TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)

Kelompok : 3
Elsye Violeta Akwam
Grace Pascalina Tanditasik
 PENGERTIAN TNF
• Tumor Necrosis Factor adalah sitokin
multifungsi yang berperan penting
dalam berbagai peristiwa seluler
seperti kelangsungan hidup sel,
proliferasi, diferensiasi, dan
kematian.
 Ada dua bentuk TNF, yaitu TNF-α dan TNF-β.
• Ada dua bentuk TNF, yaitu TNF-α dan TNF-β.
• TNF-α dahulu dikenal dengan berbagai nama yaitu cachectin,
necrosin, macrofag sitotoksin atau faktor sitogenik.
• TNF-α diproduksi oleh berbagai jenis sel termasuk magrofag,
sel T, Sel B, dan Sel NK.
• Pembentukannya terjadi akibat respons terhadap rangsangan
bakteri, virus dan sitokin lain, misalnya GM-CSF, IL-1, IL-2, DAN
IFN-y, kompleks imun dan komponen komplemen.
• TNF-α bersifat sitotoksik bagi berbagai sel tumor. TNF-α juga
terbukti merupakan modulator respons imun yang dalam
menginduksi molekul adhesi, sitokin lain dan aktivasi
neutrofil.
• TNF-β (juga disebut limfotoksin) ditandai oleh
kemampuannya membunuh sejumlah jenis sel
menginduksi diferensiasi sel terminal lainnya. TNF-
β disekresi oleh sel T, sel B, yang teraktivasi. TNF-β
berada pada permukaan sel Bila terikat pada
protein transmembran LT-β.
• TNF yang diproduksi dalam jangka panjang/kronik,
dengan konsentrasi rendah dapat menimbulkan
tissue remodeling.
 FUNGSI TNF
• TNF dapat berfungsi sebagai faktor
angiogenesis dengan membentuk
pembbuluh dalah baru,
• serta dapat berfungsi sebagai faktor
pertumbuhan fibroblast ( fibrolast
growth factor, FGF) yang mengakibatkan
pembentukan jaringan-jaringan tersebut
dapat merupakan jaringan limfoid baru
tempat berkumpulnya sel limfosit B dan
limfosit T.
 FUNGSI TNF-α
• TNF-α mempunyai beberapa fungsi dalam proses
inflamasi sebagai berikut:
o Meningkatkan pro trombotik
o Merangsang molekul adhesi dari sel leukosit
o Serta menginduks sel endotel
o Berperan dalam mengatir aktivasi magrofag dan respons
imun dalam jaringan
o Merangsang faktor pertumbuhan dengan sitokin lain
o Sebagai regulator dari hematopoetik serta komitogen
untuk sel T dan sel B serta aktivasi untuk sel neutrofil dan
magrofag
 RESEPTOR TNF-α
• Terdapat dua reseptor TNF-α yang telah
teridentifikasi, yaitu TNFR1 dan TNFR2
• Pada TNF1, setiap reseptornya mempunyai
cytoplasmic domain yang besar dan luar, serta
dapat mengirim isyarat melalui jalur NFkB yang
sangat berperan dalam bidang imunologi. Karena
itulah TNFR 1, merupakan mediator utama dari
aktivitas TNF, sedangkan TNFR 2 hanya sebagai
pelengkap.
 Mekanisme Molekuler
• Mekanisme molekuler di balik aksi TNF telah
diselidiki secara ekstensif. Secara khusus, para
ilmuwan telah tertarik untuk menjelaskan
bagaimana TNF memicu aktivasi jalur Ikappa B
(IκB) kinase (IKK)/NF-κB dan mitogen-activated
protein kinase (MAPK)/AP-1, yang penting untuk
ekspresi sitokin pro-inflamasi, dan untuk
memahami bagaimana TNF menginduksi apoptosis
dan nekrosis. TNF mengikat reseptornya TNFR1
dan TNFR2, yang dapat terikat membran atau
larut. TNFR1 dan TNFR2 masing-masing
berinteraksi dengan mTNFα dan sTNFα.
