Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Akses Publik NIH

Naskah Pengarang
Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.
Diterbitkan dalam bentuk edit akhir sebagai:
Naskah Penulis NIH-PA

Nat Rev Immunol. Juli 2008 ; 8(7): 523–532. doi:10.1038/nri2343.

Bagaimana sel T pengatur bekerja

Dario AA Vignali,Lauren W. Collison, DanCreg J. Pekerja

Departemen Imunologi, Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude, Memphis, TN 38105, AS.

Abstrak
Peraturan T (Treg) sel sangat penting untuk menjaga toleransi perifer, mencegah penyakit autoimun dan
membatasi penyakit radang kronis. Namun, mereka juga membatasi respon menguntungkan dengan menekan
kekebalan sterilisasi dan membatasi kekebalan anti tumor. Mengingat bahwa Tregsel dapat memiliki efek
menguntungkan dan merugikan, ada minat yang cukup besar dalam menentukan mekanisme kerjanya. Dalam
Ulasan ini, kami membahas mekanisme dasar yang digunakan oleh Tregsel untuk memediasi supresi, dan
diskusikan apakah satu atau banyak dari mekanisme ini mungkin penting untuk Treg- fungsi sel. Selain itu, kami
menyajikan hipotesis bahwa sel T efektor mungkin bukan pihak yang 'tidak bersalah' dalam proses penekan ini
Naskah Penulis NIH-PA

dan mungkin sebenarnya mempotensiasi Treg-fungsi sel

Beberapa mekanisme pengaturan yang canggih digunakan untuk mempertahankan homeostasis imun,
mencegah autoimunitas dan peradangan sedang yang disebabkan oleh patogen dan gangguan
lingkungan. Kepala di antaranya adalah regulator T (Treg) sel yang sekarang secara luas dianggap sebagai
mediator utama toleransi perifer. Meskipun Tregsel memainkan peran penting dalam mencegah penyakit
autoimun, seperti diabetes tipe 11,2, dan membatasi penyakit radang kronis, seperti asma dan penyakit
radang usus (IBD)3,4, mereka juga memblokir respons yang bermanfaat dengan mencegah sterilisasi
kekebalan terhadap patogen tertentu5 ,6 dan membatasi kekebalan anti-tumor7. Kemajuan penting
dalam analisis Tregsel dilengkapi dengan identifikasi faktor transkripsi kunci, forkhead box P3 (FOXP3),
yang diperlukan untuk pengembangan, pemeliharaan, dan fungsinya8,9. Tikus dan pasien yang
kekurangan FOXP3 mengembangkan penyakit limfoproliferatif mirip autoimun yang secara grafis
menekankan pentingnya Tregsel dalam mempertahankan toleransi perifer10-12 (KOTAK 1). Meskipun
FOXP3 telah diusulkan sebagai master regulator Tregsel yang mengontrol ekspresi beberapa gen yang
memediasi aktivitas pengaturannya13,14, ini baru-baru ini ditantang meningkatkan kemungkinan bahwa
peristiwa transkripsi lainnya dapat beroperasi di hulu dan/atau bersamaan dengan FOXP3 untuk
memediasi Treg-perkembangan sel15.
Naskah Penulis NIH-PA

Sementara Foxp3 telah terbukti menjadi penanda yang tak ternilai untuk murine Tregsel, perannya dalam
manusia Tregsel kurang mudah (lihat KOTAK 2 untuk pembahasan Treg-penanda sel). Manusia yang
kekurangan FOXP3 mengembangkan disregulasi imun, poliendokrinopati, enteropati, sindrom terkait-X
(IPEX), penyakit autoimun parah yang muncul di awal masa bayi. Meskipun FOXP3 tampaknya diperlukan
untuk T. manusiareg-pengembangan dan fungsi sel, ekspresi FOXP3 saja jelas tidak cukup karena
persentase yang signifikan dari sel T teraktivasi manusia mengekspresikan FOXP3 namun tidak memiliki
aktivitas pengaturan16-20. Selanjutnya, induksi FOXP3 dalam sel T manusia dengan mentransformasikan
faktor pertumbuhan-β (TGFβ) tidak memberikan fenotip pengatur, berbeda dengan rekan murine
mereka20. Akibatnya, FOXP3 bukanlah penanda yang baik untuk T. manusiaregsel (KOTAK 2). Apakah
perbedaan ini disebabkan oleh perbedaan intrinsik antara FOXP3 tikus dan manusia dan/atau
persyaratan untuk faktor kofaktor/transkripsi tambahan merupakan pertanyaan penting yang perlu
diselesaikan.

Korespondensi: Dr. Dario Vignali, Departemen Imunologi, Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude, 332 N. Lauderdale, Memphis, TN
38105-2794, AS. Telp: 901-495-2332. FAKS: 901-495-3107. E-mail: dario.vignali@stjude.org..
 Vignali et al. Halaman 2

Kemajuan yang signifikan telah dibuat selama beberapa tahun terakhir dalam menggambarkan molekul dan
mekanisme yang Tregsel gunakan untuk memediasi supresi21,22. Dalam Ulasan ini, kami menguraikan
pemahaman kami saat ini tentang mekanisme yang digunakan oleh Tregsel untuk menengahi supresi, dan
Naskah Penulis NIH-PA

tantangan yang terbentang di depan dalam menentukan modus tindakan mereka. Kami juga membahas apakah
Tregsel cenderung bergantung pada satu, beberapa atau banyak dari mekanisme ini. Selain itu, kami
mengusulkan bahwa sel T efektor mungkin memiliki peran penting dalam meningkatkan dan/atau memodulasi T
reg-fungsi sel Kecuali dinyatakan, kami fokus di sini terutama pada mekanisme yang digunakan oleh CD4 alami
yang diturunkan dari timus+CD25+FOXP3+Tregsel.

Mekanisme dasar Treg-fungsi sel

Mendefinisikan mekanisme Treg-Fungsi sel jelas sangat penting. Hal ini tidak hanya akan
memberikan wawasan tentang proses kontrol toleransi perifer tetapi mungkin akan memberikan
sejumlah target terapi yang berpotensi penting. Meskipun pencarian ini telah berlangsung sejak
ketertarikan pada Tregsel dihidupkan kembali pada tahun 199523, telah terjadi kemajuan yang
signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Dari perspektif fungsional, berbagai potensi mekanisme
supresi Tregsel dapat dikelompokkan menjadi empat 'mode aksi' dasar: supresi oleh sitokin
penghambat, supresi oleh sitolisis, supresi oleh gangguan metabolik, dan supresi oleh modulasi
maturasi atau fungsi sel dendritik (DC) (Gbr. 1).

Supresi oleh sitokin penghambat

Naskah Penulis NIH-PA

Sitokin penghambat, seperti interleukin-10 (IL-10) dan TGFβ, telah menjadi fokus perhatian sebagai
mekanisme Treg- supresi yang diperantarai sel. Ada juga minat yang signifikan pada kemampuan mereka
untuk menghasilkan T. induksi (juga dikenal sebagai adaptif).reg-populasi sel, baik secara alamiin vivoatau
secara eksperimental sebagai modalitas terapi yang potensial (KOTAK 3). Meskipun kepentingan umum
IL-10 dan TGFβ sebagai mediator penekan tidak perlu dipersoalkan, kontribusinya terhadap fungsi T
alami yang diturunkan dari timusregsel masih menjadi bahan perdebatan24. Hal ini sebagian disebabkan
oleh persepsi umum bahwa Tregsel berfungsi dengan cara yang bergantung pada kontak25,26. Memang,
in vitropenelitian menggunakan antibodi penawar atau sel T yang tidak mampu memproduksi atau
merespons IL-10 dan TGFβ menunjukkan bahwa sitokin ini mungkin tidak penting untuk Treg-fungsi
sel25-28. Namun, ini kontras dengan data dariin vivo studi29,30.

Pada model alergi dan asma, bukti menunjukkan bahwa Treg

sel mengendalikan penyakit dengan cara yang, sebagian, bergantung pada IL-1029 dan dalam
beberapa laporan bergantung pada IL-10 dan TGFβ31. Pemindahan adoptif T. spesifik alergenregsel
menginduksi produksi IL-10 yang signifikan oleh CD4+sel T efektor di paru-paru mengikuti
tantangan alergen dan Treg-cell-mediated control penyakit dibalikkan dengan pengobatan dengan
IL-10-receptor-specific antibody32. Namun, supresi peradangan alergi dan hiperreaktivitas saluran
Naskah Penulis NIH-PA

napas, dan peningkatan produksi IL-10 masih terjadi setelah transfer defisiensi T IL-10regsel,
menunjukkan bahwa Tregsel dapat menekan respon Th2-driven terhadap alergen in vivomelalui
mekanisme yang bergantung pada IL-10, tetapi produksi IL-10 oleh Tregsel itu sendiri tidak
diperlukan untuk penekanan yang diamati. Ini kontras dengan studi baru-baru ini yang
menunjukkan bahwa Treg-sel-spesifik ablasi ekspresi IL-10 menghasilkan peningkatan peradangan
alergi paru-paru dan hiperreaktivitas33.

Skenario ini mungkin terjadi pada model penyakit lain. Misalnya, efek IL-10 hanya dapat dikaitkan
sebagian dengan Treg-cell-derived IL-10 dalam respon imun terhadap virus hepatitis B34 dan dalam
respon toleransi allograft yang ditimbulkan oleh splenosit yang terpapar antigen ibu yang tidak
diwariskan35. Baru-baru ini juga ditunjukkan bahwa IL-10 sangat penting untuk mengendalikan
berbagai infeksi di mana Tregsel telah dilaporkan terlibat termasukMycobacterium tuberculosis36,
Toksoplasma gondii37,Jurusan Leishmania38, danTrichinella spiralis39. Namun, Tregsel bukanlah
sumber IL-10 pada semua model infeksi ini.

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 3

Sebaliknya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa produksi IL-10 oleh Tregsel sangat penting untuk
pencegahan kolitis pada model tikus IBD40. Selain itu, tampaknya lingkungan mikro tumor mendorong
pembentukan FOXP3+Tregsel-sel yang memediasi IL-10-dependent, cell-contact independent, supresi41.
Naskah Penulis NIH-PA

Demikian pula, dalam karsinogenesis yang diinduksi radiasi UV, produksi IL-10 oleh Tregsel tampaknya
penting untuk memblokir kekebalan anti-tumor42. IL-10 diproduksi oleh Tregsel juga tampaknya penting
untuk toleransi yang dimediasi IL-10 dalam model hepatitis yang diinduksi oleh concanavalin A43 dan
toleransi terhadap superantigen bakteri dan virus44. Selain itu, makalah terbaru menyarankan peran
baru untuk TregIL-10 turunan-sel dalam induksi toleransi fetomaternal45 dan pemulihan yang
ditingkatkan sel-B dari ensefalomielitis autoimun eksperimental46. Secara kolektif, gambaran yang
muncul adalah bahwa kepentingan relatif dari TregIL-10 turunan-sel sangat bergantung pada organisme
target atau penyakit dan pada sistem percobaan. Selanjutnya, TregPenghapusan sel-spesifik IL-10 tidak
menghasilkan perkembangan autoimunitas sistemik spontan, tetapi menghasilkan peningkatan patologi
di usus besar tikus yang lebih tua dan di paru-paru tikus dengan hipersensitivitas saluran napas yang
diinduksi, menunjukkan bahwa fungsi TregIL-10 yang berasal dari -sel mungkin dibatasi untuk
mengendalikan respons inflamasi yang diinduksi oleh patogen atau gangguan lingkungan33.

