Human Tumour Necrosis Factor Physiological and Pathological - En.id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Grup Penyandang PMC Eropa

Naskah Penulis
Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.
Diterbitkan dalam bentuk editan akhir sebagai:
Plasenta. Februari 2009; 30(2): 111–123. doi:10.1016/j.plasenta.2008.10.012.
Faktor Nekrosis Tumor Manusia: Peran Fisiologis dan Patologis

Naskah Penulis Penyandang Dana PMC Eropa
pada Plasenta dan Endometrium
S.HaiderDanM.Knöfler*
Departemen Obstetri dan Kedokteran Janin-Ibu, Unit Biologi Reproduksi, Universitas
Kedokteran Wina, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Wina, Austria
Abstrak
Faktor nekrosis tumor sitokin α (TNF) adalah anggota terkenal dari superfamili TNF yang terdiri dari
setidaknya 18 ligan dan 29 reseptor berbeda yang terlibat dalam berbagai proses seluler. Sinyal TNF
melalui dua reseptor berbeda TNFR1 dan TNFR2 sehingga mengontrol ekspresi sitokin, reseptor imun,
protease, faktor pertumbuhan dan gen siklus sel yang pada gilirannya mengatur peradangan,
kelangsungan hidup, apoptosis, migrasi sel, proliferasi dan diferensiasi. Sejak ekspresi TNF ditemukan di
amnion dan plasenta, banyak penelitian menunjukkan keberadaan sitokin dan reseptornya di beragam
jaringan reproduksi manusia. Meskipun TNF terlibat dalam ovulasi, pembentukan korpus luteum, dan
luteolisis, tinjauan ini berfokus pada fungsi TNF pada jenis sel plasenta, endometrium, dan desidua
jaringan normal manusia dan juga membahas perannya dalam penyakit endometrium dan kehamilan.
Tingkat fisiologis sitokin mungkin penting untuk menyeimbangkan fusi sel dan pelepasan apoptosis
trofoblas vili dan untuk membatasi invasi trofoblas ke desidua ibu. Regulasi sistem TNF/TNFR oleh
hormon steroid juga menunjukkan adanya peran dalam fungsi uterus termasuk kerusakan yang
bergantung pada siklus menstruasi dan regenerasi jaringan endometrium. Namun, kadar TNF yang
menyimpang berhubungan dengan beragam penyakit reproduksi seperti infeksi ketuban, aborsi spontan
berulang, preeklamsia, persalinan prematur, atau endometriosis. Oleh karena itu, konsentrasi, distribusi
Naskah Penulis Penyandang Dana PMC Eropa
reseptor dan lamanya stimulasi menentukan apakah TNF mempunyai efek menguntungkan atau
merugikan pada reproduksi wanita dan kehamilan.
Kata kunci
plasenta; Trofoblas; endometrium; TNF
1. Faktor nekrosis tumor manusia

Faktor nekrosis tumor (TNF, cachexin atau cachectin dan sebelumnya dikenal sebagai tumor necrosis factor-α)
adalah sitokin inflamasi pleiotropik. Ini pertama kali diisolasi oleh Carswell et al. pada tahun 1975 dalam upaya
untuk mengidentifikasi faktor sitotoksik yang bertanggung jawab atas nekrosis sarkoma Meth A [1].
1.1.Struktur dan fungsi umum

Gen TNF manusia diklon pada tahun 1984 dan dipetakan dalam kompleks histokompatibilitas utama ke
Kromosom 6p21.3 [2]. Ini mencakup sekitar 3 kb dan terdiri dari 4 ekson sedangkan ekson terakhir
mengkode lebih dari 80% protein yang disekresikan [3]. Pada saat ini homologinya dengan faktor
sitotoksik lain terhadap sel tumor, TNF-β (juga disebut limfotoksin) telah diketahui [2].
© 2008 Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

*
Penulis yang sesuai. Telp.: +43 1 40400 2842 ; faks: +43 1 40400 7842 . martin.knoefler@meduniwien.ac.at . .
Haider dan Knöfler Halaman 2
Sedangkan TNF terutama diproduksi di monosit dan/atau makrofag, TNF-β adalah produk sel limfoid,
namun berikatan dengan reseptor permukaan yang sama dengan TNF [4]. Kedua protein tersebut
memiliki aktivitas biologis yang serupa [3] namun penyelidikan terhadap strukturnya mengungkapkan
bahwa TNF-β adalah glikoprotein yang tidak memiliki residu sistein sedangkan TNF mengandung satu
ikatan disulfida [5]. Mutagenesis situs in vitro dari residu sistein ini menunjukkan bahwa ikatan disulfida
penting untuk fungsi biologis TNF [6]. Namun, selama bertahun-tahun, menjadi jelas bahwa kedua
protein tersebut termasuk dalam superfamili ligan TNF terlarut yang terdiri dari setidaknya 18 anggota
Naskah Penulis Penyandang Dana PMC
berbeda yang mengendalikan beragam fungsi seluler seperti apoptosis, peradangan, sepsis, dan
pengembangan sistem kekebalan tubuh [7].
Protein TNF adalah homotrimer yang terutama diproduksi sebagai protein transmembran 212 asam
amino tipe II [8,9]. Tiga monomer bergabung di sekitar sumbu 3 kali lipat untuk membentuk trimer
berbentuk lonceng yang kompak. Struktur ini khas untuk anggota keluarga TNF tetapi perbandingan
dengan struktur protein yang diketahui juga menunjukkan homologi struktural terhadap beberapa
protein selubung virus [10]. TNF dapat bertindak dalam bentuk terikat membran melalui kontak sel ke sel
atau setelah pembelahan dari membran sel sebagai homotrimer 51 kDa yang dapat larut (sTNF).
Pembelahan dilakukan oleh enzim pengonversi alfa TNF metalloproteinase (TACE, juga disebut ADAM17)
[11]. sTNF homotrimerik berdisosiasi pada konsentrasi di bawah kisaran nanomolar, sehingga
kehilangan bioaktivitasnya. Sitokin sebagian besar diproduksi melalui aktivasi sel myeloid, misalnya
makrofag, tetapi juga oleh sel endotel, fibroblas, dan jaringan saraf.
TNF menunjukkan sifat biologisnya setelah berikatan dengan reseptor membran serumpunnya TNFR1
(TNFRSF1A, CD120a, p55) dan TNFR2 (TNFRSF1B, CD120b, p75) yang merupakan anggota superfamili
reseptor TNF [12]. Superfamili ini terdiri dari setidaknya 29 protein trans-membran yang diaktifkan
melalui ligan superfamili TNF yang berbeda dan memberi sinyal melalui enam anggota keluarga
mediator intraseluler yang berbeda yang disebut faktor terkait TNFR (TRAFs). Ciri khas dari superfamili
TNFR adalah daerah kaya sistein dalam domain ekstraselulernya termasuk 6 residu sistein yang sangat
terkonservasi [13]. TNFR1 dan TNFR2 masing-masing mengandung empat pengulangan kaya sistein [14].
Seperti ligan TNF, reseptor juga membentuk struktur trimerik. Telah lama diyakini, bahwa ligan merekrut
tiga monomer reseptor ke dalam kompleks 3:3 akhir [12] yang menjadi peristiwa kunci untuk inisiasi
transduksi sinyal. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa domain kaya sistein distal yang disebut
PLAD (domain perakitan pengikatan pra-ligan) menjaga TNFR1 dan TNFR2 dalam status oligomer yang
telah dirakit sebelumnya untuk menghindari aktivasi otomatis tanpa sebab [15]. Setelah pengikatan ligan,
reseptor mengalami perubahan konformasi menuju kompleks reseptor tingkat tinggi yang mencapai
kompetensi sinyal [16]. TNFR1 secara konstitutif diekspresikan di sebagian besar jaringan dan tampaknya
menjadi mediator utama pensinyalan TNF. Sebaliknya, TNFR2 diatur secara kuat dan sebagian besar
ditemukan pada sel imun yang menunjukkan bahwa reseptor ini memainkan peran utama dalam sistem
limfoid [17]. Domain ekstraseluler kedua reseptor juga dapat dibelah dari membran sehingga
menghasilkan produksi reseptor TNF terlarut (sTNF). Protein yang disekresikan akhirnya menetralkan
TNF, meskipun afinitas pengikatannya jauh lebih rendah dibandingkan dengan reseptor membran [18].
Sedangkan TNFR2 dibelah oleh TACE [19], enzim proteolitik yang melepaskan sTNFR1 masih belum
diketahui. Pelepasan sTNFR1 tampaknya penting secara fisiologis karena mutasi yang menyebabkan
resistensi pembelahan berhubungan dengan sindrom auto-inflamasi yang diturunkan secara dominan
(sindrom periodik terkait TNFR1) [20].
TNF memiliki spektrum bioaktivitas yang luas dan sebagian besar sel menunjukkan setidaknya beberapa
sensitivitas respons terhadap TNF (Gbr. 1). Secara umum, sitokin menampilkan dualitas fungsional yang terlibat
dalam regenerasi dan penghancuran jaringan [16]. Dalam kondisi fisiologis, TNF terlibat dalam pengawasan dan
pertahanan kekebalan tubuh, dalam homeostasis seluler, perlindungan terhadap gangguan neurologis tertentu
serta dalam pengendalian kelangsungan hidup sel, proliferasi, migrasi.

dan diferensiasi [21]. Karena aktivitas proinflamasi dan imunostimulatornya yang kuat, TNF
dikaitkan dengan sejumlah kejadian patologis. Sitokin terlibat dalam perkembangan banyak
penyakit autoimun, misalnya rheumatoid arthritis dan penyakit radang usus [22,23]. Oleh
karena itu, penggunaan reseptor sTNF dan antibodi penetral TNF menjadi strategi terapi
yang penting untuk gangguan ini [24].
Secara umum, konsentrasi TNF tampaknya menentukan apakah sitokin memberikan efek
menguntungkan atau merugikan. sTNF dosis tinggi sebagai respons terhadap lipopolisakarida dan racun
bakteri lainnya memainkan peran penting dalam perkembangan syok septik [25]. Konsentrasi sitokin
tertentu yang rendah dalam jangka waktu lama sering dikaitkan dengan cachexia (yaitu kelemahan,
penurunan berat badan dan atrofi otot) yang dapat ditemukan pada pasien tumor [26]. Semua peran TNF
yang dijelaskan dengan baik menunjukkan bahwa harus ada pola interaksi yang kompleks antara
konsentrasi TNF, jenis jaringan dan sel, distribusi reseptor TNF dan durasi stimulasi TNF yang mengarah
pada reaksi fisiologis atau patologis tertentu.
1.2.Jalur pensinyalan yang bergantung pada TNF
Pensinyalan TNF dimediasi melalui TNFR1 dan TNFR2 (Gbr. 2). Meskipun kedua reseptor mengandung
domain ekstraseluler yang sangat homolog dan kaya sistein, daerah intraselulernya tidak menunjukkan
urutan homologi [27]. Kedua reseptor diekspresikan secara berbeda pada sel dan tumpang tindih serta
transduksi sinyal yang berbeda diamati. Namun, perbedaan umum antara pensinyalan yang bergantung
pada TNFR1 dan TNFR2 telah diketahui. Aktivasi TNFR1 pada dasarnya mengarah pada jalur pro-inflamasi
dan kematian sel terprogram, keduanya terkait dengan cedera jaringan. Pemberian sinyal melalui TNFR2
dapat menginduksi apoptosis tetapi juga mendukung kelangsungan hidup yang mendorong perbaikan
jaringan dan angiogenesis [28].
1.2.1. Pensinyalan yang bergantung pada TNFR1—Domain sitoplasma dari reseptor yang tidak
distimulasi diikat oleh domain peredam kematian (SODD) yang mencegah pensinyalan konstitutif
TNFR1 (29). Setelah stimulasi TNF, SODD dilepaskan dan protein domain kematian terkait TNFR
(TRADD) berikatan dengan domain intraseluler diikuti dengan rekrutmen serin/treonin kinase yang
berinteraksi dengan protein-1 (RIP-1) [30], TRAF-2, sebagai serta penghambat seluler protein
apoptosis cIAP1 dan cIAP2. Kompleks protein ini, disebut kompleks I, dianggap mengaktifkan jalur
NFkB melalui MAP (protein teraktivasi mitogen) kinase kinase kinase-3 (MEKK-3) yang mengarah ke
fosforilasi inhibitor κB kinase (IKK) (31) yang pada gilirannya memfosforilasi penghambat κB(IκB).
Langkah fosforilasi ini menyebabkan degradasi IκB yang bergantung pada ubiquitinasi sehingga
memungkinkan NFkB memasuki nukleus dan memulai transkripsi gen. NFkB adalah faktor
transkripsi pengatur utama yang mengatur berbagai proses seperti peradangan, perkembangan,
onkogenesis, atau stres seluler. 200 rangsangan fisiologis diketahui mengaktifkan NFkB. Ini
termasuk produk bakteri dan virus, reseptor seluler dan ligan, mitogen dan faktor pertumbuhan
serta pemicu stres fisik dan biokimia. Faktor transkripsi aktif mengontrol sejumlah besar gen
seperti sitokin, kemokin, gen respons stres, pengatur apoptosis, reseptor imun dan molekul
adhesi, tetapi juga protein pertumbuhan dan siklus sel. Jalur NFkB juga dapat diaktifkan melalui
TRAF-2 [32].
Jalur pensinyalan kedua memunculkan kematian sel. Melalui mekanisme yang sebagian besar tidak
diketahui, kompleks reseptor I diinternalisasi dan kompleks yang terdiri dari TRADD, RIP-1 dan TRAF-2
dilepaskan dari TNFR1 [33]. Selanjutnya, protein DD terkait Fas (FADD) yang berikatan dengan TRADD
dan pro-caspase-8 direkrut untuk membentuk kompleks II. Langkah pensinyalan ini menghasilkan
aktivasi caspase-8 melalui dua jalur berbeda [34] dan akhirnya mengaktifkan caspase-3 yang memulai
apoptosis.
Pada jalur pensinyalan ketiga, protein lain direkrut ke kompleks TRADD-RIP-TRAF-2,

yaitu apoptosis-signalling kinase-1 (ASK-1) yang merupakan anggota MEKK

keluarga. Kompleks protein ini diperkirakan mengaktifkan MAP kinase kinase MEK-4 dan MEK-6
[35]. Enzim ini memfosforilasi dan mengaktifkan c-JunN-terminal kinase (JNK) dan MAPK p38. JNKs
memfosforilasi c-Jun, subunit faktor transkripsi yang mengaktifkan protein-1 (AP-1). Mirip dengan
NFkB, AP-1 dianggap meningkatkan peradangan dan kelangsungan hidup sel. Namun,
pensinyalan TNF melalui ASK-1 memicu kematian sel karena ekspresi berlebih dari ASK-1 dominan-
negatif atau knock-down menghambat apoptosis yang diinduksi TNF [35,36].
Selain jalur yang memodulasi kelangsungan hidup sel, TNF juga terbukti mendorong
pertumbuhan melalui aktivasi kinase teregulasi ekstraseluler (ERK) serta AKT (37). Kesimpulannya,
TNF yang bekerja melalui TNFR1 menginduksi banyak jalur pensinyalan yang memicu berbagai
efek seluler. Kompleksitas dan perbincangan jalur sinyal TNF masih harus dijelaskan.
1.2.2. Pensinyalan yang bergantung pada TNFR2—Dibandingkan dengan pensinyalan yang

bergantung pada TNFR1, jalur yang dimediasi TNFR2 kurang dipahami dengan baik. TNFR2 tidak
memiliki domain kematian tetapi dapat memediasi pensinyalan melalui TRAF yang berbagi efek
pensinyalan dengan TNFR1 seperti aktivasi NFkB dan JNK. Domain intraseluler TNFR2 dapat berinteraksi
langsung dengan TRAF-2 sehingga menghasilkan rekrutmen RIP dan FADD lebih lanjut serta aktivasi
caspases. Namun, tergantung pada tipe selnya, TNFR2 dapat mendorong proliferasi atau apoptosis dan
protein tersebut juga terlibat dalam model malaria serebral dan kerusakan sel mikrovaskuler [38].
TNFR2 juga terbukti mengaktifkan tirosin kinase endotel/epitel (Etk) yang mengaktifkan jalur PI3K-Akt
melalui faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang akhirnya memodulasi adhesi sel, proliferasi,
migrasi dan kelangsungan hidup [39].
2. Pola ekspresi reseptor TNF dan TNF pada jaringan kehamilan

Sejak TNF pertama kali terdeteksi dalam cairan ketuban dan supernatan plasenta selama
kehamilan manusia normal [40], banyak penelitian telah menyelidiki pola ekspresi sitokin
tertentu serta reseptornya, TNFR1 dan TNFR2, pada jaringan kehamilan yang berbeda. Secara
umum, banyak tipe sel endometrium, desidua, dan plasenta manusia menunjukkan ekspresi
TNF dan reseptornya yang menunjukkan bahwa interaksi autokrin dan parakrin multipel
dapat terjadi.
2.1.Ekspresi TNF
TNF mRNA dan protein diekspresikan dalam endometrium dan sel otot polos miometrium rahim
berdasarkan studi hibridisasi in situ dan analisis imunohistokimia [41-43]. Berbagai tipe sel
endometrium, yaitu fibroblas, makrofag [44], sel epitel kelenjar [42] dan sel vaskular [45],
semuanya dideskripsikan untuk mengekspresikan sitokin tertentu. Secara rinci, kandungan
protein TNF pada kelenjar bernilai negatif hingga lemah pada fase proliferasi awal dengan
peningkatan kadar pada fase proliferasi dan maksimum pada fase proliferasi akhir. Ekspresinya
tetap tinggi sepanjang fase sekretori dengan intensitas pewarnaan sedikit lebih rendah
dibandingkan pada fase proliferasi akhir. Perubahan lokalisasi juga terlihat karena selama fase
sekretori, TNF sebagian besar diekspresikan di bagian apikal epitel kelenjar. Menjelang akhir
siklus, TNF mRNA menurun sedangkan protein TNF-α tetap tinggi di kelenjar endometrium.
Intensitas ekspresi serupa pada lapisan basal dan fungsional endometrium. Produksi sel stroma
yang lemah diduga terjadi sepanjang seluruh siklus [46] sedangkan yang lain memperhatikan
ekspresi terus menerus dari fase pertengahan proliferasi hingga fase sekretorik akhir dan pada
desidua selama trimester pertama kehamilan [45]. Setelah desidualisasi, TNF mRNA telah
terdeteksi pada sel stroma dan makrofag [44] serta pada sel NK uterus, sel T [47] dan sel endotel
[48]. Beberapa penulis juga memperhatikan sekresi basal protein TNF dari jaringan desidua atau
sel stroma desidua yang diisolasi secara in vitro [49-51].