Lanjutan
• Namun, pensinyalan TNFR1 sangat diaktifkan oleh
mTNFα dan sTNFα, sedangkan pensinyalan TNFR2 hanya
dapat diaktifkan secara efisien oleh mTNFα. TNFR1
diekspresikan di mana-mana sementara TNFR2 terutama
diekspresikan pada limfosit dan sel endoepitel. Setelah
ligasi, baik TNFR1 atau TNFR2 membentuk homodimer,
tetapi menariknya mereka tidak membentuk
heterodimer TNFR1/TNFR2. TNFR1 berisi domain
kematian, yang memungkinkannya berinteraksi dengan
protein adaptor yang mengandung domain kematian
lainnya, sedangkan TNFR2 tidak memiliki domain
kematian.
 Aktivasi jalur IKK/NF-κB dan MAPK/AP-1
• Ketika TNFR1 berikatan dengan TNF, konformasinya
berubah sehingga domain kematiannya dapat
berinteraksi dengan faktor terkait TNFR yang
mengandung domain kematian (TRADD), yang pada
gilirannya merekrut faktor terkait TNFR (TRAF) termasuk
TRAF2 dan TRAF5, serta seluler penghambat protein
apoptosis 1 dan 2 (c-IAP1/2) untuk membentuk kompleks
pensinyalan reseptor TNF (TNF-RSC) (Gambar 1). Tidak
hanya c-IAP1/2 penting untuk aktivasi IKK, tetapi mereka
juga penting untuk aktivasi komponen di sepanjang jalur
MAPK, termasuk JNK dan p38
LANJUTAN
• Dalam jalur IKK, sebuah kompleks perakitan ubiquitin linier
(LUBAC) yang mengandung HOIL-1, HOIP dan Sharpin baru-baru ini
telah diidentifikasi [ 4 - 6 ]. LUBAC direkrut ke TNF-RSC oleh TRADD,
TRAF2/5 dan c-IAP1/2 (Gambar 1). Yang penting, LUBAC tidak
hanya diperlukan untuk stabilisasi TNF-RSC, tetapi juga
menambahkan rantai linear ubiquitin ke reseptor-interacting
protein 1 (RIP1) dan subunit pengatur IKK, IKKγ (juga disebut
NEMO), sehingga membawa keduanya RIP1 dan IKKγ ke TNF-RSC).
Ini menghasilkan pembentukan kompleks IKKγ/IKKα/β dan
kompleks TAK1 (TGFβ-activated kinase 1)/TAB1/2 (TAK1 binding
protein 1 dan 2). Menariknya, c-IAP1/2, tetapi bukan TRAF2, adalah
ligase E3 yang mengkatalisis lisin (K) 11-, 48-, atau 63-linked
polyubiquitination dari RIP1 dan c-IAP1/2 sendiri, dan aktivitas
ligase ini diperlukan untuk perekrutan LUBAC ke rantai ubiquitin
yang dihasilkan c-IAP
 LANJUTAN
• RIP1 polyubiquitinated memicu aktivasi TAK1, yang pada gilirannya
mengaktifkan IKKα dan IKK. Meskipun IKKα dan IKKβ memfosforilasi
IκBα, IKKβ adalah kinase utama yang mengarah ke ubiquitinasi dan
degradasi IκBα, dan selanjutnya mengarah ke translokasi NF-κB ke
nukleus di mana ia memulai transkripsi lebih dari 200 gen yang
bergantung pada NF-κB, termasuk sel gen kelangsungan hidup, sitokin
pro-inflamasi, kemokin, faktor pertumbuhan dan TNFα itu sendiri.
TAK1 juga mengaktifkan JNK dan p38, menghasilkan fosforilasi masing-
masing c-Jun dan ATF2, dan pembentukan selanjutnya dari
heterodimer c-Jun/ATF2 yang disebut protein pengaktif 1 (AP-1)
(Gambar 1). AP-1 adalah faktor transkripsi penting lainnya dan
memiliki fungsi yang mirip dengan NF-κB.
• Menariknya, TNFR2 tidak mengandung domain kematian, tetapi
mampu membentuk kompleks dengan TRAF2 dan TRAF5, yang
mengarah ke aktivasi NF-κB dan AP-1 pada stimulasi dengan TNF.
Induksi apoptosis
• TNFR1 juga menggunakan TRADD untuk merekrut domain
kematian yang mengandung protein terkait Fas (FADD)
dan RIP1 deubiquitinated. Baik FADD dan RIP1
berinteraksi dengan pro-caspase 8, menghasilkan
pembelahan dan aktivasinya. Caspase 8 yang diaktifkan
pada gilirannya memediasi pembelahan protein pro-
apoptosis Bid menghasilkan bentuk terpotong (tBid), yang
mentranslokasi ke mitokondria dan menurunkan potensial
membran mitokondria yang menghasilkan pelepasan
sitokrom c. Sitokrom c, bersama dengan faktor pengaktif
protease apoptosis 1 (Apaf1),
berikatan dengan inisiator pro-caspase 9
membentuk kompleks apoptosom, yang
mengaktifkan caspases lain termasuk 3 dan 7
yang menghasilkan apoptosis sel.
Perkembangan normal dari tikus knockout c-
IAPs, yang menunjukkan kematian embrio,
dapat diselamatkan melalui penghapusan
TNFR1 tetapi tidak TNFR2, selanjutnya
menunjukkan peran penting TNFR1 dalam
apoptosis yang diinduksi TNF
Inisiasi Nekrosis
• RIP1 yang dideubiquitinasi juga dapat merekrut protein
yang berinteraksi dengan reseptor 3 (RIP3), membentuk
nekrosom RIP1-RIP3. Dalam nekrosom ini, RIP1 dan RIP3
saling memfosforilasi, selanjutnya menstabilkan kompleks.
Selain itu, fosforilasi RIP3 pada residu serin 227 dan 232
sangat penting untuk interaksinya dengan dan fosforilasi
substratnya, mixed lineage kinase domain-like protein
(MLKL) . Meskipun saat ini tidak jelas apakah MLKL
bertindak sebagai kinase, diketahui sebagai mediator
penting dari interaksi nekrosom RIP1/RIP3 dengan anggota
keluarga mutase fosfogliserat 5 (PGAM5).
• Ada dua isoform PGAM5, PGAM5 panjang (PGAM5L) dan
PGAM5 pendek (PGAM5S). PGAM5L memediasi asosiasi
PGAM5S dengan kompleks nekrosom RIP1/RIP3/MLKL.
PGAM5S difosforilasi dan kemudian diaktifkan oleh RIP3.
PGAM5S yang diaktifkan mendefosforilasi protein terkait
dinamin 1 (Drp1) yang mengarah ke aktivasi Drp1 dan
selanjutnya nekrosis

• Knockdown MLKL, PGAM5 atau Drp1 sebagian besar

merusak nekrosis yang disebabkan oleh TNF Selain itu,
MLKL diperlukan untuk aktivasi JNK berkelanjutan dan
generasi spesies oksigen reaktif (ROS) [ 10 ], yang
menginduksi nekrosis melalui kaskade PGAM5/Drp1
 KESIMPULAN
• TNF adalah salah satu sitokin pro-inflamasi
yang paling penting, dan memainkan peran
penting dalam patogenesis gangguan kekebalan
dan perkembangan tumor. Pemahaman lebih
lanjut tentang tindakan TNF dan mekanisme
yang mendasari patologi TNF akan
memungkinkan pengembangan generasi baru
terapi anti-TNF yang akan menyebabkan lebih
sedikit efek samping, namun tetap
mempertahankan kemanjuran yang tinggi
dalam pengobatan gangguan kekebalan dan
peradangan terkait kanker.
Referensi
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl
es/PMC3732748
/

• http://
journal.unair.ac.id/downloadfull/JOI2449
-1a96c10d2bfullabstract.pdf