Sementara beberapa awalin vitrostudi menggunakan antibodi penawar terhadap TGFβ atau Tregsel yang
kekurangan TGFβ25,47 menunjukkan bahwa TGFβ tidak diperlukan untuk T. naturalreg-fungsi sel, studi
lain, keduanyain vitroDanin vivomenyarankan peran penting untuk Treg-sel permukaan terikat TGFβ48,49.
Oleh karena itu, pentingnya TGFβ untuk T. naturalregFungsi -cell juga telah menjadi topik yang
Naskah Penulis NIH-PA

kontroversial. Memang, baru-baru ini ada lebih banyak fokus pada pentingnya TGFβ dalam
pengembangan induksi Tregsel dan mungkin di Treg-pemeliharaan sel secara umum (KOTAK 3). Namun,
ada penelitian yang menunjukkan bahwa TGFβ yang diproduksi oleh Tregsel dapat secara langsung
berpartisipasi dalam penekanan sel T efektor. Misalnya, sel T efektor yang resisten terhadap supresi yang
diperantarai TGFβ tidak dapat dikendalikan oleh Tregsel dalam model IBD50. Selain itu, TGFβ yang
diproduksi oleh Tregsel telah ditemukan untuk menjadi penting dalam pengendalian respon imun inang
terhadapM.tuberkulosis36, penekanan respon alergi31 dan pencegahan kolitis pada model IBD51.
Menariknya, TGFβ diproduksi oleh Tregsel juga telah terlibat dalam membatasi kekebalan anti-tumor pada
karsinoma sel skuamosa kepala dan leher52 dan pada limfoma folikuler53 dengan membuat sel T tidak
responsif terhadap tumor. TGFβ juga tampaknya membatasi aktivitas anti tumor dari sel pembunuh yang
diinduksi oleh sitokin54.

TGFβ yang ditambatkan membran juga dapat memediasi supresi oleh Tregsel-sel dengan cara sel-sel yang
bergantung pada kontak48. Tregsel dapat mengontrol infiltrasi pulau CD8+Sel T dan menunda perkembangan
diabetes melalui TGFβ49 yang ditambatkan membran. Namun, percobaan menggunakan tikus yang kekurangan
pensinyalan TGFβ-receptor (TGFβR) dalam sel T efektor atau menggunakan reagen penghambat TGFβ atau
TGFβR gagal menunjukkan bahwa TGFβ yang ditambatkan membran diperlukan untuk TGFβ alami.reg-
perkembangan atau fungsi sel47. Namun, baru-baru ini, minat pada TGFβ yang ditambatkan membran telah
Naskah Penulis NIH-PA

muncul kembali dengan deskripsi peran yang sebelumnya tidak dihargai untuk itu dalam lingkungan mikro
tumor. TGFβ yang terkait dengan membran eksosom tumor tampaknya meningkatkan fungsi supresi Tregsel dan
membelokkan sel T dari fungsi efektornya dan menuju fungsi pengaturan55. Selain itu, peradangan saluran
napas yang diinduksi ovalbumin dapat dilemahkan oleh heme oksigenase-1 melalui sekresi TGFβ dan IL-10 yang
ditambatkan oleh membran oleh T.regcells56, sebuah proses yang mengaktifkan sumbu Notch1–HES1 (hairy and
enhancer of split 1) di sel target57. Dengan demikian, mengingat data terbaru, sekarang tampak bahwa TGFβ
yang larut dan/atau tertambat membran mungkin memiliki peran yang sebelumnya tidak dihargai dalam T alami.
reg-fungsi sel

Baru-baru ini, sitokin penghambat baru, IL-35, telah dijelaskan yang secara khusus diekspresikan oleh T
regsel dan diperlukan untuk aktivitas supresif maksimalnya58. IL-35 adalah anggota baru dari keluarga
sitokin heterodimerik IL-12 dan dibentuk oleh pasangan gen yang diinduksi virus Epstein-Barr 3 (Ebi3),
yang biasanya berpasangan dengan p28 untuk membentuk IL-27, dan p35 (juga dikenal sebagai

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 4

Il12a), yang biasanya berpasangan dengan p40 untuk membentuk IL-12. KeduanyaEbi3DanIl12asecara
istimewa diekspresikan oleh murine Foxp3+Tregsel58,59, tetapi tidak istirahat atau sel T efektor aktif, dan
secara signifikan diregulasi dalam menekan Tregsel58. Seperti yang diperkirakan untuk sitokin
Naskah Penulis NIH-PA

heterodimerik, keduanyaEbi3−/−DanIl12a−/−Tregsel telah secara signifikan mengurangi aktivitas

pengaturanin vitrodan gagal mengontrol proliferasi homeostatis dan menyembuhkan IBDin vivo.
Fenokopi yang tepat ini menunjukkan bahwa IL-35 diperlukan untuk aktivitas penekanan maksimal dari T
regsel. Yang penting IL-35 tidak hanya diperlukan tetapi cukup, karena ekspresi ektopik IL-35 memberikan
aktivitas pengaturan pada sel T naif dan IL-35 rekombinan menekan proliferasi sel Tin vitro58. Meskipun
IL-35 merupakan tambahan yang menarik untuk Tregportofolio -sel, masih banyak yang harus
didefinisikan tentang sitokin ini dan kontribusinya terhadap Treg-fungsi sel Misalnya, masih harus
ditentukan apakah IL-35 menekan perkembangan dan/atau fungsi tipe sel lain seperti DC dan makrofag.

Sekarang jelas bahwa tiga sitokin penghambat, IL-10, IL-35 dan TGFβ, merupakan mediator kunci Treg-fungsi sel
Meskipun semuanya bersifat penghambatan, sejauh mana mereka digunakan dalam pengaturan patogenik /
homeostatis yang berbeda menunjukkan fungsi yang tidak tumpang tindih, yang memerlukan penyempurnaan
lebih lanjut.

Supresi dengan sitolisis

Sitolisis yang dimediasi melalui sekresi granzim telah lama dianggap sebagai keahlian sel
pembunuh alami (NK) dan CD8 sitotoksik.+Limfosit T (CTL) (ditinjau oleh Lieberman di REF. 60).
Naskah Penulis NIH-PA

Namun, banyak CD4 manusia+Sel T menunjukkan aktivitas sitotoksik. Konsisten dengan ini, T.
natural manusia yang diaktifkanregsel telah terbukti mengekspresikan granzim A. Selanjutnya,
pembunuhan sel target dimediasi oleh granzim A dan perforin melalui adhesi CD1861.

Sebaliknya, murine CD4+Sel T bukan sitolitik dan oleh karena itu mengejutkan bahwa susunan
ekspresi gen awal menunjukkan bahwa ekspresi granzim B diatur ke atas dalam murine Treg
sel62,63. Noelle dan rekan kerja adalah yang pertama melaporkan bahwa T. murine yang kekurangan
granzyme-Bregsel telah mengurangi aktivitas supresifin vitro64, tapi T iniregApoptosis yang diinduksi -sel
tampaknya tidak bergantung pada perforin. Gagasan bahwa Tregsel mungkin memiliki aktivitas sitolitik
didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa Tregsel dapat membunuh sel B dengan cara yang
bergantung pada granzim B dan bergantung sebagian perforin yang menghasilkan penekanan fungsi sel
B65. Baru-baru ini, Tregsel-sel terbukti menekan kemampuan sel NK dan CTL untuk membersihkan tumor
dengan membunuh sel-sel ini dengan cara yang bergantung pada granzyme-B- dan perforin66. Selain itu,
Noelle dan rekannya memiliki data yang tidak dipublikasikan yang menunjukkan bahwa sel T efektor yang
mengekspres berlebihan inhibitor spesifik granzim-B, Spi-6, resisten terhadap Treg-cell-mediated supresi
(Randolph Noelle, komunikasi pribadi). Menggunakan model transplantasi di mana TregToleransi yang
dimediasi sel diinduksi oleh blokade co-stimulasi CD154-CD40 bersamaan dengan transfusi spesifik
limfosit donor, mereka juga menunjukkan bahwa Tregsel yang memediasi toleransi ini juga bergantung
Naskah Penulis NIH-PA

pada granzim B untuk aktivitas supresifnya.

Meskipun sebagian besar penelitian sampai saat ini mengenai TregSitolisis yang diinduksi sel-sel telah difokuskan
pada mekanisme yang dimediasi granzim-B, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa T2 yang diaktifkan
regsel-sel menginduksi apoptosis sel T efektor melalui jalur TRAIL-DR5 (faktor tumor-nekrosis terkait apoptosis
yang menginduksi ligand-death receptor 5)67. Selain itu, telah disarankan bahwa galektin dapat memediasi
sitolisis dengan cara yang tidak bergantung pada granzim dan perforin68. Studi-studi ini menekankan bahwa
lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menentukan mekanisme sitolitik yang Tregdigunakan sel untuk
memediasi supresi.

Penekanan oleh gangguan metabolisme

Baru-baru ini, beberapa mekanisme penekan menarik telah dijelaskan yang secara kolektif dapat
disebut sebagai mekanisme yang memediasi 'gangguan metabolisme' efektor.

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 5

Target sel-T. Perdebatan lama di Treg-cell field adalah apakah ekspresi CD25 yang tinggi memberdayakan Tregsel-sel
untuk 'mengkonsumsi' IL-2 lokal dan karena itu kelaparan secara aktif membagi sel T efektor dengan menghabiskan IL-2
yang mereka butuhkan untuk bertahan hidup26,69. Meskipun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ini bukan a
Naskah Penulis NIH-PA

tulang fideTreg-cell mechanism70,71, sebuah studi baru-baru ini telah menghidupkan kembali minat pada pertanyaan ini
dengan menyatakan bahwa Tregsel menginduksi sitokin (khususnya IL-2) yang diperantarai apoptosis72. Namun,
mengingat laporan baru-baru ini yang menggunakan manusia Tregsel menunjukkan bahwa deplesi IL-2 saja tidak
diperlukan untuk Tregsel untuk menekan sel T efektor73, lebih banyak pekerjaan jelas diperlukan untuk menyelesaikan
perdebatan ini.

Dua T baruregMekanisme -sel baru-baru ini diusulkan yang menginduksi pelepasan nukleosida
adenosin intraseluler atau ekstraseluler. Ekspresi konkordan dari ektoenzim CD39 dan CD73
ditunjukkan untuk menghasilkan adenosin periseluler, yang menekan fungsi Tsel efektor melalui
pengaktifan reseptor adenosin A2A74-76. Menariknya, pengikatan adenosin ke reseptor A2A
tampaknya tidak hanya menghambat fungsi sel T efektor tetapi juga untuk meningkatkan generasi
T adaptif.regsel dengan menghambat ekspresi IL-6 sambil mempromosikan sekresi TGFβ77. Selain
itu, adenosin juga telah terbukti memodulasi pematangan DC dan mendukung fenotip toleragenik
(Peter Ernst, komunikasi pribadi). Meskipun TGFβ menginduksi Foxp3 dan Treg-diferensiasi sel, IL-6
menghambat pembentukan Tregsel dan mempromosikan pembentukan sel pro-inflamasi Th17
development78. Dengan demikian, penghambatan IL-6 memiliki implikasi penting pada Treg
-pemeliharaan sel Tregsel-sel juga terbukti menekan fungsi sel-T efektor secara langsung dengan
mentransfer AMP siklik pembawa pesan kedua penghambat potensial ke dalam sel T efektor
Naskah Penulis NIH-PA

melalui sambungan celah membran79. Meskipun mekanisme ini merupakan tambahan yang
menarik untuk Treg-cell arsenal, studi lebih lanjut akan diperlukan untuk menguatkan temuan
menarik ini dan menilai penggunaan relatifnya oleh Tregsel.

