Pada pasien yang akan diberi zat
kontras intravena atau yang akan dioperasi, pemberian obat ini sebaiknya
dihentikan terlebih dahulu. Setelah lebih dari 48 jam, biguanid baru boleh
diberikan dengan catatan fungi ginjal tetap normal. Hal ini untuk
mencegah terbentuknya laktat yang berlebihan dan dapat berakibat fatal
akibat asidosis laktat.
 BAB III
RANCANGAN PRODUK

A. TEKNOLOGI FORMULASI
A. Rancangan Formula (8)
a. Formula
Tiap tablet mengandung :
Metformin HCl = 500 mg (76.92%)
HPMC K4M = 13.08%
Avicel = 3.85%
PVP K30 = 3.85%
IPA = QS
Mg Stearat = 1.15%
Aerosil = 1.15%

b. Perhitungan untuk satu tablet

Dibuat tablet dengan bobot isi 650 mg
Komponen:
Metformin HCl : 500 mg (76,92%)
HPMC K100 : 85 mg
Avicel : 25 mg
PVP K30 : 25 mg
IPA : QS
Mg Stearat : 7.5 mg
Aerosil : 7.5 mg

9
 10

c. Perhitungan untuk satu bets

Jumlah bahan yang diperlukan untuk 1 bets (skala pilot)
1 bets = 10.000 tablet @650 mg
Bobot total :
650 mg x 10.000 = 6.500.000 mg = 6,5 kg
Komponen:
1) Metformin HCl = 500 mg x 10.000 = 5000000 mg
2) HPMC K100 = 85 mg x 10.000 = 850000 mg
3) Avicel = 25 mg x 10.000 = 250000 mg
4) PVP K30 = 25 mg x 10.000 = 250000 mg
5) IPA = QS
6) Mg Stearat = 7,5 mg x 10.000 = 75000 mg
7) Aerosil = 7,5 mg x 10.000 = 75000 mg

Jumlah bahan yang diperlukan untuk 1 bets (skala produksi)

1 bets = 100.000 tablet @650 mg
Bobot total :
650 mg x 100000 = 65.000.000 mg = 65 kg
Komponen:
1) Metformin HCl = 500 mg x 100.000 = 50000000 mg
2) HPMC K100 = 85 mg x 100.000 = 8500000 mg
3) Avicel = 25 mg x 100.000 = 2500000 mg
4) PVP K30 = 25 mg x 100.000 = 2500000 mg
5) IPA = QS
6) Mg Stearat = 7,5 mg x 100.000 = 750000 mg
7) Aerosil = 7,5 mg x 100.000 = 750000 mg
 11

d. Penimbangan bahan tablet

Tabel III.1. Penimbangan bahan tablet

Formula
Formula
Bahan Formula bets skala
Penggunaan bets skala
tablet (mg) produksi
pilot (kg)
(kg)
Metformin HCl Zat Aktif 500 5 50
HPMC K100 Matriks 85 0.85 8.5
Avicel Penghancur 25 0.25 2.5
PVP K30 Pengikat 25 0.25 2.5
IPA Pembasah QS QS QS
Mg Stearat Lubrikan 7.5 0.075 0.75
Aerosil Glidan 7.5 0.075 0.75

B. SPESIFIKASI BAHAN DAN ALAT

1. Spesifikasi bahan aktif (2,7)
Struktur kimia :

Gambar III.1. Struktur Kimia Metformin HCl

Rumus kimia : C4H11N5.HCl

Berat molekul : 165,6
Pemerian :Serbuk hablur; putih, tidak berbau atau hampir
tidak berbau; higroskopik
 12

Kelarutan :Mudah larut dalam air, praktis tidak larut

dalam aseton dan dalam metilen klorida, sukar
larut dalam etanol.
Identifikasi :
1. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersinkan dalam
kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada
bilangan gelombang yang sama seperti pada Metformin
Hidroclorida BPFI
2. Menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti yang tertera pada
Uji Identifikasi Umum.
Dosis : 500 mg dua sampai tiga kali sehari atau 850
mg sekali sampai dua kali sehari (2)
Khasiat : Diabetes Melitus
Stabilitas : Metformin HCl konvensional dan extended
release dengan suhu 20-25oC dan dilindungi
dari cahaya, dapat dipaparkan pada suhu 15-
30oC. (2)

2. Spesifikasi bahan tambahan

a. Hidroksi propil metil selulosa (HPMC) (5)
Sinonim : Selulosa; hidroksipropil eter; E463;
hydroxypropylcellulosum; Elucer;
Bobot molekul : 80.000
Rumus kimia : CH3CH(OH)CH2
Rumus bangun :

Gambar III.2.Struktur Kimia HPMC

 13

Pemerian : Berwarna putih hampir berwarna kuning,

tidak berbau, dan berasa powder.
Kelarutan : Larut 1 dalam 10 bagian diklorometan; 1
dalam 2,5 bagian etanol (95%); 1 dalam 2
metanol; 1 dalam 5 bagian propilen glikol,
dan 1 dalam 2 bagian air. Praktis tidak
larut dalam hidrokarbon alifanik.
Kegunaan : Matriks
Konsentrasi : 10-30%
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan derivat fenol seperti
propil dan metil paraben, Polimer anionik
bisa meningkatkan viskositas.

b. Microcrystaline cellulose (Avicel) (5)

Nama resmi :Cellulose, Microcrystalline
Sinonim : Avicel pH, celex, gel selulosa, celphere,
ceolus KG, selulosa kristal-garis, E460,
pharmacel, tabulose, vivapur, emcocel,
ethispheres, fibrocel.
Rumus Molekul : (C6H10O5)n
Rumus struktur :

Gambar III.3. Struktur Kimia MCC

Berat molekul : 36000

Pemerian : Putih, tidak berbau, tidak berasa, bubuk
kristal
Kelarutan : Tidak larut pada air, pelarut organik, larut
pada 5% NaOH
 14

Penyimpanan : Wadah yang tertutup dengan baik, tempat

yang kering
Konsentrasi : 5-15% (Tablet desintegrant)
Stabilitas :Microcrystalline cellulose stabil Meskipun
higrospik. Tempatkan ditempat yang tertutup
dengan baik, sejuk dan kering.
Inkompatibilitas : Oksidator kuat
Fungsi : Adsorbent; suspending agent tablet dan
kapsul diluen; tablet disitegran.

c. Povidon (5)
Sinonim : Kollidon; Plasdone; polyvidone; polyvinyl
pyrrolidonepoly[1-(2 – oxo – 1 –
pyrrolidinyl)ethylene];povidonum; Povipharm;
PVP.
Rumus molekul : (C6H9NO)n
Berat molekul : 2500 – 3.000.000
Strukturkimia :

Gambar III.4. Struktur Kimia Povidon

Pemerian : Serbuk atau serbuk halus berwarna putih

sampai krem-keputihan, tidak berbau atau
hampir berbau, higroskopis, Povidon dengan
nilai K ≤ 30 dibuat dengan spray-drying dan
berbentuk sperik.. Povidone ≥ K-90 dibuat
dengan drum drying dan berbentuk pipih.
Kelarutan : Mudah larut dalam asam, kloroform, etanol
95%, ketone, methanol, dan air. Praktis tidak
 15

larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak

mineral. konsentrasi povidon dalam air
dibatasi hanya dengan viskositas larutan,
yang merupakan fungsi dari nilai K 20
Konsentrasi : 0,5-5% (pengikat tablet, coating agent); 10-
25% (pembawa obat); >5% (dispersing
agent, suspending agent).
Kegunaan : Binder (Pengikat)
Stabilitas : Povidon berwarna gelap ketika dipanaskan
pada suhu 150oC. Povidon stabil pada
pemanasan singkat dengan suhu 110-130oC,
sterilisasi uap tidak mempengaruhi povidon.
Larutan cair povidon cenderung ditumbuhi
kapang sehingga membutuhkan penambahan
bahan pengawet yang cocok. Povidon dapat
disimpan pada kondisi dibawah normal
tanpa terjadi degradasi. Namun, karena
povidon bersifat higroskopis maka perlu
disimpan pada wadah yang kedap udara, di
tempat sejuk dan kering.
Inkompatibilitas : Povidon kompatibel dalam larutan yang
mengandung garam anorganik, resin alam
dan sintetik, dan senyawa kimia lainnya.
Bentuk molekular povidon dapat bercampur
dengan larutan sulfatiazole, natrium salisilat,
asam salisilat, fenobarbital, tanin, dan
senyawa lainnya. Penambahan pengawet
seperti thimerosal dapat menyebabkan
pembentukan kompleks dengan povidon
.
 16

d. Isoprophyl Alcohol (5)

Rumus molekul : C3H8O
Berat Molekul : 60.1
Pemerian : bersih, tidak berwarna, mudah menguap,
cairan mudah terbakar.
Kelarutan : Praktis larut dalam etanol, etanol (95%),
eter, dan air
Kegunaan : Lubricant (pelicin)
Stabilitas : disipan diwadah tertutup rapat dalam
ruangan sejuk, tempat kering.
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan agen oksidasi seperti
hydrogen peroksida dan asam nitrit.

e. Mg Stearat (5)
Sinonim : Magnesium octadecanote; octadecanoic
acid, magnesium salt.
Rumus molekul : C36H70MgO4
Berat Molekul : 591,34
Pemerian : Serbuk putih terang, rasa khas, berbau.
Kelarutan : Praktis larut dalam etanol, etanol (95%),
eter, dan air
Konsentrasi : 0,25% - 5%
Kegunaan : Lubricant (pelicin)
Stabilitas : Stabil disimpan dalam wadah tertutup
rapat di ruang sejuk, tepat kering.
Inkompatibilitas : Dengan asam kuat, alkalis, dan garam besi.
Hindari pencampuran dengan bahan
pengoksidasi kuat.
 17

f. Aerosil (5)
Sinonim : Colloidal Silicon Dioxide, colloidal silica,
silicic anhydride.
Nama kimia : Silica
Rumus molekul : SiO2
Berat molekul : 60,08
Pemerian : Serbuk amorf, tidak berasa, tidakberbau,
tampak mengkilat, ringan dan berwarna
putih kebiruan. Aerosil merupakan silica
submikroskopik dengan ukuran partikel
sekitar 15 nm
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam pelarut organic,
air, dan asam kecuali asam hidroflourat.
Larut dalam larutan basa hidroksida yang
panas. Membentuk disperse koloidal
dengan air. Kelarutan dalam air yaitu 150
mg/L pada suhu 25oC (ph 7).
Konsetrasi : 0,1% - 1%
Kegunaan : Glidan
Stabilitas : Aerosil bersifat higroskopik tapi
mengabsorbsi air dalam jumlah banyak
tanpa mencair. Ketika digunakan dalam
cairan dengan Ph 0-7,5, aerosil sangat
efektif untuk meningkatkan viskositas
cairan. Namun pada pH lebih dari 7,5,
peningkatan viskositas aerosil berkurang.
Serbuk aerosil harus disimpan pada wadah
tertutup rapat.
Inkompatibilitas : Sediaan diethylstilbestrol
 18

2. Spesifikasi alat
1) Alat untuk produksi
a) Timbangan
Nama alat : Timbangan analitik
Gambar :

Gambar III.5. Timbangan GFK 75

Tipe alat : GFK 75

Merek : GFK
Kapasitas Pemakaian alat :5 g – 75 kg
Typical stabilization :2 – 3 Sec
Units of measurement :Gram (g),Kilogram (kg)
Operating temperature :-10oC – 40oC
Power supply : Internal rechargeable battery
internal 230VAC or 120VAC
50/ 60Hz Transformer
Display : Backlit green display with
20mm digits and capacity
tracker
Housing : ABS Plastic Indicator and
Stainless Steel Pan
Dimensi : 400× 620× 860mm (p x l x t)
Net weight : 16 kg
 19

b) Pencampuran awal
Nama alat : Mixer
Gambar :

Gambar III.6.Granulator IMA Zanchetta

Merek : IMA Zanchetta

Tipe : Rotolab
Model : 1998
Category : Mixers-homogenizer
Capacity : 2,8 L
Mixing Speed : 20-955 rpm
Top mounted chopper : 700-1500 rpm
Weight : 125 kg
Working Pressure : 0,6 bar
Max bowl temp : 85ºC

c) Pengayakan
Nama alat : Sifter
Merek : QuadroComil
Tipe : U21 Comil
Negara asal : Amerika Serikat
Gambar :

Gambar III.7.Sifter Quadro Comil

 20

Capacities : Up to 2800 (6150) kg/hr (lb/hr)

Inlet to Outlet Height : 340 (13 3/8) mm (in)
Inlet TC Diameter : 200 (8) mm (in)
Outlet TC Diameter : 300 (12) mm (in)
Screen Diameter : 200 (8) mm (in)
Power : 5 (7,5) kW (HP)
VFD : 700-2800RPM

d) Pengeringan

Gambar III.8. Mesin FBD HDG Huttlin 200

Nama alat : Fluid Bed Dryer (FBD)

Merek : Huttlin®
Tipe Alat : HDG 200
Watt : 30 kW
Volume : 527 L
Differential Pressure: 16000 Pa
Steam comsuption : 143 kg/h
Air Flow : 3000 m3/h
Heat : 86 kW
Spray Nozzels : 4 Pcs
Steam consumption : 135 kg/h
Manufacturer : Oyster, Germany
 21

d) Pencampuran akhir
Nama alat : Final mixer
Gambar :

Gambar III.9.Final Mixer Canguro

Merek : Canguro
Tipe : Canguro 1200
Bin series : 1200
Capacity of standard containers : 600-1500 L/1300-2200 L
Recommended filling coefficient : 30-75%
Maximum working load: bin+product : 2000 kg
Rotation speed : 4-20 rpm
Power supply : 400 V @ 50Hz – 3 phase AC
Electric power installed : 18 kW
Maximum electric power absorbed : 15 kW
Empty machine weight : 4100/4180 kg
Full-load machine weight : 5500/6200 kg

e) Mesin cetak tablet

Nama : Mesin cetak tablet
Gambar :

Gambar III.10.Mesin Cetak JCMCO

 22

Model : JC-DSH-31D
Type of tooling : IPT “D”, EU “D”
Number of station : 31
Merek : JCMCO
Max. tablet diameter : 25,4 mm (1”)
Kapasitas produksi : 52000 – 200.000 (tab/hour)
Revolution of turret : 14 – 56 RPM
Depth of fill adjustable to : 19 mm (3/4”)
Max. operation pressure : 10.000 kgs (22000 lb)
Max. pre pressure : 3.000 kgs (6600 lb)
Diameter of die : 38,1 mm (1,5”)
Height of die : 23,81 mm (1”)
Nominal diameter of punch body : 25,4 mm (1”)
Overall length of upper punch : IPT 133,35 (5,25”) or
EU 133,6 mm
Overall length of lower punch : IPT 133,35 mm (5,25”)
or EU 133,6 mm

f) Metal detektor
Model : THS/PH21
Serial no. : 20900236005
Power supply : 115/230 Vac-22%; +10%, 48-
62Hz, 80VA
Gambar :

Gambar III.11.Metal Detektor CEIA

 23

Operating temperature : -10 – 55oC

Relative humadity : 0 – 95% (without condensation)
Reject mechanism : Lift Nap
Protection degree : IP 65 (IEC 60529)
Manufacturer : CEIA

g) Penghisap debu
Nama alat : Tabet Deduster
Merek : SaintyCo
Model : C&C200A
Negara asal : China
Gambar :

Gambar III.12.Deduster Sainty Co

Tablet diameter : Ø5 – Ø25 mm

Max Output Capacity : 550000 (Ø5)
Dedusting distance : 3.0 m
Power supply : 1PH 220V/110V 50Hz/60Hz 0.1kw
Compression air : 0.1 m3/min 0.05MPa
Vacuum : 2.7 m3/min -0.1Mpa
Dimension : (Ø315 – Ø350)x(770-950) mm
Weight : 38 kg
 24

h) Alat Pengukur Kadar Air

Nama : Moisture Analyzer MB60
Gambar :

Gambar III.13. Moisture Analyzer MB60

Berat sampel minimal : 0,5 g
Tingkat Akurasi : 0,01%
Berat sampel proporsional : 0-10g
Waktu pemanasan :1~99 menit (step 10 detik)
Metode pemanasan : Lampu Halogen
Temperatur kerja : 10 0C ~ 30 0C
Temperatur pemanasan : 50 0C ~ 160 0C (Stepping is 1
0
C)
Ukuran wadah : 100 mm
Ukuran alat : 285 x 160 x 150 mm
Kapasitas : 0-50 g

