JOURNAL READING

Keamanan dan imunogenisitas dari vaksin dengue tetravalen pada anak-

anak yang sehat berumur 2-11 tahun di Malaysia: A acak, plasebo-
terkontrol, Tahap studi III

Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Di RSUD RA. Kartini Jepara

Disusun oleh :
Nadia Dwi Pangestika
30101407258
Pembimbing Klinik :
dr. Sylvi Anitasari, Sp.A

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
2019
 HALAMAN PENGESAHAN

Nama : Nadia Dwi Pangestika

NIM : 30101407258
Universitas : Universitas Islam Sultan Agung Semarang
Tingkat : Program Pendidikan Profesi Dokter
Bagian : Ilmu Kesehatan Anak
Judul : Keamanan dan imunogenisitas dari vaksin dengue tetravalen pada anak-anak
yang sehat berumur 2-11 tahun di Malaysia: A acak, plasebo-terkontrol, Tahap
studi III
Pembimbing : dr. Sylvi Anitasari, Sp.A

Jepara, 7 Mei 2019

Mengetahui dan Menyetujui
Pembimbing Kepaniteraan Klinik
Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSUD R.A Kartini Kabupaten Jepara
Pembimbing

dr. Sylvi Anitasari, Sp.A

 Keamanan dan imunogenisitas dari vaksin dengue tetravalen pada anak-
anak yang sehat berumur 2-11 tahun di Malaysia: A acak, plasebo-
terkontrol, Tahap studi III

Abstrak

Latar Belakang: Penyakit demam berdarah merupakan masalah kesehatan masyarakat

yang utama di seluruh wilayah Asia-Pasifik dimana belum ada vaksin berlisensi atau
pengobatan. Kami mengevaluasi keamanan dan imunogenisitas pada Tahap III dari calon
vaksin (CYD-TDV) pada anak-anak di Malaysia.

Metode: Dalam studi Tahap III plasebo terkontrol pengamat-buta ini, anak-anak berusia
2-11 tahun diacak (4: 1) untuk menerima CYD-TDV atau plasebo pada 0, 6 dan 12 bulan.
Titik akhir primer meliputi penilaian dari reactogenicity berikut dosis masing-masing,
efek samping (AE) dan AE serius (SAE) dilaporkan selama penelitian, dan imunogenisitas
dinyatakan sebagai geometris titer rata-rata (gmts) dan distribusi titer antibodi menetralisir
virus dengue (DENV).

Hasil: 250 peserta yang terdaftar dalam studi (CYD-TDV: n = 199; placebo: n = 51). Ada
kecenderungan untuk reactogenicity lebih tinggi dengan CYD-TDV daripada dengan
plasebo pasca-dosis 1 (75,4% vs 68,6%) dan pasca-dosis 2 (71,6% vs 62,0%) dan sedikit
lebih rendah pasca-dosis 3 (57,9% vs 64,0%). Tidak diminta AE menurun dalam frekuensi
dengan dosis masing-masing berikutnya dan serupa keseluruhan antara kelompok (CYD-
TDV: 53,8%; placebo: 49,0%). Sebagian AE adalah dari kelas 1 intensitas dan sementara.
SAE dilaporkan oleh 5,5% dan 11,8% dari peserta dalam CYD-TDV dan kelompok
plasebo, masing-masing. Tidak ada kematian yang dilaporkan. seropositif dasar terhadap
masing-masing dari empat serotipe DENV adalah serupa antara kelompok, mulai dari
24,0% (DENV-4) untuk 36,7% (DENV-3). Pada kelompok CYD-TDV, gmts meningkat
pasca-dosis 2 untuk semua serotipe dibandingkan dengan baseline, mulai dari 4.8 (DENV-
1) ke 8.1 kali lipat (DENV-3). Gmts lebih meningkat postdose 3 untuk DENV-1 dan
DENV-2. Dibandingkan dengan baseline, titer meningkat individu berkisar antara 6.1 kali
lipat (DENV-1) ke 7.96 kali lipat (DENV-3).

Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan profil keamanan yang memuaskan dan respon
imun humoral seimbang terhadap keempat serotipe DENV untuk CYD-TDV diberikan
melalui tiga dosis regimen untuk anak-anak di Malaysia.
1. Pendahuluan
Penyakit DBD disebabkan oleh virus dengue (DENV) serotipe (1-4) dan
ditularkan terutama oleh Nyamuk Aedes aegypti. Penyakit demam berdarah
diklasifikasikan sebagai dengan atau tanpa tanda-tanda peringatan, atau penyakit
dengue parah. Infeksi dengan satu serotipe DENV , biasanya menanamkan kekebalan
terhadap serotipe yang sama. Tidak ada vaksin berlisensi atau pengobatan untuk
penyakit demam berdarah saat ini ada. Pencegahan bergantung pada perlindungan
individu dan langkah-langkah pengendalian vektor, yang efektifitasnya terbatas.
Wilayah Asia-Pasifik dianggap sebagai pusat penyakit global, dengan ~ 1,8 miliar
orang berisiko. Penyakit demam berdarah merupakan endemik di Malaysia dan
insiden telah meningkat secara dramatis, dari <20 / 100.000 pada 1970-an untuk > 150
/ 100.000 pada tahun 2010.
Meningkatnya beban penyakit telah mendorong pengembangan vaksin dengue
potensial [14]. Satu vaksin dengue tetravalen yang dilemahkan secara langsung (CYD-
TDV, Sanofi Pasteur, Lyon, Prancis), mengandung empat virus rekombinan yang
direkayasa dengan DENV1–4. Setiap virus CYD-TDV mengekspresikan protein pra-
membran dan amplop dengue dari serotipe terkait, dan protein non-struktural dan
kapsid dari virus vaksin Yellow Fever (YF-17D) yang dilemahkan [15-19]. Dalam
studi Fase I dan II, CYD-TDV menghasilkan respons antibodi netralisasi seimbang
terhadap DENV1-4 dan ditoleransi dengan baik [20-28]. Dalam studi besar Fase IIb di
anak sekolah Thailand, CYD-TDV tampaknya manjur terhadap tiga dari empat
serotipe DENV dan ditoleransi dengan baik selama 2 tahun masa tindak lanjut tanpa
masalah keamanan.
Tujuan utama dari penelitian kami adalah untuk mengevaluasi keamanan dan
imunogenisitas CYD-TDV pada anak-anak berusia 2-11 tahun di Malaysia. Ini adalah
studi CYD-TDV Tahap III pertama yang dilaporkan yang menggunakan lot Tahap III
(diproduksi oleh proses produksi skala besar) di daerah di mana penyakit dengue
bersifat endemik. Selain itu, salah satu lokasi penelitian terletak di negara bagian
Sarawak, Malaysia, tempat Japanese Ensefalitis (JE) endemik dan vaksinasi JE
bersifat rutin.
2. Metode
2.1 Desain study
Penelitian Tahap III multisenter, acak, pengamat-buta, terkontrol plasebo ini
dilakukan antara Desember 2010 dan Agustus 2012 di empat lokasi di Malaysia:
Kuala Lumpur, Ipoh (negara bagian Perak), Seremban (negara Bagian Sembilan), dan
Kuching (negara bagian Sarawak) . Metodologinya mirip dengan penelitian CYD-
TDV Tahap II sebelumnya [22,26] tetapi menggunakan banyak vaksin Tahap III.
Anak-anak yang sehat (usia 2-11 tahun) ditugaskan secara acak ke dua kelompok (4
CYD-TDV: 1 plasebo). Semua peserta menerima tiga suntikan pada 0, 6 dan 12 bulan
dan ditindak lanjuti selama 6 bulan setelah dosis 3 untuk menilai keamanan.
Partisipan direkrut oleh peneliti, subinvestigator, dan perawat penelitian.