Penekanan dengan menargetkan sel dendritik

Selain secara langsung mempengaruhi fungsi sel T efektor, Tregsel mungkin memodulasi
pematangan dan / atau fungsi sel dendritik (DC) yang diperlukan untuk aktivasi sel T efektor. Ini
telah lama dianggap sebagai ide yang menarik tetapi hanya ada data terbatas di support80.
Namun, mikroskop intravital telah mengungkapkan interaksi langsung antara Tregsel dan DC in
vivo, yang diusulkan untuk menipiskan aktivasi sel T efektor oleh DCs81,82. Jadi dengan cara apa
DC dapat digunakan sebagai saluran untuk Treg-cell-mediated supresi? Beberapa waktu lalu,
antigen limfosit T sitotoksik 4 (CTLA4) terbukti diekspresikan secara konstitutif oleh Tregcells25,83,
dan dengan menggunakan antibodi penghambat spesifik CTLA4 atau Tregsel itu ditunjukkan bahwa
dengan tidak adanya fungsional CTLA4, Treg-cell-mediated supresi sel T efektor melalui DC
berkurang84,85. Yang penting, juga ditunjukkan bahwa Tregsel dapat mengkondisikan DC, melalui
mekanisme yang bergantung pada interaksi antara CTLA4 dan CD80 dan/atau CD86, untuk
mengekspresikan indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), yang merupakan molekul pengatur kuat
yang menginduksi katabolisme triptofan menjadi metabolit pro-apoptosis yang menghasilkan
Naskah Penulis NIH-PA

supresi sel T efektor86,87.

Selain menginduksi DC untuk menghasilkan molekul imunosupresif, beberapa penelitian

menunjukkan bahwa Tregsel juga dapat menurunkan kapasitas DC untuk mengaktifkan sel T
efektor. Ivars dan rekan pertama kali melaporkan bahwa Tregsel dapat menurunkan regulasi
ekspresi molekul co-stimulator CD80 dan CD86 pada DCin vitro88. Beberapa penelitian juga telah
melaporkan efek imunomodulator dari Tregsel pada pematangan dan/atau fungsi DC85, 89-92.
Studi dengan manusia Tregsel juga menunjukkan bahwa Tregsel juga dapat memodulasi fungsi
monosit dan makrofag93,94. Meskipun mekanisme yang tepat
untuk pengaturan ini tetap sulit dipahami, modulasi ini dapat dimediasi melalui molekul
permukaan sel seperti CTLA4 dan/atau sitokin seperti IL-10 dan TGFβ.

Studi terbaru juga menyarankan bahwa gen aktivasi limfosit 3 (Lag3; juga dikenal sebagai CD223) dapat
menghalangi pematangan DC. Lag3 adalah homolog CD4 yang mengikat MHC kelas II

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 6

molekul dengan afinitas sangat tinggi, memiliki fungsi intrinsik sel T regulator negatif dan diperlukan
untuk T. maksimalreg-penekanan sel95,96. Pengikatan molekul Lag3 ke MHC kelas II yang diekspresikan
oleh DC yang belum matang menginduksi motif aktivasi berbasis imunoreseptor tirosin (ITAM) yang
Naskah Penulis NIH-PA

dimediasi jalur pensinyalan yang dimediasi, yang melibatkan FcγRγ– dan perekrutan yang dimediasi oleh
kinase yang diatur oleh sinyal ekstraseluler (ERK) yang dimediasi oleh domain SH2 protein tirosin
fosfatase 1 (SHP1), yang menekan maturasi DC dan kapasitas imunostimulan97. Patut dicatat bahwa MHC
manusia kelas II+Tregsel, telah terbukti lebih menekan daripada MHC kelas II−Tregsel, meningkatkan
kemungkinan bahwa sel-sel ini menekan dengan mengikat LAG3 pada sel T efektor yang diaktifkan98.
Meskipun lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk sepenuhnya menjelaskan jika, dan bagaimana, Tregsel
mungkin menekan fungsi sel T efektor melalui DC, mode aksi ini menarik, karena ini mungkin cara yang
lebih efisien untuk menekan respons imunin vivodiberikan∼rasio 1:8 dari Tregsel ke sel T efektor,
dibandingkan dengan∼1:0,8 Tregrasio sel ke DC ditemukan di kelenjar getah bening perifer (sebagaimana
ditentukan oleh flow cytometry dan penghitungan sel dari kumpulan kelenjar getah bening; CJW dan
DAAV, pengamatan tidak dipublikasikan). Selain itu, baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa neuropilin-1
(Nrp-1) meningkatkan interaksi berkepanjangan dengan Tregsel dan DC yang belum matang99.
Mengingat bahwa Nrp-1 diekspresikan secara berbeda pada Tregsel, ini dapat memberi mereka
keuntungan dibandingkan sel T naif dalam memodulasi fungsi DC.

Terakhir, Tregsel juga dapat memengaruhi respons imun dengan memodulasi perekrutan
dan fungsi tipe sel lainnya. Misalnya, Treg-cell-derived IL-9 telah terbukti merekrut dan
mengaktifkan sel mast yang terbukti menjadi perantara pengaturan penting dalam
Naskah Penulis NIH-PA

pembentukan toleransi alograf perifer100.

Masalah rumit
Dogma saat ini menyatakan bahwa ciri khas Tregsel adalah ketergantungan mereka pada kontak
langsung untuk memediasi aktivitas penghambatan mereka. Hal ini dianut olehin vitropercobaan dimana
Tregsel tidak dapat menekan proliferasi sel T efektor ketika dua populasi dipisahkan oleh membran
permeabel25,26. Data ini mengarah pada gagasan bahwa Treg-cell-mediated supression bergantung pada
kontak. Namun, ada dua isu penting yang harus dipertimbangkan saat mengevaluasi Treg- mekanisme sel
yang diuraikan di atas dalam konteks ketergantungan-kontak. Pertama, tes ini benar-benar merupakan
ukuran kedekatan daripada kontak. Memang, mediator terlarut paling efektif dekat dengan sumber
generasinya. Kedekatannya mempertahankan konsentrasi sitokin lokal yang tinggi, yang telah terbukti
penting untuk fungsi interleukin-2 (IL-2)101. Oleh karena itu, efek pengenceran dari difusi melintasi
sumur dapat menyebabkan mediator terlarut menjadi tidak efektif. Satu juga harus mempertimbangkan
pentingnya kedekatan untuk mediator labil yang mungkin sangat efektif ketika Tregsel-sel dekat dengan
sel target mereka tetapi tidak ketika jauh. Misalnya, adenosin memiliki waktu paruh kurang dari sepuluh
detik.

Kedua, belum jelas seberapa besar potensi pengaturan Tregsel diarahkan ke DC / APC versus sel T
Naskah Penulis NIH-PA

efektor. Meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa Tregsel dapat langsung menekan
sel T efektorin vitrodengan tidak adanya APC, tidak ada bukti langsung bahwa kontak antara Treg
sel dan sel T efektor diperlukan untuk supresiin vivo. Memang, percobaan mikroskop intravital
menunjukkan bahwa Tregsel jauh lebih sering ditemukan dalam kontak dengan DCs81,82. Selain
itu, masih belum jelas apa target utama dari banyak mekanisme yang dijelaskan di atas. Misalnya,
supresi dengan sitolisis, adenosin, atau cAMP dapat ditujukan terhadap DC dan/atau sel T efektor.
Sitokin penghambat juga dapat mempengaruhi kedua populasi. Sebagai contoh, meskipun IL-35
terbukti bekerja langsung pada sel T efektor, efek pada DC belum dikecualikan. Satu mekanisme
yang mungkin dianggap eksklusif sel T efektor adalah apoptosis yang dimediasi kekurangan IL-2.
Jelas, lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menentukan target utama Treg-supresi sel,
khususnyain vivo.

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 7

Berapa banyak mekanisme yang dilakukan Tregkebutuhan sel?

Meskipun upaya untuk mendefinisikan mekanisme penekan yang digunakan oleh Tregsel
Naskah Penulis NIH-PA

berlanjut, sebuah pertanyaan penting tampak besar. Mungkinkah semua molekul dan
mekanisme ini penting bagi Treg-fungsi sel? Ada tiga kemungkinan luas.

Satu, satu, mekanisme penekan utama diperlukan oleh semua Tregsel

Sampai seluruh perlengkapan mekanistik Tregsel didefinisikan, seseorang tidak dapat sepenuhnya
mengesampingkan kemungkinan ini. Namun, kemungkinan ini tampaknya tidak mungkin karena tidak ada
molekul dan/atau mekanisme yang telah ditetapkan hingga saat ini, ketika diblokir atau dihapus, mengakibatkan
tidak adanya aktivitas pengaturan sama sekali — sebuah konsekuensi yang dapat diperkirakan akan
menghasilkan 'Scurfy- seperti 'fenotipe (KOTAK 1). Jadi, meskipun Tregsel-sel yang kekurangan satu molekul,
misalnya IL-10, IL-35 atau granzyme B, menunjukkan fungsi penekan yang berkurang secara signifikan, fenotipe
kudis tidak terjadi. Mengingat bahwa tidak ada T saat iniregMekanisme -sel dapat secara eksklusif mengklaim
perbedaan ini, tampaknya tidak mungkin ada molekul atau mekanisme 'tidak dikenal' yang dapat melakukannya.

Dua, banyak, mekanisme non-redundan diperlukan untuk T. maksimalreg-fungsi sel

Dalam studi yang dilakukan hingga saat ini, Tregsel-sel yang kekurangan berbagai molekul penekan telah
terbukti rusak secara fungsional. Ini mendukung skenario di mana ada banyak mekanisme yang dapat
Naskah Penulis NIH-PA

digunakan oleh Tregsel tetapi mereka tidak berlebihan, dengan masing-masing molekul berkontribusi
pada keseluruhan mekanistik. Saat ini, kemungkinan ini tampaknya masuk akal. Memang, ini didukung
oleh analisis baru-baru ini terhadap tikus yang memiliki Treg-sel-spesifik ablasi ekspresi IL-10, di mana
peningkatan patologi diamati mengikuti penghinaan lingkungan33. Orang akan memprediksi bahwa
pada titik tertentu kita harus dapat menghasilkan tikus knockout yang tidak memiliki seperangkat gen
tertentu yang mengakibatkan hilangnya T secara total.reg-aktivitas sel Agar ini benar-benar tidak
berlebihan, daftar ini mungkin akan dibatasi dan kecil (2–4 gen).

Tiga, banyak, mekanisme redundan diperlukan untuk T. maksimalreg-fungsi sel

Dengan banyaknya mekanisme pengaturan yang dijelaskan hingga saat ini dan kemungkinan lebih
banyak lagi yang belum diidentifikasi, dapat dibayangkan bahwa ada banyak mekanisme yang berfungsi
secara berlebihan. Sistem redundan seperti itu akan membantu mengurangi sel-T efektor yang lepas dari
kendali regulasi. Juga, mengingat ukuran T yang sangat kecilreg-populasi sel, persenjataan yang cukup
besar mungkin diperlukan pada puncak serangan sel-T efektor. Tentu saja, mungkin ada skenario semi-
redundan.

Kemungkinan-kemungkinan ini telah didiskusikan dari perspektif adanya satu T. homogen tunggalreg
-populasi sel. Namun, untuk subset sel T pembantu, tetap mungkin bahwa beberapa atau bahkan banyak
Naskah Penulis NIH-PA

sel T. berbedareg-subset sel ada24. Masing-masing mungkin bergantung pada satu atau beberapa
mekanisme pengaturan. Beberapa penelitian terbaru telah memberikan dukungan untuk heterogenitas
fenotipik dan fungsional di antara Tregsel. Misalnya, baru-baru ini ditunjukkan bahwa sub-populasi kecil T
regsel mengekspresikan reseptor kemokin CCR6, yang berhubungan dengan sel T yang memiliki fenotip
efektor-memori102. CCR6+Tregsel tampaknya menumpuk di sistem saraf pusat tikus dengan autoimun
encephalomyelitis eksperimental (EAE) menunjukkan bahwa mereka mungkin memiliki peran lazim dalam
mengendalikan respon pada jaringan yang meradang. Ekspresi HLA-DR yang heterogen juga telah
disarankan untuk menandai subpopulasi berbeda dari T. manusia yang berbeda secara fungsionalreg
sel103. Memang, HLA-DR positif Tregsel ditemukan lebih menekan daripada rekan DR negatif mereka.
Orang mungkin berspekulasi bahwa peningkatan aktivitas penghambatan mereka disebabkan oleh ligasi
yang dimediasi DR dari molekul penghambat LAG3 yang diekspresikan oleh sel T efektor yang
diaktifkan95,96.