Ekspresi TNF plasenta berubah selama kehamilan [41] menunjukkan fungsi spesifik dalam
proses diferensiasi perkembangan. Setelah fertilisasi in vitro, jumlah TNF yang bervariasi
telah terdeteksi pada supernatan embrio manusia namun tidak berhubungan dengan hasil
kehamilan [52]. Selama sepertiga pertama kehamilan, TNF mRNA tampaknya secara
dominan diekspresikan pada semua jenis sel dari garis keturunan trofoblas termasuk
sitotrofoblas vili dan sinsitiotrofoblas serta dalam proliferasi sitotrofoblas pulau sel dan
trofoblas invasif [43,53]. Ketika kehamilan berlanjut, ekspresi mRNA beralih dari populasi sel
trofoblas ke sinyal yang lebih kuat dalam sel stroma vili [54]. Analisis imunohistokimia
mendeteksi protein TNF terutama pada kolom sel [55]. Intensitas sinyal dipertahankan
selama invasi dan bahkan memperoleh intensitas ketika trofoblas ekstravili (EVT)
menggantikan sel endotel arteri spiralis [55]. Namun, pada tahap akhir kehamilan, ekspresi
protein TNF menurun pada sel invasif dan sel raksasa trofoblas kekurangan ekspresi TNF
[55].
2.2.Ekspresi reseptor TNF

Ekspresi kedua reseptor TNF terdeteksi pada sel epitel endometrium sepanjang siklus menstruasi
dengan ekspresi yang lebih tinggi pada lapisan basalis dibandingkan dengan fungsionalis [56]. Yang lain
melaporkan peningkatan kadar TNFR1 selama siklus menstruasi dengan kadar puncaknya pada fase
sekresi akhir [57]. TNFR2 bervariasi selama siklus dan ekspresi tertinggi diamati pada fase proliferasi
akhir dan fase sekretorik akhir [57]. Penelitian lain gagal mendeteksi protein TNFR2 di kelenjar
endometrium desidua manusia, namun mengamati ekspresi parsial pada sel NK desidua, sel T,
makrofag, stroma, dan sel endotel [49]. Memang benar, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa
kultur sel desidua merespons pengobatan TNF yang menunjukkan bahwa tipe sel desidua yang berbeda
mengekspresikan reseptor TNF.
Di dalam plasenta, trofoblas kolom sel trimester pertama terbukti menunjukkan sinyal kuat mRNA
TNFR1 sedangkan sitotrofoblas vili dan sinsitiotrofoblas menunjukkan distribusi mRNA reseptor
yang tidak seragam. Berbeda dengan TNF mRNA, TNFR1 mRNA sangat diekspresikan pada sel
stroma vili trimester pertama [58]. Pada plasenta cukup bulan, mRNA TNFR1 tetap kuat secara
konsisten dalam stroma vili dan sel endotel tetapi juga telah terdeteksi pada sinsitiotrofoblas
meskipun pada tingkat yang lebih rendah [58]. Distribusi mRNA TNFR2 di plasenta mirip dengan
mRNA TNFR1 tetapi sinyalnya lebih lemah dan peningkatan sel stroma vili pada akhir kehamilan
[58]. Ekspresi in vitro dari TNFR1 mRNA dan pada tingkat yang lebih kecil TNFR2 mRNA juga dapat
diamati pada kultur trofoblas trimester pertama [59].
Protein TNFR1 terbukti diekspresikan secara luas dalam sitotrofoblas vili, kolom sel dan trofoblas
invasif pada awal kehamilan [59]. Pada sel mesenkim vili produksinya lemah sedangkan sinyal kuat
diperoleh pada sinsitiotrofoblas selama semua usia kehamilan [58,60]. Mengenai ekspresi protein
TNFR2 plasenta, data yang tidak konsisten ditemukan dalam literatur. Sedangkan polipeptida
TNFR2 terlihat pada sitotrofoblas dan syncytium trimester pertama dengan penurunan kadar pada
tipe sel ini menjelang akhir kehamilan [58], polipeptida lainnya gagal mendeteksi protein pada
salah satu subtipe trofoblas trimester pertama [49,59]. Sehubungan dengan ekspresi syncytial
polipeptida TNFR2 dapat dideteksi di sebagian besar tetapi tidak semua penelitian [49,58-60].
Menariknya, mungkin ada perbedaan dalam distribusi intraseluler dan pola pewarnaan antara
kedua reseptor. Sementara protein TNFR1 syncytial menunjukkan lokalisasi perinuklear,
pewarnaan TNFR2 menunjukkan pola yang lebih granular dalam sitoplasma [60]. Namun secara in
vitro, pewarnaan permukaan dan perinuklear pada kedua reseptor dapat dideteksi pada kultur
trofoblas trimester ketiga [61]. Selain itu, sel-sel ini juga dengan cepat melepaskan sTNFR1 dan
sTNR2 ke dalam media kultur [62] memberikan penjelasan atas peningkatan konsentrasi reseptor
TNF terlarut dalam urin wanita hamil [63].

3. Fungsi sistem reseptor TNF-TNF pada jaringan kehamilan

Fungsi pleiotrofik TNF pada beragam jenis sel reproduksi telah dijelaskan. Fokus tinjauan ini
adalah untuk menjelaskan peran sitokin pada plasenta dan endometrium sehubungan dengan
fisiologi dan penyakit, kami ingin merujuk pada tinjauan lain yang merangkum efek TNF pada
fungsi ovarium. Ekspresi TNF dan reseptornya telah terdeteksi pada oosit, sel granulosa, dan sel
interstisial yang menunjukkan interaksi autokrin dan parakrin. Sitokin terbukti menghambat
steroidogenesis pada ovarium yang tidak berdiferensiasi sedangkan sitokin merangsang sintesis
progesteron pada ovarium yang berdiferensiasi [64,65]. Namun, TNF juga terlibat dalam regresi
korpus luteum karena TNF luteal menunjukkan peningkatan seiring dengan penurunan sekresi
progesteron. Regresi yang bergantung pada TNF dapat dimediasi melalui sintesis prostaglandin
yang diinduksi dan/atau proses apoptosis [66]. Singkatnya, disimpulkan bahwa TNF berperan
penting dalam homeostasis fungsi ovarium, ovulasi, pembentukan korpus luteum, dan luteolisis.
3.1.Peran fisiologis dan patologis TNF di plasenta

TNF memicu berbagai efek biologis pada tipe sel plasenta dan endometrium seperti apoptosis,
penghambatan fusi sel trofoblas, dan invasi atau pelepasan epitel yang kemungkinan melibatkan
kedua jenis reseptor TNF. Namun, rincian tentang sinyal yang dimediasi TNF seperti protein
adaptor hilir atau langkah fosforilasi pada tipe sel ini sebagian besar masih belum diketahui.
3.1.1. Apoptosis—Sejumlah penelitian menyelidiki peran TNF dalam kematian sel trofoblas
plasenta yang terprogram. Singkatnya, data menunjukkan bahwa produksi TNF lokal dapat
berperan penting dalam keseimbangan fisiologis pergantian dan pembaruan trofoblas. Efek
sitotoksik dari TNF sendiri atau dalam kombinasi dengan interferon γ (INFγ) pada kultur
sitotrofoblas vili trimester ketiga telah dijelaskan [61,67]. Pemanfaatan protein TNF spesifik TNFR1
atau TNFR2 menunjukkan bahwa apoptosis sebagian besar diinduksi melalui TNFR1 (61). Hal ini
dikonfirmasi dengan penggunaan antibodi yang meniru ligan TNF dan karenanya menginduksi
sinyal dengan cara subtipe spesifik reseptor [61]. Sebagai alternatif, bukti terbaru menunjukkan
bahwa TNF juga dapat menginduksi kematian trofoblas dengan memusuhi aksi penghambatan
caspase dari XIAP (penghambat apoptosis terkait-X) melalui peningkatan protein pro-apoptosis
XAF1 (faktor terkait XIAP 1) (68). Sitotoksisitas yang bergantung pada TNF dapat dihambat
bergantung pada dosis dengan suplementasi faktor pertumbuhan epidermal (EGF) yang dianggap
mengganggu langkah awal respons apoptosis [69]. Kelangsungan hidup trofoblas setelah
pengobatan EGF juga dapat dimediasi sebagian melalui sekresi fibronektin yang bergantung pada
EGF [70]. Mirip dengan EGF, faktor pertumbuhan lain yang melimpah pada antarmuka janin-ibu
seperti bFGF, IGF-1, dan PDGF juga terbukti menghambat sebagian apoptosis sitotrofoblas vili yang
diinduksi TNF [71]. Berbeda dengan tipe sel lainnya, kematian sel terprogram yang diinduksi TNF
tidak melibatkan produksi spesies oksigen reaktif atau zat antara nitrogen reaktif (72).
Mirip dengan sel trimester ketiga, sitokin menginduksi TUNEL-positif dan peningkatan aktivitas
enzim caspase-3 dalam sitotrofoblas murni dari plasenta trimester pertama yang menunjukkan
bahwa kaskade apoptosis yang bergantung pada TNF juga dilakukan pada sebagian trofoblas awal
[59]. Hilangnya syncytiotrofoblas selama peradangan plasenta mungkin juga melibatkan proses
yang bergantung pada TNF. Dengan menggunakan model kultur bersama in vitro, monosit ibu
teraktivasi terbukti menginduksi apoptosis syncytial melalui TNF (73). Kerusakan fokal epitel dapat
memberikan mekanisme infiltrasi leukosit ibu ke dalam stroma janin. Berbeda dengan
sitotrofoblas trypsinisolated, TNF gagal menginduksi apoptosis pada trofoblas invasif yang
membedakannya dari kultur eksplan vili utuh pada awal kehamilan [74]. Hal ini menunjukkan
bahwa trofoblas yang ada belum rusak akibat isolasi tersebut

prosedur mungkin kurang sensitif terhadap kematian sel yang disebabkan oleh TNF. Alternatifnya, komponen
matriks dan/atau faktor pertumbuhan yang ada dalam kultur organ dapat melindungi dari sitotoksisitas yang
bergantung pada TNF. Sejalan dengan itu, penelitian lain menunjukkan bahwa TNF memicu apoptosis sel
trofoblas korionik TCL-1 [75]. Namun, TNFα tidak menyebabkan kematian ketika sel-sel ini dikultur pada
matriks yang berbeda termasuk fibronektin, kolagen 1, kolagen 4 atau laminin tetapi memicu peralihan integrin
[75]. Oleh karena itu, disimpulkan bahwa TNF juga mungkin berperan dalam diferensiasi EVT.
Fungsi fisiologis lain dari TNF yang berasal dari trofoblas adalah apoptosis sel otot polos
pembuluh darah (vSMC) yang mengelilingi arteri spiralis desidua ibu [76]. Pengangkatan sel-sel
tersebut merupakan bagian dari proses biologis yang memperbesar diameter arteri spiral untuk
meningkatkan aliran darah ke plasenta dan janin yang sedang berkembang. Sel trofoblas dan
media yang dikondisikan trofoblas terbukti menginduksi kematian sel SMC yang menunjukkan
bahwa mediator terlarut terlibat (77). Memang benar, peran ligan FAS dan TRAIL anggota
superfamili TNF yang diproduksi di plasenta dan trofoblas telah dibuktikan [77,78]. Namun,
potensi keterlibatan TNF dalam proses ini masih harus ditentukan.
3.1.2. Sinkronisasi dan produksi hormon—Hormon plasenta seperti human chorion

gonadotropin (hCG) sangat penting untuk mempertahankan kehamilan dan keberhasilan
kehamilan. Dalam jaringan plasenta, sumber utama hCG adalah lapisan sinsitiotrofoblas
berinti banyak dan transkripsi subunit hCG, ekspresi dan sekresi mRNA meningkat pesat
selama fusi sel trofoblas primer secara in vitro [79-81]. Karena produksi hCG dapat
distimulasi oleh faktor pertumbuhan plasenta dan desidua, peran sitokin termasuk TNF
dipelajari oleh peneliti yang berbeda.
Bukti pertama mengenai peran penting TNF dalam produksi hormon diperoleh dari penelitian
pada lini sel koriokarsinoma. TNF terbukti meningkatkan sekresi hCG sel JAR, sedangkan sitokin
mengurangi sekresi hCG dari plasenta aterm [82]. Demikian pula, peneliti lain juga mengamati
ekspresi hCG yang bergantung pada TNF pada sel JAR dan JEG [83,84]. Sebaliknya, pengobatan
sitokin pada trofoblas primer yang diisolasi dari kehamilan cukup bulan menurunkan sekresi hCG
hingga 75% [85]. Baru-baru ini, peran TNF dalam sinkronisasi trofoblas dan ekspresi hCG dianalisis
secara lebih rinci menggunakan trofoblas plasenta aterm dan kultur eksplan vili trimester pertama.
Sedangkan TNF tidak mempengaruhi ekspresi subunit α hCG pada trofoblas yang dimurnikan,
sitokin menekan aktivitas promotor gen β5-hCG, kadar mRNA β-hCG serta sekresi total hCG [86].
Berkurangnya produksi dan pelepasan hCG disebabkan oleh efek penghambatan TNF pada
sinkronisasi trofoblas. Sejalan dengan hal tersebut, disarankan bahwa sitokin juga dapat
berdampak negatif terhadap fusi sel selama awal kehamilan karena TNF mengurangi kadar β-hCG
endogen dan sekresi serta tingkat pemulihan syncytium dari kultur eksplan vili trimester pertama
yang gundul [86].
Kesimpulannya, data menunjukkan bahwa ekspresi dan sekresi hCG yang bergantung pada TNF
dapat bermanfaat untuk fungsi tertentu sel koriokarsinoma seperti proliferasi dan kelangsungan
hidup. Memang benar, downregulasi β-hCG pada sel-sel ini terbukti menekan pertumbuhan sel
dan meningkatkan apoptosis [87]. Sebaliknya, TNF menghambat sinkronisasi dan ekspresi hCG
pada trofoblas primer. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi sitokin dapat
berdampak buruk pada perkembangan plasenta dan hasil kehamilan. Efek penekanan sitokin
dapat berperan dalam patogenesis berbagai penyakit kehamilan, misalnya aborsi spontan
berulang (lihat Bagian 3.1.4.2).
3.1.3. Proliferasi dan invasi trofoblas—Program diferensiasi ekstravilosa,