2) Alat untuk pengemasan

a) Alat pengemasan primer
(1) Mesin stripping
Nama alat : Alu-alu packing machine
Gambar :

Gambar III.14.Mesin Stripping Alu-Alu

 25

Model : DLL-160 High Speed

Negara Asal : China
Kapasitas produksi : 30.000-36.0000 per jam
Blanking frequency : 20-50 times/min
Compressor air : 0,5 Mpa ≥ 0,1 m3/min (self –
prepared)
Main motor power : 0,55 KW
Dimensions : 1200*850*1700 mm
Weight : 500 kg

(2) Inkjet printer

Nama alat : Mesin coding
Merek : Hitachi
Tipe : PXR
Model : PXR-D260W/PXR-D260WL
Gambar :

Gambar III.15.Inkjet Printer Hitachi

Negara asal : Jepang
Nozzle size : 65µm
Max print line number : Up to 2 lines
Maximum number of : 1/2 Line: 240/120 characters
print characters (each line)
Dot matrix (horizontalxvertical): 1-2 line: 5x5, 5x8 (or
5x7), 7x10 (or 9x7,
9x8) 1 line: 12x16
Character height : 0,08-0,39 inches / 2-10 mm
 26

Display & input device : Display: TFT LCD (10,4

inch,color), backlight
provided. Input device: touch
panel, input sound provided.
Screen language : english, chinese, korean, thai,
vietnamese, german, french,
dutch, italian, spanish,
portuguese, swedish, danish,
greek, russian, czech, polish,
arabic, serbian, turkish,
hungarian and bulgarian
available.
Maximum print rate : Up to 2,296 characters/s (font
5x5, space 1, 1 line)
Standard characters : Alphanumeric (A-Z, a-z, 0-9),
symbols (27), space: Total 90.
Operating temperature range : 32-113ºF / 0-45ºC (JP-
K67, K69 Ink)
Humadity range :30-90% RH (no condesation). Note:
when humadity is more than 85%
RH, please purge inside of print
head by air.
Cabinet : Stainless steel / IP55

b) Alat pengemasan sekunder dan tersier

(1) Proses cartoning
Nama alat : Mesin cartoner
Merek : Uhlmann
Tipe : C2155
 27

Gambar :

Gambar III.16.Cartoner Uhlmann

Negara asal : Jerman

Output (1/min) : max 150 cartons
Width : 30-115 mm
Height : 15-100 mm
Length : 63-170 mm
No. of blisters : max 14
Blister stack height : max 95 mm
Operating mode : intermittent
Types of closure : tuck-in and hot-melt
Machine width : approx. 1,660 mm
Machine height : approx. 1,650 mm
Machine length : approx. 4,590 mm
Product size : min. 50 x Ø 20 mm
Max 160 x Ø 65 mm

(2) Mesin folding brosur

Nama alat : Paper Folding Machine
Merek : Dynafold
Tipe : DE-28/4
Gambar :

Gambar III.17.Mesin Paper Folding Dynafold

 28

Negara asal : Amerika Serikat

Dimensions : 41” (W) x 19” (L) x 18,5” (H)
Weight : 143 Lbs
Paper size : Min: 2” x 2,5” / Max: 11” x 15” mm
Paper weight : 6# to 70# bond
Minimum folding size : 1”
Folding plates :4
Folding speed : 8000 pcs/hr

(3) Mesin case packaging

Nama alat : Casepacker
Merek : Uhlmann
Model : E 4012
Gambar :

Gambar III.18.Casepacker Uhlmann

Negara asal : Jerman

Carton size (A x B x H)
Bundle size (A x B x H)
Infeed capacity (1/min)
Case size (A x Bx H)
Output (1/min)
Machine width
Machine height
Machine length
: max. 115 x 110 x 180 mm
: max. 300 x 150 x 180 mm
: 500 cartons
: 500 x 400 x 400 mm
: 12 cases
: approx. 1,997 mm
: approx. 2,000 mm
: from 4,100 mm
 29

(4) Mesin inkjet printer

Nama alat : Mesin Coding
Merek : Hitachi
Tipe : UX
Model : UX-D160W
Gambar :

Gambar III.19.Inkjet Printer Hitachi

Negara asal : Jepang
Nozzle size : 65µm
Max. Print line number : Up to 6 lines
Font (Horizontal x Vertical) :
4x5, 5x5, 5x7(8), 9x7(8), 7x10, 11x11 (chinese only),
10x12, 12x16, 18x24, 24x32, 30x40, 36x48
Character height : 2-10 mm
Max. print rate :
Up to 1.148 (Option: Up to 2.563 *1) (character per
second) (font 5x5, space 1, 1 line)
Standard characters :
Alphanumeric (A-Z, a-z, 0-9), symbols (27) and
space: Total 90
Print functions : Calendar, count, font mixture,
password
External memory : USB for user data storage
Operating temperature range : 0-50°C (1067K Ink)
Operating humadity range : 30-90% RH (no condensation)
Dimensions (Width x Depth x Height)
 30

: 400 x 320 x 527 mm

Approximate weight : 27 kg

3) Alat untuk pengujian

a) Alat timbang
Nama alat : Timbangan analitik Mettler Toledo
Merek : Mettler Toledo
Tipe alat : PB303S Delta Range

Gambar :

Gambar III.20. Timbangan Analitik Mettler Toledo

Manufacturer : Mettler Toledo AG, Switzerland

Supplier : PT. Dietcotama Internusa, Jakarta,
Indonesia
Readability : 10 mg
Linearity : 10 mg
Kapasitas : maksimum 310 g
Repeatability : 0,5 mg
Toleransi : 0,01 mg - 0,01 mg

b) Alat uji kekerasan dan ketebalan tablet

Nama alat : Hardness and thickness tester
Merek : Erweka
Tipe : TBH 325
Negara asal : Jerman
 31

Gambar :

Gambar III.21.Hardness and Thickness Tester Erweka

Hardness : 3-500 N (±1 N)

Extended* : 3-1000 N (±1 N)
Diameter/Length* : 2-28 mm (±0,05 mm)
Extended : 2-70 mm (±0,05 mm)
Thickness* : 0,10-12 mm (±0,05 mm)
Weight* : 20 mg - 64 g (±0,1 mg)
Constant speed : 0,1 – 3,00 mm/sec
Constant Force : 10 – 200 N/sec
Power : 100 - 240 V / 50 – 60 Hz
Width / depth / height : 350 / 375 / 310 mm
Weight : 10 kg
* = option

c) Alat uji kerapuhan tablet

Nama alat : Friability / Abrasion tester
Merek : Erweka
Tipe : TAR
Negara asal : Jerman
 32

Gambar :

Gambar III.22.Friability Tester Erweka

Instrument operation : touch foil keypad

Voltage : 100 – 240 V / 50 – 60 Hz
Power consumption : 40 N
Speed control : Yes
Speed range : 20 – 100 ± 1 rpm
Test run timer : Infinitely adjustable up to 9 h, 59
min., 59 sec ± 0,1.
Revolution counter : Infinitely adjustable up to 9999

d) Alat uji waktu hancur tablet

Nama alat : Disintegration tester
Merek : Erweka
Tipe : ZT 320
Negara asal : Jerman
Gambar :

Gambar III.23.Disintegration Tester Erweka

Start disintegration : Individual start and stop function for

each test station without influencing
the test run of the other test-stations.
LED : Display/s to show remaining run-time
and actual bath temperature.
 33

Heating system : Integrated flow-through heating system

(accuracy ± 0,2°C)
Temperature range : 30-50°C
Run time : Up to 99 h, 59 min, 59 s ± 1s

e) Alat uji disolusi

Nama alat : Dissolution tester
Merek : Erweka
Tipe : DT 720
Negara asal : Jerman
Gambar :

Gambar III.24.Dissolution Tester Erweka

Dissolution tester for : USP methods 1 (basket), 2
(paddle), 5 (paddle-over-disc)
and 6 (rotating cylinder) with
6,7, or 8 test stations (726, 727,
728)
Head operations : Low-head and high-head
operations
LED : LED display for each test
parameter with up/down buttons
Evaporating : Less than 1% (50 rpm / 1000 ml /
37°C / 24 h)
Automatic system : height adjusment of the stiring
elements, vessel centering via
centering rings.
 34

Heater : external high-power heater,

heating range 30-50°C, even
distribution of temperature.
Samples : Standard manual tablet drop
magazine for 8 samples.
Dimensions : 830 mm (width incl. heater) / 640
mm (depth) / 940 mm (height) /
47 kg (weight).
f) Alat uji sifat alir
Nama alat : Flow tester
Merek : Erweka
Tipe : GTL
Gambar :

Gambar III.25.Flow Tester Erweka

Granulate and powder flow tester for :
Determination of the flow time of a pre-weight sample (DAB
10), determination of the flow time of a pre-defined sample
volume.
Keypad : Numeric membrane keypad with additional
function keys.
Hopper : Stainless steel, 200 ml, Quick-Change
System, Stainless steel, 3 different diameters
(5/10/15 mm), Quick-Change System.

g) Alat uji kompresibilitas

Nama alat : Compresibility tester
Merek : Stable Micro System
 35

Gambar :

Gambar III.26.Compressibility Tester

Speed : 0,01-10 mm/s

Speed Acuracy : better than 0.1%
Max aperture : 210 mm
Distance resolution : 0.1 mm
Capacity : 500 g – 10 kg

h) Alat uji kebocoran strip

Nama alat : Vacuum leak tester
Merek : Erweka
Tipe : VDT/S
Negara asal : Jerman
Gambar :

Gambar III.27.Vacuum Leak Tester Erweka

Height : 166 mm
Width : 300 mm
Depth : 340 mm
 36

Weight : 7 kg
Exsiccator diameter : 150 mm (PC and PP), 200 mm (PC
and PP), 250 mm (PC and PP), 300
mm (glass)
Power suply : 230 V / 50 Hz; 115 V / 60 Hz
Power consumption : 100 watt
Operating temperature : 10°C - 40°C
Adjustable reduced pressure range :
-100 to -700 mbar (exsiccator: Ø 300 mm), -100 to -900
mbar (exsiccator: Ø < 250 mm).
Absolute pressure range : ≥ 120 mbar (related to the
atmospheric pressure)
Adjustable range : 99 hrs. 59 min. ±0,1% 99 min.
59 sec. ±0,1%

C. METODE FORMULASI
Metode pencetakkan tablet yang digunakan adalah metode granulasi
basah. Metode granulasi basah dipilih karena Metformin Hcl memiliki
sifat alir buruk dan menggunakan dosis yang besar. Bentuk sediaan
yang dibuat yaitu sediaan tablet lepas lambat karena Metformin Hcl
dapat digunakan sebagai antihiperglikemik dengan dosis lazim 500 mg
dan waktu paruh eliminasi yang pendek yaitu sekitar 3-6 jam sehingga
frekuensi pemberian harus sering diberikan untuk mempertahankan
kadar terapi dalam plasma.
Bahan tambahan yang digunakan seperti polimer matriks, pengisi,
pengikat, penghancur, lubrikan, dan glidan. Polimer matriks yang
digunakan adalah HPMC K100. Konsentrasi HPMC K100 yang
digunakan sebesar 13,08 %. HPMC K100 merupakan matriks hidrofilik
yang dapat mengendalikan pelepasan obat dari tablet dengan metode
difusi dan erosi ke dalam suatu medium pelarut. HPMC K100 mampu
membentuk lapisan hidrogel yang kental (viskositas yang tinggi) pada
 37

sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan pencernaan. Gel inilah

yang berperan sebagai barier pelepasan zat aktif sehingga dapat
memperlambat pelepasan obatnya dan durasi obat menjadi
diperpanjang.
Pengikat yang digunakan yaitu Povidon dengan konsentrasi sebesar
3,85%. Zat pengikat berfungsi untuk mengikat zat aktif dan bahan
tambahan lain. Povidon dipilih sebagai zat pengikat karena dapat
mempengaruhi nilai kekerasan tablet, disolusi, dan waktu hancur tablet
yang baik.
Penghancur yang digunakan yaitu Avicel dengan konsentrasi
sebesar 3,85%. Zat penghancur ditambahkan untuk memudahkan
disintegrasi tablet sehingga zat aktif lebih cepat melarut untuk
diabsorbsi oleh saluran cerna.
Lubrikan yang digunakan yaitu Magnesium Stearat dengan
konsentrasi sebesar 1,15%. Lubrikan digunakan untuk mengurangi
gesekan selama proses pencetakkan tablet dan untuk mencegah massa
tablet melekat pada cetakan. Dipilih karena memiliki efek pelicin
paling baik dan bersifat hidrofob sehingga dapat menurunkan kecepatan
disintegrasi dan disolusi tablet.
Glidan yang digunakan yaitu Aerosil dengan konsentrasi sebesar
1,15%. Glidan digunakan untuk meningkatkan kemampuan alir serbuk
sehingga dapat dihasilkan tablet dengan kompresibilitas yang baik.
Tahap formulasi meliputi:
1. Alat dan bahan yang digunakan disiapkan sesuai dengan prosedur
tetap. Semua peralatan di-setting dalam kondisi siap digunakan.
2. Bahan-bahan yang diperlukan ditimbang sesuai dengan prosedur
tetap.
3. Bahan Metformin HCl, avicel, HPMC, pvp diayak dengan sifter
(Quadro Comil) dengan mesh 16.
4. Kemudian, zat aktif (Metformin HCl), matriks polimer (HPMC),
eksipien pengikat (PVP K30), dan eksipien penghancur (Avicel),
 38

dimasukkan ke dalam mixer (IMA Zanchetta) ditambahkan ipa

(isoprophyl alcohol) untuk membentuk massa granul, setelah itu
diaduk selama 15 menit.
5. Hasil pencampuran tersebut diayak menggunakan sifter (Quadro
Comil) dengan mesh 8.
6. Kemudian granul basah dikeringkan dengan alat Fluid Bed Dryer
dan hasil pengeringan akan di cek kadar kelembabannya dengan
alat alat Moisture halogen analyzer.
7. Setelah menjadi granul kering di ayak dengan sifter (Quadro
Comil) dengan mesh 12.
8. Dilakukan uji evaluasi granul (sifat alir dan kompresibilitas).
9. Disiapkan magnesium stearat dan aerosol yang sudah diayak
dengan menggunakan sifter (Quadro Comil) dengan mesh 40.
10. Setelah siap untuk dicetak, campuran massa dimasukkan ke dalam
final mixer (Canguro) ditambahkan lubrikan (Magnesium Stearat)
dan glidan (Aerosil) diaduk selama 3 menit.
11. Campuran massa dicetak dengan menggunakan mesin pencetak
tablet (JCMCO) dengan pressure sebesar 5000 kgs. Mesin cetak
sudah di-setting dari awal sesuai dengan spesifikasi tablet yang
akan dihasilkan.
12. Dilakukan uji evaluasi tablet yang meliputi keseragaman bobot
(Timbangan analitik), kekerasan tablet (Hardness tester),
ketebalan tablet (Thickness tester), kerapuhan tablet (Friability
tester), waktu hancur tablet (Disintegration tester), disolusi tablet
(Dissolution tester).
13. Tablet yang memenuhi persyaratan dilanjutkan ke proses
pengemasan.

