Abnormalitas kromosom Ph terdapat pada lebih dari 90% pasien dengan CML khas (Gbr. 98.1).

Ini hasil dari translokasi timbal balik yang seimbang antara lengan panjang kromosom 9 dan 22, t
(9; 22) (q34; q11.2). Ini ditemukan dalam sel hematopoietik tetapi tidak pada sel manusia
lainnya. Asalnya dekat dengan sel induk berpotensi majemuk, dan hadir dalam sel eritroid,
myeloid, monocytic, dan megakaryocytic, lebih jarang pada limfosit B, jarang pada limfosit T,
dan tidak pada fibroblas sumsum. Breakpoint dari kromosom 9 menghasilkan translokasi gen
seluler ABL1 ke suatu daerah pada pengkodean kromosom 22 untuk wilayah cluster breakpoint
(BCR), paling umum untuk apa yang disebut BCR utama (MBCR) antara ekson e13 dan e14,
atau antara e14 dan e15. ABL1 adalah homolog V-ABL, virus Abelson yang menyebabkan
leukemia pada tikus. Ini menyandingkan posisi 5 BC bagian BCR ke posisi 3 of dari ABL1 dan
menghasilkan onkogen hibrida baru, BCR-ABL1, dengan dua versi e13a2 (b2a2) dan e14a2
(b3a2). Kode ini untuk onkoprotein BCR-ABL1 novel dengan berat molekul 210 kDa
(p210BCR-ABL1). The p210BCR-ABL1 hasil oncoprotein dalam aktivitas kinase konstitutif,
yang menyebabkan proliferasi berlebihan, mengurangi apoptosis sel CML dan mengubah adhesi
ke stroma, 11-13 mengarah pada keuntungan pertumbuhan sel CML di atas sel normal, dan
menekan hematopoiesis normal. Sel-sel induk normal, meskipun ditekan, bertahan dan muncul
kembali setelah terapi CML yang efektif

Dalam kasus CML yang jarang dan dalam dua pertiga kasus leukemia limfositik akut positif-Ph,
titik breakpoint pada gen BCR sering terjadi pada daerah yang lebih sentromerik yang disebut
daerah BCR minor (mBCR) setelah ekson e1. Ini menghasilkan gen BCR yang lebih kecil yang
menentang ABL1 (e1a2), dan karenanya gen fusi, messenger RNA, dan oncoprotein BCR-ABL1
dengan berat molekul lebih kecil (p190BCR-ABL1). Sebuah breakpoint ketiga langka distal ke
wilayah BCR utama, yang disebut μ-BCR, menghasilkan onkoprotein hibrida p230BCR-ABL1
yang terkait dengan fenotip neutrofilik dan proses CML yang sangat lamban.

Aktivasi konstitutif BCR-ABL1 menghasilkan autofosforilasi dan aktivasi jalur hilir yang
mengubah transkripsi gen, apoptosis, organisasi sitoskeletal, sitoadhesi, dan degradasi protein
penghambat. Jalur transduksi sinyal ini melibatkan RAS, protein mitogen-activated protein
(MAP), transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-
K), MYC, dan lainnya. Banyak dari interaksi ini dimediasi melalui fosforilasi tirosin dan
memerlukan pengikatan BCR-ABL1 ke protein adaptor seperti GRB-2, CRK, protein mirip-CRK
(CRKL), dan protein yang mengandung homologi Src (SHC). Memahami patofisiologi dari
peristiwa-peristiwa ini dapat menghasilkan keberhasilan pengembangan terapi bertarget yang
dapat bersinergi dengan TKI untuk meningkatkan prognosis lebih lanjut dalam CML.
Apa yang memicu penyusunan ulang molekul BCR-ABL1 tidak diketahui. Teknik molekuler
yang memperkuat deteksi BCR-ABL1 menjadi 1 dalam 108 mendeteksinya dalam sel sumsum
dari 25% hingga 30% orang dewasa normal, pada 5% bayi, tetapi tidak dalam darah tali pusat.15
Karena CML berkembang hanya dalam 1,5 dari 100.000 individu (yaitu, 1-2 per 25.000-30.000
individu yang mengekspresikan BCR-ABL1 di sumsum tulang mereka), diasumsikan bahwa
peristiwa molekuler tambahan atau kurangnya pengenalan kekebalan terhadap sel-sel klonal
mungkin diperlukan untuk pengembangan CML.

Fusi BCR-ABL1 onkogen dan p210 onkoprotein dapat ditemukan pada beberapa pasien dengan
CML morfologis tipikal di mana t (9; 22) (q34; q11.2) tidak diidentifikasi. Pasien-pasien ini
memiliki respons terhadap terapi dan tingkat kelangsungan hidup yang serupa dengan mereka
yang memiliki kasus Ph-positif. Pasien dengan CML Ph-negatif dan BCR-ABL1-negatif (lihat
diskusi selanjutnya) merupakan entitas yang berbeda (disebut "CML atipikal" dalam klasifikasi
WHO) dan memiliki prognosis yang lebih buruk.16 Patofisiologi molekuler dari transformasi
CML kurang dipahami. Beberapa peristiwa molekuler telah dikaitkan dengan transformasi CML,
termasuk mutasi atau penghapusan titik pada gen penekan tumor TP53, amplifikasi MYC,
penghapusan gen penekan tumor CDKN2A, perubahan gen retinoblastoma RB, penghapusan gen
Ikaros (IKZF1) (dalam transformasi limfoid blastik), 17 dan lainnya. Hubungan sebab akibat dari
peristiwa-peristiwa ini dengan transformasi tidak jelas.

Gen fusi Ph, BCR-ABL1, dan hibrida BCR-ABLprotein

Investigasi molekuler ke dalam Ph yang diamati dalam CML mengungkapkan rekombinasi

genom yang konsisten antara dua gen - BCR pada lengan panjang kromosom 22 dan ABL1 pada
lengan panjang kromosom 9 - yang menghasilkan penjajaran mereka, yang menghasilkan gen
fusi BCRABL1 [21]. Lokasi breakpoint genom BCR dan ABL1 sangat bervariasi [22], tetapi
rekombinasi biasanya melibatkan fusi intron 1, intron 13/14, atau exon 19 BCR dengan wilayah
140-kb ABL1 antara ekson 1b dan 2 ( Gambar 1a). Disebut sebagai p210BCR-ABL1, perpaduan
BCR exon 13 dan ABL1 exon 2 (e13a2) atau e14a2 merupakan transkrip BCR-ABL1 utama (M-
BCR, awalnya disebut sebagai b2a2 dan b3a2). Kedua transkrip menghasilkan protein 210-kDa
hibrida.

p210BCR-ABL1 paling sering terdeteksi dalam CML dan kadang-kadang dalam ALL atau
AML. p190BCR-ABL1 (e1a2) merupakan transkrip BCR-ABL1 minor (m-BCR), yang
mengkode protein hibrida 190-kDa. p190BCR-ABL umumnya terdeteksi dalam sel B ALL (B-
ALL) dan kadang-kadang dalam AML tetapi jarang diamati dalam CML [7]. p230BCR-ABL1
(e19a2), juga dikenal sebagai transkrip μ BCR-ABL1 (μ-BCR), mengkodekan protein hibrida
230-kDa. p230BCR-ABL1 dihasilkan oleh penggabungan hampir seluruh gen BCR dengan gen
ABL1 dan dianggap sebagai penanda diagnostik molekuler untuk leukemia myeloid neutrofilik-
kronis (CML-N).

Protein BCR-ABL1 dalam CML mengandung beberapa domain dari BCR dan ABL1. Domain
dari BCR mencakup domain kumparan-kumparan terminal-N (CC; asam amino 1-63), domain
Ser / Thr kinase yang mengandung situs docking (tirosin terfosforilasi, 177, Y177) untuk adaptor
protein faktor reseptor yang terikat protein growth factor. 2 (GRB2) [24, 25], dan keluarga gen
ras homolog / faktor pertukaran nukleotida Guanine (Rho / GEF) domain kinase (asam amino
298-413) [26], sedangkan domain dari ABL1 termasuk homologi src (SH) domain (SH1 / SH2),
domain yang kaya prolin, dan domain yang mengikat DNA dan aktin. Meskipun transkrip yang
berbeda mengkode protein yang berbeda, fitur umum dari semua protein hibrida (p210 /
190/230) adalah aktivitas protein kinase yang aktif secara konstitutif dibandingkan dengan ABL1
tipe liar.

Domain N-terminal CC dan Y177 dari BCR sangat penting untuk aktivasi ABL1 kinase [27, 28].
Menargetkan domain CC untuk mengganggu tetramerisasi BCRABL1 mengurangi aktivitas
kinase dan meningkatkan sensitivitas terhadap TKI imatinib mesylate (imatinib, juga dikenal
dengan nama dagang Gleevec atau Glivec) [29, 30], yang mengindikasikan bahwa
penghambatan tetramerisasi dapat berkontribusi terhadap mengatasi resistensi imatinib. Dalam
CML, Y177 memainkan peran penting dalam ekspansi, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel
leukemia. Mutasi situs pengikatan GRB2 di Y177 di p210BCR-ABL1 gagal menginduksi
penyakit seperti CML [24] dan meningkatkan sensitivitas terhadap imatinib dengan menghambat
aktivasi RAS dan protein kinase B (PKB, juga bernama AKT) dalam CML [31]. Hasil ini
menunjukkan bahwa Y177 sangat penting untuk transformasi CML oleh BCR-ABL1, dan
memiliki potensi sebagai target untuk mengatasi resistensi imatinib. Protein Rho / GEF
memainkan peran utama dalam mengaktifkan diferensiasi pada leukemogenesis yang diinduksi
BCR-ABL1 [32]. Penghambatan Rho kinase menekan sintesis DNA dalam sel yang ditransfeksi
BCR-ABL1 dan juga menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel progenitor CML

Protein ABL1, salah satu TK non-reseptor, hadir sepanjang pengembangan hematopoietik,

dengan tingkat penurunan selama maturasi myeloid. Situs autofosforilasi dalam loop aktivasi
domain SH1 merupakan perubahan antara konformasi kinase yang tidak aktif dan aktif ketika
konjugasi adenosin trifosfat (ATP) [35]. Imatinib dan inhibitor kinase lainnya bersaing dengan
ATP untuk mengikat situs autofosforilasi, menghalangi jalur pensinyalan hilir [36]. Dalam
konformasi "tertutup", domain SH2 menghambat aktivitas ABL1, sedangkan pada konformasi
"terbuka", ia mempromosikan aktivasi ABL1 melalui pengikatan ke terminal-C dari domain SH1
[37]. Yang penting, docking dari domain SH2 ke C-lobe dari kinase dikendalikan oleh bagian
miristat di terminal-N dari domain SH3. Modifikasi myristoyl N-terminal dari domain SH3
ABL1 ke domain SH1 (domain kinase) dan menginduksi perubahan konformasi yang
memungkinkan domain SH2 dan SH3 untuk merapat ke domain itu [38, 39]. Domain SH3 mutan
ABL1 (exon 1b) dengan situs myristatebinding yang diblokir menunjukkan aktivitas TK yang
sangat dideregulasi [38]. Juga, memblokir situs pengikatan miristat sepenuhnya menghapuskan
leukemogenesis pada tikus dan meningkatkan sensitivitas mutan BCR-ABL1 yang kebal
terhadap imatinib terhadap penghambatan TKI [40, 41]. Temuan ini menunjukkan bahwa situs
pengikatan miristat dari domain SH3 ABL1 adalah target alosterik novel yang potensial untuk
farmakologis intervensi.

Ph dalam berbagai fenotipe leukemia Cml

Gen fusi BCR-ABL1 adalah ciri khas CML. Tiga tahap klinis diskrit didefinisikan untuk CML:
fase kronis (CML-CP), fase dipercepat (CML-AP), dan krisis ledakan (CML-BC). Tanpa
intervensi terapeutik, penyakit ini mengikuti perkembangan alami dari CML-CP yang relatif
jinak, melalui CML-AP, ke terminal CML-BC. Fenotip CML-BC dapat berupa myeloid atau
limfoid atau, dalam kasus yang jarang terjadi, keduanya. Myeloid BC lebih sering diamati
daripada limfoid BC. Pada limfoid BC, garis keturunan yang dominan adalah sel-B, mewakili
sekitar 30% kasus.

Sebagian besar pasien CML memiliki transkrip M-BCR dengan persimpangan b14a2 (55%) atau
b13a2 (40%) (p210BCR-ABL1). Dalam 5% kasus CML, transkrip b13a2 dan b14a2 terdeteksi
[43, 44]. Namun, transkrip e1a2 (p190BCR-ABL1) sering hadir pada tingkat rendah pada pasien
dengan leukemia positif p210BCR-ABL1 [45]. Sekitar 52% dari kasus CML Ph-positif co-
express p210BCR-ABL1 dan p190BCR-ABL1 transkrip, dengan 48% lainnya secara eksklusif
mengekspresikan p210BCR-ABL1 [44]. Semua pasien CML-BC mengekspresikan kedua
transkrip [44]. Rincian lebih lanjut disediakan dalam penelitian terhadap 250 pasien CML
positif-Meksiko Meksiko, yang menemukan bahwa 90,4% pasien menyatakan p210BCR-ABL1,
dan sekitar 7% pasien dengan p210BCR-ABL1 menyatakan kedua isoform (b3a2 / b2a2);
Namun, co-ekspresi p190 / p210BCR-ABL1 terlihat hanya pada 5% pasien [46]. Namun
demikian, prognosis untuk pasien CML yang mengekspresikan dua atau semua transkrip p190 /
210 / 230BCR-ABL1 buruk [46]. Secara konsisten, pasien CML yang co-express p210 /
p190BCR-ABL1 memiliki sel darah putih (WBC) yang jauh lebih tinggi dan jumlah sel blast
pada setiap saat pengujian, termasuk diagnosis, dibandingkan pasien yang hanya
mengekspresikan p210BCR-ABL1

Posisi breakpoint BCR juga terkait dengan prognosis. Penataan ulang M-BCR merupakan
prediksi respon terhadap terapi [47], sedangkan adanya Ph ganda menunjukkan prognosis yang
buruk [42]. Namun, tidak ada perbedaan kelangsungan hidup yang signifikan ditemukan antara
pasien dengan b13a2 dan mereka dengan persimpangan mRNA b14a2.

Apa peran Ph dalam leukemogenesis?

Protein fusi BCR-ABL1 pertama kali diindikasikan sebagai pendorong penting CML dalam studi
tikus, yang menunjukkan bahwa ekspresi p210BCR-ABL1 di sumsum tulang menyebabkan
penyakit seperti CML. Perkembangan penyakit yang berhubungan dengan p210BCR-ABL1 pada
tikus transgenik konsisten dengan kelambanan CMLCP manusia [73, 74]. Ekspresi p190BCR-
ABL1 pada tingkat yang mirip dengan yang ada dalam model transgenik p210BCR-ABL1
menghasilkan kondisi yang berbeda secara klinis. Voncken et al. [75] menunjukkan
perkembangan leukemia sel B de novo pada tikus secara eksklusif transgenik untuk p190BCR-
ABL1, dengan periode latensi yang relatif singkat. Selanjutnya, Castellanos et al. [76]
menciptakan fusi in-frame p190BCRABL1 yang meniru translokasi kromosom manusia dengan
rekombinasi homolog dalam sel induk embrionik. Tikus chimeric yang dihasilkan dengan sel
induk embrionik mutan secara sistematis mengembangkan B-ALL, yang dideteksi dengan
aktivitas TK yang meningkat [77]. Imatinib TKI, agen pertama yang menargetkan aktivitas TK
protein BCRABL1, telah menjadi terapi lini pertama untuk semua pasien dengan CML positif;
itu juga merupakan terapi yang sangat diperlukan untuk ALL Ph-positif. Imatinib telah
mengubah prognosis CML secara radikal selama 15 tahun terakhir dan meningkatkan
kelangsungan hidup keseluruhan pasien SEMUA.

Selain aktivitas TK-nya, domain SH2 dari BCRABL1 juga diperlukan untuk induksi penyakit
seperti CML pada tikus, tetapi, yang menarik, SH2 tidak diperlukan untuk leukemogenesis
limfoid [78]. BCR-ABL1 dengan SH2 yang dihapus atau mutan R1057K pada SH2 dari
p210BCR-ABL1 mempertahankan kemampuan untuk menginduksi gangguan myeloproliferative
fatal (MPD) yang fatal dengan latensi yang diperpanjang [79]. Secara konsisten, dalam sel yang
ditransfeksi dengan SHR-BCR-ABL1 atau BCRABL1 yang bermutasi, ekspansi B-limfoid
berkurang, menunjukkan bahwa MPD yang diinduksi BCR-ABL1 menekan ekspansi B-limfoid.

Jalur yang terkait dengan BCR ‑ ABL1

Aktivitas transformasi BCR-ABL1 adalah karena aktivitas TK konstitutifnya, yang berkontribusi

pada pemeliharaan proliferasi sel, menghambat diferensiasi, dan meningkatkan resistensi
terhadap kematian sel. BCR-ABL1 kinase menghasilkan hiperaktif dalam aktivasi jalur
pensinyalan dan deregulasi proses seluler [80]. Sebagian besar jalur ini telah ditunjukkan dalam
model CML dan ALL mouse. Jalur utama yang terkait dengan aktivitas BCR-ABL1 disajikan
pada Gambar.

Jalur JAK2 / STAT

Aktivasi Janus kinase (JAK) 1-3 [81] dan transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT) 1, 3,
5, dan 6 [81, 82] telah dikonfirmasi secara eksperimental pada leukemia positif p190 / p210BCR-
ABL1. Aktivasi JAK1-3 dimediasi oleh interaksi BCR-ABL1 dengan reseptor sitokin [83].
BCR-ABL1 kinase secara langsung meningkatkan aktivasi JAK2 / STAT untuk meningkatkan
pertumbuhan / kelangsungan hidup sel dalam model CML [84, 85], dan membutuhkan jalur
JAK2 / STAT5 yang utuh untuk memungkinkan transformasi onkogenik [83]. Ekspresi JAK3
terbatas pada sel hematopoietik, dan tikus KO JAK3 memiliki cacat perkembangan pada sel
limfoid dan perluasan garis keturunan myeloid [86-89]. JAK2 secara langsung memfosforilasi
BCR-ABL1 di Y177 dan meningkatkan stabilitas protein BCR-ABL1, sehingga meningkatkan
pensinyalan BCR-ABL1 [24, 90]. Selain itu, JAK2 menginduksi ekspresi mRNA dari onkogen
c-MYC dan melindungi protein c-MYC dari degradasi [91]. c-MYC overexpression memainkan
peran penting dalam transformasi BCR-ABL1 [92] dan merupakan target hilir JAK2 teraktivasi
dalam sel positif-BCR-ABL1. Survivin diekspresikan secara berlebihan dalam sel BCR-ABL1-
positif [93], dan BCR-ABL1 mengaktifkan c-MYC untuk menginduksi transaktivasi promotor
survivin melalui jalur pensinyalan JAK2 / phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) [94]. Temuan ini
menunjukkan bahwa JAK2 mengontrol stabilitas BCR-ABL1 dan pensinyalan onkogenik dalam
sel BCR-ABL1-positif [95]. Baik penghambatan dan knockdown JAK2 mengurangi tingkat
STAT5 terfosforilasi (p-STAT5) dan menghambat jalur RAS-PI3K. Sebaliknya, penghambatan
JAK2 mengurangi Y177 terfosforilasi (p-Y177) tetapi tidak mengurangi kadar BCR-ABL1,
menunjukkan bahwa pengurangan BCR-ABL1 oleh penghambatan JAK2 adalah peristiwa
terpisah dari fosforilasi Y177 [90]. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak adanya
JAK2 dalam model CML-CP mempercepat perkembangan penyakit secara drastis dengan
peningkatan jumlah jumlah WBC dan splenomegali berat, menunjukkan bahwa JAK2
menghambat kemajuan CML Tingkat p-STAT3 lebih tinggi pada pasien CML yang resisten
untuk perawatan imatinib daripada pada pasien yang merespons [97]. BCR-ABL1 mengatur
transkripsi STAT3 dengan memfosforilasi JAK1 / 2 dan protein kinase kinase teraktivasi
mitogen (MEK) [98]. STAT3 dan STAT5a / b keduanya penting untuk induksi leukemia mirip
CML oleh BCR-ABL1 dan untuk pemeliharaan kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel CML
[95]. Tikus knockout STAT5- atau STAT3 dengan BCR-ABL1 gagal menampilkan fenotipe
CML dan mencegah B-ALL yang telah ada. Selain itu, STAT5, bukan STAT3, sangat penting
untuk perkembangan siklus sel dan kelangsungan hidup sel leukemia limfoid [95]. N-terminal
STAT5a / b memainkan peran kunci dalam transformasi B-limfoid [99]. Lebih lanjut, STAT5
tidak penting untuk hematopoiesis normal [95, 100], yang menjadikannya target terapi yang baik
pada leukemia Ph-positif.

Jalur PI3K ‑ AKT ‑ mTOR

Target PI3K-AKT-mamalia jalur rapamycin (mTOR) adalah kaskade hilir penting lainnya dalam
leukemia Ph-positif, termasuk CML dan ALL. Ia mampu mengaktifkan HSC c-kit-positif dari
diam ke keadaan proliferatif dalam CML BCR-ABL1-positif [101]. Melalui jalur PI3K-AKT-
mTOR-independen, BCR-ABL1 menghindari penangkapan sel dengan meningkatkan sitosol
cyclin-dependent kinase inhibitor p21 (p21WAF-1 / CIP-1), yang telah dilaporkan memiliki
peran pro-survival yang berlokasi di sitoplasma [102]. BCR-ABL1 juga menginduksi ekspresi
protein 2 (Skp2) terkait fase S untuk mendorong proliferasi sel CML oleh jalur PI3K-AKT-
mTOR [103]. Sementara itu, BCRABL1 meningkatkan metabolisme glukosa dan mengaktifkan
rantai transpor elektron mitokondria yang secara khusus diatur oleh PI3K-AKT-mTOR dalam sel
CML [104, 105]. Ablasi PI3 K mencegah leukemogenesis BCR-ABL1 pada tikus, dan PI3 K /
mTOR inhibitor ganda PI-103 menekan proliferasi tikus pra-B-ALL lebih efektif daripada
rapamycin [106]. Dual PI3 K dan mTOR inhibitor molekul kecil juga efektif terhadap sel mutan
BCRABL1 yang resisten terhadap TKI in vivo dan in vitro [107]. Selain itu, penghambatan PI3K
menunjukkan sinergi dengan efek sitotoksik peningkat TKI dalam sel yang ditransformasikan
p210BCR-ABL1, terutama apoptosis [107, 108]. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan
bahwa jalur PI3K-AKT-mTOR memainkan peran penting dalam leukemogenesis yang dimediasi
oleh BCR-ABL1. Saat ini, beberapa PI3K inhibitor sedang diselidiki, dan beberapa uji klinis
telah selesai pada ALL pediatrik [109]. Menariknya, sebuah penelitian baru-baru ini
menunjukkan bahwa PI3K inhibitor menginduksi pemrograman ulang transkripsional global
pada tumor, dengan (kembali) fosforilasi AKT dan mTOR, dan meningkatkan motilitas dan
invasi sel tumor [110]. Itu mungkin menjelaskan mengapa PI3K inhibitor tidak lebih efektif
secara klinis dalam 10 tahun terakhir. Oleh karena itu, menggabungkan PI3K inhibitor dengan
pendekatan terapeutik lain mungkin merupakan strategi terapeutik yang menjanjikan di masa
depan.

Jalur MAPK / ERK (RAS / RAF / MEK / ERK)

Jalur RAS / RAF / MEK / sinyal ekstraseluler-diatur kinase (ERK) adalah jalur transduksi sinyal
sentral, yang mentransmisikan sinyal dari reseptor permukaan sel ke faktor transkripsi nuklir.
Dalam sel leukemia BCR-ABL1-positif, aktivasi jalur RAS / RAF / MEK / ERK menghasilkan
proliferasi yang tidak terkontrol [111- 113]. BCR-ABL1 mentransduksi sinyal proliferatif
sebagian melalui aktivasi RAS melalui GRB2 / GRB2 terkait protein 2 (GAB2) terkait fosforilasi
tergantung pada fosforilasi Y177 BCR [31, 114]. Gangguan pensinyalan RAS melemahkan
perkembangan penyakit seperti CML yang diinduksi BCR-ABL1 pada tikus, tetapi sebagian
besar tikus positif BCR-ABL1 dengan mutan RAS akhirnya mengembangkan pro-B-ALL. Ini
menunjukkan bahwa RAS adalah target kritis BCR-ABL1 dalam patogenesis CML tetapi tidak
B-ALL

Penyumbatan MEK / ERK meningkatkan sitotoksisitas inhibitor histone deacetylase pada sel
yang mengekspresikan BCR-ABL1 yang resisten terhadap TKIs gefitinib atau imatinib dan
menyebabkan diferensiasi eritroid [116, 117]. BCR-ABL1 juga mengaktifkan B-RAF kinase,
yang merupakan molekul efektor dari protein RAP1 terkait RAS dan aktivator potensial dari
jalur pensinyalan MEK / ERK / ELK-1. Penghambatan aktivasi RAP1 menghambat aktivasi
ERK-1 yang diinduksi BCR-ABL1.

Lingkungan mikro leukemia memainkan peran dalam mempromosikan dan mempertahankan

proliferasi dan kelangsungan hidup sel leukemia [118]. Selain aktivitas BCR-BL1 kinase,
kelangsungan hidup sel induk CML tergantung pada dukungan terus menerus dari ceruk
hematopoietik [84]. Osteopontin (OPN), komponen dari ceruk sel punca, diekspresikan secara
berlebihan dalam sel pengekspres BCR-ABL1. BCR-ABL1 menginduksi ekspresi berlebih OPN
dengan mengaktifkan kaskade pensinyalan yang melibatkan RAS, RAF-1, dan MAPK,
menunjukkan bahwa BCR-ABL1 mempertahankan lingkungan mikro untuk sel-sel batang
leukemia yang mungkin melalui jalur RAS / RAF / MEK / ERK

Menariknya, analisis kecanduan onkogen menunjukkan bahwa karena umpan balik negatif yang
bergantung pada MEK, JAK2 memainkan sedikit atau tidak ada peran dalam transduksi sinyal
ketika BCR-ABL1 aktif. Setelah penghambatan BCR-ABL1 yang berkepanjangan (lebih dari 8
jam), umpan balik negatif berkurang dan JAK2 menjadi sangat penting sebagai mediator
fosforilasi STAT5 di jalur hilir [120]. Mempertahankan umpan balik negatif dengan
penghambatan oncoprotein mungkin, oleh karena itu, paling memudahkan efek agen target.