yaitu pembentukan vili penahan melalui adhesi, proliferasi, dan generasi

Subtipe EVT yang berbeda menyerang kompartemen desidua ibu yang berbeda, merupakan
proses penting dalam perkembangan plasenta. Trofoblas invasif bermigrasi ke stroma desidua
dan juga ke arteri spiralis sehingga menggantikan sel endotel ibu. Proses ini diperkirakan
berhubungan dengan pembesaran diameter pembuluh darah yang mengakibatkan peningkatan
suplai darah dan oksigen ke plasenta dan janin yang sedang berkembang. Mekanisme yang
menginisiasi proliferasi pulau sel selama awal kehamilan dan pada tempat perlekatan vili yang
berbeda sebagian besar masih belum diketahui namun sitokin berpotensi terlibat.
Bukti pertama bahwa TNF dapat memodulasi pertumbuhan trofoblas diperoleh pada blastokista
dan mengisolasi trofoblas dari hewan pengerat [88]. Secara umum, TNF dianggap berdampak
negatif terhadap blastokista karena peningkatan konsentrasi TNF terbukti menurunkan proliferasi
dan meningkatkan apoptosis terutama melalui pensinyalan yang bergantung pada TNFR1 [88-91].
Namun, hal ini mungkin disebabkan oleh efek buruk sitokin pada massa sel dalam (ICM) blastokista
dibandingkan pada trofoblas [92,93]. Pada blastokista tikus, TNF tidak mengubah proliferasi
trofoblas namun meningkatkan jumlah sel trofoblas berinti banyak [93]. Demikian pula, sitokin
tidak mempengaruhi pertumbuhan sel trofoblas trimester pertama yang terisolasi, kultur eksplan
vili atau garis sel trofoblas HTR-8/SVneo [59,74,94]. Sebaliknya, TNF mungkin berperan dalam
kontrol autokrin proliferasi sel koriokarsinoma karena TNF rekombinan meningkatkan proliferasi
sel JEG dan JAR yang secara spesifik dapat dihambat oleh antibodi TNFR1 [43]. Sejalan dengan itu,
analisis garis sel trofoblas yang berasal dari tikus knock-out TNFR1 atau TNFR2 menunjukkan
bahwa penghambatan proliferasi sebagian besar dicapai melalui pensinyalan TNFR1 (95).
Sehubungan dengan diferensiasi trofoblas invasif, bukti-bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa TNF
dapat memberikan efek negatif pada kelangsungan hidup dan migrasi sel dan karenanya dapat berperan
dalam penyakit kehamilan dengan kegagalan invasi trofoblas. Meskipun TNF saja mungkin tidak cukup
sebagai penginduksi apoptosis EVT [74], adanya peningkatan jumlah makrofag, seperti yang terjadi pada
desidua wanita preeklamsia, dan TNF memicu kematian sel terprogram dari model sel hibridoma
trofoblas [96] . Namun beberapa peneliti menunjukkan bahwa TNF secara spesifik menghambat migrasi
dan invasi trofoblas. Meskipun TNF tidak mempengaruhi adhesi, sitokin terbukti menurunkan motilitas in
vitro sel JEG-3 dan HTR-8SVneo [97]. Pada trimester kedua dan trimester pertama kultur eksplan vili TNF
terbukti menurunkan migrasi terutama melalui peningkatan regulasi plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1) karena antibodi penghambat PAI-1 sebagian besar menghilangkan efek supresif sitokin [74,94] .
PAI-1 diketahui secara spesifik memblokir enzim proinvasif urokinase plasminogen activator-1 (uPA) yang
memainkan peran penting dalam invasi trofoblas (98). Induksi PAI-1 yang bergantung pada TNF
kemungkinan besar melibatkan pensinyalan yang bergantung pada NFkB (94). Demikian pula, makrofag
teraktivasi yang mensekresi TNF terbukti membatasi invasi sel HTR-8/SVneo melalui produksi PAI-1 yang
bergantung pada TNF dan penghambatan aktivitas uPA [99].
Meskipun memiliki efek negatif pada migrasi dan invasi trofoblas, TNF terbukti merangsang ekspresi
matriks metalloproteinase-9 (MMP-9) pada trofoblas trimester pertama, kultur eksplan, dan sel desidua
[74.100.101]. Karena MMP-9 dianggap sebagai salah satu enzim kunci dalam invasi trofoblas, induksi
protease yang bergantung pada TNF dapat menjadi mekanisme untuk menyeimbangkan efek buruk dari
kelebihan kadar sitokin. Hal ini mungkin juga berlaku untuk MMP lain yang diatur oleh TNF di trofoblas
[102,103]. Di sisi lain, peningkatan ekspresi MMP-9 terlihat pada trofoblas invasif pada kehamilan
dengan komplikasi trisomi 21, khususnya pada kasus dengan peningkatan apoptosis dan outcome
kehamilan yang buruk [104]. Selain itu, peningkatan produksi MMP-9 diamati pada EVT dan sel desidua
wanita preeklamsia di dekatnya [100]. Data ini menunjukkan bahwa tingkat TNF yang menyimpang juga
dapat mengganggu langkah-langkah penting adhesi dan invasi trofoblas dengan meningkatkan ekspresi
MMP-9.

dan degradasi abnormal protein matriks ekstraseluler (ECM) yang diturunkan dari desidua/
trofoblas.
3.1.4. TNF dan penyakit kehamilan

3.1.4.1. Keseimbangan sitokin Th1 dan Th2: Keseimbangan sitokin pro dan anti-
inflamasi sangat penting untuk implantasi, perkembangan plasenta, dan hasil kehamilan.
Ekspresi sitokin T helper 1 (Th1) terkait peradangan seperti TNF mungkin
menguntungkan selama periode pra-implantasi dan implantasi. Misalnya, TNF terbukti

menginduksi pelepasan MUC1 yang terkait dengan implantasi embrio [105].
Namun kehamilan dikaitkan dengan penurunan Th1 dan induksi sitokin Th2. Rahim yang sedang
hamil dikenal sebagai organ yang memiliki kekebalan istimewa karena ekspresi dominan mediator
anti-inflamasi Th2 kemungkinan besar penting untuk mengurangi peradangan yang menyimpang
dan penolakan allograft pada janin. Rusaknya sistem imun pada pertemuan janin-ibu dan
perubahan profil sitokin Th1/Th2 dapat menimbulkan berbagai konsekuensi buruk termasuk
aborsi spontan berulang (RSA), ketuban pecah dini, persalinan prematur, atau preeklamsia
[106,107]. Konsep pergeseran Th1/Th2 pada kehamilan awalnya dikemukakan oleh Wegmann dkk.
[108], bagaimanapun, mungkin mewakili pandangan yang sederhana karena akumulasi bukti
menunjukkan peran beberapa sitokin Th1 dalam kehamilan [109]. Demikian pula, peran sel NK
uterus yang mencakup 70% dari seluruh sel imun desidua tidak mengikuti paradigma Th1/Th2.
Saat ini, sel uNK diperkirakan memainkan peran penting dalam kehamilan fisiologis dan patologis.
Mereka mengeluarkan faktor pertumbuhan angiogenik, sitokin Th1 (termasuk TNF) dan Th2 dan
berinteraksi dengan protein MHC yang tidak biasa seperti HLA-E, -G, -F yang diekspresikan pada
trofoblas ekstravili yang menunjukkan fungsi regulasi pada invasi trofoblas dan vaskularisasi
[107,110]. Memang benar, terjadi penurunan proporsi sel uNK pada desidua basalis pada
kehamilan dengan hambatan pertumbuhan janin dan korelasi positif antara luasnya invasi
trofoblas dan jumlah sel uNK yang diamati [111].
Namun demikian, sekresi sitokin Th1 yang berlebihan seperti TNF atau IL-1 seperti yang terjadi
pada infeksi ketuban diketahui menyebabkan efek merugikan pada jaringan intra-rahim seperti
aborsi dan persalinan prematur. Mirip dengan sitokin pro-inflamasi lainnya, TNF disekresi dari
berbagai sel kehamilan melalui stimulasi dengan bakteri atau lipopolisakarida in vitro termasuk
fragmen plasenta, amnion, dan korio-desidua [112,113] sedangkan trofoblas mungkin kurang aktif
[114]. Sekresi TNF yang diinduksi LPS dari korio-desidua misalnya dapat menginduksi apoptosis
pada sel miometrium melalui TNFR1 (115). Selain infeksi bakteri dan virus, peningkatan respon
imun Th1 juga dapat terjadi ketika terdapat terbatasnya sekresi protein MHC terlarut seperti HLA-G
dari trofoblas, masuknya sel NK yang tidak mencukupi ke dalam desidua, hipersekresi sitokin
inflamasi akibat polimorfisme genetik dan lainnya [116]. Meskipun respons inflamasi yang dipicu
melalui TNF dianggap sebagai efek buruk sitokin pada kehamilan, hal ini juga dapat
diinterpretasikan dalam konteks pengawasan imunosurveilan (117). Inisiasi respons Th1 mewakili
mekanisme konservasi yang memungkinkan pelestarian spesies kita. Membatasi infeksi sejak dini,
bahkan dengan mengorbankan kelangsungan hidup janin, akan menjamin kesejahteraan ibu.
Strategi evolusioner ini masih berlaku bagi perempuan yang tinggal di negara-negara tanpa akses
terhadap obat anti-infeksi.
3.1.4.2. Aborsi spontan berulang: Banyak faktor yang diduga terlibat dalam
aborsi spontan berulang (RSA). Selain kelainan kromosom dan struktur, proses peradangan
menjadi salah satu pemicu utama keguguran. Infeksi patogen yang menargetkan plasenta
dan menimbulkan respons inflamasi dapat menyebabkan aborsi dengan meningkatkan
kadar sitokin yang merusak termasuk TNF dan INFγ. Penentuan

sitokin termasuk yang merugikan (TNF, INFγ) dan yang bermanfaat (TGFβ, IL-6) menunjukkan Th2 yang
tidak berubah tetapi meningkatkan kadar sitokin Th1 pada wanita dengan RSA yang mendukung
hipotesis bahwa yang terakhir terlibat sangat penting. Peningkatan konsentrasi TNF dan INF berkisar
antara 40% hingga 70% diamati pada kelompok aborsi dibandingkan dengan kontrol [118]. Sesuai
dengan peran buruk TNF, penurunan jumlah reseptor TNF terlarut juga dijelaskan pada wanita dengan
RSA yang dapat dikembalikan ke tingkat normal dengan substitusi progesteron [119]. Pengobatan
dengan inhibitor TNF juga tampaknya meningkatkan angka kelahiran hidup di antara wanita dengan RSA
[120]. Secara umum, kadar TNF secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan RSA yang
menunjukkan TNF sebagai “orang jahat”. Namun dalam banyak penelitian, TNF bukanlah satu-satunya
mediator dan seringkali diperlukan pemicu tambahan yang akhirnya berujung pada patologi yang gagal.
TNF, bagaimanapun, mungkin juga berperan dalam mencegah perkembangan keturunan dengan
anomali struktural: di bawah tekanan teratogenik, lebih sedikit embrio dengan malformasi yang diamati
pada TNF +/+ dibandingkan dengan tikus TNF -/− [121]
3.1.4.3. Persalinan prematur: Setidaknya 25% dari seluruh kelahiran prematur terjadi pada wanita hamil
dengan infeksi mikroba pada rongga ketuban yang biasanya membentuk lingkungan steril untuk
perkembangan dan pertumbuhan janin (122). Namun demikian, lebih dari 60% kelahiran prematur tetap tidak
diketahui penyebabnya dan tidak disertai tanda-tanda infeksi ketuban.
Bahkan tanpa adanya infeksi, sitokin pro-inflamasi, seperti IL-1β dan TNF diperkirakan memainkan peran
penting dalam persalinan prematur dan cukup bulan dengan mengubah rahim dari keadaan diam
menjadi aktif. Sitokin merangsang aktivitas uterus melalui produksi protein aktivasi uterus (UAP) yang
mana prostaglandin, khususnya PGF2αdan reseptornya, MMP, vEGF, dan reseptor oksitosin kemungkinan
besar merupakan hal yang paling penting (123). TNF, misalnya, meningkatkan produksi PG in vitro
dengan menstimulasi ekspresi siklooksigenase-2 (COX-2) endometrium dan trofoblas [124,125] dan
dengan menurunkan PG 15-hidroksi dehidrogenase [126] yang mengubah PG menjadi metabolit tidak
aktif. Peningkatan kadar PG yang bergantung pada sitokin memicu kontraksi uterus dan mengaktifkan
MMP seperti MMP-2 dan MMP-9 (127) yang menurunkan matriks ekstraseluler membran korio-amniotik.
Protein penting lainnya yang distimulasi oleh TNF adalah kortisol karena meningkatkan produksi hormon
pelepas kortisol plasenta (CRH) yang terlibat dalam persalinan prematur [128]. Peningkatan kortisol yang
bergantung pada TNF dicapai melalui penghambatan 11β-hidroksisteroid dehidrogenase plasenta yang
mengubah kortisol menjadi kortison turunannya yang tidak aktif [129]. Secara in vivo, percobaan dengan
monyet rhesus menunjukkan bahwa infus TNF intra-amniotik menginduksi tingkat aktivitas uterus yang
bervariasi pada individu hewan yang menstimulasi persalinan prematur atau pola kontraksi uterus
dengan intensitas sedang, sementara substitusi IL-1β mengakibatkan persalinan prematur pada semua
kasus. 130]. Oleh karena itu, mirip dengan komplikasi kehamilan lainnya, kombinasi dan tingkat
penyimpangan tingkat sitokin sangat penting untuk menentukan tingkat keparahan penyakit.
3.1.4.4. Preeklampsia dan IUGR: Meskipun banyak penelitian yang dilakukan, etiologi
preeklamsia masih dalam diskusi. Beberapa petunjuk menunjukkan keterlibatan reaksi imunologi
yang menyebabkan gejala klinis ringan hingga berat termasuk peningkatan tekanan darah dan
proteinuria yang dapat mengakibatkan malnutrisi pada janin. Memang benar, dalam dua dekade
terakhir peningkatan kadar serum TNF [131-135], dan reseptor sTNF [134,136-138] serta
peningkatan ekspresi mRNA/protein TNF/TNFR terlihat pada leukosit [139] dan plasenta [140] dari
wanita preeklamsia. Misalnya konsentrasi serum TNF terbukti meningkat dari 0,93 pg/ml (wanita
sehat) menjadi 1,39 pg/ml pada wanita preeklampsia [131]. Kelompok lain menemukan 210 pg/ml
sitokin dalam serum wanita preeklamsia dibandingkan dengan 65 pg/ml pada kontrol [135].
Demikian pula, reseptor sTNF ditemukan meningkat dalam serum pasien preeklampsia berat
selama masa kehamilan

trimester kedua kehamilan (140 ng/ml vs. 116 ng/ml) dan ketiga (182 ng/ml vs. 142 ng/ml) [138]. Dua
kelompok lain gagal mendeteksi peningkatan kadar TNF pada jaringan vili, hal ini menunjukkan bahwa
sumber lain selain plasenta juga mungkin berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi sitokin pada
preeklamsia [141,142]. Beberapa penulis mempublikasikan perubahan profil Th1/Th2 dengan
peningkatan kadar sitokin Th1 seperti TNF dan penurunan sitokin Th2 termasuk IL-10 dan IL-4 [143,144].
Menariknya, meskipun konsentrasi TNF proteinuria urin lebih rendah pada pasien preeklampsia, hal ini
menunjukkan bahwa penurunan bersihan sitokin ginjal dapat berkontribusi terhadap respon inflamasi
[131]. Menggunakan TNF yang bersirkulasi sebagai penanda, data kontroversial diterbitkan mengenai
prediktabilitas preeklampsia sebelum manifestasi klinis. Namun sebagian besar penulis gagal mendeteksi
korelasi antara kadar TNF dan timbulnya preeklamsia di kemudian hari [145-148]. Oleh karena itu,
peningkatan TNF dalam serum wanita dengan preeklamsia mungkin merupakan konsekuensi dan bukan
penyebab penyakit. Namun, TNF bisa menjadi penanda tingkat keparahan preeklamsia karena korelasi
kadar plasma dengan tahapan penyakit yang berbeda dapat diamati [149].
Preeklampsia adalah kelainan endotel dan TNF memainkan peran penting dalam mengubah
keseimbangan antara oksidan dan antioksidan, pola produksi prostaglandin dan ekspresi molekul
adhesi di pembuluh darah [139,147]. Memang benar, peningkatan ekspresi protein dari molekul
adhesi terlarut seperti sVCAM-1, sP-selectin, sE-selectin dalam plasma wanita preeklampsia dapat
menjadi ciri aktivasi dan/atau kerusakan sel endotel [150,151]. TNF plasenta dapat terlibat dalam
proses ini karena hipoksia/reoksigenasi jaringan plasenta secara in vitro meningkatkan sekresi
sitokin dan aktivasi sel endotel dengan cara yang bergantung pada TNF [54]. Meskipun
peningkatan apoptosis juga terlihat pada plasenta preeklampsia [152], TNF mungkin bukan
penyebab utama [153]. Stimulasi trofoblas normal dan preeklampsia gagal menunjukkan
peningkatan kematian sel terprogram namun menghasilkan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap
sekresi faktor jaringan yang diinduksi TNF [154].
Sehubungan dengan plasenta wanita preeklampsia, peningkatan ekspresi TNF diamati pada sel busa
arteri spiralis yang tidak diinvasi, menunjukkan adanya peran dalam perkembangan lesi aterotik [55].
Makrofag yang teraktivasi juga kemungkinan merupakan sumber peningkatan TNF pada desidua
preeklamsia yang dapat berdampak negatif terhadap migrasi trofoblas melalui peningkatan regulasi
protease inhibitor seperti PAI-1 (lihat Bagian 3.1.3).
Untuk menggambarkan faktor genetik pada preeklampsia, polimorfisme daerah promotor gen
TNF diselidiki. Mengenai polimorfisme C-850T, alel T berkurang secara signifikan pada preeklamsia
yang menunjukkan peran protektif pada populasi akhir [155]. Pada populasi Kaukasia,
polimorfisme lain, G-308A, menunjukkan perbedaan yang signifikan hanya pada wanita
preeklampsia dengan pembatasan pertumbuhan intra-uterin (IUGR) [156]. Namun, penelitian lain
gagal mendeteksi hubungan mutasi C-850T dan G-308A dengan preeklampsia pada wanita Maya-
Mestizo [157] atau beberapa polimorfisme dengan preeklampsia yang umum terjadi pada populasi
Belanda [158] yang menunjukkan perbedaan etnis. Demikian pula, mutasi pada wilayah promotor
TNF yang berhubungan dengan peningkatan transkripsi sitokin tidak berkorelasi dengan
preeklampsia [159].
Pada IUGR, peningkatan kadar TNF hanya diamati pada wanita dengan disfungsi plasenta tetapi tidak
pada wanita dengan perfusi plasenta normal yang menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi sitokin
dapat menjadi fenomena dari bagian spesifik IUGR [160]. Plasenta IUGR mungkin juga memiliki kapasitas
untuk melepaskan lebih banyak TNF dibandingkan plasenta normal: dengan menggunakan sistem model
perfusi, plasenta IUGR terbukti mengeluarkan jumlah sitokin yang lebih tinggi pada stimulasi angiotensin
II [161]. Oleh karena itu, peningkatan TNF berpotensi mendorong aktivasi sel endotel yang juga sedang
dibahas untuk IUGR [162]. Selanjutnya penelitian in vitro

dengan sitotrofoblas vili dari kehamilan IUGR menunjukkan tingkat apoptosis yang diinduksi TNF lebih
tinggi bila dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi [163].
3.2.Peran fisiologis dan patologis TNF di endometrium