D. RANCANGAN TABLET
Bentuk : Tablet
Warna : Putih
 39

Bobot teoritis : 650 mg

Bobot 10 tablet : 5850-6500 mg
Diameter : 11.99 mm
Ketebalan : 5.4 mm
Kekerasan : 15 kg/cm2

E. RANCANGAN KEMASAN
1. Kemasan Primer
Kemasan primer yang digunakan adalah strip alumunium. Penggunaan
strip untuk menjamin stabilitas tablet terhadap udara, lembab dan
cahaya. 1 strip berisi 10 tablet.
Spesifikasi kemasan strip:
Bahan : Polycellonium
Warna : dasar abu-abu; putih, tulisan biru
Ukuran : 120 x 45 mm
Ketebalan : 80 µm
Desain kemasan primer dapat dilihat pada Lampiran 1.
2. Kemasan Sekunder
Setiap strip yang berisi 10 tablet Metformin HCl disusun dan dikemas
dalam kotak dari bahan karton duplex, setiap karton berisi 3 strip dan 1
lembar brosur.
Ukuran kotak :
Tinggi : 20 mm
Lebar : 50 mm
Panjang : 125 mm
Desain kemasan sekunder dapat dilihat pada Lampiran 2.
3. Kemasan Tersier
Setiap karton dikemas kedalam kemasan tersier berupa kardus.Setiap
kardus berisi 100karton.
Bahan : Kardus
Warna : Coklat
 40

Tinggi : 81 mm
Lebar : 251 mm
Panjang : 626 mm
4. Label
Tablet Metformintermasuk Obat Keras, Logo Obat Keras berupa
lingkaran merah dengan tulisan K berwarna hitam di dalamnya, seperti
gambar dibawah ini:

Gambar III.28. Logo Obat Keras

5. Brosur
Kertas brosur menggunakan HVS 70 gram dicetak dengan tinta hitam.
Brosur dicetak dengan ukuran 200 x 100 mm. Kemudian dilipat 2 kali
melebar dengan menggunakan mesinPaper Folding.Desain brosur
dapat dilihat pada Lampiran 3.
 BAB IV
PROSES PENGOLAHAN

A. FASILITAS PENGOLAHAN
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena
tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Untuk mencapai tujuan mutu secara
konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan sistem pemastian mutu yang didesain
secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menerapkan Cara Pembuatan
Obat yang Baik (CPOB) termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu,
hal ini hendaklah didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya.
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain,
konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan
baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain
ruangan harus dapat memperkecil risiko terjadi kekeliruan, pencemaran silang dan
kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan dan perawatan yang efektif untuk
menghindarkan pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain
yang dapat menurunkan mutu obat. Tata letak ruang produksi obat sebaiknya juga
dirancang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di
area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti
urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan.
Bangunan suatu industri farmasi pada bagian dalam seperti dinding, lantai dan
langit-langit hendaklah licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta
mudah dibersihkan. Lantai di daerah pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap
air, permukaan yang rata dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien.
Dinding juga hendaklah kedap air dan memiliki permukaan yang mudah dicuci.
Sudut-sudut antara dinding, lantai dan langit-langit dalam daerah-daerah kritis
hendaklah berbentuk lengkungan.

41
 42

Pada ruang produksi dilakukan pengaturan suhu, kelembaban udara (RH),

tekanan udara, jumlah mikroba dan partikel. Perhitungan jumlah mikroba dan
partikel di ruang produksi dilakukan oleh bagian pengawasan mutu. Alat yang
digunakan harus terkalibrasi untuk menjamin kualitas produk yang dihasilkan.
Dalam menjalankan tugasnya Departemen Produksi mengacu pada dokumen
prosedur atau instruksi kerja yang telah di validasi Quality Assurance (QA). Ruang
produksi untuk pembuatan tablet Metformin HCl extended release termasuk dalam
ruangan kelas E, yaitu ruang produksi sediaan nonsteril. Persyaratan ruangan kelas E,
dapat dilihat dibawah ini:

Tabel IV.1. Persyaratan ruang produksi kelas E

Parameter Persyaratan

Suhu 20 – 27°C
Kelembaban Udara Maks. 70
≥ 0,5 μm: 3.520.000 / m3 ≥
Jumlah Partikel
5 μm: 29.000 / m3
Jumlah Mikroba < 200 cfu
Pertukaran Udara Perjam 5 - 20 kali
Efisiensi Filter 100,00%

Karyawan yang bekerja di area ini diwajibkan menggunakan pakaian kerja

yang dilengkapi dengan penutup kepala, masker,dan sepatu khusus. Kebersihan
ruangan dan karyawan harus selalu dijaga untuk mencegah terjadinya kontaminasi
silang selama proses produksi berlangsung. Fasilitas yang ada pada bagian
pengolahan meliputi fasilitas mesin, peralatan dan bahan. Adapun persyaratan yang
harus diperhatikan sebagai berikut:
1. Kebersihan dari ruangan (lantai, dinding, langit-langit, kaca jendela).
2. Mesin dan peralatan yang akan digunakan dalam keadaan bersih dan kering.
3. Tidak ada bahan baku/produk/dokumen bets lain di ruang produksi.
4. Identitas bahan yang akan diolah sesuai
5. Bahan baku telah lulus uji Quality Control (QC).
6. Operator memakai alat pelindung diri.
 43

B. MESIN DAN PERALATAN

Mesin dan peralatan yang digunakan dalam proses pengolahan Tablet Metformin
Extended Release diantaranya adalah:
1. Alat untuk Proses Pengolahan
a) Timbangan (Timbangan analitik GFK 75)
b) Mixer: (IMA Zanchetta)
c) Mesin Pengayak/Sifter: (Quadro Comil)
d) Final mixer : Canguro
e) Mesin cetak tablet (JC-DSH-31D)
f) Mesin Detektor : THS/PH21
g) Metal Detector (CEIA THS/PH21)
h) Penghisap debu deduster (Sainty Co)
i) Fluid Bed Dyer (FBD) (Huttlin)
j) Moisture Halogen Analyzer (MB60)
2. Alat untuk Proses Pengemasan
a) Pengemasan primer
1) Mesin stripping Alu-Alu (DLL-160 High Speed)
2) Mesin Coding (Inkjet printer Hitachi PXR)
b) Pengemasan sekunder dan tersier
1) Mesin Cartoner (Uhlmann C2155)
2) Mesin Folding Brosur (Dynafold DE-28/4)
3) Mesin Case Packaging (Casepacker Uhlmann E 4012)
4) Mesin Coding (Inkjet Printer Hitachi UX-D160W)

3. Alat untuk Proses Pengujian Mutu

a) Timbangan Analitik (Mettler Toledo PB303S)
b) Alat uji kekerasan dan ketebalan tablet (Hardness and thickness tester
Erweka TBH 325)
c) Alat uji kerapuhan tablet (Abrasion tester Erweka TAR)
d) Alat uji waktu hancur (Disintegration tester Erweka ZT 320)
e) Alat uji disolusi (Dissolution tester Erweka DT 720)
 44

f) Alat uji sifat alir (Flow tester Erweka GTL)

g) Alat uji kompresibilitas (Compresibility tester Stable Micro System)
h) Alat uji kebocoran strip (Vacuum leak tester Erweka VDT/S)

C. TAHAPAN PROSES
Tahapan proses pembuatan tablet Metformin HCl extended release dengan metode
granulasi basah sebagai berikut:

1. Persiapan (line clearance)

Sebelum dilakukan penempatan bahan pengemas dan bahan baku pada jalur
produksi maupun jalur pengemasan, personil yang bertanggung jawab harus
melakukan kesiapan jalur sesuai dengan prosedur tertulis yang disetujui oleh
bagian QA. Kegiatan ini meliputi:
a) Memastikan bahwa jalur produksi dan area sekitarnya telah bebas dari
semua bahan baku dan dokumen dari kegiatan produksi sebelumnya.
b) Memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya.
c) Memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai.

2. Penimbangan bahan
Bagian produksi meminta bahan baku yang dibutuhkan untuk proses produksi ke
bagian gudang. Barang kemudian diperiksa nama, isi, label released QC, dan
jumlah apakah sesuai dengan permintaan. Selanjutnya, dilakukan penimbangan
bahan baku menggunakan timbangan (timbangan analitik GFK 75).
3. Pengayakan

Bahan Metformin HCl, avicel, HPMC, pvp diayak dengan sifter (Quadro Comil)
dengan mesh 16.
4. Pencampuran (Mixing)

Zat aktif (metformin HCl), matriks polimer (HPMC), eksipien pengikat (PVP
K30) dan eksipien penghancur (avicel), dimasukkan ke dalam mixer (IMA
Zanchetta) ditambahkan ipa (isoprophyl alcohol) untuk membentuk massa granul,
setelah itu diaduk selama 15 menit.
 45

5. Pengayakan
Hasil pencampuran tersebut diayak menggunakan sifter (Quadro Comil) dengan
mesh 8.
6. Pengeringan
Tahap pengeringan dilakukan dengan mesin FBD (Fluid Bed Dryer) pada suhu
70-80°C selama 1 jamSelama proses pengeringan berlangsung dilakukan In
Process Control (IPC) pada granul (uji kelembaban granul) menggunakan
Moisture Halogen Analyzer, kompresibilitas dan sifat alir.
7. Pengayakan
Setelah menjadi granul kering di ayak dengan sifter (Quadro Comil) dengan mesh
12.
8. Final Mixing
Granul hasil ayakan ditambahkan dengan Aerosil dan Mg Stearat yang telah
diayak sebelumnya. Bahan-bahan tersebut ditambahkan secara manual kedalam
mesin mixer. Proses mixing selama 3 menit. Granul hasil pencampuran siap untuk
dicetak menjadi tablet. Lakukan IPC sebelum granul dicetak (uji kompresibilitas
dan sifat alir).
9. Pencetakan
Granul dicetak menjadi tablet dengan data sebagai berikut:
Bentuk : Tablet
Bobot Tablet : 650 mg
Tebal Tablet : 5.4 mm
Kekerasan : 15 kg/cm2
Diameter tablet : 11.99 mm

D. IPC (In Process Control)

Selama proses produksi, diperlukan pengawasan selama proses yang disebut IPC
yang bertujuan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi
yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama berjalan. IPC
meliputi:
 46

1. IPC Granul
Evaluasi yang dilakukan meliputi penetapan sifat alir dan kompresibilitas.
a) Penetapan Sifat Alir
Uji ini diperlukan untuk mengetahui baik atau tidaknya sifat alir granul. Sifat
alir mempengaruhi pengisian granul pada mesin cetak. Bila aliran kurang baik,
granul cenderung bergerak tidak lancar melalui alat pengisi, sehingga cetakan
tidak terisi penuh dengan sempurna dan dapat menyebabkan ketidakseragaman
kandungan tiap tablet (9).
Alat yang digunakan : Flow tester Erweka GTL
Cara penetapan : Granul ditimbang lebih kurang 25 g, dimasukkan ke
dalam corong dan ukur waktu alir dan sudut diam.
Syarat : Kecepatan alir ≥ 5 g/detik, sudut diam ≤ 30°

Tabel IV.2. Hubungan Sifat Alir Dan Kecepatan Alir

Kecepatan Alir (g/det) Aliran
>10 Bebas mengalir
4 – 10 Mudah mengalir
1,6 – 4 Sukar mengalir
>1,6 Sangat sukar mengalir

b) Penetapan Kompresibilitas
Alat yang digunakan : Compresibility tester Stable Micro System
Penetapan kompresibilitas adalah cara tidak langsung
untuk mengetahui aliran granul yang diukur dengan
gelas ukur. Hubungan antara sifat alir dengan
kompresibilitas adalah berbanding terbalik, sehingga
makin meningkat kemampuan untuk dikempanya
suatu granul makin kurang daya mengalirnya,
demikian pula sebaliknya.
Cara penetapan : Serbuk ditimbang lebih kurang 100 g, dimasukkan ke
dalam gelas ukur alat uji (Joulting meter) dan dicatat
 47

volume awalnya (V0), kemudian alat dihidupkan.

Dihitung hingga 10 ketukan dan dicatat volumenya,
selanjutnya pada 50, 100 dan 500 ketukan.
Syarat : Kompresibilitas yang memenuhi syarat adalah tidak
lebih dari 10% (9).

Hitung % kompresibilitas dengan rumus :

Kp = (V0 – Vn)/V0 x 100 %

Keterangan:
Kp = persen pemampatan (kompresibilitas)
V0 = volume awal
Vn = volume pada tiap ketukan

Tabel IV.3. Hubungan Antara % Kompresibilitas dan Sifat Alir

Kompresibilitas (%) Sifat Alir
5 – 15 Sangat baik (serbuk, granul mengalir
bebas dan tidak perlu bantuan)
12 – 16 Baik (serbuk, granul mengalir bebas)
18 – 21 Cukup (serbuk, granul mengalir batas zat
terhambat)
23 – 25 Buruk (serbuk mengallir, aliran sering
terhenti)
35 – 38 Sangat buruk (serbuk kohesif, masih
dapat mengalir)
>40 Sangat buruk sekali (serbuk kohesif,
tidak mengalir)
 48

2. IPC Tablet
a. Uji organoleptis
Penampilan umum pada suatu tablet sangat penting bagi penerimaan pada
konsumen dan pengontrolan homogenitas serta kadar zat aktif dalam setiap
tabletnya. Pada pengontrolan penampilan tablet dilakukan berbagai pengukuran
seperti bentuk, homogenitas warna, ada tidaknya bau, bentuk permukaan dan
ada tidaknya cacat fisik.

b. Keseragaman Bobot
Bobot tablet yang dibuat harus diukur untuk memastikan bahwa tablet berat
rata-ratanya memenuhi syarat, mungkin terdapat tablet yang beratnya melebihi
atau kurang dari persyaratan. Karenanya perlu dilakukan uji keseragaman
bobot tablet (10).
Cara pengujian : Timbang 20 tablet, lalu hitung bobot rata-rata tiap tablet.
Persyaratan : Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2
tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari
bobot rata-ratanya. Lebih besar dari harga yang
ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang
bobotnya menyimpang dari bobot rata-rataya lebih dari
bobot yang ditetapkan kolom B. Jika tidak mencukupi 20
tablet dapat digunakan 10 tablet : tidak satu tablet pun
yang menyimpang dari lebih besar dari bobot rata-rata
yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tabletpun yang
bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata
yang ditetapkan kolom B.
Tabel IV.4. Persyaratan keseragaman bobot
 49

c. Kekerasan
Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu agar dapat bertahan
terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat pembuatan, pengemasan, dan
pendistribusian. Kekerasan diartikan sebagai kekuatan menghancurkan tablet.
Penentuan kekerasan tablet perlu dilakukan sewaktu produksi agar dapat
dilakukan penyesuaian tekanan yang dibutuhkan dan pengaturan alat cetak.
Kekerasan tablet dipengaruhi isi die, tekanan, mesin yang digunakan, glidan
dan lama pencampuran serta ukuran tablet (9).
Alat yang digunakan : Tablet Hardness Tester Erweka TBH 325
Cara : Untuk melakukan uji ini, sebuah tablet diletakkan
antara dua landasan, landasan kemudian ditekan dan
kekuatan yang menghancurkan tablet dicatat.
Syarat : Kekerasan tablet adalah sebesar 5 – 20 kP.

d. Kerapuhan/Friabilitas

Friabilitas merupakan cara lain untuk mengukur kekuatan tablet. Tablet yang
mudah menjadi bubuk, menyerpuh, dan pecah-pecah pada penanganannya akan
kehilangan estetika, serta konsumen sulit menerima dan dapat menimbulkan
pengotoran pada tempat pengangkutan dan pengemasan, juga dapat
menimbulkan variasi pada berat dan keseragaman isi tablet (9).
Alat yang digunakan : Abrasion tester Erweka TAR
Cara penetapan : Tablet yang telah ditimbang diletakkan di dalam alat
uji abrasion tester, lalu alat dijalankan sebanyak 100
putaran. Tablet dibersihkan dan ditimbang ulang.
Syarat : Kehilangan berat harus lebih kecil dari 1% sehingga
nilai masih dapat diterima.
Friabilitas atau kerapuhan tablet dihitung dengan persaman berikut:

𝑤1−𝑤2
𝐹= x 100%
𝑤1
 50

Keterangan:
F = kerapuhan tablet
W1 = bobot tablet mula-mula
W2 = bobot tablet setelah diuji

e. Keseragaman ukuran
Alat pengukur yang digunakan adalah thickness tester Erweka TBH 325.
Untuk mendapatkan tebal tablet yang seragam, selama proses produksi
dilakukan pengawasan terhadap volume pengisian die dan tekanan yang
diberikan tetap sama (10).
Syarat: Diameter tablet adalah tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1
tebal tablet dan ketebalan tablet harus terkontrol sampai perbedaan
lebih kurang 5% dari nilai standar.

f. Waktu hancur
Sebelum melarut, tablet akan pecah menjadi partikel-partikel yang lebih kecil.
Peristiwa ini disebut disintegrasi. Uji disintegrasi bertujuan untuk uji kontrol
dalam proses untuk menjamin keseragaman antar bets.
Alat yang digunakan : Disintegration tester Erweka ZT 320
Cara penetapan : Enam buah tablet dimasukkan ke dalam keranjang
pada medium air bersuhu 37°C ± 2°C sebanyak 1000
ml, kemudian dioperasikan alat. Secara otomatis,
keranjang akan naik turun secara teratur. Ketika
keranjang turun, keranjang masuk ke medium air.
Untuk setiap tablet yang hancur, dicatat waktunya.
Syarat : Waktu untuk menghancurkan seluruh tablet uji tidak
lebih dari 15 menit untuk tablet yang tidak bersalut.
Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya, tidak kurang dari
16 tablet dari 18 tablet yang diuji harus hancur
sempurna. (9)
 51

g. Uji disolusi
Disolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari bentuk sediaan
padat ke dalam media pelarut. Pelarutan suatu zat aktif sangat penting artinya
bagi ketersediaan suatu obat, sangat tergantung dari kemampuan zat tersebut
melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh. Bila suatu
tablet atau sediaan obat lainnya dimasukkan dalam saluran cerna, obat tersebut
mulai masuk ke dalam larutan dari bentuk padatnya. Kalau tablet tersebut tidak
dilapisi polimer, matriks padat juga mengalami disintegrasi menjadi granul-
granul, dan granul-granul ini mengalami pemecahan menjadi partikel-partikel
halus. Disintegrasi, deagregasi dan disolusi bisa berlangsung secara serentak
dengan melepasnya suatu obat dari bentuk dimana obat tersebut diberikan.
Uji disolusi adalah suatu metode in vitro yang digunakan untuk
mengetahui waktu pelepasan obat dari bentuk sediaan menjadi bentuk terlarut.
Menurut USP, uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan
persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk
sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus
dikunyah.
Alat yang digunakan ada dua jenis, yang pertama berbentuk keranjang
(basket) dan yang kedua berbentuk pedal atau dayung. Pada uji disolusi sediaan
tablet menggunakan alat disolusi berbentuk pedal atau dayung. Media disolusi
menggunakan pelarut yang tertera pada masing-masing monografi. Bila media
disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga berada
dalam batas 0,05 satuan pH yang tertera pada masing-masing monografidan
atur suhu media hingga suhu 37 +/- 0,5 derajat celcius.
Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri
dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut
telah terpenuhi.Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil
hanya pada waktu yang ditentukan dengan toleransi 2%.
Pengambilan cuplikan: Dalam interval waktu yang telah ditentukan ambil
cuplikan pada daerah pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian
 52

atas dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Lakukan
penetapan kadar sesuai masing-masing monografi.
Interpretasi hasil: Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing
monografi, persyaratan dipenuhi jika jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan
yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan. Lanjutkan pengujian sampai tiga
tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2. Harga Q adalah
jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dalam masing-masing
monografi, dinyatakan dalam presentasi kadar pada etiket, angka 5% dan 15%
dalam tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian mempunyai
arti yang sama dengan Q.