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 8

Jadi, jika ada beberapa mekanisme penekan, bagaimana ini dapat diintegrasikan dan digunakan secara
produktif oleh Tregselin vivo? Kami akan mengusulkan kemungkinan model21 berikut. Pertama, model
'hierarkis' di mana Tregsel memiliki banyak mekanisme yang dapat digunakan tetapi hanya satu atau dua
Naskah Penulis NIH-PA

yang benar-benar penting dan penting secara konsisten dalam berbagai pengaturan pengaturan. Kedua,
model 'kontekstual' di mana mekanisme yang berbeda menjadi lebih atau kurang penting bergantung
pada latar belakang atau konteks di mana Tregsel berada dan jenis sel target yang harus mereka tekan.
Sebagai contoh, beberapa jenis sel dapat dihambat terutama oleh sitokin, sedangkan yang lain paling
efektif ditekan melalui lisis oleh T.regsel. Atau, mekanisme yang berbeda mungkin lebih efektif dalam
kompartemen jaringan yang berbeda atau dalam pengaturan penyakit yang berbeda. Gagasan ini
didukung oleh analisis tikus baru-baru ini di mana ekspresi IL-10 secara khusus dihilangkan dalam Treg
sel33. Sedangkan Treg-cell-derived IL-10 tidak diperlukan untuk kontrol autoimunitas sistemik, tampaknya
diperlukan dari kontrol kejadian inflamasi pada antarmuka mukosa seperti paru-paru dan usus besar.
Sebagai gambaran jelas T. yang tersediareg-persenjataan sel muncul, tantangan penting adalah
menentukan kepentingan relatif dan kontribusinya terhadap Treg-fungsi sel dalam model penyakit yang
berbeda.

Hipotesis: sel T efektor mempotensiasi Treg-fungsi sel?

Sebagian besar interaksi seluler dalam sistem kekebalan adalah dua arah, dengan sinyal molekul
bergerak di kedua arah meskipun interaksi tersebut memiliki maksud searah yang lebih luas
Naskah Penulis NIH-PA

(misalnya, CD4+Bantuan sel-T). Namun, sampai saat ini persepsi umum adalah bahwa Tregsel
menekan dan sel T efektor menyerah. Kami berhipotesis bahwa ini sebenarnya adalah gambaran
yang tidak lengkap dan bahwa sel T efektor memiliki peran yang sangat aktif dalam kematian
fungsionalnya sendiri. Tiga pengamatan terbaru mendukung pandangan ini. Pertama, kami baru-
baru ini memeriksa tanda tangan molekuler dari T. aktifregsel di hadapan dan tidak adanya sel T
efektor dan terkejut menemukan bahwa itu sangat berbeda, dengan ratusan gen dimodulasi
secara berbeda sebagai konsekuensi dari kehadiran sel T efektor (CJW dan DAAV, pengamatan
tidak dipublikasikan). Kedua, kami telah menunjukkan ituEbi3DanIl12amRNA secara nyata
diregulasi dalam Tregsel yang dikultur bersama dengan sel T efektor, mendukung gagasan bahwa
sel T efektor dapat memberikan sinyal yang meningkatkan produksi IL-35 ditrans58. Ketiga, kami
menemukan bahwa Tregsel mampu memediasi penekanan sel T efektor melintasi membran
permeabel ketika ditempatkan dalam kontak langsung dengan sel T efektor di ruang atas pelat
Transwell ™ (LWC dan DAAV, pengamatan tidak dipublikasikan). Menariknya, supresi ini
bergantung pada IL-35, seperti Ebi3−/−Tregsel tidak dapat memediasi penekanan 'jarak jauh' ini.
Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa itu adalah 'induksi', bukan 'fungsi', dari Treg
-penekanan sel yang bergantung pada kontak dan sel T efektor memiliki peran aktif dalam
mempotensiasi Treg- supresi yang diperantarai sel. Oleh karena itu, kami berhipotesis bahwa
interaksi reseptor-ligan antara CD4 yang dikultur bersama+sel T efektor dan Tregsel memulai jalur
Naskah Penulis NIH-PA

pensinyalan yang mengarah pada peningkatan sekresi IL-35 dan aktivitas pengaturan (Gbr. 2).
Sementara molekul yang memediasi T. ini ditingkatkanreg-penekanan sel tidak diketahui, ada
kemungkinan bahwa IL-2 dapat menjalankan fungsi ini104. Mengingat profil genetik yang kontras
dari T. aktifregsel di hadapan dan tidak adanya sel T efektor, tampaknya interaksi ini dapat
meningkatkan ekspresi protein pengatur lainnya. Mungkin saja sel T efektor tanpa disadari
melakukan tindakan terakhir altruisme.

Kata penutup
Meskipun kemajuan yang signifikan telah dibuat selama beberapa tahun terakhir dalam mendefinisikan
mekanisme yang Tregsel gunakan untuk memediasi fungsi penekan mereka, jelas masih banyak yang
harus dijelaskan dan banyak pertanyaan tetap ada. Pertama, apakah ada lebih banyak mekanisme dan/
atau molekul yang belum ditemukan yang memediasi Treg-supresi sel? Yang jelas adalah bahwa lanskap
transkripsi Tregsangat berbeda dari sel T efektor naif atau aktif. Ada

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 9

ribuan gen yang diregulasi (atau diregulasi ke bawah) di Tregdibandingkan dengan sel T efektor.
Meskipun tampaknya tidak mungkin semua atau banyak dari ini akan menjadi penting untuk Treg-fungsi
sel, sangat mungkin bahwa beberapa gen yang belum ditemukan mungkin penting. Perlu dicatat bahwa
Naskah Penulis NIH-PA

meskipun kita membahas mekanisme di sini, jelas bahwa beberapa molekul ini dapat melakukan kunci T
reg-fungsi sel, seperti Treg-sel homing dan homeostasis, yang cenderung secara tidak langsung
mempengaruhi kapasitas penekan merekain vivotetapi tidak secara langsung berkontribusi pada aktivitas
penghambatan mereka. Mungkin juga beberapa molekul yang tidak diketahui ini dapat mewakili
penanda yang lebih spesifik untuk karakterisasi dan isolasi Tregsel, masalah yang sangat penting untuk
analisis dan penggunaan T. manusiaregsel (KOTAK 2).

Kedua, mekanisme mana yang paling penting? Tantangan yang penting namun berpotensi kompleks adalah
untuk menentukan apakah beberapa mekanisme penting dalam banyak Treg-pengaturan sel atau apakah
mekanisme yang berbeda diperlukan dalam skenario seluler yang berbeda. Saat ini sulit untuk menilai ini secara
objektif karena mekanisme ini sebagian besar telah dijelaskan di laboratorium yang berbeda menggunakan
sistem eksperimental yang berbeda dan dengan demikian tidak ada yang benar-benar dibandingkan dalam
percobaan berdampingan. Selain itu, baru-baru ini tikus mutan bersyarat diperiksa yang memiliki komponen
pengaturan yang secara khusus dihapus di Tregsel33.

Hampir tidak perlu dikatakan bahwa meskipun mendefinisikan TregModus aksi -sel sangat penting
secara akademis, juga penting untuk mengembangkan pendekatan yang efektif untuk manipulasi
klinis Tregsel. Mengingat kapasitas Tregsel untuk mengontrol peradangan dan autoimunitas, dan
Naskah Penulis NIH-PA

implikasinya dalam memblokir kekebalan anti tumor yang efektif dan mencegah kekebalan
sterilisasi, tampaknya pemahaman yang jelas tentang bagaimana Tregkerja sel akan menghadirkan
peluang definitif untuk intervensi terapeutik.

Kotak 1
Yg berlapis ketombetikus: ekspektasi mekanistik yang salah tempat?

Tikus yang membawa mutasi hilangnya fungsi secara spontan (dikenal sebagaiYg berlapis ketombe
mouse) atau penghapusanFoxp3mengembangkan penyakit seperti autoimun yang fatal dengan CD4
hiperresponsif+Sel T9,12. Baru-baru ini Tikus knockin Foxp3:diptheria toxin receptor (DTR)
memungkinkan penipisan selektif Tregsel setelah pengobatan DT105. Tikus-tikus ini sangat berharga
untuk membedah peran Foxp3 di Treg-fungsi sel Mengingat fenotipe yang mendalam pada tikus ini,
ada harapan umum bahwa gangguan genetik dari kunci TregMolekul atau mekanisme penghambatan
-sel mungkin akan menghasilkan aYg berlapis ketombe-seperti fenotipe. Tentu saja, mungkin juga
penghapusan kunci Treggen -sel mungkin lebih identik dengan T. yang dimediasi DTreg-penipisan sel
di mana Foxp3 masih berfungsi untuk mencegah ekspresi sitokin proinflamasi105. Meskipun
demikian, hal ini menimbulkan anggapan bahwa jika tikus mutan tidak memilikiYg berlapis ketombe
-seperti atau Tregfenotipe -sel-depleted, maka gen yang terganggu mungkin tidak penting untuk Treg
-fungsi sel Ini belum tentu benar. Memang, mungkin saja tidak ada tikus yang tidak memiliki huruf T
Naskah Penulis NIH-PA

regMolekul efektor -sel penghambat akan pernah dihasilkan yang mengembangkan penyakit
autoimun spontan yang mendalam21. Perlu dicatat bahwa tikus mutan ituHelicobacterspp. dan/atau
Citrobacter rodensiumpositif mungkin memiliki fenotipe yang diperburuk, karena beberapa penelitian
telah menunjukkan bahwa bakteri enterik oportunistik dapat secara signifikan memperburuk patologi
usus4. Pada akhirnya, terjadinya penyakit pada tikus knockout akan bergantung pada apakah Tregsel
bergantung pada satu atau beberapa mekanisme supresif. Mengingat jumlah gen yang diinduksi atau
dimodulasi oleh FOXP3, ada kemungkinan bahwa program regulasi intrinsik dan ekstrinsik diinduksi
yang melibatkan banyak protein9,13. Oleh karena itu, tidak mengherankan jika penghapusan satu
molekul tidak memprovokasi yang mendalamYg berlapis ketombe-seperti fenotipe terlihat pada tikus
yang kekurangan Foxp3.