Endometrium adalah bagian unik dari tubuh wanita tempat proses remodeling permanen
terjadi selama tahap reproduksi. Ekspresi TNF yang bergantian di seluruh tipe sel
endometrium yang berbeda pada kondisi tidak hamil dan hamil menunjukkan peran
penting sitokin khusus ini. Baru-baru ini, interaksi kemokin dan sitokin pada tipe sel uterus
selama fisiologi dan patologi reproduksi telah dibahas. Para penulis menunjukkan bahwa
sitokin seperti TNF adalah pengatur penting RANTES, MCP-1 dan IL-8 yang diproduksi dalam
waktu dan cara yang terkoordinasi di endometrium yang menunjukkan peran spesifik dalam
angiogenesis, apoptosis, proliferasi, diferensiasi dan leukosit. perdagangan manusia [164].
Mirip dengan plasenta, ekspresi TNF yang bergantung pada inflamasi serta induksi sitokin
yang bergantung pada TNF pada sel endometrium dan korio-desidua melibatkan
pensinyalan melalui jalur NFkB [165,166].
3.2.1. Siklus menstruasi dan desidualisasi

Seperti disebutkan dalam Bagian 2.1, konsentrasi TNF bervariasi menurut fase siklus menstruasi yang
berbeda dengan tingkat ekspresi konstitutif yang tinggi sepanjang fase sekretori. Kelimpahan TNF
kemungkinan besar diatur oleh kadar hormon steroid. Pada tikus yang diovariektomi, kadar TNF turun
sedangkan pemberian estradiol dan progesteron menyebabkan munculnya kembali sitokin [167]. Namun
pada manusia, peningkatan kadar TNF terjadi ketika hormon steroid rendah. Oleh karena itu, ekspresi
TNF mungkin juga dikendalikan oleh penghentian hormon. Memang benar, berkurangnya estrogen pada
tikus telanjang yang ditransplantasikan dengan sel karsinoma endometrium manusia mengakibatkan
peningkatan konsentrasi TNF [168]. Namun, hormon steroid gagal menginduksi TNF dalam sel epitel
endometrium yang dikultur [168], menunjukkan perbedaan dalam regulasi TNF yang bergantung pada
hormon antara tikus dan manusia atau antara kondisi in vivo dan in vitro.
Salah satu fungsi tertentu TNF dapat berupa induksi apoptosis secara langsung maupun tidak langsung
pada sel epitel dan stroma endometrium yang berhubungan dengan menstruasi. Dengan tidak adanya
implantasi, TNF dapat berperan dalam pelepasan jaringan endometrium. Memang benar, pengobatan
TNF pada sel epitel endometrium memicu terhentinya pertumbuhan dan apoptosis serta hilangnya
kontak sel-sel epitel dan integritas pembuluh darah [169]. Selain itu, pengobatan kombinasi sel stroma
endometrium dengan TNF dan INFγ terbukti meningkatkan reseptor apoptosis Fas serta apoptosis yang
bergantung pada ligan Fas (170). TNF juga dapat mengendalikan sitokin lain yang berpotensi terlibat
dalam peradangan lokal, menstruasi, dan pendarahan. Secara in vitro, sitokin meningkatkan produksi
IL-11 dan IL-15 pada sel stroma dan epitel endometrium (171) dan mendorong ekspresi faktor
penghambat migrasi makrofag (MIF) (172). Target TNF yang berhubungan dengan menstruasi adalah
enzim yang diperlukan untuk remodeling matriks seperti MMPs [173]. Asumsi bahwa TNF terlibat dalam
pelepasan endometrium dan perubahan fungsi pembuluh darah diperkuat lebih lanjut oleh fakta bahwa
peningkatan kadar TNF ditemukan pada limbah menstruasi wanita dengan menorrhagia [174].
Di sisi lain, fungsi TNF dalam regenerasi endometrium diduga karena sitokin juga terbukti
meningkatkan ekspresi HB-EGF terlarut yang bertindak sebagai faktor mitogenik pada sel stroma
endometrium [175]. Produksi yang terakhir ini juga dikaitkan dengan desidualisasi yang
menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan mungkin diperlukan untuk melemahkan apoptosis
yang bergantung pada TNF pada sel-sel ini (176). Peningkatan konsentrasi sitokin mungkin
berdampak negatif pada proses desidualisasi: TNF terbukti merusak cAMP- dan

ekspresi sekresi prolaktin yang bergantung pada hormon steroid dari sel stroma endometrium
[177].
Seperti disebutkan dalam Bagian 3.1.3 TNF yang diproduksi di sel desidua dapat memberikan efek
pengaturan pada implantasi dan invasi trofoblas. Selain ekspresi pada makrofag, sel stroma dan
epitel, sekresi sitokin juga diketahui dari desidua CD56brightCD16.-
sel NK dan CD3+sel T [47]. Garis sel koriokarsinoma JAR dapat merangsang pelepasan TNF dari sel NK
uterus (178). Ekspresi sitokin yang bergantung pada trofoblas dalam sel-sel ini dapat berdampak negatif
pada motilitas trofoblas dan karenanya mewakili mekanisme untuk membatasi tingkat invasi. Molekul
penting yang berasal dari trofoblas dalam proses ini dapat berupa HLA-G yang dapat larut karena
protein tersebut terbukti menginduksi TNF dalam sel mononuklear uterus (179). Namun, HLA-G terlarut
juga terbukti menekan sekresi TNF dari sel uNK yang menunjukkan perbedaan antara beragam sel imun
uterus atau pengaturan eksperimental [180].
Salah satu fungsi utama TNF di lapisan plasenta mungkin adalah induksi limfangiogenesis selama awal
kehamilan yang penting untuk keseimbangan cairan dan perdagangan sel kekebalan. Penampilan
pembuluh limfatik jarang terjadi pada siklus normal endometrium tetapi terjadi pada implantasi dan
invasi trofoblas seperti yang ditunjukkan secara in vivo dengan mentransplantasikan vili plasenta ke
tikus Scid [181]. Secara in vitro, antibodi penetral TNF mengganggu migrasi sel limfatik yang disebabkan
oleh media terkondisi trofoblas yang menunjukkan peran TNF dalam proses ini (181).
3.2.2. TNF dan penyakit endometrium
3.2.2.1. Endometriosis—Endometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan

endometrium di lokasi ekstrauterin, paling sering di peritoneum dan ovarium. Penyakit kronis ini
terjadi pada sekitar 10% wanita usia reproduksi dan hingga 50% wanita dengan infertilitas [182].
Ciri-ciri endometriosis adalah peradangan tingkat rendah, peningkatan konsentrasi makrofag
teraktivasi dan sitokin yang disekresikannya, faktor pertumbuhan dan angiogenik. Peningkatan
kadar TNF pertama kali terdeteksi pada cairan peritoneum wanita penderita endometriosis
dibandingkan wanita dengan anatomi panggul normal [183]. Selanjutnya, beberapa penulis
menunjukkan peningkatan jumlah peritoneum, makrofag teraktivasi, peningkatan kadar TNF
dalam serum dan cairan peritoneum/makrofag serta korelasi positif antara konsentrasi TNF dan
tingkat keparahan endometriosis [184-188]. Selama menstruasi eutopik, ekspresi TNF mRNA
endometrium secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis mendukung
gagasan bahwa peningkatan sekresi sitokin endometrium juga dapat berkontribusi terhadap
lingkungan mikro inflamasi yang mendukung perkembangan penyakit ini [189]. TACE juga
ditemukan meningkat pada endometriosis yang dapat menjelaskan peningkatan kadar TNF
terlarut [182]. Di antara sejumlah besar molekul target, TNF terbukti menginduksi ekspresi IL-1,
IL-6 atau IL-8 dalam sel endometriotik melalui jalur NFkB [166.190.191].
Namun, TNF juga dapat mempengaruhi sel endometriotik secara langsung. Uji in vitro
menunjukkan bahwa perlekatan sel stroma endometrium ke sel mesothelial meningkat secara
signifikan dengan pra-perawatan sel mesothelial dengan TNF yang menunjukkan bahwa sitokin
dapat memfasilitasi adhesi panggul dan pembentukan lesi ektopik [192]. Namun, penelitian
lainnya gagal mendeteksi perubahan yang bergantung pada TNF pada adhesi sel epitel
endometrium (193). Menariknya, TNF terbukti meningkatkan proliferasi sel endometriotik eutopik
dan ektopik sedangkan sitokin menghambat pertumbuhan sel endometrium dari wanita sehat
(194). Setelah penghambatan jalur pensinyalan TNF-dependen yang berbeda dalam sel epitel
endometriotik menurunkan ekspresi dan sekresi penanda transisi epitel-mesenkim, peradangan
dan perkembangan penyakit diketahui [195]. Selain itu, aktivitas angiogenik abnormal pada
endometriosis mungkin dipengaruhi oleh TNF. Sitokin terbukti meningkatkan vEGF

sekresi dari neutrofil memberikan penjelasan untuk peningkatan, konsentrasi vEGF

peritoneum pada pasien endometriosis [196].
Penghambatan sitokin Th1 seperti TNF dapat bermanfaat dalam pengobatan endometriosis. Memang
benar, berbagai zat yang sedang diuji atau umum digunakan pada pasien seperti hCG, analog GnRH atau
danazol terbukti menekan produksi TNF endometriotik atau ekspresi gen yang bergantung pada TNF
secara in vitro [166.191.197]. Namun, penghambatan TNF saja mungkin tidak cukup efektif secara in vivo.
Sementara antibodi yang menetralisir aktivitas TNF terbukti menurunkan jumlah dan ukuran lesi
endometriotik pada model babon yang diinduksi endometriosis [198], infliximab, yang biasa digunakan
untuk pengobatan penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis, gagal menghilangkan rasa sakit pada wanita
endometriotik [199]. Selain itu, pengobatan dengan infliximab dapat menyebabkan gangguan menstruasi
seperti menoragia
[200].
3.2.2.2. Masalah kesuburan—Berbagai alasan dijelaskan dalam konteks masalah kesuburan. Hampir
25-30% laki-laki bertanggung jawab karena berkurangnya motilitas, morfologi atau kuantitas sperma,
sedangkan pada 50% perempuan, infertilitas adalah penyebab utamanya. TNF dapat mengurangi
motilitas sperma [201] dan mutasi promotor dalam gen TNF yang berhubungan dengan peningkatan
kadar TNF terdeteksi pada pria infertil [202]. Pada wanita, faktor anatomi, sindrom ovarium polikistik
(PCOS), disfungsi ovulasi, oklusi tuba falopi, endometriosis, atau lainnya dianggap bertanggung jawab
atas tidak memiliki anak yang tidak diinginkan. Mirip dengan endometriosis, obstruksi tuba dan PCOS
berhubungan dengan sitokin inflamasi peritoneum termasuk TNF, IFN dan IL-1 [203]. Peningkatan TNF
juga terdeteksi pada cairan peritoneum wanita nuligravid dan nulipara dibandingkan dengan wanita
dengan dua atau lebih kehamilan/persalinan yang menunjukkan bahwa keberadaan TNF berhubungan
dengan infertilitas primer [183]. Dalam model regresi logistik, kadar TNF serum juga mempunyai dampak
signifikan dan negatif terhadap kemungkinan kehamilan [204].
4. Kesimpulan
Banyaknya TNF dan reseptornya yang terikat pada membran dan larut dalam jaringan
endometrium, desidua dan plasenta menunjukkan adanya peran sitokin dalam jaringan
reproduksi. Konsentrasi TNF, distribusi reseptor dan durasi stimulasi TNF dapat menentukan
apakah sitokin mempunyai efek menguntungkan atau merugikan pada jenis sel reproduksi.
Ringkasan fungsi dugaannya dalam kondisi fisiologis dan patologis digambarkan (Gbr. 3). Mirip
dengan organ lain, TNF dapat mengontrol penghancuran dan pembaruan epitel trofoblas
endometrium dan vili yang beregenerasi dengan cepat. Selain pengaturan homeostasis jaringan,
TNF lokal mungkin penting selama periode pra-implantasi, untuk limfangiogenesis desidua, untuk
mendorong persalinan cukup bulan, serta untuk membatasi tingkat invasi trofoblas. Namun,
respons TNF yang berlebihan mungkin memberikan dampak negatif pada reproduksi dan
kehamilan termasuk menoragia, endometriosis, korioamnionitis, keguguran, persalinan prematur,
preeklamsia, dan IUGR. Ketika diaktifkan secara tidak wajar, TNF mungkin mempunyai efek
pleiotrofik pada plasenta dan endometrium. Di dalam rahim, sitokin dapat menghambat
desidualisasi, mendorong apoptosis epitel, mendukung implantasi panggul, angiogenesis dan
proliferasi jaringan endometriotik, serta memperkuat respons TH1 dengan meningkatkan sitokin
inflamasi. Di plasenta, TNF dapat mengganggu fusi sel trofoblas dan produksi hormon serta
memicu peningkatan apoptosis, produksi prostaglandin dan kortisol.
Meskipun pengetahuan kita meningkat mengenai beragam fungsi TNF dalam reproduksi normal dan
patologis, masih banyak yang harus dipelajari tentang kaskade sinyal yang bergantung pada TNF dalam
beragam jaringan kehamilan dan interaksinya dengan sitokin Th1 lainnya. Selain itu, kami berasumsi
bahwa stimulasi in vitro tipe sel plasenta dan endometrium dengan TNF

sebagian besar memicu efek merugikan yang mungkin berbeda dari efek lokal sitokin in vivo, terutama
pada dosis rendah. Asumsi ini disetujui oleh penyelidikan pada sistem seluler lainnya. Misalnya, TNF
terutama bertindak sebagai anti-angiogenik pada sel endotel yang dikultur secara in vitro, sedangkan
sitokin memiliki aktivitas pro-angiogenik secara in vivo (205). Oleh karena itu, penelitian berkelanjutan
dan peningkatan sistem model diperlukan untuk mendapatkan lebih banyak wawasan tentang fungsi
kompleks TNF dalam plasenta dan endometrium fisiologis dan patologis.
Ucapan Terima Kasih

Penelitian di laboratorium M. Knöfler didukung oleh hibah Nr. 12487 dari Jubilaümsfonds Bank Nasional Austria,
dengan hibah Nr. P-17894-B14 dari Dana Sains Austria dan dengan hibah (Nr. APP00323OFF) dari Herzfeldeŕsche
Familienstiftung.
Singkatan
TANYAKAN-1 protein aktivator kinase-1
AP-1 pemberi sinyal apoptosis-1
bFGF faktor pertumbuhan fibroblas dasar
cIAP penghambat seluler protein apoptosis
COX-2 siklooksigenase-2
CRH kortisol melepaskan hormon
ECM matriks ekstraseluler
EGF faktor pertumbuhan epidermal

EMT transisi epitel-mesenkim kinase
ERK terregulasi ekstraseluler kinase
Dll endotel/epitel trofoblas
EVT ekstravili
GnRH hormon pelepas gonadotropin yang mengikat
HB-EGF heparin, faktor pertumbuhan mirip EGF, human
hCG chorion gonadotropin
HLA massa sel bagian dalam antigen
ICM leukosit manusia
IGF-1 faktor pertumbuhan seperti insulin
IkB 1 penghambat kB
INFγ interferon-γ
IUGR pembatasan pertumbuhan intra-
JNK rahim c-Jun N-terminal kinase
LPS lipopolisakarida
PETA protein teraktivasi mitogen
MCP-1 monosit-kemotaksis protein-1 MAP

MEKK kinase kinase kinase

MHC faktor penghambat migrasi kompleks
MIF histokompatibilitas utama
MMP matriks metallo proteinase
NFκB faktor nuklir sel pembunuh

sel NK alami kappa B
PAI-1 penghambat aktivator plasminogen 1
PCOS sindrom ovarium polikistik faktor
PDGF pertumbuhan turunan trombosit
hal prostaglandin
PI3K fosfoinositid-3-kinase
RANTES diatur pada aktivasi sel T normal yang diekspresikan dan disekresikan oleh
RIP-1 reseptor serin/treonin kinase yang berinteraksi dengan polimorfisme
SNP nukleotida tunggal protein-1
SODD peredam sinsitiotrofoblas

STB domain kematian
stnf faktor nekrosis tumor yang larut,
TACE enzim pengubah TNF alfa
TGF mentransformasikan faktor pertumbuhan
Th1 T helper
Th1 T pembantu 2
TNF faktor nekrosis tumor alfa reseptor faktor

TNFR1 nekrosis tumor 1 reseptor faktor nekrosis

TNFR2 tumor 2 domain kematian terkait TNFR Faktor
PERDAGANGAN terkait reseptor TNF 2 Ligan pemicu apoptosis
lalu lintas2 terkait TNF yang dimediasi TdT dUTP-biotin
JEJAK pelabelan akhir protein aktivasi uterus
TUNEL
UAP
uPA aktivator plasminogen tipe
VCAM urokinase molekul adhesi sel
vCTB vaskular sitotrofoblas vili
vEGF faktor pertumbuhan endotel
vSMC vaskular sel otot polos pembuluh
XAF1 darah XIAP faktor terkait 1
XIAP Penghambat apoptosis terkait-X.