Pengacakan dilakukan oleh personel lokasi penelitian melalui Sistem Pengenalan
Suara Interaktif (IVRS), menggunakan metode blok permutasi dengan stratifikasi
menurut pusat dan usia. Sistem pengacakan ganda memisahkan alokasi pengobatan
dari dosis yang diberikan. IVRS digunakan secara buta untuk memastikan distribusi
yang seimbang dari jumlah peserta dengan riwayat vaksinasi JE, infeksi JE yang
diketahui atau infeksi penyakit demam berdarah pada setiap kelompok umur (2-5 dan
6-11 tahun) dari kelompok studi , berdasarkan catatan medis atau ingatan orang tua.
Anak perempuan usia subur diperiksa kehamilannya (tes urin) dan diharuskan
untuk tidak melakukan hubungan seksual atau menggunakan kontrasepsi dari empat
minggu sebelum dosis pertama hingga empat minggu setelah dosis terakhir. Kriteria
eksklusi meliputi partisipasi sebelumnya atau saat ini dalam studi klinis lain;
penerimaan darah atau produk turunan darah dalam 3 bulan sebelumnya yang dapat
mengganggu penilaian imunogenisitas; hipersensitif terhadap komponen vaksin; dan
vaksinasi dengan vaksin lain (kecuali untuk pandemi influenza) dalam 4 minggu
sebelum pendaftaran. Kontraindikasi untuk menerima vaksinasi berikutnya termasuk
reaksi alergi yang signifikan (AR), efek samping serius (SAE) atau efek samping
berkelanjutan (AE) yang terkait dengan vaksinasi sebelumnya.
2.2 Pertimbangan etis
Studi ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki (revisi Seoul), dengan
Good Clinical Practice (didefinisikan oleh Konferensi Internasional tentang
Harmonisasi), dan dengan persyaratan nasional dan lokal yang berlaku. Komite
Penelitian dan Etika Medis dari Kementerian Kesehatan Malaysia menyetujui protokol
tersebut. Setiap penyelidik mendapat persetujuan dari komite etika independen atau
dewan peninjau kelembagaan. Orang tua peserta atau perwakilan hukum memberikan
persetujuan tertulis dan anak-anak berusia ≥7 tahun menandatangani formulir
persetujuan. Uji coba terdaftar di ClinicalTrials.gov. (NCT01254422).
2.3 Prosedur belajar
 Sampel darah diambil sebelum vaksinasi, untuk menilai flavivirus (FV)
serostatus (penyakit dengue atau JE) menggunakan tes netralisasi pengurangan plak
(PRNT50) [30,31], dan 28 hari setelah dosis 2 dan 3 untuk menilai imunogenisitas.
2.4 Vaksin
Lot vaksin CYD-TDV Phase III diproduksi menggunakan proses produksi
skala besar. Rincian vaksin CYD-TDV telah dipublikasikan [17–19]. CYD-TDV
terdiri dari bubuk dan pelarut untuk suspensi dan harus disimpan pada 2-8 ◦C. Setiap
0,5 ml dosis vaksin rekonstitusi mengandung sekitar 5 ± 1 log10 dosis infeksi kultur
sel 50% (CCID50) dari masing-masing serotipe CYD rekombinan hidup, dilemahkan,
1-4 (nomor batch: dosis 1: S4316F02 dan D0822; dosis 2: S4316F08 dan D1148;
dosis 3: S4316F14 dan D1148). Plasebo adalah larutan saline 0,9% (jumlah batch:
dosis 1: E5594F04; dosis 2: E5594F08; dosis 3: E5594F06). Vaksinasi dilakukan
dengan injeksi subkutan di daerah deltoid lengan atas menggunakan jarum 25G × 5/8
inci (0,5 mm × 16 mm).
2.5 Titik akhir primer
2.5.1. Keamanan dan reaktivitas