Kotak 2

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 10

Treg-penanda sel

Mengidentifikasi penanda permukaan sel diskriminatif untuk karakterisasi dan isolasi Tregsel
selalu menjadi tujuan kritis. Meskipun ada penanda yang sangat baik untuk murine Tregsel,
Naskah Penulis NIH-PA

tujuan ini tetap sulit dipahami untuk T. manusiaregsel. Secara tradisional, murine dan manusia T
regsel telah ditandai sebagai CD4+CD25+(juga dikenal sebagai reseptor interleukin-2 α (IL-2Rα)).
Memang, murine Tregsel dapat diisolasi secara efektif berdasarkan pewarnaan untuk CD4+CD25
+CD45RBrendahekspresi. Namun, kemurnian T. manusia yang terisolasiregsel selalu menjadi
masalah karena sel T mengatur CD25 saat aktivasi106. Memang, selama musim influenza atau
alergi sebagian besar CD4 manusia+Sel T dapat mengekspresikan CD25. Meskipun identifikasi
forkhead box P3 (Foxp3) sebagai pengatur kunci Treg-pengembangan dan fungsi sel telah
memfasilitasi identifikasi mereka pada tikus8, banyak sel T manusia yang diaktifkan (non-
regulasi) mengekspresikan FOXP3, menghalanginya sebagai penanda yang berguna untuk T
manusiaregsel16-20. Akibatnya, pencarian Treg-penanda permukaan sel spesifik sel, terutama
pada manusia, terus berlanjut dengan semakin banyaknya kandidat yang diusulkan (ditinjau
oleh Zhao dan rekan 107). Misalnya, ditunjukkan bahwa ekspresi CD127 (juga dikenal sebagai
IL-7R) diatur ke bawah pada Tregsel dan ini dapat digunakan untuk meningkatkan kemurnian T.
manusiareg- isolasi sel Memang, ada korelasi 90% antara CD4+CD25+CD127rendahSel T dan
ekspresi FOXP3108, 109. Selain itu, baru-baru ini ditemukan bahwa Tregsel mengekspresikan
tingkat reseptor folat 4 (FR4) yang lebih tinggi dibandingkan dengan sel T efektor yang
diaktifkan110. Penting juga untuk mengetahui
bahwa Tregsel, seperti rekan sel T helper mereka, mungkin heterogen dan dengan demikian
Naskah Penulis NIH-PA

kumpulan penanda permukaan sel dapat memfasilitasi isolasi dan karakterisasi fungsionalnya.
Memang, heterogenitas seperti itu baru-baru ini dijelaskan berdasarkan ekspresi diferensial
HLA-DR atau CCR6102,103. Namun, penggunaan umum dari kedua penanda tersebut masih
harus ditetapkan sepenuhnya sehingga sangat mungkin pencarian untuk T. yang lebih baikreg
penanda -cell akan berlanjut untuk beberapa waktu.

Kotak 3
T. terinduksi atau adaptifregsel: perkembangan dan mode aksi

FOXP3 alami+CD4+CD25+Tregsel berkembang di timus dan menampilkan repertoar T-cell

receptor (TCR) yang beragam yang spesifik untuk self-antigen111,112. Namun, Tregsel juga
dapat 'diinduksi', 'diadaptasi' atau 'diubah' dari sel T efektor selama proses inflamasi pada
jaringan perifer, atau dihasilkan secara eksperimental sebagai kemungkinan
terapeutik29,113,114. Misalnya, sel T regulator 1 (Tr1) dan sel T helper 3 (Th3) dapat dihasilkan
secara eksperimental oleh, dan memediasi aktivitas penekan mereka melalui interleukin-10
(IL-10) dan mengubah faktor pertumbuhan-β (TGFβ), masing-masing114, 115. Biasanya,
populasi pengatur ini tidak mengekspresikan FOXP3.In vivo, baru-baru ini disarankan bahwa
Naskah Penulis NIH-PA

stimulasi sel T efektor tikus oleh CD103+sel dendritik (DC) dengan adanya TGFβ dan asam
retinoat menginduksi pembentukan Foxp3+Sel T di jaringan limfoid yang berhubungan dengan
usus (GALT)116-121. Selanjutnya, Tregsel dapat diinduksi secara istimewa di pinggiran dengan
paparan αVβ8DCs122 pengekspres -integrin atau penekan pensinyalan sitokin 3 (Socs3)−/−
DCs123. Menariknya, terlepas dari perannya dalam menghasilkan induksi Tregsel, TGFβ
mungkin juga memiliki peran penting dalam membantu mempertahankan ekspresi Foxp3
dalam T. alamiregsel124, suatu proses yang dapat diblokir oleh IL-4 atau interferon-γ (IFNγ)125.
Berbeda dengan sel T tikus, induksi FOXP3 oleh stimulasi TCR dengan adanya TGFβ dalam sel T
manusia tidak memberikan fenotipe pengatur20. Mekanisme aksi adaptif Tregsel mungkin tidak
terbatas pada sitokin penekan. Memang, manusia adaptif Tregsel (CD4+CD45RA+Sel T yang
distimulasi dengan antibodi spesifik CD3 dan CD46) juga telah terbukti mengekspresikan
granzim B dan membunuh sel target dengan cara yang bergantung pada perforin126. Berbeda
dengan T alamiregsel, diinduksi

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 11

Tregsel sering memiliki spesifisitas terbatas untuk jenis sel tertentu, tumor atau antigen asing127.
Oleh karena itu, induksi Tregsel-sel mungkin secara ideal cocok untuk menanggapi agen infeksius. Ini
mungkin juga sangat penting dalam GALT dan dalam lingkungan mikro tumor di mana TGFβ
Naskah Penulis NIH-PA

mendorong konversi T yang diinduksiregsel118,128. Tantangan yang signifikan dalam menguraikan

data dariin vivopercobaan adalah untuk menilai kontribusi alami Tregsel versus T yang diinduksiregsel,
dan untuk menentukan apakah molekul penghambat, seperti IL-10 atau TGFβ, berasal dari yang
pertama atau yang terakhir (atau di tempat lain).

Materi tambahan
Lihat versi Web di PubMed Central untuk materi tambahan.

Terima kasih
Kami ingin berterima kasih kepada Randolph Noelle dan Peter Ernst yang telah memberikan izin untuk mengutip observasi mereka
yang tidak dipublikasikan. Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health (NIH), Juvenile Diabetes Research Foundation
(JDRF), hibah Pusat Dukungan Pusat Kanker dan Amal Asosiasi Suriah Lebanon Amerika (ALSAC). Kami mohon maaf kepada para
penulis yang karyanya tidak dapat kami kutip karena keterbatasan tempat.

Biografi
Naskah Penulis NIH-PA

DARIO VIGNALI

Dario AA Vignali menerima gelar Ph.D. dari London School of Hygiene and Tropical Medicine,
University of London, Inggris, dan pelatihan pascadoktoralnya dari Pusat Penelitian Kanker
Jerman di Heidelberg, Jerman dan Universitas Harvard di Cambridge, Massachusetts, AS. Dia
saat ini adalah Anggota Asosiasi Departemen Imunologi di Rumah Sakit Penelitian Anak St.
Jude di Memphis, Tennessee, AS. Penelitiannya berfokus pada berbagai aspek biologi sel T
termasuk TCR: pensinyalan CD3 dan biologi sel, perkembangan dan fungsi sel T pengatur,
dan diabetes tipe 1.

LAUREN COLLISON

Lauren Collison menerima gelar Ph.D. dari The University of Texas di Austin di mana pekerjaannya
berfokus pada metabolisme fosfolipid dalam sel T yang menua. Dia saat ini adalah postdoctoral fellow di
Departemen Imunologi di St. Jude Children's Research Hospital di Memphis, Tennessee, AS. Minat
penelitiannya adalah dalam mekanisme imunoregulasi dan dia bertujuan untuk mengejar pekerjaan di
bidang imunologi translasi.
Naskah Penulis NIH-PA

PEKERJA CREG

Creg J Workman menerima gelar Ph.D. di Universitas Illinois, Champaign, Illinois. Ia

menyelesaikan pelatihan pascadoktoralnya di St. Jude Children's Research Hospital di Memphis,
Tennessee. Dia saat ini adalah Manajer Ilmiah di laboratorium Dario Vignali di mana minat
penelitiannya meliputi mekanisme fungsi sel T pengatur dan diabetes tipe 1.

Glosarium
Toleransi perifer, Kurangnya respons diri limfosit matang di perifer terhadap antigen
spesifik. Mekanisme ini mengendalikan limfosit yang berpotensi reaktif sendiri yang
lolos dari mekanisme toleransi pusat. Toleransi perifer dikaitkan dengan penekanan
produksi antibodi self-reaktif oleh sel B dan penghambatan sel efektor self-reaktif,

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 12

seperti limfosit T sitotoksik. Peraturan T (Treg) sel merupakan salah satu mekanisme
toleransi perifer.
Diabetes tipe 1, Penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan penghancuran sel β (yang
Naskah Penulis NIH-PA

mengeluarkan insulin) yang dimediasi sel-T di pankreas. Individu dengan diabetes tipe 1
mengembangkan hiperglikemia dan dapat mengembangkan komplikasi terkait diabetes pada
banyak sistem organ karena kekurangan insulin.
Penyakit radang usus (IBD), Respon inflamasi yang dimediasi sel-T yang memengaruhi saluran
pencernaan. Ada dua bentuk IBD pada manusia; Penyakit Crohn, yang dapat menyerang bagian
mana pun dari saluran pencernaan tetapi biasanya berasal dari ileum terminal, dan kolitis
ulserativa (UC), yang terutama menyerang usus besar. Pada model tikus, sebagian besar
peradangan terbatas pada usus besar. Antigen target untuk sel T patogen tidak diketahui. Hiper-
reaktivitas jalan napas, Dimulai dengan paparan stimulus tertentu yang biasanya ditoleransi oleh
individu normal dan yang menyebabkan bronkokonstriksi dan infiltrasi sel inflamasi pada individu
alergi.
Ensefalomielitis autoimun eksperimental (EAE), Model hewan dari penyakit autoimun manusia multiple
sclerosis. EAE diinduksi pada hewan percobaan melalui imunisasi dengan myelin atau peptida yang
berasal dari myelin. Hewan-hewan tersebut mengembangkan penyakit lumpuh dengan peradangan dan
demielinasi di otak dan sumsum tulang belakang.
Eksosom, Vesikel lipid-bilayer kecil yang dilepaskan dari sel yang diaktifkan. Mereka terdiri dari
membran plasma atau membran yang berasal dari vesikel intraseluler.
Nukleosida adenosin, Adenosine (C10H13N5HAI4) adalah nukleosida yang terdiri dari adenin yang
Naskah Penulis NIH-PA

berikatan dengan ribosa dan merupakan komponen struktural asam nukleat. Ini juga merupakan
komponen molekuler utama cAMP (Cyclic adenosine monophosphate – pembawa pesan kedua
intraseluler yang penting), AMP, ADP dan ATP (sumber utama energi kimia untuk banyak reaksi
enzimatik).
Ectoenzymes, Enzim yang berada di luar membran sel dan dengan demikian dapat membelah
substrat ekstraseluler. Ini biasanya diikat ke luar sel oleh domain transmembran. Mikroskopi
intravital, Ini digunakan untuk pemeriksaan proses biologis, seperti interaksi sel leukositendotelial,
dalam jaringan hidup. Secara umum, jaringan tembus digunakan, seperti otot mesenterium atau
kremaster, yang dapat diekspos dan dipasang untuk pengamatan mikroskopis.

Granzymes, Keluarga proteinase serin yang ditemukan terutama dalam butiran sitoplasma limfosit T
sitotoksik dan sel pembunuh alami. Mereka memasuki sel target melalui pori-pori perforin, kemudian
membelah dan mengaktifkan kaspase intraseluler dan menyebabkan apoptosis sel target. Perforin,
Komponen butiran sitolitik yang berpartisipasi dalam permeabilisasi membran plasma, memungkinkan
granzim dan komponen sitotoksik lainnya memasuki sel target. Mensterilkan kekebalan, Respons
kekebalan yang mengarah pada penghilangan patogen secara paksa.