Referensi
[1]. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. Faktor serum yang diinduksi
endotoksin yang menyebabkan nekrosis tumor. Proc Natl Acad Sci US A. 1975; 72:3666–70.
[PubMed: 1103152]
[2]. Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, dkk. Faktor nekrosis
tumor manusia: struktur prekursor, ekspresi dan homologi limfotoksin. Alam. 1984; 312:724–
9. [PubMed: 6392892]
[3]. Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, dkk. Gen
limfotoksin manusia dan faktor nekrosis tumor: struktur, homologi dan lokalisasi
kromosom. Asam Nukleat Res. 1985; 13:6361–73. [PubMed: 2995927]
[4]. LJ lama. Faktor nekrosis tumor (TNF). Sains. 1985; 230:630–2. [PubMed: 2413547]
[5]. Aggarwal BB, Aiyer RA, Pennica D, Gray PW, Goeddel DV. Faktor nekrosis tumor manusia:
interaksi struktur dan reseptor. Ciba Ditemukan Gejala. 1987; 131:39–51. [PubMed: 2836139]
[6]. Narachi MA, Davis JM, Hsu YR, Arakawa T. Peran disulfida tunggal dalam faktor nekrosis tumor
manusia rekombinan-alpha. J Biol Kimia. 1987; 262:13107–10. [PubMed: 3654604]
[7]. Zhang G. Pengikatan reseptor ligan keluarga faktor nekrosis tumor. Biol Struktur Opin Saat Ini. 2004;
14:154–60. [PubMed: 15093829]
[8]. Kriegler M, Perez C, DeFay K, Albert I, Lu SD. Bentuk baru TNF/cachektin adalah protein
transmembran sitotoksik permukaan sel: konsekuensi dari fisiologi kompleks TNF. Sel. 1988;
53:45–53. [PubMed: 3349526]
[9]. Tang P, Hung MC, Klostergaard J. Faktor nekrosis pro-tumor manusia adalah
homotrimer. Biokimia. 1996; 35:8216–25. [PubMed: 8679576]
[10]. Eck MJ, Sprang SR. Struktur tumor necrosis factor-alpha pada resolusi 2,6 A. Implikasi untuk
pengikatan reseptor. J Biol Kimia. 1989; 264:17595–605. [PubMed: 2551905]
[11]. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, dkk. Disintegrin
metalloproteinase yang melepaskan faktor nekrosis tumor-alfa dari sel. Alam. 1997; 385:729–
33. [PubMed: 9034190]
[12]. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. Superfamili reseptor TNF dan TNF: mengintegrasikan
biologi mamalia. Sel. 2001; 104:487–501. [PubMed: 11239407]
[13]. Smith CA, Farrah T, Goodwin RG. Superfamili reseptor TNF dari protein seluler dan virus:
aktivasi, kostimulasi, dan kematian. Sel. 1994; 76:959–62. [PubMed: 8137429]
[14]. Naismith JH, Sprang SR. Modularitas dalam keluarga reseptor TNF. Tren Ilmu Biokimia. 1998;
23:74–9. [PubMed: 9538693]
[15]. Chan FK, Chun HJ, Zheng L, Siegel RM, Bui KL, Lenardo MJ. Sebuah domain di reseptor TNF yang
memediasi perakitan dan pensinyalan reseptor independen ligan. Sains. 2000; 288:2351–4.
[PubMed: 10875917]
[16]. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Pensinyalan faktor nekrosis tumor. Kematian Sel Berbeda. 2003;
10:45–65. [PubMed: 12655295]
[17]. Grell M, Douni E, Wajant H, Lohden M, Clauss M, Maxeiner B, dkk. Bentuk transmembran dari
faktor nekrosis tumor adalah ligan pengaktif utama dari reseptor faktor nekrosis tumor 80 kDa.
Sel. 1995; 83:793–802. [PubMed: 8521496]
[18]. Wallach D, Engelmann H, Nophar Y, Aderka D, Kemper O, Hornik V, dkk. Reseptor larut dan
permukaan sel untuk faktor nekrosis tumor. Pemasok Tindakan Agen. 1991; 35:51–7. [PubMed:
1664189]
[19]. Solomon KA, Pesti N, Wu G, Newton RC. Canggih: bentuk negatif dominan dari enzim pengonversi
TNF-alpha menghambat sekresi proTNF dan TNFRII. J Imunol. 1999; 163:4105–8.
[PubMed: 10510344]
[20]. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, dkk. Mutasi
germline pada domain ekstraseluler reseptor TNF 55 kDa, TNFR1, mendefinisikan keluarga
sindrom autoinflamasi yang diturunkan secara dominan. Sel. 1999; 97:133–44. [PubMed:
10199409]
[21]. Sriram K, O'Callaghan JP. Peran yang berbeda untuk tumor necrosis factor-alpha di otak. J
Farmakol Neuroimun. 2007; 2:140–53. [PubMed: 18040839]

[22]. Taylor PC, Peters AM, Paleolog E, Chapman PT, Elliott MJ, McCloskey R, dkk. Pengurangan kadar
kemokin dan lalu lintas leukosit ke sendi oleh blokade alfa faktor nekrosis tumor pada pasien
dengan rheumatoid arthritis. Artritis Reum. 2000; 43:38–47. [PubMed: 10643698]
[23]. Salahkan SAYA, Stein RB, Lichtenstein GR. Mengintegrasikan terapi faktor nekrosis anti tumor
pada penyakit radang usus: perspektif saat ini dan masa depan. Apakah J Gastroenterol. 2001;
96:1977–97. [PubMed: 11467623]
[24]. Feldmann M, Maini RN. Penghargaan penelitian medis klinis Lasker. TNF didefinisikan sebagai target
terapi untuk rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun lainnya. Nat Med. 2003; 9:1245–50. [PubMed:
14520364]
[25]. Mannel DN, Echtenacher B. TNF dalam respon inflamasi. Kimia Imunol. 2000; 74:141–
61. [PubMed: 10608086]
[26]. Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, Chang M, Pan YC, Mathison J, dkk. Identitas faktor nekrosis
tumor dan faktor cachektin yang disekresi makrofag. Alam. 1985; 316:552–4. [PubMed:
2993897]
[27]. Ledgerwood EC, Pober JS, Bradley JR. Kemajuan terkini dalam dasar molekuler transduksi sinyal
TNF. Investasi Lab. 1999; 79:1041–50. [PubMed: 10496522]
[28]. Bradley JR. Penyakit inflamasi yang dimediasi TNF. J Pathol. 2008; 214:149–60. [PubMed:
18161752]
[29]. Jiang Y, Woronicz JD, Liu W, Goeddel DV. Pencegahan pensinyalan reseptor TNF 1 konstitutif dengan
peredam domain kematian. Sains. 1999; 283:543–6. [PubMed: 9915703]
[30]. Hsu H, Huang J, Shu HB, Baichwal V, Goeddel DV. Perekrutan protein kinase RIP yang bergantung
pada TNF ke kompleks pensinyalan reseptor-1 TNF. Kekebalan. 1996; 4:387–96. [PubMed:
8612133]
[31]. Yang J, Lin Y, Guo Z, Cheng J, Huang J, Deng L, dkk. Peran penting MEKK3 dalam aktivasi NF-
kappaB yang diinduksi TNF. Nat Imunol. 2001; 2:620–4. [PubMed: 11429546]
[32]. Devin A, Lin Y, Yamaoka S, Li Z, Karin M, Liu Z. Subunit alfa dan beta dari IkappaB kinase (IKK)
memediasi perekrutan IKK yang bergantung pada TRAF2 ke reseptor faktor nekrosis tumor (TNF) 1
sebagai respons terhadap TNF. Biol Sel Mol. 2001; 21:3986–94. [PubMed: 11359906]
[33]. Schutze S, Machleidt T, Adam D, Schwandner R, Wiegmann K, Kruse ML, dkk. Penghambatan internalisasi
reseptor oleh monodansylcadaverine secara selektif memblokir pensinyalan domain kematian reseptor
faktor nekrosis tumor p55. J Biol Kimia. 1999; 274:10203–12. [PubMed: 10187805]
[34]. Wang L, Du F, Wang X. TNF-alpha menginduksi dua jalur aktivasi caspase-8 yang berbeda. Sel.
2008; 133:693–703. [PubMed: 18485876]

[35]. Ichijo H, Nishida E, Irie K, sepuluh Dijke P, Saitoh M, Moriguchi T, dkk. Induksi apoptosis oleh
ASK1, MAPKKK mamalia yang mengaktifkan jalur pensinyalan SAPK/JNK dan p38. Sains. 1997;
275:90–4. [PubMed: 8974401]
[36]. Tobiume K, Matsuzawa A, Takahashi T, Nishitoh H, Morita K, Takeda K, dkk. ASK1 diperlukan
untuk aktivasi berkelanjutan dari kinase dan apoptosis JNK/p38 MAP. Perwakilan EMBO 2001;
2:222–8. [PubMed: 11266364]
[37]. Rivas MA, Carnevale RP, Proietti CJ, Rosemblit C, Beguelin W, Salatino M, dkk. TNF alpha yang bekerja
pada TNFR1 mendorong pertumbuhan kanker payudara melalui jalur yang bergantung pada p42/P44
MAPK, JNK, Akt dan NF-kappa B. Exp Res Sel. 2008; 314:509–29. [PubMed: 18061162]
[38]. MacEwan DJ. Pensinyalan subtipe reseptor TNF: perbedaan dan konsekuensi seluler. Sinyal Sel.
2002; 14:477–92. [PubMed: 11897488]
[39]. Zhang R, Xu Y, Ekman N, Wu Z, Wu J, Alitalo K, dkk. Etk/Bmx mentransaktivasi faktor
pertumbuhan endotel vaskular 2 dan merekrut fosfatidilinositol 3-kinase untuk memediasi
jalur angiogenik yang diinduksi faktor nekrosis tumor. J Biol Kimia. 2003; 278:51267–76.
[PubMed: 14532277]
[40]. Jaattela M, Kuusela P, Saksela E. Demonstrasi faktor nekrosis tumor dalam cairan ketuban manusia
dan supernatan jaringan plasenta dan desidua. Investasi Lab. 1988; 58:48–52. [PubMed: 3336204]
[41]. Chen HL, Yang YP, Hu XL, Yelavarthi KK, Fishback JL, Hunt JS. Faktor nekrosis tumor alfa mRNA dan
protein terdapat dalam sel plasenta dan rahim manusia pada tahap awal dan akhir kehamilan.
Apakah J Pathol. 1991; 139:327–35. [PubMed: 1867321]

[42]. Hunt JS, Chen HL, Hu XL, Tabibzadeh S. Tumor necrosis factor-alpha messenger asam ribonukleat dan
protein dalam endometrium manusia. Reproduksi Biol. 1992; 47:141–7. [PubMed: 1637942]
[43]. Yang Y, Yelavarthi KK, Chen HL, Pace JL, Terranova PF, Hunt JS. Karakteristik molekuler, biokimia, dan
fungsional tumor necrosis factor-alpha yang diproduksi oleh sel sitotrofoblas plasenta manusia. J
Imunol. 1993; 150:5614–24. [PubMed: 8390539]
[44]. Vince G, Shorter S, Starkey P, Humphreys J, Clover L, Wilkins T, dkk. Lokalisasi produksi faktor
nekrosis tumor dalam sel pada antarmuka materno/janin pada kehamilan manusia. Clin Exp
Imunol. 1992; 88:174–80. [PubMed: 1563104]
[45]. Philippeaux MM, Piguet PF. Ekspresi tumor necrosis factor-alpha dan mRNA-nya di mukosa
endometrium selama siklus menstruasi. Apakah J Pathol. 1993; 143:480–6. [PubMed: 8342597]
[46]. von Wolff M, Classen-Linke I, Heid D, Krusche CA, Beier-Hellwig K, Karl C, dkk. Tumor necrosis
factor- alpha (TNF-alpha) pada endometrium manusia dan sekresi uterus: evaluasi dengan
imunohistokimia, ELISA dan RT-PCR semikuantitatif. Reproduksi Mol Hum. 1999; 5:146– 52.
[PubMed: 10065870]
[47]. Jokhi PP, Raja A, Sharkey AM, Smith SK, Loke YW. Skrining asam ribonukleat pembawa pesan sitokin
dalam populasi limfosit desidua manusia yang dimurnikan melalui reaksi berantai polimerase
transkriptase balik. J Imunol. 1994; 153:4427–35. [PubMed: 7525703]
[48]. Tabibzadeh S. Ekspresi imunoreaktivitas TNF-alpha/cachectin di mana-mana pada
endometrium manusia. Am J Reprod Imunol. 1991; 26:1–4. [PubMed: 1741931]
[49]. Jokhi PP, Raja A, Loke YW. Produksi sitokin dan ekspresi reseptor sitokin oleh sel-sel
antarmuka plasenta-rahim trimester pertama manusia. sitokin. 1997; 9:126–37. [PubMed:
9071564]
[50]. Gustafsson C, Hummerdal P, Matthiesen L, Berg G, Ekerfelt C, Ernerudh J. Sekresi sitokin dalam sel
mononuklear desidua dari kehamilan manusia cukup bulan dengan atau tanpa persalinan:
Deteksi ELISPOT IFN-gamma, IL-4, IL-10, TGF- beta dan TNF-alfa. J Reprod Imunol. 2006; 71:41–56.
[PubMed: 16730071]
[51]. Bergqvist A, Nejaty H, Froysa B, Bruse C, Carlberg M, Sjoblom P, dkk. Produksi interleukin 1beta, 6
dan 8 dan faktor nekrosis tumor alfa dalam sel stroma dan epitel endometrium dan endometriotik
yang dipisahkan dan dikultur. Investasi Kebidanan Gynecol. 2000; 50:1–6. [PubMed: 10895019]
[52]. Witkin SS, Liu HC, Davis OK, Rosenwaks Z. Faktor nekrosis tumor terdapat dalam serum ibu dan
cairan kultur embrio selama fertilisasi in vitro. J Reprod Imunol. 1991; 19:85–93. [PubMed:
2007998]
[53]. Raja A, Jokhi PP, Smith SK, Sharkey AM, Loke YW. Skrining mRNA sitokin pada trofoblas vili
dan ekstravilus manusia menggunakan reaksi berantai polimerase transkriptase balik (RT-
PCR). sitokin. 1995; 7:364–71. [PubMed: 8589267]
[54]. Hung TH, Charnock-Jones DS, Skepper JN, Burton GJ. Sekresi tumor necrosis factor-alpha dari
jaringan plasenta manusia yang disebabkan oleh hipoksia-reoksigenasi menyebabkan aktivasi sel
endotel in vitro: mediator potensial respon inflamasi pada preeklamsia. Apakah J
jalan. 2004; 164:1049–61. [PubMed: 14982858]
[55]. Pijnenborg R, McLaughlin PJ, Vercruysse L, Hanssens M, Johnson PM, Keith JC Jr, dkk.
Imunolokalisasi tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) pada plasenta kehamilan
manusia normotensif dan hipertensi. Plasenta. 1998; 19:231–9. [PubMed: 9639318]
[56]. Tabibzadeh S, Zupi E, Babaknia A, Liu R, Marconi D, Romanini C. Ekspresi protein yang bergantung pada
situs dan siklus menstruasi dari keluarga reseptor faktor nekrosis tumor (TNF), dan
Onkoprotein BCL-2 dan produksi TNF alfa fase spesifik di endometrium manusia. Reproduksi
Hum. 1995; 10:277–86. [PubMed: 7539446]
[57]. Hunt JS, Chen HL, Miller L. Faktor nekrosis tumor: komponen penting kehamilan? Reproduksi
Biol. 1996; 54:554–62. [PubMed: 8835376]
[58]. Yelavarthi KK, Berburu JS. Analisis RNA pembawa pesan reseptor alfa faktor nekrosis tumor p60 dan p80 dan
protein di plasenta manusia. Apakah J Pathol. 1993; 143:1131–41. [PubMed: 8214007]