Tabel IV.5. Kriteria penerimaan uji disolusi

Uji disolusi tablet Metformin HCl menurut Farmakope Indonesia V:

Cara penetapan uji disolusi untuk produk yang mengandung 500 mg Metformin
HCl
Media disolusi : 1000 ml dapar fosfat pH 6,8
Alat disolusi tipe 2 : 50 rpm
Waktu : 30 menit
 53

Nama alat : Disolusion Tester Erweka DT720

Prosedur: lakukan penetapan jumlah C4H11N5.HCl yang terlarut dengan
mengukur serapan filtrat larutan uji, yang jika perlu diencerkan dengan media
disolusi jika diperlukan, bandingkan dengan serapan larutan baku Metformin
HCl BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan
maksimum lebih kurang 233 nm.
Toleransi dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80%
C4H11N5.HCl, dari jumlah yang tertera pada etiket (7)

h. Penetapan kadar tablet Metformin HCl

Penetapan kadar tablet Metformin HCl menurut Farmakope Indonesia Edisi V.
Larutan Baku Timbang seksama sejumlah Metformin BPFI larutkan dalam air
hingga kadar lebih kurang 10 µg per ml.
Larutan Uji Timbang dan serbukkan tidak lebih dari 20 tablet. Timbang
seksama serbuk tablet setara dengan lebih kurang 100 mg Metformin HCl
masukkan kedalam erlenmeyer 100 ml. Tambahkan 70 ml air, kocok dengan
mesin selama 15 menit, encerkan sampai tanda, saring, buang 20 ml filtrat
awal. Encerkan 10 ml filtrat dengan air hingga 100 ml. Pipet 10 ml larutan ke
dalam labu tentukur 100 ml, encerkan dengan air sampai tanda.
Prosedur Ukur serapan larutan baku dan larutan uji dalam sel 1 cm, pada
panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 232 nm, menggunakan air
sebagai blanko. Hitung jumlah dalam mg, Metformin HCl, C4H11N5.HCl dalam
serbuk tablet yang digunakan dengan rumus:
10 C (Ar/As)
C adalah kadar Metformin HCl BPFI dalam µg per ml larutan baku. Ar dan As
berturut-turut adalah serapan dari larutan uji dan larutan baku (7).


 BAB V
PROSES PENGEMASAN

Pengemasan merupakan suatu proses pembungkusan produk dengan bahan lain

yang berguna dalam pengangkutan produk serta untuk melindungi produk dari
pengaruh luar. Kemasan ada tiga macam yaitu kemasan primer, sekunder dan
tersier. Kemasan primer adalah kemasan yang langsung kontak dengan produk.
Kemasan sekunder adalah kemasan yang tidak langsung kontak dengan produk
tetapi kontak langsung pada kemasan primer. Kemasan lapis ketiga setelah
kemasan sekunder, dengan tujuan untuk memudahkan proses transportasi agar
lebih praktis dan efisien. Kemasan tersier bisa berupa kotak karton dan peti kayu.
Beberapa jenis bahan yang digunakan untuk kemasan primer, antara lain
adalah aluminium foil, plastik, dan botol kaca. Untuk kemasan sekunder adalah
karton yang biasa digunakan sebagai dus dan kertas yang biasa digunakan sebagai
brosur tambahan, sedangkan untuk kemasan tersier yang biasa digunakan adalah
kotak kardus.

A. FASILITAS PENGEMASAN
1. Pengemasan primer dilakukan di kelas E umum karena masih ada kontak
langsung dengan obat. Syarat ruang pengemasan primer di kelas E umum:
a. Suhu : 20 - 27° C
b. RH : maksimal 70 %
c. Jumlah Partikel/m3 (> 0,5µm) : maksimal 3,5 x 10 6

d. Jumlah Partikel/m3 (> 5µm) : maksimal 2 x 104

e. Jumlah Mikroba/m3 : 200

f. Efisiensi filter : 99,95%
g. Air change/hour : 5 –20 kali/jam

54
 55

2. Pengemasan sekunder dan tersier dilakukan di ruangan kelas F,

persyaratan yang harus dipenuhi hanya suhu dan kelembaban ruangan
saja, yaitu 20-28oC untuk suhu dan untuk kelembaban tidak
diklasifikasikan. Untuk persyaratan lain tidak didefinisikan.
3. Ruangan pengemasan dalam keadaan bersih.
4. Mesin pengemasan dalam keadaan bersih dan kering.
5. Tidak ada bahan baku/produk/dokumen batch lain di ruang pengemasan.
6. Identitas massa yang akan dikemas sesuai.
7. Operator memakai seragam khusus untuk packaging, hair net, dan masker.

B. MESIN, PERALATAN, DAN BAHAN

Pengemasan merupakan bagian dari siklus produksi yang dilakukan terhadap
produk ruahan untuk menghasilkan obat jadi, pengemas primer yang digunakan
berupa strip. Penggunaan strip dipilih, karena bentuk kemasan ini mampu
memberikan perlindungan yang sangat baik terhadap keadaan sekitarnya,
perlindungan dari cahaya sinar matahari langsung, serta efisiensi biaya. Juga
memberikan kemudahan pemakaian, aman terhadap usaha pemalsuan. Produk
dilakukan pemeriksaan secara visual sebelum dimasukkan ke dalam kemasan
sekunder dan diberi brosur. Pada tahap akhir, produk dimasukkan dalam kotak
kardus, dalam satu kardus berisi 100 kotak kemasan sekunder.
1. Pengemasan primer
a. Mesin stripping Alu-Alu (DLL-160 High Speed)

b. Mesin Coding (Inkjet printer Hitachi PXR)

2. Pengemasan sekunder
a. Mesin Cartoner (Uhlmann C2155)
b. Mesin Folding Brosur (Dynafold DE-28/4)
c. Mesin Case Packaging (Casepacker Uhlmann E 4012)
d. Mesin Coding (Inkjet Printer Hitachi UX-D160W)
 56

3. Bahan pengemas

a. Pengemas primer : Polycellonium (Strip)

b. Pengemas sekunder : Kotak (Karton Duplex)
c. Pengemas tersier : Kardus

C. TAHAPAN PENGEMASAN
1. Pengemasan Primer
Proses pengemasan primer dilakukan dengan menggunakan mesin stripping
Alu-Alu (DLL-160 High Speed). Kemasan strip merupakan pengemas
primer tablet dengan bahan polycellonium. Terdapat lapisan atas dan bawah,
serta tablet diletakkan di antara lapisan tersebut. Kemudian lapisan atas dan
bawah disatukan dan dibentuk dengan metode sealing and cutting. Strip
yang telah terisi tablet kemudian diberi nomor batch, expired date, dan HET
menggunakan mesin Coding (Inkjet printer Hitachi PXR), lalu dipotong
secara otomatis sesuai dengan jumlah tablet yang diinginkan (1 strip berisi
10 tablet). Produk dilakukan pemeriksaan secara visual sebelum
dimasukkan ke dalam kemasan sekunder dan diberi brosur.
2. Pengemasan Sekunder
Strip sebanyak 3 buah disusun dan dikemas ke dalam kemasan sekunder
(kotak karton). Proses pengemasan sekunder berlangsung manual. Setiap
karton diberi nomor batch, manufacturing date, expired date, dan HET
secara otomatis menggunakan mesin Coding (Inkjet Printer Hitachi UX-
D160W). Kemudian kemasan sekunder dibentuk dengan alat Casepacker
Uhlmann E 4012.
3. Pengemasan Tersier
Sebanyak 100 kotak karton obat disusun dan dikemas ke dalam kardus yang
dilipat. Obat-obat yang sudah dikemas, dibawa ke gudang karantina untuk
diperiksa oleh bagian Quality Assurance (QA). Jika sudah dinyatakan lolos
uji, maka barang disimpan di gudang penyimpanan produk jadi untuk
kemudian dilakukan serah terima barang dengan pihak distribusi. Proses
 57

pengemasan tersier, setiap dus diberi label yang berisi nomor batch,
manufacturing date, dan expired date.

D. IPC (In Process Control)

1. Pra Penandaan Pada Bahan Pengemas

karton dan kardus yang memerlukan pra-penandaan dengan nomor batch,
manufacturing date, expired date, HET, nama produk, nama industri yang
memproduksi dan informasi lain yang sesuai hendaklah diawasi dengan
ketat pada setiap tahap proses. Pemeriksaan yang dilakukan pada kemasan
primer dan sekunder antara lain penimbangan kemasan (kemasan sekunder),
pemeriksaan visual (teks dan warna) dan pengukuran panjang, lebar dan
tinggi kemasan. Bahan pengemas yang sudah ditentukan untuk penandaan
hendaklah disimpan dalam wadah tertutup rapat dan ditempatkan di daerah
yang terpisah dan terjamin keamanannya.
Pra penandaan pada bahan pengemas hendaklah dilakukan di daerah
yang terpisah dari kegiatan pengemasan yang lain. Seluruh bahan pengemas
yang sudah diberi pra penandaan hendaklah diperiksa sebelum dipindahkan
ke daerah pengemasan.

2. Persiapan Jalur Pengemasan (Line Clearance)

Sebelum menempatkan bahan pengemas pada jalur pengemasan diadakan
pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan yang bersangkutan oleh petugas
yang ditunjuk, sesuai dengan prosedur tertulis yang ditentukan untuk:
a. Memastikan bahwa pada jalur pengemasan dan daerah sekitarnya telah
bebas dari bahan, produk terkemas, dan dokumen yang berasal dari
kegiatan pengemasan sebelumnya.
b. Meneliti kebersihan jalur dan daerah sekitarnya
c. Memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai.
3. Pengawasan Selama Proses
Pengawasan dilakukan berdasarkan prosedur tertulis yang menjelaskan
mengenai titik pengambilan sampel, frekuensi pengambilan sampel, jumlah
 58

sampel yang diambil, serta batas-batas hasil pemeriksaan yang

diperbolehkan. Pengambilan sampel yang dilakukan pada awal proses
pengemasan, setiap penggantian operator dan setiap kali diadakan perbaikan
mesin. Pengawasan dalam proses meliputi pemeriksaan volume atau unit
dosis, kebenaran dan kelengkapan isi dari produk yang dikemas serta
kesesuaian hasil kemasan dengan spesifikasi yang telah ditentukan dalam
prosedur pengemasan induk. Hasil pengujian dan pemeriksaan selama
proses dicatat dalam catatan pengemasan batch.
a. Proses Pengemasan Primer
1) Pengamatan visual: bentuk strip, adanya cacat, hasil coding
2) Uji kebocoran strip
Uji kebocoran strip dilakukan dengan menggunakan Vacuum leak
tester Erweka VDT/S yang berupa bejana kaca yang tertutup rapat
(desikator) dan di dalamnya sudah berisi larutan metilene blue. Tablet
yang sudah di strip (sebanyak 5 strip) dimasukan ke dalam desikator
yang berisi larutan metilene blue, kemudian di vakum maksimum
selama 15 menit. Setelah itu, strip diambil, dilap hingga kering lalu
dibuka satu per satu dan diperiksa. Jika tablet berubah warna menjadi
kebiruan maka larutan metilene blue masuk ke dalam strip akibat
bocor. Jika ada kebocoran, maka petugas IPC harus melapor kepada
operator, kemudian operator akan menghentikan proses lalu
menyetting ulang mesin stripping.
b. Proses Pengemasan Sekunder
Pengamatan visual: Ada tidaknya serta kesesuaian jumlah brosur, jumlah
strip dalam 1 kotak karton, kesesuaian nomor batch, manufacturing date,
expired date, dan HET pada kotak karton.
c. Proses Pengemasan Tersier
Pengamatan visual: Mengenai kesesuaian jumlah isi produk dalam 1
kardus, kesesuaian nomor batch dan expired date pada kotak kardus.
 59

4. Finishing
Pada tahap akhir pengemasan produk, bagian QA melakukan kembali
pemeriksaan antara lain kelengkapan dan kesesuaian dengan persyaratan
dalam prosedur pengemasan produk. Dalam satu master box hanya boleh
terdapat satu batch obat jadi.
Setelah proses rekonsiliasi pengemasan selesai, maka kelebihan bahan
pengemas dan produk ruahan diawasi secara ketat. Bahan pengemas dan
produk ruahan tidak dapat dikembalikan dan diawasi oleh supervisor untuk
menghitung jumlah dan jenis bahan. Jumlah yang dimusnahkan dicatat
dalam catatan pengolahan batch.
 BAB VI
PENGAWASAN MUTU

Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang
Baik (CPOB) untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten
mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pengawasan mutu
adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel,
spesifikasi dan pengujian, serta dengan organsiasi, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah
dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk
yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak
dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat.
Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap
merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari pengadaan,
penerimaan bahan, pengelolaan, pengemasan, penyimpanan, hingga distribusi
produk jadi.
Pengawasan mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta
termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan
bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan
untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah
dibuktikan memenuhi persyaratan.Semua kegiatan tersebut hendaklah dilakukan
sesuai dengan prosedur tertulis dan dicatat terhadap apa yang sudah dilakukan.