Referensi
Naskah Penulis NIH-PA

1. Sakaguchi S, dkk. Toleransi imunologi dipertahankan oleh sel T regulator CD25+ CD4+: peran umum mereka
dalam mengendalikan autoimunitas, imunitas tumor, dan toleransi transplantasi. Imunol. Wahyu
2001;182:18–32. [PubMed: 11722621]
2. Shevach EM, dkk. Gaya hidup sel T regulator CD4+ CD25+ Foxp3+ alami. Imunol. Wahyu
2006;212:60–73. [PubMed: 16903906]
3. Xystrakis E, Boswell SE, Hawrylowicz CM. Sel pengatur T dan pengendalian penyakit alergi.
Pakar. Opin. Biol. Ada 2006;6:121–133. [PubMed: 16436038]
4. Coombes JL, Robinson NJ, Maloy KJ, Uhlig HH, Powrie F. Sel T pengatur dan homeostasis
usus. Imunol. Rev 2005;204:184–194. [PubMed: 15790359]
5. Belkaid Y. Sel T pengatur dan infeksi: kebutuhan yang berbahaya. Nat Rev. Immunol 2007;7:875–
888. [PubMed: 17948021]
6. Bangkitkan BT, Sarangi PP, Suvas S. Sel T regulator pada infeksi virus. Imunol. Rev 2006;212:272–
286. [PubMed: 16903920]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. Halaman 13

7. Kretschmer K, Apostolou I, Jaeckel E, Khazaie K, von Boehmer H. Membuat sel T pengatur dengan spesifisitas
antigen yang ditentukan: berperan dalam autoimunitas dan kanker. Imunol. Rev 2006;212:163–169.
[PubMed: 16903913]
Naskah Penulis NIH-PA

8. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Kontrol perkembangan sel T regulator oleh faktor transkripsi
Foxp3. Sains 2003;299:1057–1061. [PubMed: 12522256]
9. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 memprogram pengembangan dan fungsi CD4+CD25
+ sel T regulator. Nat. Immunol 2003;4:330–336. [PubMed: 12612578] Referensi 8 dan 9 memberikan demonstrasi
langsung pertama bahwa Foxp3 diperlukan untuk pengembangan sel Treg dan cukup untuk memberikan aktivitas
pengaturan pada sel T naif

10. Bennett CL, dkk. Disregulasi imun, poliendokrinopati, enteropati, sindrom terkait-X (IPEX)
disebabkan oleh mutasi FOXP3. Nat. Genet 2001;27:20–21. [PubMed: 11137993]
11. Wildin RS, dkk. X-linked neonatal diabetes melitus, sindrom enteropati dan endokrinopati adalah
manusia yang setara dengan kudis tikus. Nat. Genet 2001;27:18–20. [PubMed: 11137992]
12. Brunkow ME, dkk. Gangguan protein forkhead/winged-helix baru, scurfin, menyebabkan gangguan
limfoproliferatif yang fatal pada tikus kudis. Nat. Genet 2001;27:68–73. [PubMed: 11138001] Referensi 10-12
adalah yang pertama mengidentifikasi Foxp3 sebagai gen yang rusak pada pasien IPEX dan tikus Scurfy

13. Rudensky A. Foxp3 dan toleransi dominan. Filos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci 2005;360:1645– 1646.
[PubMed: 16147528]
14. Ramsdell F. Foxp3 dan sel T pengatur alami: kunci garis keturunan sel? Imunitas 2003;19:165–168.
[PubMed: 12932350]
Naskah Penulis NIH-PA

15. Bukit JA, dkk. Regulasi Foxp3-faktor-tergantung dan -independen dari tanda tangan
transkripsional sel T regulasi. Imunitas 2007;27:786–800. [PubMed: 18024188]
16. Allan SE, dkk. FOXP3 yang diinduksi aktivasi dalam sel efektor T manusia tidak menekan proliferasi
atau produksi sitokin. Int. Immunol 2007;19:345–354. [PubMed: 17329235]
17. Morgan ME, dkk. Ekspresi mRNA FOXP3 tidak terbatas pada sel pengatur CD4+CD25+ T pada manusia.
Bersenandung. Immunol 2005;66:13–20. [PubMed: 15620457]
18. Wang J, Ioan-Facsinay A, van,d. V, Huizinga TW, Toes RE. Ekspresi sementara FOXP3 dalam sel T CD4 +
nonregulasi manusia yang diaktifkan. eur. J Immunol 2007;37:129–138. [PubMed: 17154262]
19. Gavin MA, dkk. Analisis sel tunggal sel T manusia normal dan mutan FOXP3: ekspresi FOXP3 tanpa
pengembangan sel T regulator. Proses Natl. Acad. Sains. AS A 2006;103:6659–6664. [PubMed:
16617117]
20. Tran DQ, Ramsey H, Shevach EM. Induksi ekspresi FOXP3 dalam sel T CD4 + FOXP3 manusia naif oleh
stimulasi reseptor sel T mengubah faktor pertumbuhan-beta tergantung tetapi tidak memberikan
fenotipe pengaturan. Darah 2007;110:2983–2990. [PubMed: 17644734]
21. Vignali D. Berapa banyak mekanisme yang dibutuhkan sel T regulator? Eur J Immunol 2008;38:908–911.
[PubMed: 18395857]
22. Tang Q, Bluestone JA. Sel T regulasi Foxp3+: jack of all trades, ahli regulasi. Nat Immunol
2008;9:239–244. [PubMed: 18285775]
Naskah Penulis NIH-PA

23. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Toleransi diri imunologi dipertahankan oleh sel T
teraktivasi yang mengekspresikan rantai alfa reseptor IL-2 (CD25). Kerusakan mekanisme tunggal toleransi
diri menyebabkan berbagai penyakit autoimun. J Immunol 1995;155:1151–1164. [PubMed: 7636184]
Makalah mani ini menghidupkan kembali minat pada sel 'penekan' dengan menunjukkan bahwa populasi
sel T CD4 + CD25 + kecil memiliki aktivitas pengatur
24. Shevach EM. Dari vanilla hingga 28 rasa: berbagai jenis sel pengatur T. Imunitas
2006;25:195–201. [PubMed: 16920638]
25. Takahashi T, dkk. Toleransi diri imunologis dipertahankan oleh CD25+CD4+ sel T yang anergik dan supresif
secara alami: induksi penyakit autoimun dengan memecah keadaan anergik/supresifnya.
Int. Immunol 1998;10:1969–1980. [PubMed: 9885918]
26. Thornton AM, Shevach EM. Sel T imunoregulasi CD4+CD25+ menekan aktivasi sel T poliklonal in vitro
dengan menghambat produksi interleukin 2. J Exp. Med 1998;188:287–296. [PubMed: 9670041]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 14

27. Dieckmann D, Plottner H, Berchtold S, Berger T, Schuler G. Ex vivo isolasi dan karakterisasi sel T
CD4(+)CD25(+) dengan sifat pengaturan dari darah manusia. J Exp. Med 2001;193:1303–1310.
[PubMed: 11390437]
Naskah Penulis NIH-PA

28. Jonuleit H, dkk. Identifikasi dan karakterisasi fungsional sel T CD4(+)CD25(+) manusia dengan
sifat pengaturan yang diisolasi dari darah tepi. J Exp. Med 2001;193:1285–1294. [PubMed:
11390435]
29. Hawrylowicz CM, O'Garra A. Potensi peran sel T pengatur interleukin-10-mensekresi dalam alergi dan
asma. Nat Rev Immunol 2005;5:271–283. [PubMed: 15775993]
30. Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F. Interleukin-10 dalam regulasi kolitis yang diinduksi sel T.
J. Autoimun 2003;20:277–279. [PubMed: 12791312]
31. Joetham A, dkk. Regulasi sel T CD4(+)CD25(+) T paru yang terjadi secara alami pada respons alergi saluran
napas tergantung pada induksi IL-10 dari TGF-beta. J Immunol 2007;178:1433–1442. [PubMed: 17237391]

32. Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM. Resolusi peradangan saluran napas dan hiperreaktivitas setelah
transfer in vivo sel T regulator CD4+CD25+ bergantung pada interleukin 10. J Exp. Med 2005;202:1539–1547.
[PubMed: 16314435] Makalah ini mengungkapkan perbedaan yang menarik bahwa IL-10 diperlukan untuk
kontrol hiperreaktivitas saluran napas yang dimediasi sel-Treg tetapi berasal dari sel T efektor yang ditekan
daripada sel Treg
33. Rubtsov YP, dkk. Interleukin-10 yang diturunkan dari sel T regulator membatasi peradangan pada
antarmuka lingkungan. Imunitas 2008;28:546–558. [PubMed: 18387831]
34. Stoop JN, dkk. Tumor necrosis factor alpha menghambat efek supresif sel T pengatur pada
respons imun spesifik virus hepatitis B. Hepatologi 2007;46:699–705. [PubMed: 17654744]
Naskah Penulis NIH-PA

35. Molitor-Dart ML, dkk. Paparan perkembangan terhadap antigen ibu yang tidak diwariskan menginduksi sel
pengatur T CD4 +: relevansi dengan mekanisme toleransi allograft jantung. J Immunol 2007;179:6749– 6761.
[PubMed: 17982065]
36. Kursar M, dkk. Canggih: Sel T regulatori mencegah pembersihan Mycobacterium tuberculosis
secara efisien. J Immunol 2007;178:2661–2665. [PubMed: 17312107]
37. Jankovic D, dkk. Sel T-bet(+)Foxp3(−) Th1 konvensional adalah sumber utama IL-10 pengatur pelindung
inang selama infeksi protozoa intraseluler. J Exp. Med 2007;204:273–283. [PubMed: 17283209]

38. Anderson CF, Oukka M, Kuchroo VJ, Sacks D. CD4(+)CD25(−)Foxp3(−) Sel Th1 adalah sumber
penekanan kekebalan yang dimediasi IL-10 pada leishmaniasis kulit kronis. J Exp. Med 2007;204:285–
297. [PubMed: 17283207]
39. Beiting DP, dkk. Kontrol terkoordinasi dari kekebalan terhadap tahap otot Trichinella spiralis oleh
IL-10, sel T regulator, dan TGF-beta. J Immunol 2007;178:1039–1047. [PubMed: 17202367]
40. Asseman C, Mauze S, Leach MW, Coffman RL, Powrie F. Peran penting interleukin 10 dalam fungsi sel T
pengatur yang menghambat peradangan usus. J.Exp. Med 1999;190:995–1004. [PubMed: 10510089]
Makalah ini menunjukkan bahwa sel Treg membutuhkan IL-10 untuk aktivitas pengaturan
maksimalnya
41. Bergmann C, Strauss L, Zeidler R, Lang S, Whiteside TL. Ekspansi dan karakteristik sel T pengatur tipe 1
Naskah Penulis NIH-PA

manusia dalam kultur bersama yang mensimulasikan lingkungan mikro tumor. Cancer Immunol
Immuother 2007;56:1429–1442. [PubMed: 17265021]
42. Pecundang K, dkk. IL-10 mengontrol karsinogenesis yang diinduksi ultraviolet pada tikus. J Immunol 2007;179:365–
371. [PubMed: 17579057]
43. Erhardt A, Biburger M, Papadopoulos T, Tiegs G. IL-10, sel T pengatur, dan sel Kupffer memediasi toleransi
pada cedera hati yang diinduksi concanavalin A pada tikus. Hepatologi 2007;45:475–485. [PubMed:
17256743]
44. Ivars F. T sel subset-spesifik ekspresi rantai beta reseptor antigen pada tikus transgenik rantai alfa.
eur. J. Immunol 1992;22:635–639. [PubMed: 1532147]
45. Schumacher A, dkk. Mekanisme aksi sel T regulator khusus untuk antigen paternal selama
kehamilan. Obstet. Gynecol 2007;110:1137–1145. [PubMed: 17978130]
46. Mann MK, Maresz K, Shriver LP, Tan Y, Dittel BN. Regulasi sel B sel regulasi CD4+CD25+ T dan IL-10
melalui B7 sangat penting untuk pemulihan dari ensefalomielitis autoimun eksperimental.
J Immunol 2007;178:3447–3456. [PubMed: 17339439]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 15

47. Piccirillo CA, dkk. Sel T regulator CD4(+)CD25(+) dapat memediasi fungsi penekan tanpa adanya
transformasi produksi dan daya tanggap faktor pertumbuhan beta1. J Exp. Med 2002;196:237–246.
[PubMed: 12119348]
Naskah Penulis NIH-PA