[59]. Knofler M, Mosl B, Bauer S, Griesinger G, Husslein P. TNF-alpha/TNFRI dalam sitotrofoblas

trimester pertama primer dan abadi. Plasenta. 2000; 21:525–35. [PubMed: 10940203]
[60]. Austgulen R, Espevik T, Mecsei R, Scott H. Ekspresi reseptor faktor nekrosis tumor pada plasenta manusia
pada saat cukup bulan. Pemindaian Acta Obstet Gynecol. 1992; 71:417–24. [PubMed: 1326840]
[61]. Yui J, Hemmings D, Garcia-Lloret M, Guilbert LJ. Ekspresi reseptor faktor nekrosis tumor p55 dan
p75 manusia pada trofoblas vili primer dan perannya dalam transduksi sinyal sitotoksik.
Reproduksi Biol. 1996; 55:400–9. [PubMed: 8828846]
[62]. Knofler M, Stenzel M, Husslein P. Pelepasan reseptor faktor nekrosis tumor dari trofoblas istilah
vili yang dimurnikan dan sel BeWo sitotrofoblas. Reproduksi Hum. 1998; 13:2308–16. [PubMed:
9756317]
[63]. Austgulen R, Liabakk NB, Brockhaus M, Espevik T. Reseptor TNF larut dalam cairan ketuban
dan urin wanita hamil. J Reprod Imunol. 1992; 22:105–16. [PubMed: 1323674]
[64]. Bornstein SR, Rutkowski H, Vrezas I. Sitokin dan steroidogenesis. Endokrinol Sel Mol.
2004; 215:135–41. [PubMed: 15026186]
[65]. Wuttke W, Jarry H, Pitzel L, Knoke I, Spiess S. Tindakan luteotrofik dan luteolitik peptida ovarium.
Reproduksi Hum. 1993; 8(Tambahan 2):141–6. [PubMed: 7506269]
[66]. Terranova PF, Beras VM. Ulasan: keterlibatan sitokin dalam proses ovarium. Am J Reprod
Imunol. 1997; 37:50–63. [PubMed: 9138453]
[67]. Yui J, Garcia-Lloret M, Wegmann TG, Guilbert LJ. Sitotoksisitas tumor necrosis factor-alpha dan
gamma-interferon terhadap trofoblas plasenta manusia primer. Plasenta. 1994; 15:819–35.
[PubMed: 7886023]
[68]. Straszewski-Chavez SL, Visintin IP, Karassina N, Los G, Liston P, Halaban R, dkk. XAF1
memediasi apoptosis yang diinduksi faktor nekrosis tumor-alfa dan penghambat pembelahan
apoptosis terkait-X dengan bertindak melalui jalur mitokondria. J Biol Kimia. 2007; 282:13059–
72. [PubMed: 17329253]
[69]. Garcia-Lloret MI, Yui J, Winkler-Lowen B, Guilbert LJ. Faktor pertumbuhan epidermal menghambat
apoptosis trofoblas primer manusia yang diinduksi sitokin. Fisiol Sel J. 1996; 167:324–32. [PubMed:
8613474]
[70]. Pijnenborg R, Luyten C, Vercruysse L, Keith JC Jr, Van Assche FA. Efek sitotoksik dari faktor nekrosis
tumor (TNF)-alpha dan interferon-gamma pada trofoblas manusia yang dikultur dimodulasi oleh
fibronektin. Reproduksi Mol Hum. 2000; 6:635–41. [PubMed: 10871651]
[71]. Smith S, Francis R, Guilbert L, Baker PN. Penyelamatan faktor pertumbuhan apoptosis trofoblas yang
dimediasi sitokin. Plasenta. 2002; 23:322–30. [PubMed: 11969343]

[72]. Smith SC, Guilbert LJ, Yui J, Baker PN, Davidge ST. Peran zat antara nitrogen/oksigen reaktif dalam
apoptosis trofoblas yang diinduksi sitokin. Plasenta. 1999; 20:309–15. [PubMed: 10329352]
[73]. Garcia-Lloret MI, Winkler-Lowen B, Guilbert LJ. Monosit yang melekat pada LFA-1 pada sinsitiotrofoblas
plasenta menginduksi apoptosis lokal melalui pelepasan TNF-alpha. Sebuah model untuk inisiasi
peradangan plasenta secara hematogen. J Leukoc Biol. 2000; 68:903–8. [PubMed: 11129659]
[74]. Bauer S, Pollheimer J, Hartmann J, Husslein P, Aplin JD, Knofler M. Tumor nekrosis faktoralfa
menghambat migrasi trofoblas melalui peningkatan penghambat aktivator plasminogen-1
pada kultur eksplan vili trimester pertama. J Clin Endokrinol Metab. 2004; 89:812–22. [PubMed:
14764800]
[75]. Fukushima K, Miyamoto S, Komatsu H, Tsukimori K, Kobayashi H, Seki H, dkk. Apoptosis yang diinduksi
TNFalpha dan peralihan integrin dalam garis sel trofoblas ekstravilus manusia. biologi
mereproduksi. 2003; 68:1771–8. [PubMed: 12606473]
[76]. Boyle JJ, Weissberg PL, Bennett MR. Faktor nekrosis tumor-alpha mendorong apoptosis sel otot polos
pembuluh darah yang diinduksi makrofag melalui mekanisme langsung dan autokrin. Biol Vaskular
Trombus Arterioskler. 2003; 23:1553–8. [PubMed: 12869351]
[77]. Harris LK, Keogh RJ, Wareing M, Baker PN, Cartwright JE, Aplin JD, dkk. Trofoblas invasif
merangsang apoptosis sel otot polos pembuluh darah melalui mekanisme yang bergantung
pada ligan fas. Apakah J Pathol. 2006; 169:1863–74. [PubMed: 17071607]

[78]. Keogh RJ, Harris LK, Freeman A, Baker PN, Aplin JD, Whitley GS, dkk. Trofoblas yang diturunkan dari janin
menggunakan ligan penginduksi apoptosis terkait faktor nekrosis tumor sitokin apoptosis untuk
menginduksi kematian sel otot polos. Lingkaran Res. 2007; 100:834–41. [PubMed: 17322170]
[79]. Knofler M, Saleh L, Bauer S, Galos B, Rotheneder H, Husslein P, dkk. Regulasi
transkripsi gen beta human chorionic gonadotropin selama diferensiasi trofoblas
vili. Endokrinologi. 2004; 145:1685–94. [PubMed: 14715707]
[80]. Knofler M, Saleh L, Bauer S, Vasicek R, Griesinger G, Strohmer H, dkk. Elemen promotor dan faktor
transkripsi yang terlibat dalam ekspresi asam ribonukleat human chorionic gonadotrophin-alpha
messenger yang bergantung pada diferensiasi dari trofoblas vili jangka. Endokrinologi. 2000; 141:3737–48.
[PubMed: 11014230]
[81]. Ringler GE, Kao LC, Miller WL, Strauss JF ke-3. Efek 8-bromo-cAMP pada ekspresi fungsi
endokrin oleh sel trofoblas manusia yang dikultur. Regulasi mRNA tertentu. Endokrinol Sel
Mol. 1989; 61:13–21. [PubMed: 2744214]
[82]. Marth C, Brattia M, Muller-Holzner E, Mayer I, Zech J, Tabarelli M, dkk. Modulasi sekresi
gonadotropin korionik manusia oleh pengubah respons biologis pada sel plasenta dan
koriokarsinoma aterm. Mol Biother. 1989; 1:140–4. [PubMed: 2513840]
[83]. Pedersen AM, Fulton SK, Porter L, Francis GL. Faktor nekrosis tumor-alpha mempengaruhi
produksi hormon in vitro oleh kultur sel koriokarsinoma JEG-3. J Reprod Imunol. 1995; 29:69–
80. [PubMed: 8531193]
[84]. Yanushpolsky EH, Ozturk M, Polgar K, Berkowitz RS, Hill JA. Efek sitokin pada produksi
human chorionic gonadotropin (hCG) oleh garis sel trofoblas. J Reprod Imunol. 1993;
25:235–47. [PubMed: 8207712]
[85]. Monzon-Bordonaba F, Vadillo-Ortega F, Feinberg RF. Modulasi fungsi trofoblas oleh tumor
necrosis factor-alpha: peran dalam pembentukan dan pemeliharaan kehamilan? Am J Obstet
Ginekol. 2002; 187:1574–80. [PubMed: 12501066]
[86]. Leisser C, Saleh L, Haider S, Husslein H, Sonderegger S, Knofler M. Tumor necrosis
factoralpha merusak ekspresi subunit beta chorionic gonadotropin dan fusi sel sitotrofoblas
vili manusia. Reproduksi Mol Hum. 2006; 12:601–9. [PubMed: 16896069]
[87]. Hamada AL, Nakabayashi K, Sato A, Kiyoshi K, Takamatsu Y, Laoag-Fernandez JB, dkk. Transfeksi gen
beta antisense chorionic gonadotropin ke dalam sel koriokarsinoma menekan proliferasi sel dan
menginduksi apoptosis. J Clin Endokrinol Metab. 2005; 90:4873–9. [PubMed: 15886246]
[88]. Berburu JS, Atherton RA, Pace JL. Respon diferensial sel trofoblas tikus dan fibroblas
embrio terhadap sitokin yang mengatur proliferasi dan ekspresi antigen MHC kelas I. J
Imunol. 1990; 145:184–9. [PubMed: 2113554]
[89]. Pampfer S, Vanderheyden I, Vesela J, De Hertogh R. Netralisasi aksi tumor necrosis factor alpha
(TNF alpha) pada proliferasi sel pada blastokista tikus dengan antisense
oligodeoksiribonukleotida diarahkan terhadap reseptor TNF alpha p60. Reproduksi Biol. 1995;
52:1316–26. [PubMed: 7543296]
[90]. Kawamura K, Kawamura N, Kumagai J, Fukuda J, Tanaka T. Regulasi faktor nekrosis tumor apoptosis pada
embrio praimplantasi tikus dan antagonismenya dengan mengubah faktor pertumbuhan sistem
pensinyalan alpha/phosphatidylionsitol 3-kinase. Reproduksi Biol. 2007; 76:611–8. [PubMed: 17182889]
[91]. Pampfer S, Moulaert B, Vanderheyden I, Wuu YD, De Hertogh R. Pengaruh faktor nekrosis tumor alfa
pada pertumbuhan blastokista tikus dan metabolisme glukosa. J Reproduksi Subur. 1994; 101:199– 206.
[PubMed: 8064682]
[92]. Drake BL, Kepala JR. Sel trofoblas murine tidak dibunuh oleh tumor necrosis factor-alpha. J
Reprod Imunol. 1990; 17:93–9. [PubMed: 2109800]
[93]. Whiteside EJ, Boucaut KJ, Teh A, Garcia-Aragon J, Harvey MB, Herington AC. Peningkatan
konsentrasi TNF-alpha menginduksi diferensiasi trofoblas pada pertumbuhan blastokista tikus.
Res Jaringan Sel. 2003; 314:275–80. [PubMed: 14505032]
[94]. Huber AV, Saleh L, Bauer S, Husslein P, Knofler M. Induksi PAI-1 yang dimediasi TNFalpha
membatasi invasi sel trofoblas HTR-8/SVneo. Plasenta. 2006; 27:127–36. [PubMed:
16338458]

[95]. Rasmussen CA, Pace JL, Banerjee S, Phillips TA, Hunt JS. Garis sel trofoblas yang dihasilkan dari tikus yang
kekurangan reseptor faktor nekrosis tumor mengungkapkan fungsi spesifik untuk dua reseptor faktor
nekrosis tumor. Plasenta. 1999; 20:213–22. [PubMed: 10195744]
[96]. Reister F, Frank HG, Kingdom JC, Heyl W, Kaufmann P, Rath W, dkk. Apoptosis yang diinduksi
makrofag membatasi invasi trofoblas endovaskular pada dinding rahim wanita preeklampsia.
Investasi Lab. 2001; 81:1143–52. [PubMed: 11502865]
[97]. Todt JC, Yang Y, Lei J, Lauria MR, Sorokin Y, Cotton DB, dkk. Efek tumor necrosis factor-
alpha pada adhesi dan motilitas sel trofoblas manusia. Am J Reprod Imunol. 1996; 36:65–
71. [PubMed: 8862248]

[98]. Lala PK, Chakraborty C. Faktor yang mengatur migrasi dan invasi trofoblas: kemungkinan gangguan
yang berkontribusi terhadap preeklamsia dan cedera janin. Plasenta. 2003; 24:575–87. [PubMed:
12828917]
[99]. Renaud SJ, Postovit LM, Macdonald-Goodfellow SK, McDonald GT, Caldwell JD, Graham CH. Makrofag yang
teraktivasi menghambat invasi sitotrofoblas manusia secara in vitro. Reproduksi Biol. 2005; 73:237–43.
[PubMed: 15800179]
[100]. Lockwood CJ, Oner C, Uz YH, Kayisli UA, Huang SJ, Buchwalder LF, dkk. Ekspresi matriks metalloproteinase
9 (MMP9) pada desidua preeklampsia dan induksi MMP9 oleh tumor necrosis factor alpha dan interleukin
1 beta pada sel desidua trimester pertama manusia. Reproduksi Biol. 2008; 78:1064–72. [PubMed:
18276934]
[101]. Meisser A, Chardonnens D, Campana A, Bischof P. Pengaruh faktor nekrosis tumor-alpha, interleukin-1
alpha, faktor perangsang koloni makrofag dan transformasi faktor pertumbuhan beta pada
metalloproteinase matriks trofoblas. Reproduksi Mol Hum. 1999; 5:252–60. [PubMed: 10333360]
[102]. Hiden U, Glitzner E, Ivanisevic M, Djelmis J, Wadsack C, Lang U, dkk. Ekspresi MT1-MMP pada jaringan
plasenta trimester pertama diregulasi pada diabetes tipe 1 sebagai akibat dari peningkatan kadar insulin
dan faktor nekrosis tumor-alpha. Diabetes. 2008; 57:150–7. [PubMed: 17928399]
[103]. Hiden U, Wadsack C, Prutsch N, Gauster M, Weiss U, Frank HG, dkk. Garis sel trofoblas manusia
trimester pertama ACH-3P: alat baru untuk mempelajari loop regulasi autokrin/parakrin
subpopulasi trofoblas manusia – TNF-alpha menstimulasi ekspresi MMP15. Biol Pengembang
BMC. 2007; 7:137. [PubMed: 18093301]
[104]. Wright A, Zhou Y, Weier JF, Caceres E, Kapidzic M, Tabata T, dkk. Trisomi 21 dikaitkan
dengan cacat variabel pada diferensiasi sitotrofoblas sepanjang jalur invasif. Am J Med
Genet A. 2004; 130A:354–64. [PubMed: 15389712]
[105]. Thathiah A, Brayman M, Dharmaraj N, Julian JJ, Lagow EL, Carson DD. Faktor nekrosis tumor alfa
merangsang sintesis MUC1 dan pelepasan ektodomain dalam garis sel epitel rahim manusia.
Endokrinologi. 2004; 145:4192–203. [PubMed: 15142990]
[106]. Niederkorn JY. Jangan melihat kejahatan, jangan mendengar kejahatan, jangan melakukan kejahatan: pelajaran dari hak istimewa kekebalan
tubuh. Nat Imunol. 2006; 7:354–9. [PubMed: 16550198]
[107]. Sargent IL, Borzychowski AM, Redman CW. Sel NK dan preeklampsia. J Reprod Imunol.
2007; 76:40–4. [PubMed: 17482272]
[108]. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Interaksi sitokin dua arah dalam hubungan ibu-
janin: apakah kehamilan yang sukses merupakan fenomena TH2? Imunol Hari Ini. 1993; 14:353–6.
[PubMed: 8363725]
[109]. Chaouat G. Paradigma Th1/Th2: masih penting dalam kehamilan? Semin Imunopatol. 2007;
29:95–113. [PubMed: 17626305]
[110]. Moffett A, Loke C. Imunologi plasentasi pada mamalia eutherian. Nat Rev Imunol. 2006;
6:584–94. [PubMed: 16868549]
[111]. Eide IP, Rolfseng T, Isaksen CV, Mecsei R, Roald B, Lydersen S, dkk. Pembatasan pertumbuhan janin
yang serius dikaitkan dengan berkurangnya proporsi sel pembunuh alami di desidua basalis.
Lengkungan Virchows. 2006; 448:269–76. [PubMed: 16328353]
[112]. Paradowska E, Blach-Olszewska Z, Gejdel E. Produksi sitokin konstitutif dan diinduksi oleh plasenta
manusia dan membran ketuban pada saat cukup bulan. Plasenta. 1997; 18:441–6. [PubMed: 9250707]