A. PENGAMBILAN SAMPEL
Pemilihan teknik pengarnbilan sampel adalah upaya untuk mendapat sampel
yang representatif yang dimana hanya sebagian kecil dari satu batch yang
diambil untuk menggambarkan populasinya Oleh karena itu cara pengambilan
sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem pemastian mutu.
Prosedur pengambilan sampel yang telah disetujui hendaklah mencakup :

60
 61

1. Metode pengambilan sampel

2. Peralatan yang digunakan
3. Jumlah sampel yang harus diambil
4. Instruksi pembagian sampel yang diperlukan
5. Tipe dan kondisi wadah yang digunakan
6. Penandaan wadah yang disampling
7. Semua tindakan khusus seperti pengambilan bahan steril atau berbahaya
8. Kondisi penyimpnana
9. Instruksi pembersihan dan penyimpanan alat pengambilan sampel
Setiap wadah sampel hendaklah diberi label yang menjelaskan isinya,
disertai nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan wadah yang diambil
sampelnya. Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alat pengambil sampel
hendaklah dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan disimpan secara terpisah dari
alat laboratorium lain.
Sampel produk jadi hendaklah disimpan dalam kondisi yang sama dengan
kondisi pemasaran sebagaimana tertera pada label. Produk jadi hendaklah
disimpan dalam kemasan akhirnya dan dalam kondisi yang ditetapkan. Jangka
waktu penyimpanan dapat dikurangi bila stabilitasnya lebih singkat daripada
yang tercantum dalam spesifikasi. Sampel pertinggal dengan identitas yang
lengkap yang mewakili tiap batch produk jadi dalam bentuk kemasan lengkap
hendaklah disimpan hingga satu tahun setelah tanggal kadaluwarsa. Jumlah
sampel pertinggal sekurang-kurangnya dua kali dari jumlah sampel yang
dibutuhkan untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilitas

B. SPESIFIKASI ZAT AKTIF, BAHAN TAMBAHAN, BAHAN KEMAS,

PRODUK ANTARA, PRODUK RUAHAN, DAN PRODUK JADI
Bahan awal terdiri dari bahan/zat aktif, bahan tambahan serta bahan kemas.
Spesifikasi bahan yaitu deskripsi suatu bahan awal, produk antara, produk
ruahan atau obat jadi mengenai sifat kimiawi, fisik dan biologis jika ada.
Spesifikasi menyatakan standar dan toleransi yang diperbolehkan yang biasanya
dinyatakan secara deskriptif dan numeris.
 62

Spesifikasi dan prosedur pengujian untuk tiap bahan awal, bahan tambahan,
bahan pengemas, produk jadi dan uji stabilitas hendaklah mencakup ketentuan,
cara pemeriksaan dan pengujian identitas, kemurnian, kualitas serta kadar atau
potensi. Prosedur pengujian hendaklah mencakup frekuensi pengujian ulang dari
tiap bahan awal yang ditentukan dengan mempertimbangkan stabilitasnya dan
semua pengujian hendaklah mengikuti instruksi yang tercantum dalam prosedur
pengujian untuk masing-masing bahan atau produk. Hasil pengujian, terutama
yang menyangkut perhitungan, hendaklah diperiksa oleh supervisor sebelum
bahan atau produk tersebut diluluskan atau ditolak.
1. Bahan Aktif dan Bahan Tambahan
Bahan/zat aktif adalah bahan yang memiliki khasiat farmakologi atau efek
langsung terhadap tubuh pasien. Bahan aktiflah yang membuat obat memiliki
khasiat. Bahan tambahan adalah suatu bahan, bukan zat aktif, yang telah
dievaluasi keamanannya yang berfungsi untuk membantu proses pembuatan
produk; melindungi, membantu atau meningkatkan stabilitas obat.
a. Spesifikasi Bahan/Zat Aktif
1) Nama dan kode produk yang ditentukan oleh perusahaan.
2) Nama dan yang diberikan oleh pemasok.
3) Pemerian, karakteristik fisika, karakteristik kimia, serta standar
mikrobiologi bila ada.
4) Rujukan metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan
pengujian spesifikasi.
5) Frekuensi pengujian ulang terhadap bahan yang disimpan jika perlu.
6) Jenis pengujian spesifik yang diperlukan dalam rangka penilaian
ulang terhadap bahan yang sudah kadaluarsa
7) Kondisi penyimpanan yang diperlukan.
8) Masa pakai jika diperlukan.
9) Nama pemasok yang disetujui.
10) Tanggal diterbitkan spesifikasi.
 63

b. Spesifikasi Bahan Tambahan

1) Deskripsi bahan, termasuk:
(a) Nama yang ditentukan dank ode produk internal.
(b) Rujukan monografi farmakope, bila ada.
(c) Pemasok yang disetujui dan bila mungkin produsen bahan.
(d) Standar mikrobiologi bila ada.
2) Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan.
3) Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan.
4) Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan.
5) Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali.
2. Bahan Pengemas
Bahan pegemas adalah bahan yang digunakan dalam proses pengemasan obat
yang bertujuan untuk memudahkan penggunaan obat serta penyaluran obat.
Selain itu kemasan berfungi sebagai pelindung produk dari pengaruh
lingkungan luar seperti pengotor, panas dan lembab.
a. Spesifikasi Bahan Kemas
1) Deskripsi bahan, termasuk:
(e) Nama yang ditentukan dank ode produk internal.
(f) Rujukan monografi farmakope, bila ada.
(g) Pemasok yang disetujui dan bila mungkin produsen bahan.
(h) Standar mikrobiologi bila ada.
2) Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan.
3) Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan.
4) Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan.
5) Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali
3. Produk Antara, Produk Ruahan, dan Produk Jadi
Produk antara adalah tiap bahan atau campuran bahan yang masih
memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk
ruahan. Produk ruahan adalah bahan yang telah selesai diolah dan tinggal
memerlukan kegiatan pengemasan untuk menjadi obat jadi. Produk jadi
adalah produk (obat) yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan.
 64

a. Spesifikasi Produk Antara dan Produk Ruahan

Spesifikasi produk antara dan produk ruahan hendaklah tersedia, apabila
produk tersebut dibeli atau dikirim, atau apabila data dari produk, antara
digunakan untuk mengevaluasi produk jadi. Spesifikasi hendaklah mirip
dengan spesifikasi bahan awal atau produk jadi.
b. Spesifikasi Produk Jadi
1) Nama produk yang ditentukan dan kode referen (kode produk)
2) Formula/komposisi atau rujukan
3) Deskripsi bentuk sediaan dan uraian mengenai kemasan, termasuk
ukuran kemasan
4) Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
5) Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan
6) Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus, bila
diperlukan
7) Masa edar/simpan

C. PEMERIKSAAN BAHAN AWAL, BAHAN KEMAS, PRODUK

ANTARA DAN PRODUK RUAHAN
1. Pemeriksaan Bahan Awal
Pemeriksaan dan pengujian bahan awal dilakukan karena berpengaruh
terhadap mutu obat. Pemeriksaan bahan awal diawali dengan melakukan
check-list ulang dari surat Permintaan Pemeriksaan Barang (material
request) yang diperoleh dari gudang. Pemeriksaan antara lain: kesesuaian
barang dengan Certificate of analysis (CoA), meliputi: Identitas barang,
nomor batch, fisik barang dan Expired Date (ED). Pemeriksaan bahan
baawalku dilakukan untuk memastikan bahwa bahan awal yang dikirim
supplier sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan pada saat pemesanan.
Ruangan yang digunakan untuk pengambilan sampel dilengkapi dengan
Laminar Air Flow (LAF). Pemeriksaan bahan awal dilakukan pada seluruh
sampel bahan yang dating setra disesuaikan dengan spesifikasi.
 65

Bahan awal yang sedang dalam pemeriksaan oleh bagian QC akan

diberi label karantina dan disimpan didalam gudang karantina dengan
menunggu hasil pemeriksaan oleh bagian QC. Gudang karantina memiliki
kondisi penyimpanan bahan awal untuk RH <70% dan suhu 20-27oC. Hasil
pemeriksaan dicatat dalam laporan analisa, jika memenuhi syarat diberi
label hijau “DILULUSKAN”, sedangkan jika tidak memenuhi syarat diberi
label merah “DITOLAK” dan diletakkan pada ruang rejected dan dibuat
berita acara penolakan barang yang kemudian dikembalikan supplier
melalui purchasing.
2. Pemeriksaan Bahan Kemas
Pemeriksaan bahan kemas berjutuan memastikan kebenaran dan kesesuaian
bahan kemas. Bahan kemas dibagi menjadi dua, yaitu bahan kemas primer
dan bahan kemas sekunder.
a. Bahan kemas primer adalah bahan kemas yang bersentuhan langsung
dengan produk obat. Contoh bahan kemas primer adalah pollycel.
Pemeriksaan bahan kemas primer sesuai dengan spesifikasi masing-
masing yaitu meliputi: ketebalan dan diameter. Bahan kemas primer
dilakukan pemeriksaan ulang setiap 2 tahun sekali.
b. Bahan kemas sekunder merupakan bahan kemas yang tidak
bersentuhan langsung dengan obat. Contoh bahan kemas sekunder
adalah karton, insert/brosur. Pemeriksaan bahan kemas sekunder yaitu
dengan artwork design dan rancangan colorproof/range warna.
Pemeriksaan bahan kemas sekunder dilakukan setiap 3 tahun sekali.
3. Pemeriksaan Produk Antara dan Produk Ruahan
Pemeriksaan dilakukan mengawasi produk yang dihasilkan sebelum produk
tersebut dipasarkan. Analisis yang dilakukan berfokus pada analisis fisik
dan kimia produk. Pemeriksaan kimia untuk produk antara yaitu penetapan
kadar tablet, dengan menggunakan spektrofotometri, HPLC dan titrasi. Jika
pada pemeriksaan kadar tersebut (granul) memenuhi syarat maka diberi
label “SIAP CETAK”, kemudian dilakukan proses berikutnya. Apabila dari
 66

hasil pemeriksaan tidak memenuhi syarat harus mengisi form Out Of

Spesification (OOS) atau Hasil Uji Luar Spesifikasi (HULS).
Form OOS atau HULS berisi investigasi terhadap parameter yang
terkait dengan proses pengujian seperti peralatan, personil, teknik
pengambilan sampel, teknik pengujian sampel, metode analisa yang
digunakan dan bahan yang digunakan untuk melakukan pengujian sampel.
Investigasi yang dilakukan dapat menentukan sumber masalah yaitu:
kesalahan analisa, masalah diproduksi atau masih memerlukan investigasi
lebih lanjut. Hasil investigasi dapat ditentukan tindak lanjut terhadap
masalah itu, tindak lanjut yang disarankan, yakni: resampling, reanalisis
atau rework.
Pemeriksaan tablet yang dilakukan, yaitu dimensi sediaan (ukuran)
organoleptis, keseragaman bobot, kekerasan tablet, friabilitas, disolusi, dan
penetapan kadar.
4. Pemeriksaan Produk Jadi
Untuk tiap bets produk jadi dilakukan pengujian atas kesesuaian terhadap
spesifikasi produk akhirnya, sebelum diluluskan. Produk jadi yang tidak
memenuhi spessifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan hendak
ditolak (6).

D. UJI STABILITAS
Stabilitas adalah kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia,
dan mikrobiologi sebelum batas kadaluarsa. Tujuan dilakukan stabilitas yaitu
untuk memantau produk selama masa edar dan menentukan bahwa produk tetap
memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan. Secara
umum, penampilan, pengujian dan degradasi produk harus dievaluasi untuk
semua bentuk sediaan. Pada pengujian tablet, harus dievaluasi penampilannya,
bau, warna, assay, degradasi produk, disolusi (atau disintegrasi jika benar),
kandungan air, dan kekerasan/kerapuhan. Uji stabilitas yang dilakukan adalah :
Studi stabilitas yang dilakukan adalah
 67

a. Stabilitas Dipercepat
Uji stabilitas dipercepat dirancang untuk meningkatkan laju degradasi
kimia atau perubahan fisik zat obat atau produk obat dengan
menggunakan kondisi penyimpanan berlebihan sebagai bagian dari studi
stabilitas. Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal 3 poin waktu,
termasuk titik waktu awal dan akhir dari.studi 6 bulan yang
direkomendasikan. Sampel disimpan dalam Climatic Chamber (pada
suhu 40oC ± 2oC, RH 75% ± 5%) selama 6 bulan (pada bulan ke 0, 1, 3
dan ke 6)
b. Stabilitas Jangka Panjang
Uji stabilitas jangka panjang adalah studi stabilitas dibawah kondisi
penyimpanan yang disarankan untuk periode uji ulang atau shelf life
yang diusulkan (atau disetujui) untuk pelabelan. Frekuensi pengujian
untuk studi jangka panjang harus cukup untuk menetapkan profil
stabilitas obat. Frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka
panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6
bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya sampai shelf life
yang diusulkan. Sampel disimpan dalam Climatic Chamber (pada suhu
30oC ± 2oC, RH 75% ± 5%) dilakukan pada bulan ke 0, 3, 6, 9, 12, 18,
24, 36 sampai waktu kadaluarsa ditambah 1 tahun) (11).
 BAB VII
DOKUMENTASI

Menurut pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) tahun 2012,
dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang
baik merupakan bagian yang essensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas
adalah fundamental untuk memastikan bahwa setiap personil menerima uraian tugas
yang relevan secara jelas dan rinci sehingga memperkecil resiko salah tafsir dan
kekeliruan yang biasanya timbul karena komunikasi lisan. Dokumentasi pembuatan
obat meliputi spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, perencanaan, pelaksanaan,
pengendalian, serta evaluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat
Sistem dokumentasi hendaklah menggambarkan riwayat lengkap dari setiap bet
atau lot produk sehingga memungkinkan penyelidikan serta penelusuran terhadap
bets atau lot produk yang bersangkutan. Sistem dokumentasi digunakan pula dalam
pemantauan dan pengendalian. Isi dokumen hendaklah tidak bermakna ganda; judul,
sifat dan tujuannya hendaklah dinyatakan dengan jelas. Penampilan dokumen
hendaklah dibuat rapi dan mudah dicek. Dokumen hendaklah dikaji ulang secara
berkala dan dijaga agar selalu mutakhir (6).

A. SPESIFIKASI
Tersedia spesifikasi bahan awal, bahan pengemas, produk antara , produk ruahan
dan produk jadi yang di sahkan dengan benar dan diberi tanggal
1. Spesifikasi bahan awal
a. Deskripsi bahan awal termasuk :
 Nama yang ditentukan dan kode referen (kode produk) internal;
 Rujukan monografi farmakope, bila ada
 Pemasok yang disetujui dan, bila mungkin, produsen bahan
 Standar mikrobiologis, bila ada
b. Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
c. Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batasan penerimaan

69
 70

d. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan

e. Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali

2. Spesifikasi bahan pengemas

a. Deskripsi bahan, termasuk:
 Nama yang ditentukan dan kode referen (kode produk) internal
 Rujukan monografi farmakope, bila ada
 Pemasok yang disetujui dan, bila mungkin, produsen bahan
 Standar mikrobiologis, bila ada
 Spesimen bahan pengemas cetak, termasuk warna
b. Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
c. Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan
d. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan
e. Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali

3. Spesifikasi Produk Antara dan Produk Ruahan

Spesifikasi produk antara dan produk ruahan hendaklah tersedia, apabila
produk tersebut dibeli atau dikirim, atau apabila data dari produk antara
digunakan untuk mengevaluasi produk jadi. Spesifikasi hendaklah mirip
dengan spesifikasi bahan awal atau produk jadi, sesuai keperluan.

4. Spesifikasi Produk Jadi

a. Nama produk yang ditentukan dan kode referen (kode produk)
b. Formula/komposisi atau rujukan
c. Deskripsi bentuk sediaan dan uraian mengenai kemasan, termasuk ukuran
kemasan
d. Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
e. Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas penerimaan
f. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus, bila perlu
g. Masa edar atau simpan
 71

B. DOKUMEN PRODUKSI INDUK

Dokumen ini memuat :
1. Nama produk, bentuk sediaan, kekuatan, pemerian, nama penyusun dan
bagian, nama pemeriksa yang terlibat, daftar isi dan daftar distribusi
2. Informasi bersifat umum yang menguraikan jenis bahan pengemas primer
yang harus digunakan atau aternatifnya, pernyataan mengenai stabilitas
produk, tindakan pengamanan selama penyimpanan dan tindakan
pengamanan lain yang harus dilakukan selama pengolahan dan pengemasan
produk;
3. komposisi atau formula produk untuk tiap satuan dosis dan untuk satu
sampel ukuran bets;
4. daftar lengkap bahan awal, baik yang tidak akan berubah maupun yang akan
mengalami perubahan selama proses;
5. spesifikasi bahan awal;
6. daftar lengkap bahan pengemas;
7. spesifikasi bahan pengemas primer;
8. prosedur pengolahan dan pengemasan;
9. daftar peralatan yang dapat digunakan untuk pengolahan dan pengemasan;
10. pengawasan selama-proses pengolahan dan pengemasan; dan
11. masa edar/simpan.

C. PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

Prosedur pengolahan induk adalah dokumen yang kemudian digandakan untuk
pencatatan pengolahan tiap bets produk. Prosedur pengolahan induk memuat
prosedur dan instruksi lengkap dan rinci mengenai pengolahan,
termasukpengawasan dalam proses yang harus dilakukan bagian produksi dan
bagian pengawasan mutu. Prosedur pengolahan induk hendaklah menyediakan
ruang untuk mencatat data pengolahan. Dokumen ini hendaklah dibuat, dibubuhi
tanda tangan oleh manajer produksi serta diperiksa secara terpisah, diberi
tanggal dan ditandatangani oleh manajer pengawasan mutu.Prosedur pengolahan
induk hendaklah mencakup hal berikut :
 72

1. Nama dan kekuatan produk serta pemerian bentuk sediaan

2. Daftar lengkap bahan baku, dengan menyebutkan nama serta kode yang
spesifik untu menunjukkan karakteristik mutu
3. Nama dan bobot atau ukuran dalam sistem matriks dari tiap bahan berkhasiat
dan tidak berkhasiat untuk tiap satuan takaran atau ukuran bets
4. Pernyataan mengenai pemakaian jumlah bahan baku yang dilebihkan yang
telah diperhitungkan
5. Banyaknya sisa produk yang boleh ditambahkan ke dalam bets berikutnya
jikadiperlukan
6. Jumlah bets berbeda dari bahan berkhasiat dan tidak berkhasiat yang boleh
digunakan dalam satu bets produk
7. Pernyataan mengenai bobot atau ukuran teoritis yang diperbolehkan pada
tahap pengolahan tertentu
8. Pernyataan mengenai hasil teoritis dan batas persentase termasuk persenta
semaksimum dan minimum hasil nyata yang diperoleh terhadap hasil teoritis
yang diperkenankan
9. Lokasi pengolahan dan peralatan yang akan digunakan (6)

D. PROSEDUR PENGEMASAN INDUK

Prosedur pengemasan induk adalah dokumen yang kemudian digandakan untuk
pencatatan pengemasan tiap bets produk. Prosedur pengemasan induk memuat
prosedur dan instruksi lengkap dan rinci mengenai pengemasan, termasuk
pengawasan dalam proses yang harus dilakukan bagian produksi dan bagian
pengawasan mutu. Prosedur pengemasan induk hendaklah menyediakan ruang
untuk mencatat data pengemasan. Dokumen ini hendaklah dibuat, dibubuhi tanda
tangan oleh manajer produksi serta diperiksa secara terpisah, diberi tanggal dan
ditandatangani oleh manajer pengawasan mutu.
Prosedur pengemasan induk hendaklah mencakup hal berikut:
1. Nama, bentuk sediaan dan kekuatan serta pemerian produk ruahan
 73

2. Daftar lengkap wadah, tutup dan bahan pengemas lain termasuk satu contoh
label dan penandaan lainnya yang ditandatangani dan dibubuhi tanggal oleh
petugas yang berwenang
3. Pernyataan mengenai hasil teoritis dan batas persentase maksimum dan
minimum hasil nyata yang diperoleh terhadap hasil teoritis yang diperkenankan
4. Prosedur rekonsiliasi antara produk ruahan dan bahan pengemas yang
dikeluarkan
5. Lokasi pengemasan dan peralatan yang akan digunakan (6).

E. PROSEDUR PENGUJIAN INDUK

Pengujian dilakukan terhadap:
1. Bahan awal
Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadap pemenuhan spesifikasi
identitas,kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain.
2. Bahan pengemas
Bahan pengemas hendaklah memenuhi spesifikasi, dengan penekanan pada
kompatibilitas bahan terhadap produk yang diisikan ke dalamnya.
3. Produk antara dan produk ruahan.
a. Untuk memastikan keseragaman dan keutuhan bets, pengawasan-selama
proses hendaklah dilakukan pengujian sampel yang representatif dari tiap
bets produk antara dan produk ruahan untuk identitas, kekuatan,
kemurnian dan mutunya. Persetujuan dari Bagian Pengawasan Mutu
mutlak diperlukan setelah tahap produksi kritis selesai atau bila produk
tersimpan lama sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan.
b. Produk antara dan produk ruahan yang ditolak hendaklah diberi penandaan
dan dikendalikan dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah
penggunaannya dalam proses selanjutnya, kecuali bila produk tersebut
dinilai memenuhi syarat untuk kemudian diolah ulang.
 74

4. Produk Jadi
a. Tiap bets produk jadi hendaklah diuji terhadap spesifikasi yang
ditetapkandan dinilai memenuhi syarat sebelum diluluskan untuk
distribusi.
b. Produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria mutu lain yang
ditetapkan hendaklah ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan apabila
memungkinkan, namun produk hasil pengolahan ulang harus memenuhi
semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan sebelum
diluluskan untuk distribusi (6)

F. CATATAN PRODUKSI BETS

Catatan produksi terdiri dari:
1. Catatan Pengolahan Bets
Catatan pengolahan bets hendaklah tersedia untuk tiap bets yang
dikemas.Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkan bagian relevan dari
Prosedur Pengolahan Induk yang berlaku. Metode pembuatan catatan ini
hendaklah didesain untuk menghindarkan kesalahan transkripsi. Catatan
hendaklah mencantumkan nomor bets yang sedang dibuat. Sebelum suatu
proses dimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaan yang dicatat, bahwa pada
peralatan dantempat kerja telah bebas dari produk dan dokumen sebelumnya
atau bahanyang tidak diperlukan untuk pengolahan yang direncanakan, serta
peralatanbersih dan sesuai untuk penggunaannya.
Selama pengolahan, informasi sebagai berikut hendaklah dicatat pada
saattiap tindakan dilakukan dan setelah lengkap hendaklah catatan diberi
tanggaldan ditandatangani dengan persetujuan dari personil yang bertanggung
jawabuntuk kegiatan pengolahan.
Catatan pengolahan bets hendaklah berisi :
a. Nama produk
b. Tanggal dan waktu dari permulaan, dari tahap antara yang signifikan
dandari penyelesaian pengolahan
c. Nama personil yang bertanggung jawab untuk tiap tahap proses
 75

d. Paraf operator untuk berbagai langkah pengolahan yang signifikan dan,

dimana perlu, paraf personil yang memeriksa tiap kegiatan ini
(misalnya penimbangan)
e. Nomor bets dan/atau nomor kontrol analisis dan jumlah nyata tiap
bahan awal yang ditimbang atau diukur (termasuk nomor bets dan
jumlah bahan hasil pemulihan atau hasil pengolahan ulang yang
ditambahkan)
f. Semua kegiatan pengolahan atau kejadian yang relevan dan peralatan
utama yang digunakan
g. Catatan pengawasan-selama-proses dan paraf personil yang
melaksanakan serta hasil yang diperoleh
h. Jumlah hasil produk yang diperoleh dari tahap pengolahan berbeda dan
penting
i. Catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya
dengan tanda tangan pengesahan untuk segala penyimpangan terhadap
Prosedur Pengolahan Induk.
2. Catatan Pengemasan Bets
Catatan Pengemasan Bets hendaklah tersedia untuk tiap bets yang dikemas.
Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkan bagian relevan dari Prosedur
Pengemasan Induk yang berlaku dan metode pembuatan catatan ini hendaklah
didesain untuk menghindarkan kesalahan transkripsi. Catatan hendaklah
mencantumkan nomor bets dan jumlah produk jadi yang direncanakan akan
diperoleh.Sebelum suatu kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan
pemeriksaan yang dicatat, bahwa peralatan dan tempat kerja telah bebas
dariproduk dan dokumen sebelumnya atau bahan yang tidak diperlukan untuk
pengemasan yang direncanakan, serta peralatan bersih dan sesuai untuk
penggunaannya. Selama pengemasan, informasi sebagai berikut hendaklah
dicatat pada saat tiap tindakan dilakukan dan setelah lengkap hendaklah
catatan diberi tanggal dan ditandatangani dengan persetujuan dari personil
yang bertanggung jawab untuk kegiatan pengemasan.Catatan pengemasan bets
hendaklah berisi :
 76

a. Nama produk
b. Tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan
c. Nama personil yang bertanggung jawab untuk melaksanakan kegiatan
pengemasan
d. Paraf operator dari berbagai langkah pengemasan yang signifikan
e. Catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan Prosedur
Pengemasan Induk termasuk hasil pengawasan-selama-proses
f. Rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan, termasuk referensi
peralatan dan jalur pengemasan yang digunakan
g. Apabila dimungkinkan, sampel bahan pengemas cetak yang digunakan,
termasuk spesimen dari kodifikasi bets, pencetakan tanggal daluwarsa
serta semua pencetakan tambahan
h. Catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya dengan
tanda tangan pengesahan untuk semua penyimpangan terhadap Prosedur
Pengemasan Induk
i. Jumlah dan nomor bets referen atau identifikasi dari semua bahan
pengemas cetak dan produk ruahan yang diserahkan, digunakan,
dimusnahkan atau dikembalikan ke stok dan jumlah produk yang diperoleh
untuk melakukan rekonsiliasi yang memadai (6).
 DAFTAR PUSTAKA

1. Departemen Farmakologi dan Terapi. Farmakologi Indonesia Edisi 5. Jakarta:

Balai Penerbit FKUI; 2007
2. AHFS. AHFS Drug Information. Bethesda: American Society of Health
System Pharmacists; 2010.
3. Ansel HC. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi IV. Diterjemahkan oleh
Ibrahim F. Jakarta: Universitas Indonesia Press. 1989.
4. Karim, Samira., Farjana, Hossain., Jalal, Uddin.Formulation and In Vitro
Evaluation Of Aspirin Sustained Release Tablets Using Hydrophilic
Polymers. 2016
5. Rowe RC, Paul J Sheskey, Sian C Owen. Handbook of Pharmaceutical
Excipients Fifth Edition. London: Pharmaceutical Press; 2006.
6. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Pedoman Cara
Pembuatan Obat Yang Baik. Jakarta; 2012
7. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia Edisi V.
Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan; 2014.
8. Ehzilmuthu RP, Senthilkumar L. Formulation, Development and Evaluation
of Metformin Hydrochloride Sustained Release Tablets. 2011
9. Lachman L, Lieberman H.A., Kanig J.L. Teori dan Praktek Farmasi Industri.
Edisi Ketiga. Vol III. Diterjemahkan oleh Siti Suyatmi. Jakarta: UI Press.
1994.
10. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia Edisi III.
Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan; 1979.
11. ASEAN. ASEAN Guideline on Stability Study of Product 2013.

77
 78

Lampiran 1. Kemasan Primer Tablet Metformin

METFORM XR
Tablet sustained release
metformin 500 mg
 Komposisi
Tiap tablet Metform® 500 mg mengandung
Metformin hidroklorida ………………………………………..…………………………500 mg
79

Indikasi
Sebagai terapi tambahan terhadap diet & latihan jasmani untuk
memperbaiki kontrol glukosa darah pada DM tipe 2
Dosis
500 mg 1 x/hari. Dosis dapat ditingkatkan dengan penambahan sebesar 500
mg tiap
minggu s/d maksimal 2000 mg 1 x/hari.
No.Reg : DKL
500 mg
Lampiran 2. Kemasan Sekunder Tablet Metformin

METFORM®XR <30°c
Metformin HCL
500 mg
500 3 strips x 10 extended release tablets
mgM
GMRp 57200
HET
GM
ED 11 2018
G
 80

Lampiran 3. Brosur Tablet Metformin

Metform®XR
Metformin HCL

Extended Release

Komposisi :
Tiap tablet mengandung 500 mg Metformin Hidroklorida

Farmakologi :
Metformin adalah zat antihiperglikemik yang memperbaiki toleransi glukosa pada pasien diabetes tipe 2, menurunkan glukosa plasma baik basal maupun
postprandial. Metformin menurunkan produksi glukosa hati, menurunkan absorbsi glukosa usus, dan memperbaiki sensitivitas insulin dengan cara
meningkatkan ambilan dan penggunaan glukosa di jaringan perifer

Farmakokinetik/Farmakodinamik :
Metformin adalah zat antihiperglikemik yang memperbaiki toleransi glukosa pada pasien diabetes tipe 2, menurunkan glukosa plasma baik basal maupun
postprandial dengan cara meningkatkan ambilan dan penggunaan glukosa di jaringan perifer. Tidak seperti sufonilurea , metformin tidak menimbulkan
hipoglikemika pada pasien baik dengan diabetes tipe 2 maupun pada subyek normal dan tidak menyebabkan hiperinsulinemia

Indikasi :
Sebagai terapi tambahan terhadap diet & latihan jasmani untuk
memperbaiki kontrol glukosa darah pada DM tipe 2

Kontra Indikasi :
Penyakit ginjal dengan kadar kreatinin serum > 1, 5 mg/dL (pria) dan > 1,4 mg/dL (wanita); infark miokard akut; septikemia; gagal jantung kongestif; asidosis
metabolik akut atau kronik, termasuk ketoasidosis dibetes dengan atau tanpa disertai koma; hamil

Efek Samping :
Diare, mialgia, kepala terasa ringan, dispnea, kelainan pd kuku, ruam kulit, keringat berlebihan, gangguan daya pengecapan.

Aturan pakai :
500 mg 1 x/hari.

Isi :
1 strips x 10 tablet

Wadah dan Penyimpanan :

Dalam wadah tertutup rapat dan simpan pada suhu kamar (di bawah 30 derajat celcius)

Peringatan :
Gangguan fungsi hati, pembedahan, konsumsi alkohol yang berlebihan, pasien lanjut usia, pasien dalam kondisi lemah dan malnutrisi

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

No.Reg : DKL
No. Batch :
Exp. Date :
Diproduksi Oleh :

PT. Pharmcasila

Jakarta-Indonesia
 81

Lampiran 4. Spesifikasi bahan aktif metformin

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Bahan Aktif Versi :

Metformin Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Serbuk hablur; putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau; higroskopik
Pemerian
Mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam aseton dan dalam metilen
Kelarutan
klorida, sukar larut dalam etanol.
1.Spektrum serapan inframerah zat yang didispersinkan dalam kalium
bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang
Identifikasi yang sama seperti pada Metformin Hidroclorida BPFI
2.Menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti yang tertera pada Uji
Identifikasi Umum.
Kemurnian Tidak lebih dari 0,1 %
Metformin hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,5% dan tidak
Batas kadar/ potensi
lebih dari 101,0% C4H11N5.HCl
Frekuensi pengujian
1 tahun
ulang
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 82

Lampiran 5. Metode Pengujian Bahan Baku Metformin

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :
Bahan Aktif Versi :

Metformin Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Pustaka Farmakope Indonesia ed V

Rumus Bangun

Rumus kimia C4H11N5.HCl

.1.Spektrum serapan inframerah zat yang didispersinkan dalam kalium
bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang
Identifikasi yang sama seperti pada Metformin Hidroclorida BPFI
2. Menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti yang tertera pada Uji
Identifikasi Umum.
Kemurnian Kadar Metformin bebas tidak lebih dari 0,1%
1. Timbang saksama lebih kurang 500 mg zat, masukkan k edalam labu
tentukur 100 ml, larutkan dan encerkan dengan fase gerak. Pipet 1 ml
larutan uji dalam labu tentukur 10 ml, encerkan dengan fase gerak sampai
tanda, dan homogenkan.
2. Larutan resolusi disiapkan larutan dalam air yang mengandung 0,25 mg
metformin hidroklorida 0,1 mg melamin per ml. pipet 1,0 ml larutan
tersebut ke dalam labu tentukur 50 ml, encerkan dengan fase gerak dan
homogenkan.
Penetapan Kadar 3. Lakukan penetapan kadar dengan system kromatografi cair kinerja tinggi.
Prosedur suntikan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang
20 µl) larutan baku dan larutan uji, ke dalam kromatograf dan rekam
kromatogram selama dua kali waktu retensi metformin dan ukur respons
puncak. Hitunglah presentase masing- masing cemaran dalam zat yang
digunakan.

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 83

Lampiran 6. Spesifikasi Bahan Baku Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :
Versi :
Bahan Baku
Tanggal Efektif :
HPMC
Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Pemerian Berwarna putih hampir berwarna kuning, tidak berbau, dan berasa powder.
Larut 1 dalam 10 bagian diklorometan; 1 dalam 2,5 bagian etanol (95%); 1
Kelarutan dalam 2 metanol; 1 dalam 5 bagian propilen glikol, dan 1 dalam 2 bagian air.
Praktis tidak larut dalam hidrokarbon alifanik..
Ditimbang sampel sebanyak 1 g, ditambahkan 100 mL air panas, dan diaduk
menggunakan magnetic stirer dengan panjang 25 mm. Menunjukkan slurry,
Identifikasi
serbuk bahan tidak larut, slurry didinginkan 10°C dan diaduk menunjukkan
cairan dengan tingkat kekentalan tertentu
Disiapkan larutan sampel untuk menguji viskositas, diukur pH.
Kemurnian
Menunjukkan pH 5.0±8.0
Frekuensi pengujian
1 tahun
ulang
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 84

Lampiran 7. Metode Pengujian Bahan Baku Hidroksi Propil Metil Selulosa

(HPMC)
METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

HPMC Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Pustaka The United States Pharmacopeial Convention 2013

Rumus Bangun

Rumus kimia CH3CH(OH)CH2

Ditimbang sampel sebanyak 1 g, ditambahkan 100 mL air panas, dan diaduk
Identifikasi
menggunakan magnetic stirer dengan panjang 25 mm.
Kemurnian Disiapkan larutan sampel untuk menguji viskositas, diukur pH.