48. Nakamura K, Kitani A, Strober W. Imunosupresi yang bergantung pada kontak sel oleh sel T regulator
CD4(+)CD25(+) dimediasi oleh beta faktor pertumbuhan transformasi terikat permukaan sel. J Exp. Med
2001;194:629–644. [PubMed: 11535631] Makalah ini menunjukkan bahwa sel Treg membutuhkan TGFβ
terikat permukaan sel untuk aktivitas pengaturan maksimalnya
49. EA Hijau, Gorelik L, McGregor CM, Tran EH, Flavell RA. Sel pengatur CD4+CD25+ T mengontrol sel T
CD8+ anti-islet melalui interaksi reseptor TGF-beta-TGF-beta pada diabetes tipe 1. Proses
Natl. Acad. Sains. AS A 2003;100:10878–10883. [PubMed: 12949259]
50. Fahlen L, dkk. Sel T yang tidak dapat merespons TGF-beta lepas kendali oleh sel T regulator
CD4(+)CD25(+). J Exp. Med 2005;201:737–746. [PubMed: 15753207]
51. Li MO, Wan YY, Flavell RA. Transforming growth factor-beta1 yang diproduksi sel T mengontrol
toleransi sel T dan mengatur diferensiasi sel Th1 dan Th17. Imunitas 2007;26:579–591. [PubMed:
17481928]
52. Strauss L, dkk. Subset unik dari sel T CD4+CD25highFoxp3+ yang mensekresi interleukin-10 dan mengubah
faktor pertumbuhan-beta1 memediasi penekanan dalam lingkungan mikro tumor. Klinik. Cancer Res
2007;13:4345–4354. [PubMed: 17671115]
53. Hilchey SP, De A, Rimsza LM, Bankert RB, Bernstein SH. Limfoma folikuler CD4 intratumoral
+ CD25+GITR+ sel T regulator berpotensi menekan CD3/CD28-costimulated autologous dan
allogeneic CD8+ J Immunol 2007;178:4051–4061. [PubMed: 17371959]
54. Li H, dkk. CD4 + CD25 + sel T regulator menurunkan aktivitas antitumor sel pembunuh yang diinduksi
Naskah Penulis NIH-PA

sitokin (CIK) pasien kanker paru-paru. Klinik J. Immunol 2007;27:317–326. [PubMed: 17468835]
55. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Eksosom yang berasal dari tumor manusia secara selektif
merusak respons limfosit terhadap interleukin-2. Cancer Res 2007;67:7458–7466. [PubMed: 17671216]

56. Xia ZW, dkk. Heme oxygenase-1 melemahkan peradangan saluran napas yang diinduksi ovalbumin dengan
meningkatkan regulasi sel pengatur T foxp3, interleukin-10, dan faktor pertumbuhan transformasi yang terikat
membran- 1. Am. J Pathol 2007;171:1904–1914. [PubMed: 17991714]

57. Ostroukhova M, dkk. Imunosupresi yang dimediasi Treg melibatkan aktivasi sumbu Notch-HES1 oleh TGF-
beta yang terikat membran. Klinik J. Investasikan 2006;116:996–1004. [PubMed: 16543950]
58. Collison LW, dkk. Sitokin penghambat IL-35 berkontribusi pada fungsi sel T pengatur. Alam 2007;450:566–569.
[PubMed: 18033300] Makalah ini adalah yang pertama menggambarkan penghambatan sitokin IL-35 dan
persyaratannya oleh sel Treg untuk aktivitas pengaturan maksimalnya
59. Gavin MA, dkk. Program diferensiasi sel T regulasi yang bergantung pada Foxp3. Alam
2007;445:771–775. [PubMed: 17220874]
60. Lieberman J. ABC sitotoksisitas yang dimediasi granul: senjata baru di gudang senjata. Nat Rev.
Immunol 2003;3:361–370. [PubMed: 12766758]
61. Grossman WJ, dkk. Ekspresi diferensial granzim A dan B dalam himpunan bagian limfosit sitotoksik
manusia dan sel pengatur T. Darah 2004;104:2840–2848. [PubMed: 15238416]
Naskah Penulis NIH-PA

62. McHugh RS, dkk. CD4(+) CD25(+) sel T imunoregulasi: analisis ekspresi gen mengungkapkan peran
fungsional untuk reseptor TNF yang diinduksi glukokortikoid. Imunitas 2002;16:311–323. [PubMed:
11869690]
63. Herman AE, Freeman GJ, Mathis D, Benoist C. Sel pengatur CD4+CD25+ T yang bergantung pada ICOS
mendorong pengaturan sel efektor pada lesi pradiabetes. J Exp. Med 2004;199:1479–1489. [PubMed:
15184501]
64. Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ. Canggih: supresi yang dimediasi kontak oleh sel pengatur
CD4+CD25+ melibatkan mekanisme yang bergantung pada granzim B, tidak bergantung pada perforin. J Immunol
2005;174:1783–1786. [PubMed: 15699103] Makalah ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa sel Treg memiliki
kapasitas sitolitik dan mengatur dengan cara yang bergantung pada granzim B. Referensi 66 kemudian
menunjukkan bahwa aktivitas litik sel Treg yang bergantung pada granzim diperlukan untuk aktivitas pengaturannya
in vivo
65. Zhao DM, Thornton AM, DiPaolo RJ, Shevach EM. Sel T CD4+CD25+ yang teraktivasi secara selektif membunuh
limfosit B. Darah 2006;107:3925–3932. [PubMed: 16418326]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 16

66. Cao X, dkk. Granzyme B dan perforin penting untuk penekanan regulasi pembersihan tumor yang
dimediasi sel T. Imunitas 2007;27:635–646. [PubMed: 17919943]
67. Ren X, dkk. Keterlibatan kematian sel dalam penekanan yang bergantung pada TRAIL / DR5 yang diinduksi oleh sel T
Naskah Penulis NIH-PA

regulator CD4 (+) CD25 (+). Kematian Sel. Berbeda 2007;14:2076–2084. [PubMed: 17762882]

68. Toscano MA, dkk. Glikosilasi diferensial sel efektor TH1, TH2 dan TH-17 secara selektif mengatur
kerentanan terhadap kematian sel. Nat Immunol 2007;8:825–834. [PubMed: 17589510]
69. de la RM, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Interleukin-2 sangat penting untuk fungsi sel T pengatur
CD4+CD25+. eur. J Immunol 2004;34:2480–2488. [PubMed: 15307180]
70. Fontenot JD, Rasmussen JP, Gavin MA, Rudensky AY. Sebuah fungsi untuk interleukin 2 dalam sel T
regulator yang mengekspresikan Foxp3. Nat Immunol 2005;6:1142–1151. [PubMed: 16227984]
71. Duthoit CT, Mekala DJ, Alli RS, Geiger TL. Pemisahan pensinyalan IL-2 dari perkembangan siklus sel
dalam sel T CD4+ naif oleh limfosit T CD4+CD25+ pengatur. J. Immunol 2005;174:155–163. [PubMed:
15611237]
72. Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ. Sel T regulator CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)
menginduksi apoptosis sel T efektor CD4(+) yang dimediasi kekurangan sitokin. Nat Immunol
2007;8:1353–1362. [PubMed: 17982458]
73. Oberle N, Eberhardt N, Falk CS, Krammer PH, Suri-Payer E. Penekanan cepat transkripsi sitokin dalam
sel T CD4+CD25 manusia oleh sel T regulator CD4+Foxp3+: independensi konsumsi IL-2, TGF-beta,
dan berbagai penghambat pensinyalan TCR. J Immunol 2007;179:3578–3587. [PubMed: 17785792]

74. Deaglio S, dkk. Generasi adenosin yang dikatalisis oleh CD39 dan CD73 yang diekspresikan pada sel T
Naskah Penulis NIH-PA

regulator memediasi penekanan kekebalan. J Exp. Med 2007;204:1257–1265. [PubMed: 17502665]

75. Borsellino G, dkk. Ekspresi ectonucleotidase CD39 oleh sel Foxp3 + Treg: hidrolisis ATP
ekstraseluler dan penekanan kekebalan. Darah 2007;110:1225–1232. [PubMed: 17449799]
76. Kobie JJ, dkk. Sel T CD4 yang diatur dan prima yang tidak terikat mengekspresikan CD73, yang menekan sel T
CD4 efektor dengan mengubah 5′-adenosine monophosphate menjadi adenosine. J Immunol
2006;177:6780–6786. [PubMed: 17082591] Referensi 74-76 secara kolektif mengungkapkan kemampuan
Sel Treg untuk menghasilkan molekul penghambat adenosin dengan ekspresi selektif CD39 dan CD73.
Referensi 79 menunjukkan bahwa nukleosida adenosin penghambat lainnya, cAMP, secara langsung
ditransfer ke sel T efektor melalui gap junction.
77. Zarek PE, dkk. Pensinyalan reseptor A2A meningkatkan toleransi perifer dengan menginduksi alergi
sel-T dan pembentukan sel T pengatur adaptif. Darah 2008;111:251–259. [PubMed: 17909080]
78. Oukka M. Interaksi antara Th17 patogen dan sel T regulator. Ann. Selesma. Dis 2007;66
(Suppl 3):iii87–iii90. [PubMed: 17934104]
79. Bopp T, dkk. Cyclic adenosine monophosphate adalah komponen kunci dari regulasi sel T-mediated
supresi. J Exp. Med 2007;204:1303–1310. [PubMed: 17502663]
80. Bluestone JA, Tang T. Bagaimana sel T regulator CD4+CD25+ mengontrol autoimunitas? Kur. Opin.
Immunol 2005;17:638–642. [PubMed: 16209918]
81. Tang Q, dkk. Memvisualisasikan kontrol sel T regulasi respon autoimun pada tikus diabetes
nonobese. Nat Immunol 2006;7:83–92. [PubMed: 16311599]
Naskah Penulis NIH-PA

82. Tadokoro CE, dkk. Sel T regulatori menghambat kontak stabil antara sel T CD4+ dan sel dendritik in
vivo. J Exp. Med 2006;203:505–511. [PubMed: 16533880] Referensi 81 dan 82 mengungkapkan
pentingnya sel Treg: interaksi DC sebagai mekanisme untuk memblokir aktivasi sel T efektor.
83. Baca S, Malmstrom V, Powrie F. Antigen terkait limfosit T sitotoksik 4 memainkan peran penting
dalam fungsi sel pengatur CD25(+)CD4(+) yang mengontrol peradangan usus. J Exp. Med
2000;192:295–302. [PubMed: 10899916] Makalah ini menunjukkan bahwa sel Treg membutuhkan
CTLA4 untuk aktivitas pengaturan maksimalnyain vivo
84. Oderup C, Cederbom L, Makowska A, Cilio CM, Ivars F. Antigen limfosit T sitotoksik-4-
modulasi down-modulasi molekul kostimulatori pada sel dendritik dalam CD4+ CD25+
regulasi T-cell-mediated supression. Imunologi 2006;118:240–249. [PubMed: 16771859]
85. Serra P, dkk. Ligasi CD40 melepaskan sel dendritik yang belum matang dari kontrol CD4 pengatur
+ CD25+ sel T. Imunitas 2003;19:877–889. [PubMed: 14670304]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 17

86. Fallarino F, dkk. Modulasi katabolisme triptofan oleh sel T regulator. Nat Immunol 2003;4:1206–1212.
[PubMed: 14578884] Makalah ini menunjukkan bahwa sel Treg memulai katabolisme triptofan yang
dimediasi IDO dengan cara yang bergantung pada CTLA-4.
Naskah Penulis NIH-PA