[113]. Sato TA, Keelan JA, Mitchell MD. Interaksi parakrin penting antara TNF-alpha dan IL-10 mengatur
sitokin koriodecidual manusia yang distimulasi lipopolisakarida dan produksi prostaglandin E2. J
Imunol. 2003; 170:158–66. [PubMed: 12496396]
[114]. Griesinger G, Saleh L, Bauer S, Husslein P, Knofler M. Produksi sitokin pro dan antiinflamasi
trofoblas plasenta manusia sebagai respons terhadap bakteri patogen. J Soc Investigasi Gynecol.
2001; 8:334–40.
[115]. Leroy MJ, Dallot E, Czerkiewicz I, Schmitz T, Breuiller-Fouche M. Peradangan choriodecidua
menginduksi faktor nekrosis tumor yang dimediasi alfa apoptosis sel miometrium manusia.
Reproduksi Biol. 2007; 76:769–76. [PubMed: 17215489]

[116]. Christiansen OB, Nielsen HS, Kolte AM. Peradangan dan keguguran. Obat Neonatal Janin Semin.
2006; 11:302–8. [PubMed: 16682265]
[117]. Wilczynski JR. Keseimbangan sitokin Th1/Th2–yin dan yang dari imunologi reproduksi. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 122:136–43. [PubMed: 15893871]
[118]. Shaarawy M, Nagui AR. Peningkatan ekspresi sitokin mungkin memainkan peran mendasar dalam
mekanisme aborsi spontan berulang yang dimediasi secara imunologis. Pemindaian Acta Obstet Gynecol.
1997; 76:205–11. [PubMed: 9093132]
[119]. Wakil Presiden Chernyshov, Vodyanik MA, Pisareva SP. Kurangnya reseptor TNF terlarut pada wanita
dengan aborsi spontan berulang dan kemungkinan koreksinya. Am J Reprod Imunol. 2005; 54:284–91.
[PubMed: 16212650]
[120]. Pemain sayap EE, Reed JL. Pengobatan dengan penghambat faktor nekrosis tumor dan imunoglobulin
intravena meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan aborsi spontan berulang. Am J
[121]. Toder V, Fein A, Carp H, Torchinsky A. TNF-alpha pada keguguran dan kelainan perkembangan
embrio: mediator rangsangan yang merugikan atau pelindung unit fetoplasenta? J Membantu
Mereproduksi Genet. 2003; 20:73–81. [PubMed: 12688591]
[122]. Romero R, Gotsch F, Pineles B, Kusanovic JP. Peradangan pada kehamilan: perannya dalam
fisiologi reproduksi, komplikasi obstetri, dan cedera janin. Nutr Rev.2007; 65:S194– 202.
[PubMed: 18240548]
[123]. Christiaens I, Zaragoza DB, Guilbert L, Robertson SA, Mitchell BF, Olson DM. Proses inflamasi pada
persalinan prematur dan cukup bulan. J Reprod Imunol. 2008
[124]. Kniss DA, Zimmerman PD, Garver CL, Fertel RH. Antagonis reseptor interleukin-1 menghambat
ekspresi siklooksigenase-2 yang diinduksi interleukin-1 di endometrium. Am J Obstet Ginekol.
1997; 177:559–67. [PubMed: 9322624]

[125]. Imseis HM, Zimmerman PD, Samuels P, Kniss DA. Faktor nekrosis tumor-alpha menginduksi
ekspresi gen siklo-oksigenase-2 pada trofoblas trimester pertama: penekanan oleh glukokortikoid
dan NSAID. Plasenta. 1997; 18:521–6. [PubMed: 9290146]
[126]. Pomini F, Caruso A, Challis JR. Interleukin-10 memodifikasi efek interleukin-1beta dan tumor
necrosis factor-alpha pada aktivitas dan ekspresi prostaglandin H synthase-2 dan 15-hydrox-
yprostaglandin dehydrogenase yang bergantung pada NAD+ dalam istilah kultur trofoblas vili
manusia dan sel trofoblas korion. J Clin Endokrinol Metab. 1999; 84:4645–51. [PubMed: 10599732]
[127]. Ulug U, Goldman S, Ben-Shlomo I, Shalev E. Matrix metalloproteinase (MMP)-2 dan MMP-9 dan
penghambatnya, TIMP-1, pada desidua dan selaput janin manusia: efek prostaglandin F(2alpha)
dan indometasin. Reproduksi Mol Hum. 2001; 7:1187–93. [PubMed: 11719597]
[128]. DJ Dudley. Imunoendokrinologi persalinan prematur: hubungan antara hormon pelepas

kortikotropin dan peradangan. Am J Obstet Ginekol. 1999; 180:S251–6. [PubMed: 9914628]
[129]. Kossintseva I, Wong S, Johnstone E, Guilbert L, Olson DM, Mitchell BF. Sitokin proinflamasi
menghambat aktivitas 11beta-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 plasenta manusia melalui jalur
Ca2+ dan cAMP. Am J Fisiol Endokrinol Metab. 2006; 290:E282–8. [PubMed: 16174654]
[130]. Sadowsky DW, Adams KM, Gravett MG, Witkin SS, Novy MJ. Persalinan prematur diinduksi oleh infus
interleukin-1beta intraamniotik dan tumor necrosis factor-alpha tetapi tidak dengan infus intraamniotik.

interleukin-6 atau interleukin-8 dalam model primata bukan manusia. Am J Obstet Ginekol. 2006;
195:1578–89. [PubMed: 17132473]
[131]. Cackovic M, Buhimschi CS, Zhao G, Funai EF, Norwitz ER, Kuczynski E, dkk. Ekskresi fraksional
tumor necrosis factor-alpha pada wanita dengan preeklampsia berat. Obstet Ginekol. 2008;
112:93–100. [PubMed: 18591313]
[132]. Conrad KP, Miles TM, Benyo DF. Sirkulasi kadar sitokin imunoreaktif pada wanita dengan
preeklampsia. Am J Reprod Imunol. 1998; 40:102–11. [PubMed: 9764352]
[133]. Sharma A, Satyam A, SharmaLeptin JB. IL-10 dan penanda inflamasi (TNF-alpha, IL-6 dan IL-8) pada
wanita pre-eklampsia, wanita hamil normotensif, dan wanita tidak hamil yang sehat. Am J Reprod
Imunol. 2007; 58:21–30. [PubMed: 17565544]
[134]. Vince GS, Starkey PM, Austgulen R, Kwiatkowski D, Redman CW. Interleukin-6, faktor nekrosis
tumor dan reseptor faktor nekrosis tumor terlarut pada wanita dengan preeklamsia. Br J Obstet
Gynaecol. 1995; 102:20–5. [PubMed: 7833306]
[135]. Kupferminc MJ, Peaceman AM, Wigton TR, Rehnberg KA, Socol ML. Tumor nekrosis faktoralfa
meningkat dalam plasma dan cairan ketuban pasien dengan preeklampsia berat. Am J Obstet
Ginekol. 1994; 170:1752–7. [diskusi: 7–9]. [PubMed: 8203436]
[136]. Visser W, Beckmann I, Knook MA, Wallenburg HC. Reseptor faktor nekrosis tumor terlarut II dan molekul
adhesi sel terlarut 1 sebagai penanda pelepasan faktor nekrosis tumor-alfa pada preeklampsia.
Pemindaian Acta Obstet Gynecol. 2002; 81:713–9. [PubMed: 12174154]
[137]. Kupferminc MJ, Peaceman AM, Aderka D, Wallach D, Socol ML. Reseptor faktor nekrosis tumor
terlarut dan kadar interleukin-6 pada pasien dengan preeklampsia berat. Obstet Ginekol. 1996;
88:420–7. [PubMed: 8752252]
[138]. Schipper EJ, Bolte AC, Schalkwijk CG, Van Geijn HP, Dekker GA. Kadar reseptor TNF pada preeklampsia
merupakan hasil penelitian longitudinal pada wanita berisiko tinggi. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005;
18:283–7. [PubMed: 16390786]
[139]. Chen G, Wilson R, Wang SH, Zheng HZ, Walker JJ, McKillop JH. Polimorfisme dan ekspresi
gen tumor necrosis factoralpha (TNF-alpha) pada preeklampsia. Clin Exp Imunol. 1996;
104:154–9. [PubMed: 8603520]
[140]. Wang Y, Walsh SW. Konsentrasi TNF alpha dan ekspresi mRNA meningkat pada
plasenta preeklampsia. J Reprod Imunol. 1996; 32:157–69. [PubMed: 9023819]
[141]. Benyo DF, Smarason A, Redman CW, Sims C, Conrad KP. Ekspresi sitokin inflamasi pada
plasenta dari wanita dengan preeklampsia. J Clin Endokrinol Metab. 2001; 86:2505– 12.
[PubMed: 11397847]
[142]. Hayashi M, Ueda Y, Yamaguchi T, Sohma R, Shibazaki M, Ohkura T, dkk. Faktor nekrosis tumor-
alfa di plasenta tidak meningkat pada pasien preeklamsia meskipun terjadi peningkatan pada
darah tepi. Am J Reprod Imunol. 2005; 53:113–9. [PubMed: 15727564]
[143]. Dong M, He J, Wang Z, Xie X, Wang H. Ketidakseimbangan sitokin tipe Th1 dan Th2 plasenta pada
preeklampsia. Pemindaian Acta Obstet Gynecol. 2005; 84:788–93. [PubMed: 16026406]
[144]. Jonsson Y, Ruber M, Matthiesen L, Berg G, Nieminen K, Sharma S, dkk. Pemetaan sitokin serum dari
wanita dengan preeklamsia dan kehamilan normal. J Reprod Imunol. 2006; 70:83– 91. [PubMed:
16388854]
[145]. Hamai Y, Fujii T, Yamashita T, Nishina H, Kozuma S, Mikami Y, dkk. Bukti
peningkatan kadar interleukin-2 serum dan faktor nekrosis tumor-alpha sebelum
manifestasi klinis preeklampsia. Am J Reprod Imunol. 1997; 38:89–93. [PubMed:
9272206]
[146]. Heikkinen J, Mottonen M, Pulkki K, Lassila O, Alanen A. Kadar sitokin dalam cairan ketuban
midtrimester pada kehamilan normal dan dalam prediksi preeklampsia. Pindai J Imunol. 2001;
53:310–4. [PubMed: 11251890]
[147]. Meekins JW, McLaughlin PJ, DC Barat, McFadyen IR, Johnson PM. Aktivasi sel endotel oleh
tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) dan perkembangan pre-eklampsia. Clin Exp Imunol.
1994; 98:110–4. [PubMed: 7523006]
[148]. Serin IS, Ozcelik B, Basbug M, Kilic H, Okur D, Erez R. Nilai prediksi tumor necrosis factor alpha
(TNF-alpha) pada preeklampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002; 100:143–5. [PubMed:
11750953]

[149]. Peracoli JC, Rudge MV, Peracoli MT. Tumor necrosis factor-alpha pada kehamilan dan masa nifas
wanita dengan hipertensi gestasional dan preeklampsia. Am J Reprod Imunol. 2007; 57:177–85.
[PubMed: 17295896]
[150]. Chaiworapongsa T, Romero R, Yoshimatsu J, Espinoza J, Kim YM, Park K, dkk. Profil molekul adhesi
terlarut pada kehamilan normal dan preeklampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12:19–27.
[PubMed: 12422905]
[151]. Coata G, Pennacchi L, Bini V, Liotta L, Di Renzo GC. Molekul adhesi terlarut: penanda preeklamsia
dan hambatan pertumbuhan intrauterin. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12:28–34. [PubMed:
12422906]
[152]. Leung DN, Smith SC, Kepada KF, Sahota DS, Baker PN. Peningkatan apoptosis plasenta pada kehamilan
dengan komplikasi preeklampsia. Am J Obstet Ginekol. 2001; 184:1249–50. [PubMed: 11349196]
[153]. Kharfi A, Biro M, Giguere Y, Moutquin JM, Forest JC. Disosiasi antara peningkatan apoptosis dan
ekspresi sistem faktor nekrosis tumor-alfa pada vili plasenta aterm dengan preeklampsia. Klinik
Biokimia. 2006; 39:646–51. [PubMed: 16499896]
[154]. Kwaan HC, Wang J, Boggio L, Weiss I, Grobman WA. Efek trombogenik dari sitokin
inflamasi pada trofoblas pada wanita dengan preeklampsia. Am J Obstet Ginekol. 2004;
191:2142–7. [PubMed: 15592304]
[155]. Heiskanen J, Romppanen EL, Hiltunen M, Iivonen S, Mannermaa A, Punnonen K, dkk. Polimorfisme
pada gen tumor necrosis factor-alpha pada wanita dengan preeklampsia. J Membantu Mereproduksi
Genet. 2002; 19:220–3. [PubMed: 12099552]
[156]. Molvarec A, Jermendy A, Nagy B, Kovacs M, Varkonyi T, Hupuczi P, dkk. Hubungan antara
polimorfisme gen tumor necrosis factor (TNF)-alpha G-308A dan preeklamsia dengan
komplikasi hambatan pertumbuhan janin yang parah. Klinik Chim Acta. 2008; 392:52–7.
[PubMed: 18396154]
[157]. Canto-Cetina T, Canizales-Quinteros S, de la Chesnaye E, Coral-Vazquez R, Mendez JP, Canto
P. Analisis polimorfisme C-850T dan G-308A gen tumor necrosis factor-alpha pada
wanita maya-mestizo dengan preeklampsia. Kehamilan Hiperten. 2007; 26:283–91.
[PubMed: 17710577]
[158]. Lachmeijer AM, Crusius JB, Pals G, Dekker GA, Arngrimsson R, sepuluh Kate LP. Polimorfisme pada
faktor nekrosis tumor dan wilayah gen limfotoksin-alfa dan preeklampsia. Kebidanan
Ginekol. 2001; 98:612–9. [PubMed: 11576577]
[159]. Dizon-Townson DS, Mayor H, Ward K. Mutasi promotor pada gen alfa faktor nekrosis tumor tidak
berhubungan dengan preeklampsia. J Reprod Imunol. 1998; 38:55–61. [PubMed: 9616877]
[160]. Bartha JL, Romero-Carmona R, Comino-Delgado R. Sitokin inflamasi pada retardasi pertumbuhan
intrauterin. Pemindaian Acta Obstet Gynecol. 2003; 82:1099–102. [PubMed: 14616253]
[161]. Holcberg G, Huleihel M, Sapir O, Katz M, Tsadkin M, Furman B, dkk. Peningkatan produksi faktor
nekrosis tumor-alpha TNF-alpha oleh plasenta manusia IUGR. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2001; 94:69–72. [PubMed: 11134828]
[162]. Johnson MR, Anim-Nyame N, Johnson P, Sooranna SR, Steer PJ. Apakah aktivasi sel endotel terjadi
dengan pembatasan pertumbuhan intrauterin? Bjog. 2002; 109:836–9. [PubMed: 12135223]
[163]. Kilani RT, Mackova M, Davidge ST, Winkler-Lowen B, Demianczuk N, Guilbert LJ. Faktor nekrosis
tumor endogen alfa memediasi peningkatan apoptosis trofoblas vili yang dikultur dari plasenta
yang terhambat pertumbuhan intrauterin. Reproduksi. 2007; 133:257–64. [PubMed: 17244751]
[164]. Kayisli UA, Mahutte NG, Arici A. Kemokin uterus dalam fisiologi dan patologi
reproduksi. Am J Reprod Imunol. 2002; 47:213–21. [PubMed: 12069388]
[165]. Lappas M, Permezel M, Georgiou HM, Beras GE. Regulasi faktor nuklir kappa B sitokin
proinflamasi pada jaringan kehamilan manusia secara in vitro. Reproduksi Biol. 2002; 67:668–73.
[PubMed: 12135912]

[166]. Huber AV, Saleh L, Prast J, Haslinger P, Knofler M. Human chorionic gonadotropin melemahkan
aktivasi NF-kappaB dan ekspresi sitokin sel stroma endometriotik. Reproduksi Mol Hum. 2007;
13:595–604. [PubMed: 17525069]
[167]. Roby KF, Berburu JS. Faktor nekrosis tumor endometrium tikus-alpha messenger asam
ribonukleat dan protein: lokalisasi dan regulasi oleh estradiol dan progesteron. Endokrinologi.
1994; 135:2780–9. [PubMed: 7988471]
[168]. Tabibzadeh S, Satyaswaroop PG, von Wolff M, Strowitzki T. Regulasi ekspresi mRNA TNF-alpha
dalam sel endometrium oleh TNF-alpha dan penarikan estrogen. Reproduksi Mol Hum. 1999;
5:1141–9. [PubMed: 10587369]

[169]. Tabibzadeh S. Sinyal dan jalur molekuler yang terlibat dalam menstruasi manusia, suatu proses unik
penghancuran dan remodeling jaringan. Reproduksi Mol Hum. 1996; 2:77–92. [PubMed: 9238663]
[170]. Fluhr H, Krenzer S, Stein GM, Bangau B, Deperschmidt M, Wallwiener D, dkk. Interferongamma dan
tumor necrosis factor-alpha membuat sel-sel stroma endometrium manusia yang resisten terhadap
apoptosis yang dimediasi oleh fas. Ilmu Sel J. 2007; 120:4126–33. [PubMed: 18003704]
[171]. Roberts M, Luo X, Chegini N. Regulasi diferensial interleukin IL-13 dan IL-15 oleh
steroid ovarium, TNF-alpha dan TGF-beta pada sel epitel dan stroma endometrium
manusia.
Reproduksi Mol Hum. 2005; 11:751–60. [PubMed: 16254005]
[172]. Cao WG, Morin M, Sengers V, Metz C, Roger T, Maheux R, dkk. Faktor nekrosis tumoralpha
mengatur ekspresi faktor penghambat migrasi makrofag dalam sel stroma endometrium
melalui faktor transkripsi nuklir NF-kappaB. Reproduksi Hum. 2006; 21:421–8. [PubMed:
16210389]
[173]. Singer CF, Marbaix E, Lemoine P, Courtoy PJ, Eeckhout Y. Sitokin lokal menginduksi ekspresi diferensial
matriks metalloproteinase tetapi tidak menghambat jaringannya pada fibroblas endometrium manusia.
Biokimia Eur J. 1999; 259:40–5. [PubMed: 9914473]
[174]. Malik S, Hari K, Perrault I, Charnock-Jones DS, Smith SK. Penurunan kadar aktivitas VEGF-A dan MMP-2 dan
MMP-9 serta peningkatan TNF-alpha pada endometrium menstruasi dan limbah pada wanita dengan
menorrhagia. Reproduksi Hum. 2006; 21:2158–66. [PubMed: 16585124]
[175]. Chobotova K, Muchmore ME, Carver J, Yoo HJ, Manek S, Gullick WJ, dkk. Potensi mitogenik faktor
pertumbuhan epidermal pengikat heparin pada endometrium manusia dimediasi oleh reseptor
faktor pertumbuhan epidermal dan dimodulasi oleh tumor necrosis factor-alpha. J Clin Endokrinol
Metab. 2002; 87:5769–77. [PubMed: 12466384]
[176]. Chobotova K, Karpovich N, Carver J, Manek S, Gullick WJ, Barlow DH, dkk. Faktor pertumbuhan epidermal
yang mengikat heparin dan reseptornya memediasi desidualisasi dan mempotensiasi kelangsungan hidup
sel stroma endometrium manusia. J Clin Endokrinol Metab. 2005; 90:913–9. [PubMed:
15562026]
[177]. Inoue T, Kanzaki H, Iwai M, Imai K, Narukawa S, Higuchi T, dkk. Faktor nekrosis tumor alfa
menghambat desidualisasi in-vitro sel stroma endometrium manusia. Reproduksi Hum. 1994;
9:2411–7. [PubMed: 7714166]
[178]. Rieger L, Kammerer U, Hofmann J, Sutterlin M, Dietl J. Sel koriokarsinoma memodulasi
produksi sitokin limfosit granular desidua besar dalam budidaya. Am J Reprod Imunol. 2001;
46:137–43. [PubMed: 11506078]
[179]. van der Meer A, Lukassen HG, van Cranenbroek B, Weiss EH, Braat DD, van Lierop MJ, dkk. HLA-G
terlarut meningkatkan produksi sitokin tipe Th1 oleh sel pembunuh alami rahim dan perifer yang
diaktifkan sitokin. Reproduksi Mol Hum. 2007; 13:123–33. [PubMed: 17121749]
[180]. Rieger L, Hofmeister V, Probe C, Dietl J, Weiss EH, Steck T, dkk. Produksi sitokin mirip Th1 dan
Th2 oleh limfosit granular besar desidua trimester pertama dipengaruhi oleh HLA-G dan HLA-E.
Reproduksi Mol Hum. 2002; 8:255–61. [PubMed: 11870233]
[181]. Kuda Merah K, Rivera J, Schanz A, Zhou Y, Winn V, Kapidzic M, dkk. Induksi sitotrofoblas pada
apoptosis arteri dan limfangiogenesis dalam model plasentasi manusia in vivo. J Clin Investasikan.
2006; 116:2643–52. [PubMed: 16998586]
[182]. Gottschalk C, Malberg K, Arndt M, Schmitt J, Roessner A, Schultze D, dkk. Matriks
metalloproteinase dan TACE berperan dalam patogenesis endometriosis. Adv Exp Med Biol.
2000; 477:483–6. [PubMed: 10849774]

[183]. Eisermann J, Gast MJ, Pineda J, Odem RR, Collins JL. Faktor nekrosis tumor pada cairan peritoneum
wanita yang menjalani operasi laparoskopi. Steril Subur. 1988; 50:573–9. [PubMed: 2971579]
[184]. Cho SH, Oh YJ, Nam A, Kim HY, Park JH, Kim JH, dkk. Evaluasi faktor serum dan
angiogenik urin pada pasien dengan endometriosis. Am J Reprod Imunol. 2007; 58:497–
504. [PubMed: 17997748]
[185]. Keenan JA, Chen TT, Chadwell NL, Torry DS, Caudle MR. IL-1 beta, TNF-alpha, dan IL-2 dalam
cairan peritoneum dan media yang dikondisikan makrofag wanita dengan endometriosis. Am J
[186]. Richter ON, Dorn C, Rosing B, Flaskamp C, Ulrich U. Sekresi alfa faktor nekrosis tumor oleh makrofag
peritoneum pada pasien dengan endometriosis. Obstet Ginekol Lengkungan. 2005; 271:143–7. [PubMed:
14745563]
[187]. Steff AM, Gagne D, Page M, Rioux A, Hugo P, Gosselin D. Konsentrasi serum faktor pertumbuhan
mirip insulin-1, reseptor faktor nekrosis tumor-1 terlarut dan angiogenin pada pasien
endometriosis. Am J Reprod Imunol. 2004; 51:166–73. [PubMed: 14748845]
[188]. Harada T, Enatsu A, Mitsunari M, Nagano Y, Ito M, Tsudo T, dkk. Peran sitokin dalam
perkembangan endometriosis. Investasi Kebidanan Gynecol. 1999; 47(Lampiran 1):34–9. [diskusi:
9–40]. [PubMed: 10087426]
[189]. Kyama CM, Overbergh L, Debrock S, Valckx D, Vander Perre S, Meuleman C, dkk. Peningkatan ekspresi gen
peritoneal dan endometrium dari sitokin yang relevan secara biologis dan faktor pertumbuhan selama
fase menstruasi pada wanita dengan endometriosis. Steril Subur. 2006; 85:1667–75.
[PubMed: 16759923]
[190]. Yamauchi N, Harada T, Taniguchi F, Yoshida S, Iwabe T, Terakawa N. Tumor nekrosis faktoralpha
menginduksi pelepasan interleukin-6 dari sel stroma endometriotik oleh faktor nuklir kappaB dan
jalur protein kinase yang diaktifkan mitogen. Steril Subur. 2004; 82(Lampiran 3):1023–8. [PubMed:
15474068]
[191]. Sakamoto Y, Harada T, Horie S, Iba Y, Taniguchi F, Yoshida S, dkk. Ekspresi interleukin-8 (IL-8)
yang diinduksi faktor nekrosis tumor dalam sel stroma endometriotik, mungkin melalui aktivasi
faktor-kappa B nuklir: pengobatan agonis hormon pelepas gonadotropin berkurang
ekspresi IL-8. J Clin Endokrinol Metab. 2003; 88:730–5. [PubMed: 12574206]
[192]. Zhang RJ, Wild RA, Ojago JM. Pengaruh faktor nekrosis tumor-alpha pada adhesi sel stroma
endometrium manusia ke sel mesothelial peritoneum: sistem in vitro. Steril Subur. 1993;
59:1196–201. [PubMed: 8495765]
[193]. Debrock S, De Strooper B, Vander Perre S, Hill JA, D'Hooghe TM. Faktor nekrosis tumoralpha,
interleukin-6 dan interleukin-8 tidak mendorong adhesi sel epitel endometrium manusia ke sel
mesothelial dalam model in vitro kuantitatif. Reproduksi Hum. 2006; 21:605–9. [PubMed:
16253962]
[194]. Braun DP, Ding J, Dmowski WP. Peningkatan proliferasi sel endometrium eutopik dan ektopik yang
dimediasi cairan peritoneum bergantung pada tumor necrosis factor-alpha pada wanita dengan
endometriosis. Steril Subur. 2002; 78:727–32. [PubMed: 12372447]
[195]. Grund EM, Kagan D, Tran CA, Zeitvogel A, Starzinski-Powitz A, Nataraja S, dkk. Faktor nekrosis
tumor-alpha mengatur respons inflamasi dan mesenkim melalui protein kinase kinase yang
diaktifkan mitogen, p38, dan faktor nuklir kappaB dalam sel epitel endometriotik manusia. Mol
Farmakol. 2008; 73:1394–404. [PubMed: 18252806]
[196]. Na YJ, Yang SH, Baek DW, Lee DH, Kim KH, Choi YM, dkk. Pengaruh cairan peritoneum pasien
endometriosis terhadap pelepasan faktor pertumbuhan endotel vaskular oleh neutrofil dan
monosit. Reproduksi Hum. 2006; 21:1846–55. [PubMed: 16549420]
[197]. Mori H, Nakagawa M, Itoh N, Wada K, Tamaya T. Danazol menekan produksi interleukin-1
beta dan faktor nekrosis tumor oleh monosit manusia. Am J Reprod Imunol. 1990; 24:45–50.
[PubMed: 2288648]
[198]. Falconer H, Mwenda JM, Chai DC, Wagner C, Song XY, Mihalyi A, dkk. Pengobatan dengan antibodi
monoklonal anti-TNF (c5N) mengurangi tingkat endometriosis yang diinduksi pada babon.
Reproduksi Hum. 2006; 21:1856–62. [PubMed: 16517562]

[199]. Koninckx PR, Craessaerts M, Timmerman D, Cornillie F, Kennedy S. Pengobatan anti-TNF-alpha untuk
nyeri terkait endometriosis yang dalam: uji coba terkontrol plasebo secara acak. Reproduksi Hum.
2008; 23:2017–23. [PubMed: 18556683]
[200]. Scheinfeld N. Menorrhagia dan nyeri haid yang parah berhubungan dengan penggunaan adalimumab pada penderita
psoriatis. J Perawatan Dermatologis. 2008; 19:188–9. [PubMed: 18569277]
[201]. Perdichizzi A, Nicoletti F, La Vignera S, Barone N, D'Agata R, Vicari E, dkk. Efek tumor necrosis
factor-alpha pada motilitas dan apoptosis sperma manusia. J Klinik Imunol. 2007; 27:152–62.
[PubMed: 17308869]
[202]. Tronchon V, Vialard F, El Sirkasi M, Dechaud H, Rollet J, Albert M, dkk. Polimorfisme tumor necrosis
factor- alpha -308 pada pria tidak subur dengan perubahan produksi atau motilitas sperma. Reproduksi
Hum. 2008
[203]. Iborra A, Palacio JR, Martinez P. Stres oksidatif dan respon autoimun pada wanita
infertil. Alergi Imunol Kimia. 2005; 88:150–62. [PubMed: 16129944]
[204]. Murakami T, Okamura C, Matsuzaki S, Terada Y, Yokomizo R, Noda T, dkk. Prediksi kehamilan pada wanita
infertil dengan endometriosis. Investasi Kebidanan Gynecol. 2002; 53(Lampiran 1):26– 32. [PubMed:
11834865]
[205]. Sainson RC, Johnston DA, Chu HC, Holderfield MT, Nakatsu MN, Crampton SP, dkk. TNF mempersiapkan
sel-sel endotel untuk pertumbuhan angiogenik dengan menginduksi fenotip sel ujung. Darah. 2008; 111:
4997–5007 . [PubMed: 18337563]

Gambar 1.
Beragamnya efek biologis TNF. Efek menguntungkan dan efek samping bergantung
pada konsentrasi TNF lokal, pola ekspresi reseptor TNF, dan banyaknya inhibitor seperti
sTNFR.

Gambar 2.
Jalur pensinyalan yang bergantung pada TNF dimediasi melalui TNFR1 dan TNFR2. Pensinyalan TNF
melalui TNFR1 menghasilkan pembentukan kompleks I dan aktivasi NFkB (jalur 1) yang mendorong
peradangan, kelangsungan hidup dan diferensiasi atau memicu kematian sel melalui kompleks II dan
aktivasi caspases (jalur 2). Perekrutan ASK-1 (jalur 3) menginduksi JNK dan AP-1 yang pada gilirannya
dapat memulai apoptosis atau kelangsungan hidup. Pensinyalan yang bergantung pada TNFR2 juga
dapat mendorong kematian atau kelangsungan hidup sel masing-masing melalui jalur 1 dan 2, namun
juga mengaktifkan PI3K/AKT yang menekan apoptosis dan meningkatkan proliferasi, migrasi, dan
kelangsungan hidup.

Gambar 3.
Tinjauan beragam fungsi TNF di endometrium dan plasenta dalam

kondisi fisiologis dan patologis.

Human Tumour Necrosis Factor Physiological and Pathological - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Human Tumour Necrosis Factor Physiological and Pathological - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Grup Penyandang PMC Eropa

Plasenta. Februari 2009; 30(2): 111–123. doi:10.1016/j.plasenta.2008.10.012.

Faktor Nekrosis Tumor Manusia: Peran Fisiologis dan Patologis

pada Plasenta dan Endometrium

1. Faktor nekrosis tumor manusia

1.1.Struktur dan fungsi umum

© 2008 Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

1.2.Jalur pensinyalan yang bergantung pada TNF

Pada jalur pensinyalan ketiga, protein lain direkrut ke kompleks TRADD-RIP-TRAF-2,

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

1.2.2. Pensinyalan yang bergantung pada TNFR2—Dibandingkan dengan pensinyalan yang

2. Pola ekspresi reseptor TNF dan TNF pada jaringan kehamilan

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

2.2.Ekspresi reseptor TNF

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

3. Fungsi sistem reseptor TNF-TNF pada jaringan kehamilan

3.1.Peran fisiologis dan patologis TNF di plasenta

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

3.1.2. Sinkronisasi dan produksi hormon—Hormon plasenta seperti human chorion

3.1.3. Proliferasi dan invasi trofoblas—Program diferensiasi ekstravilosa,

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

3.1.4. TNF dan penyakit kehamilan

menguntungkan selama periode pra-implantasi dan implantasi. Misalnya, TNF terbukti

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

protease inhibitor seperti PAI-1 (lihat Bagian 3.1.3).

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

3.2.Peran fisiologis dan patologis TNF di endometrium

3.2.1. Siklus menstruasi dan desidualisasi

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

3.2.2. TNF dan penyakit endometrium

3.2.2.1. Endometriosis—Endometriosis didefinisikan sebagai adanya jaringan

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

sekresi dari neutrofil memberikan penjelasan untuk peningkatan, konsentrasi vEGF

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

Ucapan Terima Kasih

TANYAKAN-1 protein aktivator kinase-1

AP-1 pemberi sinyal apoptosis-1

bFGF faktor pertumbuhan fibroblas dasar

cIAP penghambat seluler protein apoptosis

CRH kortisol melepaskan hormon

ECM matriks ekstraseluler

EGF faktor pertumbuhan epidermal

HB-EGF heparin, faktor pertumbuhan mirip EGF, human

hCG chorion gonadotropin

HLA massa sel bagian dalam antigen

ICM leukosit manusia

IGF-1 faktor pertumbuhan seperti insulin

JNK rahim c-Jun N-terminal kinase

MCP-1 monosit-kemotaksis protein-1 MAP

Plasenta. Naskah penulis; tersedia di PMC 2010 05 November.

MHC faktor penghambat migrasi kompleks

MIF histokompatibilitas utama

MMP matriks metallo proteinase

NFκB faktor nuklir sel pembunuh

sel NK alami kappa B

PAI-1 penghambat aktivator plasminogen 1

PCOS sindrom ovarium polikistik faktor

PDGF pertumbuhan turunan trombosit

RIP-1 reseptor serin/treonin kinase yang berinteraksi dengan polimorfisme