Data keamanan dan reaktivitas (dinilai dalam tingkat keparahan dari 1
hingga 3) dikumpulkan setelah setiap dosis: efek samping langsung dalam 30
menit; reaksi tempat suntikan yang diminta dalam waktu 7 hari; reaksi sistemik
yang diminta dalam 14 hari; dan AE yang tidak diminta dalam 28 hari vaksinasi.
SAE dan dugaan kasus penyakit dengue yang membutuhkan rawat inap dipantau
selama penelitian. Komite pemantau data independen meninjau semua SAE.
2.5.2. Imunogenisitas
Tingkat antibodi netral terhadap DENV1–4 dinilai 28 hari setelah dosis 2
dan 3 menggunakan PRNT50 yang sesuai dengan pedoman WHO [30,31] dan
dinyatakan sebagai titer rata-rata geometris (GMT) dan tingkat seropositif
(persentase peserta dengan titer ≥10 1 / dil). Distribusi titer individu pada saat
pendaftaran dan postdosis 2 dan 3 CYD-TDV atau plasebo dianalisis
menggunakan kurva distribusi kumulatif terbalik.
2.6 Titik akhir sekunder
Penilaian keamanan CYD-TDV dan imunogenisitas dikelompokkan
berdasarkan baseline FV-serostatus (seropositif atau seronegatif untuk penyakit
dengue atau JE) dan berdasarkan usia (2-5 dan 6-11 tahun). Pra-vaksinasi, pasca-dosis
2 dan pasca-dosis 3 GMT juga dianalisis menurut FV-serostatus pada awal (seropositif
atau seronegatif untuk penyakit dengue dan JE).
 2.7 Metode statistik
2.7.1. Ukuran sampel dan populasi penelitian
Dengan ukuran sampel yang direncanakan 250 peserta (CYD-TDV: n =
200; plasebo: n = 50) dan dengan asumsi tingkat drop-out 15%, kemungkinan
mengamati AE umum setelah tiga vaksinasi adalah 100% dan 82% jika insidensi
AE masing-masing adalah 5% dan 1%. Dari 200 penerima CYD-TDV, 60-140
diharapkan seropositif FV pada awal. Berdasarkan variabilitas 0,7 log10 untuk uji
PRNT50, kekuatan untuk mendeteksi perbedaan ≥0,4 dalam log10 GMT antara
peserta seropositif dan partisipatif-FV dan antara kelompok umur> 90%. Populasi
yang dianalisis meliputi Safety Analysis Set (SAS, peserta yang menerima
setidaknya satu dosis vaksin studi) dan Full Analysis Set (FAS, peserta yang
menerima setidaknya satu dosis vaksin studi, dengan hasil serologi pasca-
vaksinasi yang valid). Analisis lebih lanjut dilakukan stratifikasi berdasarkan FV-
serostatus dan berdasarkan kelompok usia.
2.7.2. Analisis statistik
Analisis bersifat deskriptif tanpa hipotesis. Untuk parameter utama,
interval kepercayaan 95% dari estimasi titik dihitung menggunakan perkiraan
normal untuk data kuantitatif dan distribusi binomial yang tepat (metode Clopper-
Pearson) untuk proporsi [32,33]. Analisis dilakukan dengan perangkat lunak SAS,
versi 9.1 atau lebih tinggi (SAS Institute, Cary, NC, USA).
3. Hasil
Peserta pertama terdaftar pada 2 Desember 2010 dan kunjungan tindak lanjut
peserta 6 bulan terakhir adalah 14 Agustus 2012. Kami mendaftarkan 250 peserta
dalam penelitian (CYD-TDV: n = 199; plasebo: n = 51), di antaranya 196 (98,5%) dan
50 (98%) dalam kelompok CYD-TDV dan plasebo, masing-masing, menyelesaikan
fase vaksinasi dan dimasukkan dalam FAS (n = 246, Gbr. 1). Dalam SAS (n = 250),
55,8% peserta dalam kelompok CYD-TDV dan 60,8% pada kelompok plasebo adalah
seropositif FV (seropositif untuk DENV dan / atau JE). Dalam kelompok CYD-TDV
dan plasebo, masing-masing 49,7% dan 52,0% berusia 2-5 tahun. Pada kelompok
CYDTDV, 57,3% anak usia 2-5 tahun seropositif FV dan 42,7% seronegatif FV dan
pada anak usia 6-11 tahun, 54,0% seropositif FV dan 46,0% seronegatif FV.
Karakteristik dasar demografi adalah serupa antara kelompok dan dalam himpunan
bagian serostatus FV (Tabel 1). Namun, GMT awal terhadap DENV1-4 sedikit lebih
tinggi pada mereka yang berusia 6-11 tahun dibandingkan pada mereka yang berusia
2-5 tahun (Tabel 2). Mayoritas peserta berasal dari Asia (n = 248) dan dua peserta
berasal dari Asia / Kaukasia.
3.1 Keamanan dan reaktivitas
Proporsi peserta yang melaporkan reaksi yang diminta (total dan situs injeksi dan
reaksi sistemik) serupa pada kelompok CYD-TDV (89,4%) dan plasebo (94,1%)
(Tabel 3). Namun, ada kecenderungan untuk reaktivitas yang sedikit lebih tinggi
dengan CYD-TDV dibandingkan dengan plasebo pasca dosis 1 dan 2 (masing-masing
75,4% berbanding 68,6% dan 71,6% berbanding 62,0%) dan reaktivitasogenisitas
yang sedikit lebih rendah pada kelompok CYD-TDV dibandingkan dengan plasebo
pasca dosis 3 (57,9% berbanding 64,0%, Gbr. 2). Jumlah reaksi sistemik yang diminta
menurun setelah setiap injeksi pada kedua kelompok. Reaksi tempat suntikan yang
diminta dalam kelompok CYD-TDV cenderung lebih sering pasca-dosis 2
dibandingkan dengan pasca-dosis 1 dan pasca-dosis yang lebih jarang 3. Pada
kelompok plasebo, reaksi tempat suntikan yang diminta lebih sering postdosis 2 dan 3
daripada pasca dosis 1 (Gbr. 2). Sebagian besar reaksi di tempat suntikan dan reaksi
sistemik adalah Grade 1 dan berlangsung <3 hari. Reaksi di tempat suntikan yang
paling sering dilaporkan adalah nyeri (CYD-TDV: 69,3%; plasebo: 56,9%), eritema
(46,7% dan 49,0%) dan pembengkakan (38,7% dan 35,3%). Pada kedua kelompok
penelitian, malaise (CYD-TDV: 54,3%; plasebo: 41,2%) dan sakit kepala (52,3% dan
39,2%) adalah reaksi sistemik yang paling sering dilaporkan, diikuti oleh asthenia,
mialgia dan demam. Demam adalah reaksi Tingkat 3 yang paling umum dilaporkan
pada kedua kelompok (CYD-TDV: 6,6%; plasebo: 3,9%), dan sekitar setengah dari ini
dilaporkan bersamaan dengan infeksi kambuhan (Tabel tambahan S1).
Proporsi peserta yang mengalami AE yang tidak diminta adalah serupa antara
kelompok secara keseluruhan (CYD-TDV: 53,8%; plasebo: 49,0%) dan pasca-dosis 1
dan 2 (30,7% dan 27,5%; masing-masing 26,9% dan 24,0%, Tabel 3). dan Gbr. 2), dan
sedikit lebih tinggi dengan CYD-TDV dibandingkan dengan plasebo pasca dosis 3
(CYD-TDV: 22,4%; plasebo: 14,0%). Infeksi dan infestasi paling sering dilaporkan,
dengan infeksi saluran pernapasan atas dominan (CYD-TDV: 13,8%; plasebo: 9,8%).
Proporsi peserta yang mengalami AR yang tidak diminta adalah serupa di antara
kelompok (CYD-TDV: 11,1%; plasebo: 9,8%). Indurasi situs injeksi adalah AR yang
paling sering. Proporsi kedua AE yang tidak diminta (Gbr. 2) dan AR yang tidak
diminta umumnya lebih rendah setelah setiap injeksi untuk kedua kelompok (AR yang
tidak diminta: CYD-TDV: 7.5%, 2%, 2.6%; plasebo: 7.8%, 2%, 0% ). Lima peserta
mengalami episode ruam kelas 1 pasca-dosis 1 (CYD-TDV: n = 3; plasebo: n = 1),
atau pasca-dosis 2 (CYD-TDV: n = 1) berlangsung ≤6 hari. Sebagian besar AE dan
AR yang tidak diminta tidak serius dan tidak mengarah pada penghentian studi (Tabel
3). SAE dilaporkan oleh 5,5% peserta dalam kelompok CYD-TDV dan 11,8% pada
kelompok plasebo (Tabel 3). Semua SAE dinilai tidak terkait dengan studi vaksin,
kecuali untuk SAE kelumpuhan saraf VII pada kelompok plasebo. Peserta ini tidak
menerima vaksinasi lebih lanjut dan pulih 4 bulan kemudian. Tidak ada kematian yang
dilaporkan.
3.1.1. Keamanan dan reogogenisitas berdasarkan serostatus FV awal dan usia
Analisis menurut subset menunjukkan bahwa data reaktifitas dan keselamatan
tidak secara nyata dipengaruhi oleh serostatus atau usia FV (Gbr. 2). Penurunan
kejadian reaksi sistemik pasca dosis 3 tampak lebih jelas pada kelompok
seropositif FV daripada kelompok FVseronegatif.
3.2 Imunogenisitas
Seropositifitas awal terhadap DENV1–4 serupa pada kedua kelompok perlakuan
(CYD-TDV: 31.1%, 27.6%, 36.7% dan 24.0%; plasebo: 32.0%, 30.0%, 36.7% dan
30.0%, untuk DENV1–4). . Sebagian besar peserta seropositif pada awal untuk
setidaknya satu serotipe DENV (CYD-TDV: 44,9%; plasebo: 48%). Sebagian kecil
peserta seropositif pada awal hanya untuk JE (CYD-TDV: 10,7%; plasebo: 13,7%).
Dalam kelompok CYDTDV, GMT pra-vaksinasi terhadap DENV1–4 berkisar antara
9,92 1 / dil (DENV-4) hingga 15,9 1 / dil (DENV-2). Tingkat seropositif awal
terhadap DENV1–4 berbeda antara kelompok usia di kedua kelompok perlakuan, lebih
tinggi pada anak usia 6-11 tahun dibandingkan dengan mereka yang berusia 2-5 tahun
(Tabel tambahan S2). Demikian pula pada kelompok CYD-TDV, GMTs lebih tinggi
pada anak-anak berusia 6-11 tahun dibandingkan dengan anak-anak berusia 2-5 tahun
(Tabel 2). Ketika dikelompokkan berdasarkan serostatus FV, GMTs lebih tinggi pada
mereka yang berusia 6-11 tahun dibandingkan pada mereka yang berusia 2-5 tahun
pada peserta yang seropositif FV pada awal (Tabel tambahan S3).
Respon imun yang kuat dilaporkan setelah vaksinasi dengan CYD-TDV terlepas
dari FV-serostatus (Tabel 2). Peningkatan rata-rata lipatan geometri titer antibodi
individu berkisar antara 4,8 kali lipat (DENV-1) hingga 8,1 kali lipat (DENV-3) pasca
dosis 2 dan dari 6,1 kali lipat (DENV-1) hingga 8,0 kali lipat (DENV-3) ) pasca dosis
3. Pasca dosis 2 dan 3 GMT lebih tinggi pada kelompok seropositif FV. Pasca dosis 3
GMT menunjukkan peningkatan yang lebih besar pada kelompok seronegatif FV
dibandingkan pada kelompok seropositif FV. Pra-vaksinasi dan pasca-dosis 3 GMT
lebih tinggi pada peserta yang seropositif untuk penyakit dengue pada awal
 dibandingkan pada peserta yang seronegatif, terlepas dari serostatus JE. Pasca dosis 3
GMT sedikit lebih tinggi pada peserta seropositif JE dibandingkan peserta seronegatif
JE. Namun, perbedaan ini tidak signifikan. 3 GMT pasca dosis tertinggi diamati pada
peserta yang seropositif untuk penyakit dengue dan JE pada awal. Respons imun yang
kuat juga dilaporkan tanpa memandang usia, meskipun post-dosis 2 dan 3 GMT lebih
tinggi pada anak usia 6–11 tahun dibandingkan dengan anak usia 2-5 tahun (Tabel 2).
Kurva distribusi kumulatif terbalik antibodi terbalik dosis 2 dan 3 menunjukkan
kesamaan respons yang baik (kurva berdekatan dan paralel, Gambar 3). Pada anak-
anak seronegatif FV, vaksinasi dosis 3 meningkatkan titer penetral keseluruhan
dengan pergeseran kurva ke kiri. untuk serotipe 1 dan 2.
4. Diskusi
CYD-TDV berada dalam tahap lanjut pengembangan klinis dan studi efikasi Fase
III yang besar sedang berlangsung di Amerika Latin (NCT01374516) dan Asia
(NCT01373281); belum ada vaksin kandidat penyakit dengue lainnya yang mencapai
tahap pengembangan hingga saat ini. Sebagai percobaan pediatrik pertama yang
menggunakan lot Tahap III CYD-TDV yang diproduksi menggunakan proses skala
besar, penelitian ini adalah komponen kunci dari program uji klinis global untuk
CYD-TDV [17-19]. Hasil menunjukkan bahwa CYD-TDV memiliki profil keamanan
yang memuaskan dan menghasilkan respon imun humoral seimbang terhadap
DENV1-4 pada populasi anak-anak ini. Keempat serotipe DENV beredar di Malaysia
dan distribusi geografis relatif mereka bervariasi dari waktu ke waktu [11].
Seroositifitas awal terhadap DENV1-4 serupa pada kedua kelompok, yang diharapkan,
mengingat bahwa penyakit demam berdarah adalah endemik di Malaysia. Profil
keamanan CYD-TDV memuaskan untuk total populasi dan dalam himpunan bagian
dianalisis. Reaktogenisitas menurun dengan dosis berikutnya CYD-TDV, konsisten
dengan pengamatan dari studi fase I dan II sebelumnya [11]. Eritema dan
pembengkakan di tempat injeksi sering dilaporkan, tetapi pada intensitas Grade 1 dan
pada tingkat yang sama pada kedua kelompok perlakuan. Reaktogenisitas serupa pada
himpunan bagian dari FV-serostatus dan rentang usia dan pada seluruh populasi, tanpa
peningkatan reogogenisitas pada anak usia 2-5 tahun, atau anak-anak seropositif FV
awal dibandingkan dengan anak usia 6-11 tahun atau anak seronegatif FV. Keamanan
yang menguntungkan dan hasil reogogenisitas yang diamati serupa dengan yang dari
studi Fase I dan II sebelumnya [20-29]. Data kami dari Malaysia konsisten dengan
yang dilaporkan dari usia 2 hingga 11 tahun di Peru [22] dan Singapura [26], dari usia
4 hingga 11 tahun di Thailand [29] dan dari usia 9 hingga 16 tahun di Amerika Latin
[28] Regimen tiga dosis CYD-TDV menghasilkan respons imun yang baik dalam hal
GMT, terlepas dari FV-serostatus atau kelompok usia. GMT meningkat baik setelah
dosis 2 dan 3 pada populasi keseluruhan. Respons antibodi yang kuat dan seimbang
terhadap DENV1-4 serupa dengan yang dilaporkan dalam penelitian CYDTDV
lainnya pada anak-anak [22,26,28]. Namun, hasil studi efikasi konsep-bukti Tahap IIb
oleh Sabchereon et al. menantang hipotesis bahwa profil respons antibodi yang kuat
dan seimbang, sebagaimana dinilai oleh PRNT50, diterjemahkan ke tingkat
perlindungan yang sama terhadap semua virus dari setiap serotipe DENV [29]. GMT
yang lebih tinggi dilaporkan setelah vaksinasi pada kelompok seropositif FV
dibandingkan dengan kelompok seronegatif FV juga diamati pada anak yang
divaksinasi di Amerika Latin [28]. Dosis ketiga memiliki dampak kecil pada
kelompok seropositif FV tetapi lebih ditandai pada kelompok seronegatif FV. Oleh
karena itu, dalam konteks populasi campuran dengan anak seropositif FV dan
seronegatif FV, rejimen tiga dosis bermanfaat untuk memicu respons imun yang
seimbang. Serostatus dasar untuk penyakit dengue tetapi tidak untuk JE berdampak
pada postdosis 3 GMT. Namun, perlu dicatat bahwa ukuran sampel dari subset ini
terbatas-hanya 67 peserta dalam kelompok CYD-TDV dan 17 peserta dalam
kelompok plasebo seropositif untuk antibodi JE (titer PRNT50 ≥ 10 l / dil). Respon
imun dalam penelitian saat ini memuaskan pada kedua kelompok umur, meskipun
GMT yang lebih tinggi dilaporkan pada mereka yang berusia 6-11 tahun dari yang
berusia 2-5 tahun setelah dosis 2 dan 3. Pengamatan ini mungkin merupakan hasil dari
perbedaan dalam serostatus DENV awal antara kedua kelompok umur (perbedaan
dalam pra-vaksinasi GMT untuk DENV1-4) sebagai pendorong utama imunogenisitas
vaksin. Hubungan antara serostatus FV awal dan rentang usia pada respon imun
dianggap sebagai hasil dari periode paparan infeksi dengue alami yang lebih lama
pada kelompok 6-11 tahun dibandingkan dengan kelompok yang lebih muda.
Meskipun tingkat serangan tertinggi untuk infeksi dengue umumnya diamati pada
orang dewasa muda berusia 20-24 tahun [34], sebagian besar anak-anak yang
seropositif pada awal untuk setidaknya satu serotipe DENV menunjukkan bahwa
penyakit demam berdarah adalah endemik dan menginfeksi anak-anak di Malaysia
pada usia muda. Namun, tidak ada dugaan kasus penyakit dengue yang memerlukan
rawat inap dilaporkan oleh peneliti atau orang tua peserta dalam penelitian ini dan titer
antibodi pada kelompok plasebo tidak meningkat, menunjukkan tidak adanya atau
sirkulasi yang sangat terbatas dari jenis DENV tipe liar pada populasi ini selama masa
studi. Oleh karena itu, hasil imunogenisitas vaksin mungkin tidak bias oleh infeksi
 dengue alami. Namun, kelompok plasebo kecil dan kesimpulan berdasarkan hasil ini
perlu disimpan dalam konteks. Studi ini tidak dirancang untuk menilai kemanjuran
CYD-TDV dan tidak membahas keamanan vaksin jangka panjang atau persistensi
kekebalan tubuh, dengan tindak lanjut terbatas hingga 6 bulan. Namun, studi efikasi
Fase III yang besar sedang berlangsung dan tindak lanjut jangka panjang sedang
berlangsung dalam studi ini, serta dalam studi Fase I lainnya [20] dan Fase II [29].
Selain itu, ukuran sampel penelitian ini terlalu kecil untuk menganalisis secara akurat
setiap efek priming potensial dari paparan sebelumnya terhadap subtipe FV individu
(mis. JE).

5. Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, penelitian Fase III ini menunjukkan profil keamanan yang
memuaskan dan respon imun humoral seimbang terhadap DENV1-4 untuk CYD-TDV
yang diberikan melalui rejimen tiga dosis untuk anak-anak di Malaysia yang tinggal di
daerah di mana penyakit dengue adalah endemik.