87. Mellor AL, Munn DH. Ekspresi IDO oleh sel dendritik: toleransi dan katabolisme triptofan. Nat Rev.
Immunol 2004;4:762–774. [PubMed: 15459668]
88. Cederbom L, Hall H, Ivars F. CD4+CD25+ sel T pengatur mengatur molekul co-stimulator pada
sel penyaji antigen. eur. J Immunol 2000;30:1538–1543. [PubMed: 10898488]
89. Kryczek I, dkk. Canggih: induksi B7-H4 pada APC melalui IL-10: mode penekan baru untuk sel T
regulator. J Immunol 2006;177:40–44. [PubMed: 16785496]
90. Lewkowich IP, dkk. Sel CD4 + CD25 + T melindungi terhadap asma yang diinduksi secara eksperimental dan
mengubah fenotipe dan fungsi sel dendritik paru. J Exp. Med 2005;202:1549–1561. [PubMed: 16314437]

91. Houot R, Perrot I, Garcia E, Durand I, Lebecque S. Manusia CD4 + CD25 sel T regulasi tinggi
memodulasi myeloid tetapi bukan aktivasi sel dendritik plasmacytoid. J Immunol 2006;176:5293–5298.
[PubMed: 16621995]
92. Misra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV. Canggih: CD4 manusia
+ Sel T CD25+ menahan pematangan dan fungsi penyaji antigen dari sel dendritik. J Immunol
2004;172:4676–4680. [PubMed: 15067041]
93. Taams LS, dkk. Modulasi fungsi monosit/makrofag oleh sel T regulator CD4+CD25+ manusia.
Bersenandung. Immunol 2005;66:222–230. [PubMed: 15784460]
94. Tiemessen MM, dkk. Sel T regulator CD4+CD25+Foxp3+ menginduksi aktivasi alternatif dari monosit/
Naskah Penulis NIH-PA

makrofag manusia. Proses Natl. Acad. Sains. AS A 2007;104:19446–19451. [PubMed: 18042719]

95. Pekerja CJ, Vignali DAA. Regulasi negatif homeostasis sel T oleh LAG-3 (CD223). J. Immunol
2004;174:688–695. [PubMed: 15634887]
96. Huang CT, dkk. Peran LAG-3 dalam sel T pengatur. Imunitas 2004;21:503–513. [PubMed:
15485628]
97. Liang B, dkk. Sel T pengatur menghambat sel dendritik dengan keterlibatan LAG-3 dari MHC kelas II. J.
Immunol 2008;180:5916–5926. [PubMed: 18424711]
98. Baecher-Allan C, Serigala E, Hafler DA. Ekspresi MHC kelas II mengidentifikasi sel T pengatur manusia yang
berbeda secara fungsional. J Immunol 2006;176:4622–4631. [PubMed: 16585553]
99. Sarris M, Andersen KG, Randow F, Mayr L, Betz AG. Ekspresi neuropilin-1 pada sel T regulator
meningkatkan interaksinya dengan sel dendritik selama pengenalan antigen. Imunitas 2008;28:402–
413. [PubMed: 18328743]
100. Lu LF, dkk. Sel mast adalah perantara penting dalam pengaturan toleransi sel-T. Alam
2006;442:997–1002. [PubMed: 16921386]
101. Kaplan D. Sekresi autokrin dan konsentrasi sitokin fisiologis. Imunol. Hari ini
1996;17:303–304. [PubMed: 8763813]
102. Kleinewietfeld M, dkk. Ekspresi CCR6 mendefinisikan efektor pengatur/sel mirip memori dalam
Naskah Penulis NIH-PA

subset sel T CD25(+)CD4+. Darah 2005;105:2877–2886. [PubMed: 15613550]

103. Baecher-Allan C, Serigala E, Hafler DA. Ekspresi MHC kelas II mengidentifikasi sel T pengatur manusia yang berbeda
secara fungsional. J Immunol 2006;176:4622–4631. [PubMed: 16585553]

104. Thornton AM, Donovan EE, Piccirillo CA, Shevach EM. Canggih: IL-2 sangat diperlukan untuk
aktivasi in vitro dari fungsi penekan sel T CD4+CD25+. J. Immunol 2004;172:6519–6523.
[PubMed: 15153463]
105. Kim JM, Rasmussen JP, Rudensky AY. Sel T pengatur mencegah autoimunitas katastropik
sepanjang umur tikus. Nat. Immunol 2007;8:191–197. [PubMed: 17136045]
106. Fontenot JD, dkk. Spesifikasi garis keturunan sel T regulatori oleh faktor transkripsi forkhead foxp3.
Imunitas 2005;22:329–341. [PubMed: 15780990]
107. Yi H, Zhen Y, Jiang L, Zheng J, Zhao Y. Karakterisasi fenotipik dari sel T CD4 + CD25 +
pengatur alami. Sel Mol. Immunol 2006;3:189–195. [PubMed: 16893499]
108. Seddiki N, dkk. Ekspresi reseptor interleukin (IL)-2 dan IL-7 membedakan antara sel T pengatur
manusia dan sel T yang diaktifkan. J Exp. Med 2006;203:1693–1700. [PubMed: 16818676]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 18

109. Liu W, dkk. Ekspresi CD127 berkorelasi terbalik dengan FoxP3 dan fungsi penekan sel CD4 + T
reg manusia. J Exp. Med 2006;203:1701–1711. [PubMed: 16818678]
110. Yamaguchi T, dkk. Kontrol respon imun oleh sel T pengatur spesifik antigen yang mengekspresikan
Naskah Penulis NIH-PA

reseptor folat. Imunitas 2007;27:145–159. [PubMed: 17613255]

111. Fontenot JD, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Regulasi perkembangan ekspresi Foxp3 selama
ontogeni. J Exp. Med 2005;202:901–906. [PubMed: 16203863]
112. Hsieh CS, dkk. Pengakuan Diri Periferal oleh Reseptor Sel T CD25+ CD4+ yang Timbul Secara
Alami. Imunitas 2004;21:267–277. [PubMed: 15308106]
113. Izcue A, Coombes JL, Powrie F. Sel T pengatur menekan aktivasi kekebalan sistemik dan
mukosa untuk mengendalikan peradangan usus. Imunol. Rev 2006;212:256–271. [PubMed:
16903919]
114. Roncarolo MG, dkk. Interleukin-10-mensekresi sel T regulator tipe 1 pada hewan pengerat dan manusia.
Immunol Rev 2006;212:28–50. [PubMed: 16903904]
115. Chen W, dkk. Konversi sel T CD4+CD25− perifer menjadi sel T regulator CD4+CD25+ dengan
induksi faktor transkripsi TGF-βFoxp3. J Exp. Med 2003;198:1875–1886. [PubMed: 14676299]

116. Mucida D, dkk. Resiprokal TH17 dan diferensiasi sel T regulator yang dimediasi oleh asam retinoat.
Sains 2007;317:256–260. [PubMed: 17569825]
117. Coombes JL, dkk. Populasi CD103 + DC mukosa yang terspesialisasi secara fungsional menginduksi Foxp3
+ sel T pengatur melalui mekanisme yang bergantung pada TGF-beta dan asam retinoat. J Exp.
Med 2007;204:1757–1764. [PubMed: 17620361]
Naskah Penulis NIH-PA

118. Sun CM, dkk. Sel dendritik lamina propria usus kecil mempromosikan pembentukan sel T reg Foxp3 secara
de novo melalui asam retinoat. J Exp. Med 2007;204:1775–1785. [PubMed: 17620362]
119. Benson MJ, Pino-Lagos K, Rosembatt M, Noelle RJ. Asam retinoat all-trans memediasi peningkatan pertumbuhan sel
Treg, diferensiasi, dan homing usus dalam menghadapi stimulasi bersama tingkat tinggi. J Exp.
Med 2007;204:1765–1774. [PubMed: 17620363]
120. Schambach F, Schupp M, Lazar MA, Reiner SL. Aktivasi reseptor asam retinoat-alfa mendukung
induksi sel T regulasi dengan mengorbankan diferensiasi sel T helper yang mensekresi IL-17. eur. J
Immunol 2007;37:2396–2399. [PubMed: 17694576]
121. Kang SG, Lim HW, Andrisani OM, Broxmeyer HE, Kim CH. Metabolit vitamin A menginduksi sel T
pengatur FoxP3 + guthoming. J Immunol 2007;179:3724–3733. [PubMed: 17785809]
122. Travis MA, dkk. Hilangnya integrin alfa(v)beta8 pada sel dendritik menyebabkan autoimunitas dan kolitis
pada mencit. Alam 2007;449:361–365. [PubMed: 17694047]
123. Matsumura Y, dkk. Ekspansi selektif sel T regulator foxp3-positif dan imunosupresi oleh
penekan sitokin yang menandakan sel dendritik 3-defisiensi. J Immunol 2007;179:2170–
2179. [PubMed: 17675476]
124. Pyzik M, Piccirillo CA. TGF-beta1 memodulasi ekspresi Foxp3 dan aktivitas pengaturan dalam subset sel T
CD4+ yang berbeda. J Leukoc. Biol 2007;82:335–346. [PubMed: 17475784]
125. Wei J, dkk. Sifat antagonis dari program perkembangan T helper 1/2 dalam melawan induksi
Naskah Penulis NIH-PA

perifer sel T regulator Foxp3+. Proses Natl. Acad. Sains. AS A 2007;104:18169–18174.

[PubMed: 17978190]
126. Grossman WJ, dkk. Sel pengatur T manusia dapat menggunakan jalur perforin untuk menyebabkan kematian sel
target autologus. Imunitas 2004;21:589–601. [PubMed: 15485635]

127. Bluestone JA, Abbas AK. Sel T pengatur alami versus adaptif. Nat Rev Immunol 2003;3:253–
257. [PubMed: 12658273]
128. Liu VC, dkk. Penghindaran tumor dari sistem kekebalan dengan mengubah CD4+ J Immunol 2007;178:2883–
2892. [PubMed: 17312132]

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 19
Naskah Penulis NIH-PA
Naskah Penulis NIH-PA

Gambar 1. Mekanisme dasar yang digunakan oleh sel Treg

Skema ini menggambarkan berbagai regulasi T (TregMekanisme )-sel disusun menjadi empat
kelompok yang berpusat di sekitar empat mode dasar tindakan. 'Sitokin penghambat'
termasuk interleukin-10 (IL-10), interleukin-35 (IL-35) dan transforming growth factor-β (TGF-
β). 'Sitolisis' mencakup mekanisme pembunuhan yang bergantung pada granzim-A- dan
bergantung pada granzim-B dan bergantung pada perforin. 'Gangguan metabolik' termasuk
Naskah Penulis NIH-PA

afinitas tinggi reseptor IL-2 α (CD25) yang bergantung pada apoptosis yang dimediasi sitokin,
penghambatan yang dimediasi oleh AMP (cAMP) siklik, dan reseptor adenosin (A2A) yang
dihasilkan oleh CD39 dan / atau CD73, adenosin-purinergik (A2A) - imunosupresi yang
dimediasi. 'Menargetkan sel dendritik' mencakup mekanisme yang memodulasi pematangan
dan/atau fungsi DC seperti gen aktivasi limfosit-3 (LAG3; juga dikenal sebagai CD223)–
penindasan pematangan DC yang dimediasi oleh MHC-kelas-II,

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.

 Vignali et al. halaman 20
Naskah Penulis NIH-PA
Naskah Penulis NIH-PA
Naskah Penulis NIH-PA

Gambar 2. Model bagaimana sel T efektor dapat meningkatkan fungsi sel Treg
Ini terjadi dalam tiga tahap. (a) Peraturan awal T (TregAktivasi )-sel menginduksi produksi faktor
pengatur seperti interleukin-35 (IL-35). (b) Tregsel 'merasakan' kehadiran sel T efektor yang baru
diaktifkan melalui interaksi reseptor-ligan (permukaan sel atau larut). (c) Hal ini pada gilirannya
meningkatkan atau mempotensiasi Treg-fungsi sel menghasilkan peningkatan produksi mediator
pengatur, seperti IL-35, dan mungkin induksi mediator baru.

Nat Rev Immunol. Naskah penulis; tersedia di PMC 2009 April 4.