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 85

Lampiran 8. Spesifikasi Bahan Baku Isoprophyl Alkohol

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

Isoprophyl Alkohol Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Pemerian bersih, tidak berwarna, mudah menguap, cairan mudah terbakar.
Kelarutan Praktis larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air
Infrared Absorption :
Identifikasi
Waktu retensi dari 2 puncak sampel sesuai dengan puncak 2 –propanol dari
(USP Ed. 37 hal
puncak larutan kesesuaian
3421)
Batas pengotor yang mudah menguap :
Kemurnian
(ru/rT) x100
(USP Ed. 37 hal
Ru = respon puncak masing-masing larutan sampel
3421)
rT = jumlah semua puncak di larutan sampel
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 86

Lampiran 9. Metode Pengujian Bahan Baku Isoprophyl Alkohol

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

Isoprophyl Alkohol Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Pustaka USP Ed. 37 hal 3421

Rumus Bangun

Rumus struktur C3H8 O

Larutan sampel Isopropil alkohol
Sistem kromatografi : Gas Kromatografi
Detektor : Flame Ionization
Kolom : 0,25 mm x 60m fused silicon column coated with 1,43 µm film
phase G43
Identifikasi Gas pembawa : helium

Volume injeksi : 1 µL
Run time : 22 menit
(ru/rT) x100
Kriteria penerimaan : tidak kurang dari 99.0%

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 87

Lampiran 10. Spesifikasi Bahan Baku PVP K30

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

PVP K30 Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Serbuk atau serbuk halus berwarna putih sampai krem-keputihan, tidak
berbau atau hampir berbau, higroskopis, PVP K30 dengan nilai K ≤ 30
Pemerian
dibuat dengan spray-drying dan berbentuk sperik.PVP K30 ≥ K-90 dibuat
dengan drum drying dan berbentuk pipih.
Mudah larut dalam asam, kloroform, etanol 95%, ketone, methanol, dan air.
Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral. konsentrasi
Kelarutan
PVP K30 dalam air dibatasi hanya dengan viskositas larutan, yang
merupakan fungsi dari nilai K 20
Identifikasi Buat larutan PVP K30 20 mg/ml. Ambil 10 ml larutan sampel ditambah 20
(USP Ed. 35 hal ml dari 1N HCl dan 5 ml Kalium dikromat. Terbentuk endapan kuning
4379) jingga.
Kemurnian
(USP Ed. 35 hal pH: 3 – 5 (50 mg/ml dalam air)
4379)
Frekuensi pengujian
1 tahun
ulang
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 88

Lampiran 11. Metode Pengujian Bahan Baku PVP K30

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :
Bahan Baku Versi :

PVP K30 Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Pustaka USP Ed. 35 hal 4379

Rumus bangun

Rumus molekul (C6H9NO)n

Buat larutan PVP K30 20 mg/ml. Ambil 10 ml larutan sampel ditambah 20
Identifikasi
ml dari 1N HCl dan 5 ml Kalium dikromat.
Kemurnian Buat larutan PVP K30 50 mg/ml. Ukur pH larutan.

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 89

Lampiran 12. Spesifikasi Bahan Baku Magnesium Stearat

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

Magnesium Stearat Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Serbuk halus, putih dan voluminus, bau khas lemah, mudah melekat di kulit,
Pemerian
bebas dari butiran.
Kelarutan Tidak larut dalm air, dalam etanol.
Memenuhi identifikasi seperti yang tertera pada metode pengujian bahan
Identifikasi
Magnesium stearat
1. Titik lebur : 250ºC
Kemurnian
2. Berat jenis : 0,159 g/cm3
Frekuensi pengujian
1 tahun
ulang
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 90

Lampiran 13. Metode Pengujian Bahan Baku Magnesium Stearat

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

Magnesium Stearat Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Farmakope Indonesia edisi IV 1995 hal 515

Pustaka
Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 404
Rumus molekul C36H70MgO4
 Campur 25 g dengan 250 ml air panas, tambahkan 60 ml asam sulfat 2 N
kemudian panaskan sambil sering diaduk hingga asam lemak terpisah
sempurna sebagai suatu lapisan jernih. Pisahkan lapisan air, dan simpan
untuk identifikasi B. Cuci lapisan asam lemak dengan air mendidih
hingga bebas sulfat, kumpulkan dalam gelas piala kecil, hangatkan di
atas tangas uap hingga air memisah dan asam lemak menjadi jernih.
Identifikasi
Biarkan dingin, dan buang lapisan air. Kemudian lelehkan asam lemak.
Saring panas-panas ke dalam gelas piala kering, dan keringkan pada
suhu 100º selama 20 menit, suhu beku padatan asam lemak tidak kurang
dari 54º.
 Lapisan air yang diperoleh dari pemisahan asam lemak pada Identifikasi
A menunjukkan reaksi Magnesium cara A
Titik lebur : 250oC
Kemurnian
Berat jenis : 0,159 g/cm3
Mengandung setara dengan tidak kurang dari 6,8% dan tidak lebih dari 8,3%
Penetapan Kadar
MgO

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 91

Lampiran 14. Spesifikasi Bahan Baku Aerosil

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :
Versi :
Bahan Baku
Tanggal Efektif :
Aerosil
Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Serbuk amorf, tidak berasa, tidak berbau, tampak mengkilat, ringan dan
Pemerian berwarna putih kebiruan. Aerosil merupakan silica submikroskopik dengan
ukuran partikel sekitar 15 nm.
Praktis tidak larut dalam pelarut organic, air, dan asam kecuali asam
hidroflourat. Larut dalam larutan basa hidroksida yang panas. Membentuk
Kelarutan
disperse koloidal dengan air. Kelarutan dalam air yaitu 150 mg/L pada suhu
25 C (ph 7)..
Memenuhi identifikasi seperti yang tertera pada metode pengujian bahan
Identifikasi
Aerosil
1. Titik lebur : 1600ºC
Kemurnian
2. Berat jenis : 0,029-0,042 g/cm3
Frekuensi pengujian
1 tahun
ulang
Cara pengambilan
Lihat protap
contoh
Kondisi
Dalam wadah tertutup baik
penyimpanan

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 92

Lampiran 15. Metode Pengujian Bahan Baku Aerosil

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Bahan Baku Versi :

Aerosil Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Pustaka Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 185

Rumus Bangun

Sejumlah 5 g aerosil dimasukan ke dalam krus, dicampur dengan 200 mg

kalium karbonat anhidrat, lebur hingga panas, lalu didinginkan. Larutkan
Identifikasi
dengan 2 mL air suling, hangatkan bila perlu dan perlahan tambahkan 2 mL
ammonium molibdat ; terbentuk warna kuning gelap.
Titik lebur : 1600oC
Kemurnian
Berat jenis : 0,029 – 0,042 g/cm3

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 93

Lampiran 16. Spesifikasi Bahan Awal Aluminium Strip

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Bahan Pengemas Primer Versi :

Aluminium Strip Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Deskripsi Polycellonium strip berwarna abu-abu metalik
Pada permukaan depan Polycellonium : nama obat, bentuk sediaan, kandungan obat,
Teks
nama dan logo pabrik, nomor registrasi.
tercetak
Pada permukaan belakang strip: nomor batch, HET,exp.date
Panjang strip : 120 mm
Ukuran Lebar strip : 45 m
Tebal strip : 80 µm

Gambar/deta
il teknis

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 94

Lampiran 17. Spesifikasi Bahan Pengemas Sekunder (Karton Duplex)

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :
Bahan Pengemas Sekunder Versi :

Karton Duplex Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Parameter Spesifikasi
Deskripsi Karton duplex
Nama produk, zat aktif, dosis, jumlah tablet, logo
Teks tercetak golongan obat, nama dan logo pabrik, nomor registrasi,
nomor batch, mfg date, exp date.
Panjang : 125 mm
Ukuran Lebar : 50 mm
Tinggi : 20 mm

Gambar/detail teknis

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 95

Lampiran 18. Spesifikasi brosur

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :
Bahan brosur Versi :

Kertas Karton Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Nama pemasok yang disetujui :

No. Kode dari Pabrik Pembuat dan Pemasok :
Pengujian Spesifikasi
Deskripsi HVS, 70 gsm
Nama produk, zat aktif, logo golongan obat, indikasi, dosis, efek samping,
Teks tercetak peringatan, interaksi obat, nama dan logo pabrik, nomor registrasi, nomor
batch, exp date.
Panjang : 200 mm
Ukuran
Lebar : 100 mm

Gambar/detail teknis

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 96

Lampiran 19. Spesifikasi Produk Jadi

LEMBAR SPESIFIKASI
No. Dokumen :

Produk Jadi Versi :

Metform Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

Primer : strip (polycellonium)

Kemasan Sekunder : karton duplex
Tersier : kardus
Bentuk sediaan Tablet
Pemerian Tablet berwarna putih
Bahan aktif tiap
500 mg
satuan dosis
Bobot tablet : 650 mg
Waktu hancur :maks. 30 menit
Rujukan
Kerenyahan : maks. 1%
Stabilitas : …………
Spesifikasi kemasan
Lihat Spesifikasi No. ....................., dan No. .................
dan penandaan
Cara pengambilan
Lihat PROTAP No. ...................
contoh
Penyimpanan Dalam wadah tertutup baik. Simpan dalam suhu terkontrol
Nama produk ruahan Tablet Metform
Kadar zat aktif Tiap tablet mengandung Metformin HCl.500 mg/ tablet
Tablet Metformin HCLmengandung Metformin HCl (C4H11N5.HCl), tidak
Persyaratan Kadar kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada
etiket.
Penetapan kadar Tidak kurang dari 80% C4H11N5.HCl, telah terlarut dalam media selama 30
Disolusi menit

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 97

Lampiran 20. Metode Pengujian Produk Jadi

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Produk Jadi Versi :

Metform Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 2

Primer
Kemasan Sekunder
Tersier
Bentuk sediaan Tablet
Pemerian Tablet berwarna putih, tidak berbau
Bahan aktif tiap
Metformin HCl 500 mg/ tablet
satuan dosis
Spektrofotometri Infrared dengan pembanding Metformin HCl BPFI
Identifikasi
menggunakan metode lempeng KBr
Spesifikasi kemasan
Lihat Spesifikasi No. ....................., dan No. .................
dan penandaan
Batas umur …………
Cara pengambilan
Lihat PROTAP No. ...................
contoh
Nama produk ruahan Tablet Metform
Cara penetapan uji disolusi dilakukan dengan:
Media : 1000 ml dapar fosfat pH 6,8
Alat tipe 2 : 100 rpm
Uji disolusi
Waktu : 1, 3 dan 10 jam
Nama alat : Tablet Disolusion Tester Erweka
Prosedur :
 98

METODE PENGUJIAN
No. Dokumen :

Produk Jadi Versi :

Metform (500mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 2 dari 2

Penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan Liquid Chromatography

(LC) dengan sistem sebagai berikut:
Larutan baku : timbang seksama sejumlah metformin BPFI larutkan dalam
air hingga kadar lebih kurang 10µ/ml.
Larutan sampel : Timbang dan serbukkan tidak lebih dari 20 tablet. Timbang
secara seksama serbuk tablet setara dengan lebih kurang 100 mg Metformin
HCl masukkan ke dalam Erlenmeyer 100 ml. Tambahkan 70 ml air kocok
dengan mesin selama 15 menit, encerkan sampai tanda, saring, buang, 25 ml
filtrat awal. Encerkan 10 ml filtrat dengan air hingga 100 ml. pipet 10 ml
masukkan kedalam labut tentukur 100 ml, encerkan dengan air ad tanda.
Run time : until after the eluation locus of metformin related compound C
Detector : UV 218 nm
Column : 3,9 mm x 30 cm: 10µm packing L1
Fase Diam: end-capped octadecylsilyl silica gel for chromatography R (5
Penetapan kadar
μm).
Laju alir : 1 mL/menit
Ukuran injeksi : 10 μL
Perhitungan : Hitung persentase kadar Metformin HCl pada sampel
dibandingkan dengan etiket.
Rumus : Kadar = Au/Ab x Wb x 1/B x BR/E
Keterangan:
Au : Area puncak sampel uji
Ab : Area puncak baku
B : Bobot sebuk tablet yang ditimbang
BR : Bobot rata-rata tablet
Wb : Bobot baku
E : Etiket (200 mg)

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 99

Lampiran 21. Uji Stabilitas

PROSEDUR TETAP
No. Dokumen :
Versi :
Uji Stabilitas Tanggal Efektif :
Halaman : 1 dari 2

PROSEDUR
Uji stabilitas dilakukan terhadap:
1. Produk yang baru diproduksi
2. Kemasan baru
Interval waktu pengujian
Uji Suhu dan kelembaban (bulan ke-)
Stabilitas nisbi
0 1 2 3 6 9 12 18 24 36 48 60
o o
Jangka 30 C±2 C
+ + + + + + + # # #
lama RH 60%±5%
40oC±2oC
Dipercepat + + + + +
RH 75%±5%
Keterangan tabel:
Produk baru: produk yang mengandung senyawa kimia baru, bentuk sediaan baru, produk yang
baru pertama kali diproduksi di industri dan produk yang dimodifikasi bentuk sediaannya
(kapsul menjadi tablet, tablet menjadi tablet salut, tablet menjadu sirup dan sebagainya)
Kemasan baru: produk yang mengalami perubahan jenis bahan pengemas, perubahan pemasok
bahan keman dan perubahan bentuk kemasan
+ : Pengujian disika, kimia atau mikrobiologi, seperti yang ditetapkan untuk tiap bentuk
sediaan
# : Apabila produk masih memenuhi spesifikasi, pengujian dilanjutkan
PARAMETER MUTU UNTUK TIAP BENTUK SEDIAAN
Tablet
Tablet harus dievaluasi terhadap penampilan / keutuhan (appearance), warna, kekerasan,
friabilitas, keseragaman ukuran, kadar bahan aktif, waktu hancur dan disolusi

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 100

PROSEDUR TETAP
No. Dokumen :
Versi :
Uji Stabilitas Tanggal Efektif :
Halaman : 2 dari 2

CATATAN DATA STABILITAS

Nama Produk : Metfom______ Kemasan : _______________________
Dosis : _500 mg_____________ No. Bets : _______________________
Penyimpanan Parameter
Waktu Paraf/ Parameter Parameter Parameter Parameter Parameter Parameter
Kondisi
(bulan) Tanggal #1 #2 #3 #4 #5 #6
Spesifikasi
0 -
1 30oC±2oC
3 RH
6 60%±5%
3
6
9
12 40oC±2oC
18 RH
24 75%±5%
36
48
60

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 101

Lampiran 22. Dokumen Produksi Induk

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 3
Nama produk : Metform
Dosis : Metformin HCL 500 mg
Bentuk sediaan : Tablet extended release untuk penggunaan oral
DAFTAR ISI
Daftar Isi ..................................................................................................................... 1
Ketentuan Umum ......................................................................................................... 1
Komposisi dan Formula Pengolahan ............................................................................ 1
Spesifikasi Bahan Baku ................................................................................................ 2
Daftar Peralatan ........................................................................................................... 2
Persyaratan dan Pengawasan ........................................................................................ 3
KETENTUAN UMUM
- Mutu bahan aktif dan bahan pembantu serta cara pembuatan sesuai dengan petunjuk CPOB
- Tablet ini dikemas dalam kemasan strip yang kemudian dimasukkan kedalam kotak.
- Penyimpanan dilakukan pada tempat yang terlindung dari cahaya dan pada suhu sejuk (25-30oC).
- Stabilitas obat dapat dijamin (Exp. Date) hingga 3 tahun jika dikemas dan disimpan dengan
wadah yang sesuai.
- Pernyataan pada penandaan satu tablet mengandung Metformin HCL 500 mg, merupakan obat
keras.
- Penerbitan dokumen tanggal .......... dengan terbitnya dokumen ini, maka dokumen No.
.........tidak berlaku lagi.
- Distribusi:
Bagian R & D
Bagian Produksi
Bagian Pengawasan
KOMPOSISI DAN FORMULA PENGOLAHAN
Formula 1 Formula 1 bets Formula 1 bets
Bahan Klasifikasi
(mg) skala pilot (kg) skala produksi (kg)
Metformin HCL Zat aktif 500 5 50
HPMC K100 Matriks 85 0,85 8.5
Avicel Pengisi 25 0.25 2.5
PVP K30 Pengikat 25 0.25 2.5
IPA Pembasah QS QS QS
Mg. Stearat Lubrikan 7.5 0.075 0.75
Aerosil Glidan 7.5 0.075 0.75
Total 650 6.5 65
 102

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCL 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 2 dari 3

SPESIFIKASI BAHAN BAKU

1. Metformin HCL
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
2. HPMC K100
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
3. Avicel
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
4. Isoprophyl Alkohol
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
5. PVP K30
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
6. Magnesium stearate
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
7. Aerosil
Sesuai dengan spesifikasi dan metode pengujian dengan nomor kode ………
DAFTAR PERALATAN
1. Timbangan (Timbangan analitik GFK 75)
2. Mixer: (IMA Zanchetta)
3. Mesin Pengayak/Sifter: (Quadro Comil)
4. Final mixer : Canguro
5. Mesin cetak tablet (JC-DSH-31D)
6. Mesin Detektor : THS/PH21
7. Metal Detector (CEIA THS/PH21)
8. Penghisap debu deduster (Sainty Co)
9. Fluid Bed Dyer (FBD) (Huttlin)
10. Alat pengukur kadar air Moisturizer halogen analyzer (MB60)
 103

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 3 dari 3

PERSYARATAN DAN PENGAWASAN

1. Pengawasan selama proses
a. Penentuan hasil yang diperoleh dengan cara menimbang setelah tahap berikut:
penimbangan, pencampuran, pengayakan, pencetakan, serta setelah pengemasan.
b. Bobot masing-masing : 650,0 mg 2 %
c. Bobot rata-rata tablet : 650,0 mg 5%
d. Waktu hancur (F.I.) : 30 menit
e. Tes kebocoran selama pengemasan strip : tidak ada satupun “kantong” Strip bocor
2. Pengujian terhadap tablet
a. Pemerian : tablet berwarna putih
b. Bobot (F.I) : 650,0 mg  2 %
c. bobot rata-rata tablet : 650,0 mg  5%
d. Waktu hancur (F.I) : 30 menit
e. Identitas Metformin HCl : positif
f. Kadar Metformin HCl : 500 mg  10 %
g. Keseragaman sediaan : memenuhi syarat
h. Disolusi : tidak lebih dari 80 %

Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 104

Lampiran 23. Prosedur Pengolahan Induk

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 3

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

No. Bets : ____________________ Tanggal mulai pengolahan : ______________
Besar bets : ____________________ Tanggal selesai pengolahan :

PRODUKSI
No No.Art Deskripsi Jumlah (kg)
1 Metformin HCl
2 HPMC K100
3 Avicel
4 PVP K30
5 Isoprophyl alcohol
6 Mg. Stearat
7 Aerosil
Diterima & Diperiksa
No No. Art Deskripsi Jumlah (kg) Diolah oleh
oleh
1 Metformin HCl
2 HPMC K100
3 Avicel
4 PVP K30
5 Isoprophyl alcohol
6 Mg. Stearat
7 Aerosil

PEMBUATAN TABLET
Perhatian:
Pakai masker pelindung bila menangani tablet Metform
Cek kebenaran, oleh dan tanggal : ____________ (Prod.Planning)
Sebelum memulai setiap tahap, periksa kesiapan proses pengolahan
Catatan: penambahan bahan harus dilaksanakan secara berurutan seperti yang disebutkan setiap
bahan harus homogen sebelum penambahan berikutnya.
1. PENIMBANGAN
Timbang bahan no. 1 – 7 sesuai Protap Penimbangan Bahan Baku no : __________
Tanggal & jam mulai : Tanggal dan jam selesai :
Oleh : Oleh :
 105

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 2 dari 3

2. PENGAYAKAN
Bahan Metformin HCl, avicel, HPMC, pvp diayak dengan sifter (Quadro Comil) dengan mesh
16.
Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

3. PENCAMPURAN
Zat aktif (metformin HCl), matriks polimer (HPMC), eksipien pengikat (PVP K30) dan eksipien
penghancur (avicel), dimasukkan ke dalam mixer (IMA Zanchetta) ditambahkan ipa (isoprophyl
alcohol) untuk membentuk massa granul, setelah itu diaduk selama 15 menit.

Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

4. PENGAYAKAN
Hasil pencampuran tersebut diayak menggunakan sifter (Quadro Comil) dengan mesh 8.

Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

 106

5. PENGERINGAN
Kemudian granul basah dikeringkan dengan alat Fluid Bed Dryer dan hasil pengeringan akan di
cek kadar kelembabannya dengan alat alat Moisture halogen analyzer.
Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

6. PENGAYAKAN
Setelah menjadi granul kering di ayak dengan sifter (Quadro Comil) dengan mesh 12.
Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

7. PENCAMPURAN FINAL
Granul hasil ayakan ditambahkan dengan Aerosil dan Mg Stearat yang telah diayak sebelumnya.
ke dalam alat final mixer Canguro
Jalankan final mixer Canguro selama 3 menit untuk proses pencampuran akhir

Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

8. PENCETAKAN TABLET
Campuran massa dicetak menjadi tablet sebesar 650 mg dengan menggunakan mesin pencetak
tablet JCMCO dengan pressure sebesar 5000 kgs.

Produk sebelumnya : Dibersihkan oleh & tanggal :

Operator : Supervisor :

Tanggal & jam mulai : Jam selesai :

 107

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 3 dari 3

9. PEMERIKSAAN AKHIR

Pemeriksaan Supervisor Produksi

Weighing tag benar, lengkap dan telah diparaf.
Daftar periksa kesiapan pengolahan lengkap dan diparaf.
Semua tahap pengolahan diparaf dan catatan ditulis jika ada.
Pemeriksaan selama proses terlampir, lengkap dan diparaf.
Semua label status ruangan dan mesin lengkap dan diparaf.
Hasil rekonsiliasi dan akuntabilitas disetujui

Manager Manufaktur Manager Produksi

Tanggal Tanggal

10. PEMERIKSAAN QUALITY CONTROL

Quality Control Supervisor

□ Disetujui □ Ditolak
Tanggal
 108

Lampiran 24. Catatan Pengujian Produk Jadi

CATATAN PENGUJIAN PRODUK JADI

No. Dokumen :
Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 1

CATATAN PENGUJIAN
No. Bets : ____________________ Jumlah sampel : ____________________
Besar bets : ____________________ Diperiksa oleh : ____________________
Tanggal Sampling : ____________________ Selesai tanggal : ____________________
Disampling oleh : ____________________ No. Analisis : ____________________

SPESIFIKASI
PEMERIAN : PENETAPAN KADAR
IDENTIFIKASI : Sampel uji 1 2 3
BOBOT RATA-RATA : __________ mg CBP
PENYIMPANGAN : __________ AU
SDR : __________ % AS
WAKTU HANCUR : Kadar
KERAGAMAN BOBOT UJI DISOLUSI
1. __________ 11. __________ 1 2 3 4 5 6
2. __________ 12. __________
3. __________ 13. __________
1 2 3 4 5 6
4. __________ 14. __________
5. __________ 15. __________
6. __________ 16. __________ 1 2 3 4 5 6
7. __________ 17. __________
8. __________ 18. __________ 7 8 9 10 11 12
9. __________ 19. __________
10. __________ 20. __________
PEMERIKSAAN LAIN KESIMPULAN

Diperiksa oleh Ditinjau oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 109

Lampiran 25. Catatan Pengolahan Bets

CATATAN PENGOLAHAN BETS

No. Dokumen :
Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 3

CATATAN PENGEMASAN
No. Bets : ____________________ Tanggal mulai pengolahan : ______________
Besar bets : ____________________ Tanggal selesai pengolahan :

KOMPOSISI
Bahan Formula (mg) Jumlah untuk 1 bets (kg)
Metformin HCl 500 50

HPMC K100 85 8.5

Avicel 25 2.5
PVP K30 25 2.5

Isoprophyl alcohol QS QS

Mg. Stearat 7.5 0.75

Aerosil 7.5 0.75

SPESIFIKASI
Pemerian : Bahan – bahan :
Tablet berwarna putih Semua bahan baku yang dipakai (bahan
berkhasiat dan bahan pembantu) harus
memenuhi spesifikasi
Peralatan
 110

1. Timbangan (Timbangan analitik GFK
75)
2. Mixer (Granulator IMA Zanchetta)
3. Pencampuran dan pengayakan (Sifter
Quadro Comil)
4. Final Mixing (Final mixer Canguro)
5. Mesin cetak tablet (JCMCO 31)
6. Metal detector (CEIA THS/PH21)
7. Mesin penghisap debu (Deduster
SaintyCo C&C200A)
8. Mesin stripping Alu-Alu (DLL-160
High Speed)
9. Mesin Coding (Inkjet printer Hitachi
PXR)
10. Timbangan Analitik (Mettler Toledo
PB303S)
11. Alat uji kekerasan dan ketebalan tablet
(Hardness and thickness tester Erweka
TBH 325)
12. Alat uji kekerasan dan ketebalan tablet
(Hardness and thickness tester Erweka TBH
325)
13. Alat uji kerapuhan tablet (Abrasion tester
Erweka TAR)
14. Alat uji waktu hancur (Disintegration tester
Erweka ZT 320)
15. Alat uji disolusi (Dissolution tester Erweka
DT 720)
16. Alat uji sifat alir (Flow tester Erweka GTL)
17. Alat uji kompresibilitas (Compresibility
tester Stable Micro System)
18. Alat uji kebocoran strip (Vacuum leak
tester Erweka VDT/S)

CATATAN PENGOLAHAN BETS

No. Dokumen :
Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 2 dari 3

PENIMBANGAN
Kode Jumlah yang Jumlah yang No. Ditimbang oleh/
Nama bahan
bahan dibutuhkan (kg) ditimbang (kg) Bets paraf
Metformin HCl 50

HPMC K100 8.5

Avicel 2.5
PVP K30 2.5

Isoprophyl alkohol QS

Mg. Stearat 0.75

Aerosil 0.75

PROSEDUR PENGOLAHAN
Catatan: Penambahan bahan harus dilaksanakan secara berurutan seperti yang Paraf/
disebutkan, setiap bahan harus homogen sebelum penambahan berikutnuya Tanggal
1. Penimbangan
Penimbangan masing-masing bahan.
 111

2. Pencampuran bahan
Pencampuran Metformin HCl, HPMC K100, Avicel , PVP K30 dan IPA dengan
mixer sampai homogeny
3. Pengayakan
Serbuk diayak dengan menggunakan sifter Quadro Comil selama 15-20 menit
dengan kecepatan 1500 rpm
4. Final Mixing
Sebuk hasil pengayakan ditambahkan dengan Magnesium Stearat dan Aerosil ke
dalam alat final mixer Canguro
5. Pencetakan tablet
Serbuk kemudian dicetak dengan mesin mesin pencetak tablet JCMCO dengan
pressure sebesar 5000 kgs.

CATATAN PENGOLAHAN BETS

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 3 dari 3

REKONSILIASI
Hasil Teoritis = _______________ g
Hasil nyata = _______________ g = __________ % dari hasil teoritis
Batas = 95,0 – 105,0 %
Jika hasil nyata diluar bataas, dilakukan investigasi terhadap kegagalan
Penjelasan :

Diperiksa oleh Ditinjau oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 112

Lampiran 26. Catatan Pengemasan Bets

CATATAN PENGEMASAN BETS

No. Dokumen :
Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 1 dari 3

CATATAN PENGEMASAN
No. Bets : ____________________ Tanggal mulai pengemasan : ______________
Besar bets : ____________________ Tanggal selesai pengemasan :

PENERIMAAN DAN REKONSILIASI BAHAN PENGAMAS

Nama Bahan Jumlah Jumlah
No. Paraf/
Pengemas/
QC Tanggal
Kode Bahan Dibutuhkan Diterima Rusak Dipakai Kembali
Al. foil
(___________)
Label
(___________)
Dus Lipat
(___________)
Master box
(___________)
Tanggal dikemablikan bahan pengemas :
Paraf supervisor pengemasan :

PENGAMBILAN CONTOH
Tanggal Sampling : ____________________
Paraf/
Disampling oleh : ____________________
Tanggal
Paraf : ____________________
1. Prosedur pengisian
a. Kebersihan mesin pengemas diperiksa
b. Pemeriksaan gulungan alu foil yang dipasang pada mesin pengemas
c. Produk ruahan dimasukkan ke dalam mesin pengemas strip
d. Penyegelan strip
2. Pengawasan selama proses
a. Pemeriksaan produk yang telah dikemas setiap 30 menit
b. Catat hasil dalam lembaran Pengawasan selama proses
3. Prosedur penandaan dan pengemasan
a.Pencetakan kode bets dan tanggal daluwarsa pada strip
 Kebersihan mesin cetak diperiksa
 Cetak nomor bets dan tanggal daluwarsa pada tiap strip dengan memakai
mesin pencetak
(Protap ………………………………. No …………………………)
 113

CATATAN PENGEMASAN BETS

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 2 dari 3

4. Pengawasan selama proses

 Periksa catatan nomor bets dan tanggal daluwarsa
 Catat jumlah strip yang sudah dicetak di laporan pencetakan nomor bets
5. Pencetakan Dus Lipat
 Kebersihan mesin cetak diperiksa
 Cetak nomor bets pada tiap dus lipat memakai mesin pencetak
(Protap ………………………………. No …………………………)
6. Pengawasan selama proses
 Periksa catatan nomor bets dan tanggal daluwarsa
 Catat juimlah dus lipat yang sudah dicetak di laporan pencetakan nomor bets
7. Pelipatan brosur
 Kebersihan mesin pelipat brosur diperiksa
 Lipat brosur dengan memakai mesin pelipat brosur
(Protap ……………………………… No …………………………)
8. Pengawasan selama proses
 Catat juimlah brosur yang sudah dilipat dilaporan pencetakan nomor
bets/pelipatan
9. Pencetakan label luar
 Cetak nomor bets dan tanggal daluwarsa di atas tiap label luar secara manual
10. Pengawasan selama proses
 Periksa catatan nomor bets dan tanggal daluwarsa pada label luar
 Catat jumlah label luar yang sudah dicetak dilaporan pencetakan nomor bets
11. Pengemasan Akhir
 Kemasan strip dan brosur dimasukkan ke dalam dus lipat
 Kemas dus lipat yang telah diisi dimasukkan ke dalam master box
 Tandai karton dengan label luar
 Tandai palet dengan label karantina
12. Pengawasan selama proses
 Catat jumlah strip yang selesai dikemas…………………..strip
 Catat jumlah dus lipat dan label luar yang sudah dicetak tetapi tidak terpakai
dan dimusnakan menurut protap No……………...
Dus lipat yang tidak terpakai………………………………..buah
Label yang tidak terpakai…………………………………....lembar
13. Pengambilan contoh
 Contoh obat jadi diambil
14. Pengiriman ke gudang
 Catatan pengiriman No…………… Jumlah……….………
 114

CATATAN PENGEMASAN BETS

No. Dokumen :

Metform Versi :

(Metformin HCl 500 mg) Tanggal Efektif :

Halaman : 3 dari 3

Hasil Kemasan Jumlah Satuan

Untuk dijual
Contoh pertinggal
Ditolak
Total
Hasil Teoritis = _______________ tablet
Hasil nyata = _______________ tablet = __________ % dari hasil teoritis
Batas = 95,0– 105 %
Jika hasil nyata diluar bataas, dilakukan investigasi terhadap kegagalan
Penjelasan :

PELULUSAN OLEH PENGAWASAN MUTU

Pelulusan akhir dari hasil pengemasan :
Tanggal :

Diperiksa oleh Ditinjau oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: Tanggal:

 115

Lampiran 27. Dokumen Sertifikat Analisis

SERTIFIKAT ANALISIS
Nama Produk : Metform (Metformin HCl 500 mg)
Bentuk Sediaan : Tablet
Nomor Bets :

PENGUJIAN SPESIFIKASI HASIL

Penampilan
Bobot rata-rata
Penyimpangan bobot
Waktu Hancur
Kadar
Disolusi
Keterangan

□Diterima
Disposisi Tanggal
□Ditolak
Pengujian dilakukan oleh Disetujui oleh

Tanggal: Tanggal: