Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

REV I EWS

Bagaimana sel T pengatur bekerja

Dario AA Vignali, Lauren W. Collison dan Creg J. Workman
Abstrak | Sel T (T) pengatur sangat
Reg
penting untuk menjaga toleransi perifer, mencegah penyakit autoimun
dan membatasi penyakit peradangan kronis. Namun, mereka juga membatasi respon menguntungkan
dengan menekan kekebalan sterilisasi dan membatasi kekebalan antitumor. Mengingat bahwa sel T dapat
memiliki efek menguntungkan
Reg
dan merugikan, ada minat yang cukup besar untuk menentukan
mekanisme kerjanya. Dalam Ulasan ini, kami menjelaskan mekanisme dasar yang digunakan oleh sel T
untuk memediasi supresi dan mendiskusikan
Reg
apakah satu atau banyak dari mekanisme ini mungkin
penting untuk fungsi sel T. Selain itu, kami mengusulkan hipotesis
Reg
bahwa sel T efektor mungkin bukan
pihak yang 'tidak bersalah' dalam proses penekan ini dan mungkin sebenarnya mempotensiasi fungsi sel
T. Reg

Toleransi perifer
Kurangnya respons diri
limfosit dewasa di perifer
terhadap antigen spesifik.
Mekanisme ini mengendalikan
potensi diri reaktif
limfosit yang dimiliki
lolos dari mekanisme
toleransi pusat. Periferal
toleransi dikaitkan dengan
penekanan produksi antibodi
reaktif sendiri oleh sel B dan
penghambatan sel T efektor
selfreaktif, seperti limfosit T
sitotoksik. Tindakan sel T
regulator merupakan salah
satu mekanisme toleransi
perifer.
Departemen Imunologi,
Rumah Sakit Penelitian Anak St
Jude, 262 Danny Thomas Place,
Memphis, Tennessee
38105-2794, AS.
Korespondensi ke email
DAAV:
dario.vignali@stjude.org
doi:10.1038/nri2343
Dipublikasikan online 20 Juni 2008
Beberapa mekanisme pengaturan yang canggih digunakan
untuk mempertahankan homeostasis imun, mencegah
autoimunitas dan peradangan sedang yang disebabkan oleh
patogen dan gangguan lingkungan. Prinsip di antara
mekanisme ini adalah tindakan sel T (T) pengatur,
Reg
yang
sekarang secara luas dianggap sebagai mediator utama dari
toleransi perifer.
Padahal sel T memiliki
Reg
peran penting
dalam mencegah penyakit autoimun, sepertidiabetes
tipe 11,2, dan membatasi penyakit radang kronis,
seperti asma danpenyakit radang usus(IBD)3,4,
mereka juga memblokir respons yang bermanfaat dengan mencegah
mensterilkan kekebalanterhadap patogen tertentu5,6dan
membatasi kekebalan antitumor7. Kemajuan penting dalam
analisis
Reg
sel T datang dengan identifikasi faktor transkripsi
kunci, yang dikenal sebagai forkhead box P3 (FOXP3), yang
diperlukan untuk pengembangan, pemeliharaan, dan
fungsinya8,9.Mice (dikenal sebagai tikus kudis,KOTAK 1)dan
individu yang kekurangan FOXP3 mengembangkan penyakit
limfoproliferatif mirip autoimun yang secara grafis
menekankan pentingnya
Reg
sel T dalam pemeliharaan toleransi
perifer10–12. Meskipun FOXP3 telah diusulkan untuk menjadi
pengatur utama sel T yang mengontrol
Reg
ekspresi beberapa
gen yang memediasi aktivitas pengaturannya.13,14, gagasan
ini baru-baru ini ditentang, meningkatkan kemungkinan
bahwa peristiwa transkripsi lainnya dapat beroperasi di hulu
dan/atau bersamaan dengan FOXP3 untuk memediasi
pengembangan
Reg
sel-T15.
Meskipun FOXP3 telah terbukti menjadi penanda sel T
tikus yang tak ternilai Reg
harganya, perannya dalam sel Reg
T Mekanisme dasar T
manusia kurang jelas (lihatKOTAK 2untuk diskusi tentang
penanda sel-T). Manusia yang kekurangan FOXP3 fungsional
Reg
mengembangkan IPEX (regulasi imun, poliendokrinopati dan
enteropati, sindrom terkait-X), yang merupakan penyakit
autoimun parah yang berkembang pada awal masa bayi.
Meskipun FOXP3 tampaknya diperlukan untuk Reg
-
pengembangan dan fungsi sel T manusia, ekspresi FOXP3
saja jelas tidak cukup untuk fungsi pengaturan, karena
persentase yang signifikan dari sel T yang diaktifkan
manusia mengekspresikan FOXP3 tetapi tidak memiliki
aktivitas pengaturan.16–20. Selanjutnya, induksi FOXP3 pada
sel T manusia dengan mengubah faktor pertumbuhan-β (
TGFβ ) tidak memberikan fenotipe pengatur, berbeda
dengan rekan tikus mereka20. Akibatnya, FOXP3 bukanlah
penanda yang memadai
Reg
untuk sel T manusia(KOTAK 2).
Apakah perbedaan ini disebabkan oleh perbedaan intrinsik
antara FOXP3 tikus dan manusia dan/atau persyaratan untuk
kofaktor tambahan atau faktor transkripsi merupakan
pertanyaan penting yang perlu dipecahkan.
Kemajuan signifikan telah dibuat selama beberapa tahun
terakhir dalam menggambarkan molekul dan mekanisme yang
digunakan
Reg
sel T untuk memediasi supresi.21,22. Dalam Ulasan ini,
kami menguraikan pemahaman kami saat ini tentang mekanisme
yang digunakan
Reg
oleh sel T untuk memediasi supresi, dan
tantangan yang ada di depan dalam menentukan cara kerjanya.
Kami juga membahas apakah sel
Reg
T cenderung bergantung pada
satu, beberapa, atau banyak dari mekanisme ini. Selain itu, kami
mengusulkan bahwa sel T efektor mungkin memiliki peran
penting dalam meningkatkan dan/atauReg
memodulasi fungsi sel T.
Kecuali dinyatakan lain, kami terutama berfokus pada mekanisme
yang digunakan oleh CD4 yang diturunkan dari timus dan terjadi
secara alami+CD25+FOXP3+TRegsel.
Reg
- fungsi sel
Mendefinisikan mekanisme T - fungsi sel jelas
Reg
kepentingan krusial. Ini tidak hanya akan memberikan wawasan
tentang proses kontrol toleransi perifer tetapi mungkin juga akan
menunjukkan beberapa target terapi yang berpotensi penting.
Meskipun pencarian ini telah berlangsung

TINJAUAN ALAM |imunologi jilid 8 | juli 2008 |523

©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
REV I EWS

populasi sel-T yang diinduksi (juga dikenal sebagai adaptif).in

Kotak 1 |Tikus kudis: ekspektasi mekanistik yang salah tempat? Reg
vivoatau secara eksperimental sebagai modalitas terapi yang
Tikus yang membawa mutasi kehilangan fungsi secara spontan (dikenal sebagai tikus kudis) potensial (KOTAK 3). Meskipun kepentingan umum Il-10 dan
atau penghapusan kotak garpu P3 (Foxp3) mengembangkan penyakit seperti autoimun yang
TGFβ sebagai mediator penekan tidak perlu dipersoalkan,
fatal dengan CD4 hiper-responsif+sel T9,12. Baru-baru ini, generasi dariFoxp3Tikus knock-in –
kontribusinya terhadap fungsi sel T alami yang berasal dari
diphtheriatoxin-receptor (DTR) telah memungkinkan penipisan selektif sel T (T) regulator
timus masih menjadi bahan
Reg
perdebatan.24. Ini sebagian
setelah pengobatan
Reg
dengan toksin difteri105. Tikus-tikus ini sangat berharga untuk
karena persepsi umum bahwa sel T berfungsi denganReg
cara
membedah peran FOXP3 dalam fungsi sel-T. Reg
Mengingat fenotipe yang mendalam dari tikus-tikus ini, ada harapan umum bahwa yang bergantung pada kontak25,26. Memang, in vitrostudi
gangguan genetik dari setiap molekul yang bergantung pada penghambatan sel T atau menggunakan antibodi penawar atau sel T yang tidak
Reg
mekanisme penekanan mungkin akan menghasilkan fenotipe seperti kudis. Tentu saja, mampu memproduksi atau merespon Il-10 dan TGFβ
mungkin juga bahwa penghapusanReg
gen sel T kunci mungkin lebih identik dengan penipisan menunjukkan bahwa sitokin ini mungkin tidak penting untuk
sel T yang dimediasi difteri-toksin
Reg
di mana FOXP3 mungkin masih mencegah ekspresi sitokin fungsi sel T25–28. Namun, hal ini berbeda dengan data dariin
Reg
pro-inflamasi.105. Meskipun demikian, hal ini menimbulkan gagasan bahwa jika tikus mutan vivostudi29,30.
tidak memiliki fenotip seperti kudis atau sel-T yang habis, maka gen yang terganggu
Reg Dalam model alergi dan asma, bukti menunjukkan bahwa
mungkin tidak penting untuk fungsi sel-T. Namun, ini Reg
belum tentu benar. Memang, ada
sel T spesifik antigen yang terjadi secara alami dan yang
kemungkinan bahwa tidak ada tikus yang kekurangan molekul penghambat sel-T
Reg
yang akan
diinduksi
Reg
mengendalikan penyakit dengan cara yang,
dihasilkan yang mengembangkan penyakit autoimun spontan yang mendalam.21. Perlu
sebagian, bergantung pada Il-10.(REF. 29)dan dalam beberapa
dicatat bahwa tikus mutan yang dijajah oleh Helicobacterspp. dan/atauCitrobacter
rodensiummungkin memiliki fenotipe yang diperburuk, karena beberapa penelitian telah laporan bergantung pada Il-10 dan TGFβ(REF. 31). Mengikuti
menunjukkan bahwa bakteri enterik oportunistik dapat memperburuk patologi usus secara tantangan alergen, CD4+sel T efektor distimulasi untuk
signifikan4. menghasilkan sejumlah besar Il-10 di paru-paru oleh sel T
Pada akhirnya, terjadinya penyakit pada tikus yang kekurangan molekul
Reg
penghambat sel-T akan spesifik alergen
Reg
yang telah ditransfer secara adoptif, dan
bergantung pada apakah sel TReg
bergantung pada mekanisme penekan tunggal atau ganda. dengan demikian mampu mengendalikan penyakit; efek ini
Mengingat jumlah gen yang diinduksi atau dimodulasi oleh FOXP3, ada kemungkinan bahwa dapat dibalik dengan pemberian antibodi spesifik untuk
program regulasi intrinsik dan ekstrinsik diinduksi yang melibatkan banyak protein.9,13. Oleh
reseptor Il-1032. Namun, setelah transfer sel T yang
karena itu, tidak mengherankan jika penghapusan satu molekul tidak memprovokasi fenotip mirip
kekurangan Il-10, peradangan
Reg
alergi dan
kudis yang terlihat pada tikus yang kekurangan FOXP3.
hiperreaktivitas saluran napasmasih ditekan dan produksi Il-10
juga meningkat, yang menunjukkan bahwa penekanan
sejak minat terhadap
Reg
sel T kembali muncul pada tahun 1995( respons yang didorong oleh T helper 2 H(T 2) terhadap
REF. 23), telah terjadi kemajuan yang signifikan dalam alergenin vivooleh sel T bergantung
Reg
pada Il-10, tetapi
beberapa tahun terakhir. Dari perspektif fungsional, produksi Il-10 oleh sel T sendiri tidak
Reg
diperlukan untuk
berbagai mekanisme supresi potensial
Reg
yang digunakan oleh supresi yang teramati. Ini kontras dengan penelitian terbaru
sel T dapat dikelompokkan menjadi empat 'mode aksi' dasar: yang menunjukkan bahwa ablasi spesifik
Reg
sel-T dari ekspresi
diabetes tipe 1 supresi oleh sitokin penghambat, supresi oleh sitolisis, Il-10 menghasilkan peningkatan peradangan alergi paru-
Penyakit autoimun kronis yang supresi oleh gangguan metabolik, dan supresi oleh modulasi paru dan hiper-reaktivitas.33.
ditandai dengan penghancuran sel dendritik (DC) pematangan atau fungsi(ARA. 1). Skenario ini mungkin juga terjadi pada model penyakit
sel β (yang mengeluarkan insulin)
lainnya. Misalnya, efek Il-10 pada respon imun terhadap
yang dimediasi sel-T di pankreas.
Individu dengan diabetes tipe 1
Supresi oleh sitokin penghambat.Sitokin penghambat, virus hepatitis B34dan pada respons toleransi allograft yang
berkembang seperti interleukin-10 (Il-10) dan TGFβ, telah menjadi ditimbulkan oleh splenosit yang terpapar antigen ibu yang
hiperglikemia dan bisa fokus perhatian sebagai mediator dari supresi yangReg
tidak diwariskan hanya dapat dikaitkan sebagian dengan
mengembangkan komplikasi
diinduksi sel-T. Ada juga minat yang signifikan dalam Il-10 turunan sel-T
Reg
(REF. 35). Baru-baru ini, juga ditunjukkan
terkait diabetes pada banyak
kemampuan mereka untuk merangsang perkembangan bahwa Il-10 sangat penting untuk pengendalian
sistem organ karena kekurangan
insulin.

Penyakit radang usus Kotak 2 |TReg-penanda sel

(IBD). Respon inflamasi yang
dimediasi sel-T yang
memengaruhi saluran
pencernaan. Ada dua bentuk IBD
pada manusia; Penyakit Crohn,
yang dapat menyerang bagian
mana pun dari saluran
pencernaan tetapi biasanya
berasal dari ileum terminal, dan
kolitis ulserativa, yang terutama
menyerang usus besar. Pada
model tikus IBD, sebagian besar
peradangan terbatas pada usus
besar. Antigen target untuk
patogen
Sel T tidak diketahui.
Mensterilkan kekebalan
Respons imun yang mengarah
pada penghilangan total
patogen.
Mengidentifikasi penanda permukaan sel diskriminatif untuk karakterisasi dan isolasi regulasi T (T ) sel selalu
Reg
menjadi tujuan krusial. Meskipun ada penanda yang sangat baik untuk selReg
T tikus, tujuan ini tetap sulit dipahami manusia
TRegsel. Secara tradisional, sel T tikus dan manusia
Reg
telah ditandai sebagai CD4+CD25+(juga dikenal sebagai IL-2Rα). Memang,
tikus T Reg
sel dapat diisolasi secara efektif berdasarkan pewarnaan untuk CD4+CD25+CD45RBrendahekspresi. Namun, kemurnian dari
manusia terisolasi T Regsel selalu menjadi masalah karena sel T mengatur ekspresi CD25 setelah aktivasi106. Memang,
selama musim influenza atau alergi, sebagian besar CD4 manusia+Sel T dapat mengekspresikan CD25.
Meskipun identifikasi forkhead box P3 (FOXP3) sebagai pengatur utama pengembangan dan fungsi sel-T telah memfasilitasi identifikasi mereka pada
Reg
tikus.8, banyak sel T manusia yang diaktifkan (tidak diatur) juga mengekspresikan FOXP3, menghalanginya sebagai penanda yang berguna untuk T
manusia sel16–20. Akibatnya, pencarian penanda
Reg
permukaan sel khusus sel-T, khususnya di
Reg
manusia, terus berlanjut dengan semakin banyaknya kandidat yang diajukan (diulas dalamREF. 107).Sebagai contoh, ditunjukkan bahwa
ekspresi CD127 (juga dikenal sebagai IL-7R) diturunkan regulasinya oleh sel T, dan ini dapat digunakan
Reg
untuk meningkatkan kemurnian
isolasi sel T manusia. Memang, adaReg
korelasi 90% antara CD4+CD25+CD127rendahSel T dan ekspresi FOXP3108.109. Selain itu, baru-baru ini
ditemukan bahwa sel T mengekspresikan tingkat reseptor folat 4 yang lebih tinggi
Reg
dibandingkan dengan sel T efektor yang diaktifkan.110.
Penting juga untuk mengenali bahwa sel T, seperti rekan sel T-helper mereka, mungkin heterogen
Reg
dan dengan demikian kumpulan penanda
permukaan sel dapat memfasilitasi isolasi dan karakterisasi fungsionalnya. Memang, heterogenitas seperti itu baru-baru ini dijelaskan
berdasarkan ekspresi diferensial HLA-DR atau CC-chemokine receptor 6 (CCR6)102.103. Namun, penggunaan umum dari kedua penanda
tersebut masih harus ditetapkan sepenuhnya. Oleh karena itu, sangat mungkin pencarian penanda sel-T yang lebih baik akan berlanjut untuk
beberapa waktu. Reg

524|juli 2008 | VOLUME 8 www.nature.com/reviews/immunol

©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.

Hiperreaktivitas saluran napas
Diprakarsai oleh pajanan terhadap
stimulus tertentu yang biasanya
ditoleransi oleh individu normal dan
menyebabkan bronkokonstriksi dan
jalan nafas
infiltrasi sel inflamasi pada
individu alergi.
Ensefalomielitis autoimun
eksperimental
(EAE). Model hewan dari
penyakit autoimun manusia
multiple sclerosis. EAE secara
eksperimental diinduksi pada
hewan melalui imunisasi dengan
myelin atau dengan peptida
berasal dari mielin. Hewan-hewan
tersebut mengembangkan penyakit
lumpuh dengan peradangan dan
demielinasi di otak dan sumsum
tulang belakang.
TINJAUAN ALAM |imunologi
REV I EWS
Asitokin penghambat BSitolisis
Selaput- Granzim A atau granzim B
TGFβ yang ditambatkan
TGFβ
Pori perforin
TRegsel IL-35 IL-10 sel T efektor Efektor apoptosis
sel T
CGangguan metabolisme DMenargetkan sel dendritik
IL-2
CD25 SAYA BERSEDIA
Kematian karena
kamp menjadi sitokin
perampasan CD80/
CTLA4
CD86
cAMP
Melalui
celah DC
persimpangan
A2AR
CD39 CD73 LAG3
MHC
adenosin kelas II
Penghambatan pematangan
dan fungsi DC
Gambar 1 |Mekanisme dasar yang digunakan oleh T
Reg
sel.Penggambaran berbagai regulasi T (T Reg
) - mekanisme sel berpusat
sekitar empat mode dasar tindakan.A|Sitokin penghambat termasuk interleukin-10 (IL-10), IL-35 dan transforming growth factor-β (TGFβ).B|
Sitolisis mencakup mekanisme pembunuhan yang bergantung pada granzim-A- dan bergantung pada granzim-B dan bergantung pada perforin.
C|Gangguan metabolisme termasuk CD25 berafinitas tinggi (juga dikenal sebagai reseptor IL-2 α) yang bergantung pada apoptosis yang
dimediasi sitokin, penghambatan yang dimediasi AMP (cAMP) siklik, dan reseptor adenosin 2A (AR) yang dihasilkan oleh CD39 dan / atau CD73,
reseptor adenosin2A2A (AR) - imunosupresi yang dimediasi.D|Menargetkan sel dendritik (DC) mencakup mekanisme yang memodulasi
pematangan dan/atau fungsi DC seperti gen aktivasi limfosit 3 (LAG3; juga dikenal sebagai CD223)–penindasan pematangan DC yang dimediasi
MHC-kelas-II, dan antigen T-limfosit sitotoksik-4 (CTLA4)–induksi indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) yang dimediasi CD80/CD86, yang
merupakan molekul imunosupresif yang dibuat oleh DC.
berbagai infeksi di mana selReg
T telah dilaporkan hipersensitivitas saluran napas, menunjukkan bahwa
terlibat, termasukMycobacterium tuberculosis36, fungsi
Reg
Il-10 yang diturunkan dari sel-T mungkin terbatas
Toksoplasma gondii37,Jurusan Leishmania38Dan pada kontrol respons inflamasi yang diinduksi oleh
Trichinella spiralis39.Reg
Namun, sel T bukanlah sumber patogen atau gangguan lingkungan33. Secara kolektif,
Il-10 dalam model infeksi ini. gambaran yang muncul adalah kepentingan relatif dari
Berbeda dengan penelitian sebelumnya, produksi Il-10 produksi Il-10 oleh T Regsel sebagai mekanisme TReg
-sel-
oleh sel
Reg
T telah terbukti penting untuk pencegahan kolitis penekanan yang dimediasi tergantung pada organisme target
pada model tikus IBD.40. Selain itu, tampaknya lingkungan atau penyakit dan pada sistem percobaan.
mikro tumor mendorong pembentukan FOXP3+Sel T yang Meskipun beberapa lebih awalin vitrostudi menggunakan
memediasi Il-10-dependen, penekanan
Reg
independen kontak- antibodi penawar khusus untuk TGFβ atau menggunakan sel T
Reg
sel41. Demikian pula, dalam karsinogenesis yang diinduksi yang kekurangan TGFβ(REF 25,47)menunjukkan bahwa TGFβ tidak
radiasi UV, produksi Il-10 oleh sel T tampaknya penting diperlukan untuk fungsi sel T yang terjadi secara alami, penelitian
Reg
untuk memblokir kekebalan
Reg
antitumor.42. Il-10 diproduksi lain, keduanyain vitroDanin vivo, menyarankan peran penting
oleh sel T juga tampaknya penting untuk toleransi yang Reg
untuk TGFβ yang ditambatkan
Reg
membran sel-T
dimediasi Il-10 dalam model hepatitis yang diinduksi oleh (REF 48,49).
Oleh karena itu, pentingnya TGFβ untuk
concanavalin A43dan untuk toleransi terhadap superantigen fungsi sel-T alami juga
Reg
menjadi topik
bakteri dan virus44. Selain itu, makalah yang baru-baru ini kontroversial. Memang, baru-baru ini ada lebih
diterbitkan menyarankan peran baru untuk Il-10 yang banyak fokus pada pentingnya TGFβ dalam
diturunkan sel-T Reg
dalam induksi toleransi feto-maternal45dan pengembangan induksi T Reg
sel dan mungkin di TReg
-
pemulihan yang ditingkatkan sel-B pemeliharaan sel secara umum(KOTAK 3). Namun, ada penelitian
dariensefalomielitis autoimun eksperimental (EAE)46. yang menunjukkan bahwa TGFβ yang diproduksi oleh
Reg
sel T dapat
Menariknya, penghapusan
Reg
Il-10 spesifik sel-T tidak menghasilkan secara langsung berpartisipasi dalam penekanan sel T efektor.
perkembangan autoimunitas sistemik spontan, tetapi Misalnya, sel T efektor yang resisten terhadap supresi yang
menghasilkan peningkatan patologi di usus besar tikus yang dimediasi TGFβ tidak dapat dikontrol oleh sel T dalam model
Reg
tikus
lebih tua dan di paru-paru tikus dengan induksi IBD50. Selain itu, TGFβ diproduksi oleh
jilid 8 | juli 2008 |525
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
REV I EWS

Kotak 3 |T terinduksiRegsel: perkembangan dan mode aksi

Kotak forkhead alami P3 (FOXP3)+CD4+CD25+sel T (T) pengatur berkembang Reg di timus dan menampilkan repertoar
reseptor sel T (TCR) yang beragam yang spesifik untuk antigen diri111.112. Namun, sel T juga dapat Reg
'diinduksi', 'diadaptasi'
atau 'dikonversi' dari sel T efektor selama proses inflamasi di jaringan perifer, atau dihasilkan secara eksperimental
untuk tujuan terapeutik.29.113.114. Misalnya, sel T regulator 1 (T 1) dan sel T helper 3 (T 3) dapatR dihasilkan secara
eksperimental
H
dengan dan memediasi aktivitas penekan mereka masing-masing melalui interleukin-10 (IL-10) dan
mengubah faktor pertumbuhan-β (TGFβ).114.115. Biasanya, populasi pengatur ini tidak mengekspresikan FOXP3.

In vivo, baru-baru ini disarankan bahwa stimulasi sel T efektor tikus oleh CD103+sel dendritik (DC) dengan
adanya TGFβ dan asam retinoat menginduksi pembentukan FOXP3+Sel T dalam jaringan limfoid terkait usus
(GALT)116–121. Selanjutnya, TReg sel dapat diinduksi secara istimewa di pinggiran dengan paparan α β -integrin-
V8
mengekspresikan DC122atau DC yang kekurangan penekan pensinyalan sitokin 3 (SOCS3) (REF.123).Menariknya, terlepas dari perannya
dalam menghasilkan sel T yang diinduksi, TGFβ mungkinReg
juga memiliki peran penting dalam membantu mempertahankan ekspresi FOXP3
oleh sel T yang diturunkan secara alami dari timus.124, sebuah proses yang
Reg
dapat diblokir oleh IL-4 atau interferon-γ (REF. 125).

Berbeda dengan sel T tikus, induksi FOXP3 oleh stimulasi TCR dengan adanya TGFβ dalam sel T manusia tidak
memberikan fenotip pengatur.20. Mekanisme aksi sel T yang diinduksi belum tentu Reg
terbatas pada sitokin penekan.
Memang, sel T yang diinduksi manusia (CD4+CD45RA+Sel T yang distimulasi
Reg
dengan antibodi spesifik CD3 dan CD46)
juga telah terbukti mengekspresikan granzim B dan membunuh sel target dengan cara perforindependen.126. Berbeda
dengan sel T yang terjadi secara alami, sel T yang diinduksi seringkali
Reg
memiliki spesifisitas
Reg
terbatas untuk jenis sel
tertentu, tumor atau antigen asing.127. Oleh karena itu, sel T yang diinduksi mungkin cocok untuk
Reg
merespons agen
infeksius. Ini mungkin juga sangat penting dalam GALT dan dalam lingkungan mikro tumor di mana TGFβ mendorong
konversi sel T yang diinduksi.118.128. Tantangan yang signifikan dalam menguraikan
Reg
data dariin vivopercobaan adalah
untuk menilai kontribusi sel T yang terjadi secara alami versus sel T yang diinduksi, dan untuk menentukan
Reg
apakah
molekul penghambat,
Reg
seperti IL-10 atau TGFβ, berasal dari yang pertama atau yang terakhir (atau oleh sel lain).

Eksosom
kecil, lipid-bilayer vesikel yang
dilepaskan dari sel aktif.
Mereka terdiri dari membran
plasma atau
membran yang berasal dari
vesikel intraseluler.
Takik
Reseptor transmembran yang
terlibat dalam jalur untuk
pensinyalan sel-sel langsung yang
mengatur pilihan nasib sel dalam
pengembangan banyak garis
keturunan sel, dan oleh karena itu
sangat penting dalam pengaturan
diferensiasi embrionik dan
perkembangan.
Sel
Reg
T telah ditemukan penting dalam pengendalian respon
imun inang terhadapM.tuberkulosis36, menekan respon
alergi31dan pencegahan kolitis dalam model IBD51.
Menariknya, TGFβ yang diproduksi oleh sel T juga terlibat
Reg
dalam membatasi kekebalan antitumor pada karsinoma sel
skuamosa kepala dan leher.52dan pada limfoma folikuler53,
dengan membuat sel T tidak responsif terhadap tumor. TGFβ
juga tampaknya membatasi aktivitas antitumor sel
pembunuh yang diinduksi sitokin54.
TGFβ yang ditambatkan membran juga dapat memediasi
penekananReg
oleh sel T dengan cara yang bergantung pada kontak
sel-sel48. Reg
Sel T dapat mengontrol infiltrasi CD8+Sel T ke pulau
pankreas dan menunda perkembangan diabetes melalui TGFβ
yang ditambatkan membran(REF. 49). Namun, percobaan
menggunakan tikus di mana sel T efektor kekurangan dalam
pensinyalan reseptor TGFβ (TGFβR) atau menggunakan reagen
pemblokiran TGFβ atau TGFβR gagal menunjukkan bahwa TGFβ
yang ditambatkan membran diperlukan untuk pengembangan
atau fungsi sel Reg
T yang terjadi secara alami.47. Namun, baru-baru
ini, minat pada TGFβ yang ditambatkan membran telah muncul
kembali dengan deskripsi peran yang sebelumnya tidak dihargai
untuk itu dalam lingkungan mikro tumor. TGFβ yang terkait
dengan tumoreksosommembran muncul untuk meningkatkan
fungsi supresif sel T dan membelokkan sel T menjauh dari fungsi
efektornya
Reg
dan menuju fungsi pengaturan55. Selain itu,
peradangan saluran napas yang diinduksi ovalbumin dapat
dilemahkan oleh haeme oxygenase-1 melalui sekresi TGFβ dan
Il-10 yang ditambatkan oleh membran oleh sel T56, sebuah proses
yang mengaktifkanTakik1–HES1 (hairy Reg
and enhancer of split 1)
sumbu dalam sel target57. Oleh karena itu, mengingat data
terbaru, sekarang tampak bahwa TGFβ yang larut dan/atau
terikat membran mungkin memiliki peran yang sebelumnya tidak
dihargai dalam fungsi sel T alami.
Reg
Baru-baru ini, sitokin penghambat baru,Il-35 , telah
dijelaskan yang secara istimewa diekspresikan oleh sel T dan
diperlukan
Reg
untuk aktivitas supresif maksimalnya58. Il-35
adalah anggota baru dari keluarga sitokin heterodimerik
Il-12 dan dibentuk oleh pasangan gen yang diinduksi virus
Epstein-Barr 3 (Ebi3 ; yang biasanya berpasangan dengan
p28 untuk membentuk Il-27), dan p35 (juga dikenal sebagai
Il12a; yang biasanya berpasangan dengan p40 untuk
membentuk Il-12). KeduanyaEbi3DanIl12asecara istimewa
diekspresikan oleh mouse FOXP3+sel
Reg
T58,59, tetapi tidak
mengistirahatkan atau mengaktifkan sel T efektor, dan
secara signifikan diregulasi
Reg
dalam sel T yang secara aktif
menekan58. Seperti yang diperkirakan untuk sitokin
heterodimerik, keduanya
Reg
Ebi3–/–DanIl12a–/–Sel T telah secara
signifikan mengurangi aktivitas pengaturanin vitrodan gagal
mengontrol proliferasi homeostatis sel T efektor dan
menyelesaikan IBD in vivo. Fenotipe yang tepat ini
menunjukkan bahwa Il-35 diperlukan untuk aktivitas Reg
penekanan maksimal sel T. Yang penting, Il-35 cukupReg
untuk
aktivitas sel T, karena ekspresi ektopik Il-35 memberikan
aktivitas pengaturan pada sel T naif dan rekombinan Il-35
menekan proliferasi sel Tin vitro58. Meskipun Il-35
merupakan tambahan yang menarik untuk portofolio sel-T,
Reg
masih banyak yang harus didefinisikan tentang sitokin ini
dan kontribusinya terhadap fungsi sel-T. Misalnya,
Reg
masih
harus ditentukan apakah Il-35 menekan perkembangan dan/
atau fungsi tipe sel lain, seperti DC dan makrofag.
Sekarang jelas bahwa tiga sitokin penghambat, Il-10, Il-35 dan
TGFβ, adalah mediator kunci dari fungsi sel-T. Reg
Meskipun
semuanya menghambat, sejauh mana mereka digunakan dalam
pengaturan patogen dan / atau homeostatis yang berbeda,
menunjukkan fungsi yang tidak tumpang tindih, tetapi hipotesis
ini perlu penyempurnaan lebih lanjut.

526|juli 2008 | VOLUME 8 www.nature.com/reviews/immunol

©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.

Granzim
Sebuah keluarga protease serin
yang ditemukan terutama dalam
butiran sitoplasma
limfosit T sitotoksik dan sel
pembunuh alami. Mereka memasuki
sel target melalui pori-pori perforin,
dan membelah serta mengaktifkan
kaspase intraseluler, menghasilkan
apoptosis sel target.
Perforin
Komponen butiran sitolitik
yang berpartisipasi dalam
permeabilisasi membran
plasma, memungkinkan
granzim dan komponen sitotoksik
lainnya untuk memasuki sel target.
nukleosida adenosin
Adenosin (C H NO ) adalah 4
10 13 5
ribonukleosida (adenin yang terkait
dengan ribosa) yang merupakan
komponen struktural asam nukleat.
Ini juga merupakan komponen
molekuler utama dari AMP siklik
(pembawa pesan kedua intraseluler
yang penting), AMP, ADP dan ATP
(sumber utama energi kimia untuk
banyak reaksi enzimatik).
Ektoenzim
Enzim yang berada di luar
membran sel dan karenanya
dapat membelah ekstraseluler
substrat. Ini biasanya
ditambatkan ke bagian luar
sel oleh domain
transmembran.
T H17 sel
(T helper 17 sel). Bagian dari
CD4+Sel T helper yang
menghasilkan interleukin-17
(IL-17) dan dianggap penting
dalam penyakit inflamasi dan
autoimun. Generasi mereka
melibatkan IL-6, IL-21 dan
IL-23, serta
faktor transkripsi RORγt
(reseptor-γt terkait reseptor
asam retinoat) dan STAT3
(transduser sinyal dan aktivator
transkripsi 3).
mikroskop intravital
Ini digunakan untuk pemeriksaan
proses biologis, seperti interaksi
sel leukosit-endotel, dalam
jaringan hidup. Secara umum,
jaringan tembus digunakan,
seperti otot mesenterium atau
kremaster, yang dapat diekspos
dan dipasang untuk pengamatan
mikroskopis.
TINJAUAN ALAM |imunologi
Supresi dengan sitolisis.Sitolisis dimediasi melalui
sekresigranzymestelah lama dianggap sebagai sel
pembunuh alami (NK) dan CD8+limfosit T sitotoksik
(CTl) (diulas dalamREF. 60). Namun, banyak CD4
manusia+Sel T menunjukkan aktivitas sitotoksik.
Konsisten dengan ini, sel T manusia yang aktif secara
alami telah
Reg
terbukti dapat diekspresikangranzim A .
Selanjutnya, pembunuhan
Reg
sel target yang dimediasi
sel-T dimediasi oleh granzyme A danmelubangimelalui
adhesi CD18(REF. 61).
Sebaliknya, seperti mouse CD4+Sel T bukan sitolitik,
mengejutkan bahwa susunan ekspresi gen awal
menunjukkan bahwa ekspresigranzymeB diregulasi dalam
sel T tikus62,63.Reg
Noelle dan rekan kerjanya adalah yang
pertama melaporkan bahwa sel T tikus yang kekurangan
granzyme-B
Reg
telah mengurangi aktivitas penekan.in vitro, dan
bahwa penekanan yang bergantung pada granzim-B ini
tampaknya amelubangi -hasil independen dari
Reg
sel-T yang
diinduksi apoptosis sel T efektor64. Gagasan bahwa sel
Reg
T Reg
mungkin memiliki aktivitas sitolitik didukung oleh penelitian
yang menunjukkan
Reg
bahwa sel T dapat membunuh sel B
dengan cara yang bergantung pada granzim-B dan sebagian
bergantung pada perforin yang menghasilkan penekanan
fungsi sel-B.Reg
65. Baru-baru ini, sel T terbukti menekan
kemampuan sel NK dan CTl untuk membersihkan tumor
dengan membunuh sel-sel ini dengan cara yang bergantung
pada granzim-B dan bergantung pada perforin.66. Selain itu,
sel T efektor yang mengekspres berlebih penghambat
spesifik
Reg
granzim-B SPI6 resisten terhadap supresi yang
dimediasi sel-T (R. Noelle, komunikasi pribadi).
Menggunakan
Reg
model transplantasi di mana toleransi yang
dimediasi sel-T diinduksi oleh blokade ko-stimulasi CD40-
CD154 bersamaan dengan transfusi spesifik limfosit donor,
Noelle dan rekan juga telah menunjukkanReg
bahwa sel T yang
memediasi toleransi ini juga bergantung pada granzim B.
untuk aktivitas supresif mereka.
Meskipun sebagian besar penelitian hingga saat ini mengenai
sitolisis
Reg
yang diinduksi sel-T telah berfokus pada mekanisme yang
dimediasi oleh granzim, sebuah penelitian baru-baru ini
menunjukkanReg
bahwa sel T yang diaktifkan menginduksi apoptosis
sel T efektor melaluiJejak –DR5 (jalur reseptor 5 yang
berhubungan dengan tumor-necrosis-faktor terkait apoptosis-
inducing ligan-kematian 5)67. Lebih-lebih lagi,galektin-1 (juga
dikenal sebagai lGAlS1), yang dapat menginduksi apoptosis sel-T,
telah terbukti diregulasi oleh sel T tikus danReg
manusia dan sel T
yang kekurangan galektin-1
Reg
telah mengurangi aktivitas
pengaturan in vitro68. Studi-studi ini menekankan bahwa lebih
banyak pekerjaan diperlukan untuk menentukan mekanisme
Reg
sitolitik yang digunakan sel T untuk memediasi supresi.
Penekanan oleh gangguan metabolisme.Baru-baru ini, beberapa
mekanisme penekan menarik telah dijelaskan yang secara kolektif
dapat disebut sebagai mekanisme yang memediasi 'gangguan
metabolisme' target sel T efektor. Perdebatan lama di bidang sel-T
adalah apakah tingkat ekspresi tinggiCD25memberdayakan sel T untuk
Reg
'mengkonsumsi' lokalIl-2 dan karena itu membuat sel T efektor secara
Reg
aktif membelah dengan menghabiskan Il-2 yang mereka butuhkan
untuk bertahan hidup26,69. Meskipun penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa ini bukanlah mekanisme sel-T yang bonafid70,71,
sebuah studi baru-baru ini telah menyalakan kembali minat pada
Reg
pertanyaan ini dengan menyarankan hal itu
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
REV I EWS
Sel T menginduksi apoptosis yang diperantarai sitokin (khususnya Il-2).
Reg
72. Namun, mengingat laporan baru-baru ini yang menggunakan sel T
manusia menunjukkan bahwa penipisan Il-2 saja tidak diperlukan sel T
Reg
untuk menekan sel T efektor.73, lebih banyak pekerjaan jelas
Reg
diperlukan untuk menyelesaikan perdebatan ini.
Dua mekanisme
Reg
sel-T baru baru-baru ini diusulkan yang
menginduksi pelepasan intraseluler atau ekstraseluler
nukleosida adenosin. Ekspresi konkordan dariektoenzimCD39
DanCD73 terbukti menghasilkan adenosin periseluler, yang
menekan fungsi sel T efektor melalui aktivasi reseptor
adenosin 2A (AR)74–76. Menariknya, pengikatan adenosin ke
AR 2A
tampaknya tidak hanya menghambat fungsi sel T efektor,
2A
tetapi juga meningkatkan pembentukan sel T yang diinduksi
dengan menghambatIl-6 ekspresi sambil mempromosikan
Reg
sekresi TGFβ77. Selain itu, adenosin juga telah terbukti
memodulasi pematangan DC dan mendukung fenotipe
tolerogenik (P. Ernst, komunikasi pribadi). Meskipun TGFβ
menginduksi ekspresi FOXP3 dan T
- perbedaan sel-
entiation, Il-6 menghambat generasi T Reg sel dan
mempromosikan generasi pro-inflamasiT 17-sel
H
perkembangan78. Oleh karena itu, penghambatan Il-6
memiliki implikasi penting dalam pemeliharaan sel T.Reg
Sel T
Reg
juga terbukti menekan fungsi sel T efektor secara langsung
dengan mentransfer AMP (cAMP) messenger siklik
penghambat kedua yang kuat ke dalam sel T efektor melalui
persimpangan celah membran79. Meskipun mekanisme ini
merupakan tambahan yang menarik pada daftar mekanisme
potensial yang digunakan oleh sel T untuk
Reg
memediasi
supresi, penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk
menguatkan temuan menarik ini dan menilai penggunaan
relatif mekanisme ini olehReg
sel T.
Penekanan dengan menargetkan sel dendritik.Selain
efek langsung sel T pada Reg
fungsi sel T, sel T juga dapat
Reg
memodulasi pematangan dan/atau fungsi DC, yang
diperlukan untuk aktivasi sel T efektor. Meskipun ini
adalah ide yang menarik, data yang mendukung teori ini
terbatas80. Menariknya, studi menggunakanmikroskop
intravitaltelah mengungkapkan interaksi langsung antara
sel T dan DCin vivo. Interaksi ini diusulkan untuk
Reg
berfungsi dalam melemahkan aktivasi sel T efektor oleh
DC81,82dalam proses yang melibatkan molekul co-
stimulator sitotoksik T-limfosit antigen 4 (CTlA4 ), yang
secara konstitutif diekspresikan oleh sel T25,83. Lebih
khusus lagi, penggunaan Reg
antibodi penghambat spesifik
CTlA4 atau sel T yang kekurangan CTlA4 menunjukkan
bahwa dengan Reg
tidak adanya CTlA4 fungsional, supresi
sel T efektor yang dimediasi sel T melalui DC berkurang.
Reg
84,85. Yang penting, juga ditunjukkan bahwa sel T dapat
mengkondisikan Reg
DC untuk mengekspresikan indoleamin
2,3-dioksigenase (SAYA BERSEDIA ), sebuah molekul
pengatur kuat yang diketahui menginduksi produksi
metabolit pro-apoptosis dari katabolisme triptofan,
mengakibatkan penekanan sel T efektor melalui
mekanisme yang bergantung pada interaksi antara
CTlA4 dan CD80 dan/atau CD86(REF 86,87).
Selain menginduksi DC untuk menghasilkan molekul
imunosupresif, beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel
T juga dapat
Reg
menurunkan kapasitas DC untuk mengaktifkan
sel T efektor. Ivars dan rekan terlebih dahulu
jilid 8 | juli 2008 |527
REV I EWS
melaporkan bahwa T
Reg
sel dapat menurunkan regulasi ekspresi
sion dari molekul co-stimulator CD80 dan CD86 oleh
DCin vitro88. Beberapa penelitian juga telah
melaporkan efek imunomodulator Reg
sel T pada
pematangan dan/atau fungsi DC85,89–92. Studi dengan Reg
sel T manusia juga menunjukkanReg
bahwa sel T dapat
memodulasi fungsi monosit dan makrofag93,94.
Meskipun mekanisme yang tepat yang diatur ini
tidak diketahui, modulasi ini dapat dimediasi melalui
molekul permukaan sel seperti CTlA4 dan/atau
sitokin seperti Il-10 dan TGFβ.
Studi terbaru juga menyarankan bahwa gen aktivasi
limfosit 3 (LAG3 ; juga dikenal sebagai CD223) dapat
memblokir pematangan DC. lAG3 adalah homolog CD4 yang
mengikat molekul MHC kelas II dengan afinitas sangat
tinggi, memiliki fungsi intrinsik sel-T regulasi negatif dan
diperlukan untuk penekanan
Reg
sel-T maksimal95,96. Pengikatan
molekul lAG3 ke MHC kelas II yang diekspresikan oleh DC
yang belum matang menginduksi motif aktivasi berbasis
imunoreseptor tirosin (ITAM) yang dimediasi jalur
pensinyalan yang dimediasi - yang melibatkan FcγRγ dan
rekrutmen yang dimediasi sinyal ekstraseluler (ERK) yang
dimediasi oleh SRC-homologi-2- domain-containing protein
tyrosine phosphatase 1 (SHP1) — yang menekan maturasi
DC dan kapasitas imunostimulatornya97. Patut dicatat bahwa
MHC manusia kelas II+Sel T telah terbukti lebihReg
menekan
daripada MHC kelas II–
SelReg
T, meningkatkan kemungkinan bahwa sel-sel ini menekan
dengan mengikat lAG3 pada sel T efektor yang diaktifkan98.
Meskipun lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk sepenuhnya
menjelaskan
Reg
jika dan bagaimana sel T dapat menekan fungsi sel
T efektor melalui DC, mode tindakan ini merupakan kemungkinan
yang menarik, karena ini mungkin cara yang lebih efisien untuk
menekan respons imun.in vivodiberikan∼rasio 1:8 sel T denganReg
sel T efektor, dibandingkan dengan∼Rasio 1:0,8 T-sel ke DCReg
ditemukan di kelenjar getah bening perifer (sebagaimana
ditentukan oleh flow cytometry dan penghitungan sel dari
kumpulan kelenjar getah bening; CjW dan DAAv, pengamatan
tidak dipublikasikan). Selain itu, baru-baru ini telah ditunjukkan
bahwaneuropilin-1 mempromosikan interaksi yang
berkepanjangan
Reg
dengan sel T dan DC yang belum matang99.
Mengingat bahwa neuropilin-1 diekspresikan
Reg
secara berbeda
oleh sel T, ini mungkin memberi mereka keuntungan
dibandingkan sel T naif dalam memodulasi fungsi DC.
Terakhir, Reg
sel T juga dapat memengaruhi respons
imun dengan memodulasi rekrutmen dan fungsi tipe sel
lain. Misalnya, Il-9 yang
Reg
diturunkan sel-T telah terbukti
merekrut dan mengaktifkan sel mast, yang terbukti
menjadi perantara pengaturan penting dalam
pembentukan toleransi allograft perifer.100.
Masalah rumit.Pendapat saat ini bahwa ciri khas sel T
adalah ketergantungan
Reg
mereka pada kontak sel-sel
langsung untuk memediasi aktivitas penghambatan mereka.
Hal ini telah didukung olehin vitropercobaan menunjukkan
bahwa
Reg
sel T tidak dapat menekan proliferasi sel T efektor
ketika kedua populasi dipisahkan oleh membran permeabel
25,26. Namun, ada dua isu penting yang harus
dipertimbangkan saat mengevaluasi mekanisme sel-TReg
yang
diuraikan di atas dalam konteks ketergantungan kontak.
Pertama, tes ini benar-benar ukuran
528|juli 2008 | VOLUME 8
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
kedekatan daripada kontak. Memang, mediator terlarut
paling efektif dekat dengan sumber generasinya.
Kedekatannya mempertahankan konsentrasi sitokin lokal
yang tinggi, yang telah terbukti penting untuk fungsi Il-2(REF.
101). Oleh karena itu, efek pengenceran dari difusi melintasi
membran permeabel dapat membuat mediator terlarut
menjadi tidak efektif. Seseorang juga harus
mempertimbangkan pentingnya kedekatan untuk mediator
labil yang mungkin sangat efektif ketika selReg
T dekat dengan
sel targetnya tetapi tidak ketika berjauhan. Salah satu contoh
mediator labil adalah adenosin, yang memiliki waktu paruh
kurang dari 10 detik.
Kedua, belum jelas berapa banyak potensi
pengaturan sel T diarahkan
Reg
ke DC atau sel penyaji
antigen (APC) lainnya versus sel T efektor. Meskipun
beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel T dapat Reg
secara langsung menekan sel T efektorin vitrodengan
tidak adanya APC, tidak ada bukti langsung bahwa
kontak antara sel T dan sel T efektor diperlukan untuk
Reg
supresiin vivo. Memang, percobaan mikroskop intravital
menunjukkan bahwa sel T jauh lebih sering ditemukan
Reg
dalam kontak dengan DC81,82dibandingkan dengan sel T
efektor. Selain itu, masih belum jelas apa target utama
dari banyak mekanisme yang dijelaskan di atas.
Misalnya, supresi dengan sitolisis, adenosin, atau cAMP
dapat ditujukan terhadap DC dan/atau sel T efektor.
Sitokin penghambat juga dapat mempengaruhi kedua
populasi. Misalnya, meskipun Il-35 terbukti langsung
bekerja pada sel T efektor, efek pada DC belum
dikecualikan. Salah satu mekanisme yang mungkin
dianggap sebagai efektor-T-sel eksklusif adalah Il-2-
deprivation-mediated apoptosis. Jelas, lebih banyak
pekerjaan diperlukan untuk menentukan target utama Reg
penekanan sel-T, khususnyain vivo.
Berapa banyak mekanisme yang
Reg
dibutuhkan sel T?
Meskipun upaya untuk mendefinisikan mekanisme supresif
yang digunakan
Reg
oleh sel T terus berlanjut, sebuah
pertanyaan penting muncul. Mungkinkah semua molekul
dan mekanisme ini penting
Reg
untuk fungsi sel-T? Ada tiga
kemungkinan luas.
Kemungkinan pertama adalah bahwa satu mekanisme
penekan utama digunakan oleh semua sel T.Reg
Sampai seluruh
mekanisme lengkap sel T ditentukan, seseorang
Reg
tidak dapat
sepenuhnya mengesampingkan kemungkinan ini. Namun, hal ini
tampaknya tidak mungkin karena tidak ada molekul dan/atau
mekanisme yang telah didefinisikan hingga saat ini yang
mengakibatkan tidak adanya sama sekali aktivitas pengaturan
saat diblokir atau dihapus — sebuah konsekuensi yang dapat
diperkirakan akan menghasilkan fenotipe 'seperti kudis'.(KOTAK 1).
Jadi,
Reg
meskipun sel T yang kekurangan molekul tunggal, misalnya
Il-10, Il-35 atau granzyme B, menunjukkan fungsi penekan yang
berkurang secara signifikan, fenotip seperti kudis tidak terjadi.
Mengingat bahwa tidak ada mekanisme sel-T saat
Reg
ini yang dapat
mengklaim perbedaan ini secara eksklusif, tampaknya tidak
mungkin bahwa molekul atau mekanisme 'tak dikenal' pun dapat
melakukannya.
Kemungkinan kedua adalah bahwa beberapa, mekanisme
-fungsi
non-redundan diperlukan untuk T tion maksimal. Dalam
Reg
studisel-
yang dilakukan hingga saat ini, T Reg
sel itu
kekurangan berbagai molekul penekan telah ditunjukkan
www.nature.com/reviews/immunol

menjadi cacat fungsional. Ini mendukung skenario di
mana ada banyak mekanisme non-redundan yang dapat
digunakan oleh sel T, denganReg
setiap molekul
berkontribusi pada keseluruhan mekanistik. Saat ini,
kemungkinan ini tampaknya masuk akal. Memang, ini
didukung oleh analisis baru-baru ini terhadap tikus yang
memiliki
Reg
ablasi spesifik sel T dari ekspresi Il-10, di mana
peningkatan patologi diamati setelah kerusakan
lingkungan.33. Seseorang akan memprediksi bahwa pada
titik tertentu kita harus dapat menghasilkan tikus
knockout yang kekurangan satu set gen tertentu, dan
kehilangan aktivitasRegsel-T sepenuhnya. Agar ini benar-
benar tidak berlebihan, daftar gen mungkin akan
dibatasi (2–4 gen).
Kemungkinan ketiga adalah bahwa beberapa mekanisme
berlebihan diperlukan untuk fungsi maksimal
Reg
sel-T. Dengan
banyaknya mekanisme pengaturan yang dijelaskan hingga
saat ini dan kemungkinan lebih banyak lagi yang belum
diidentifikasi, dapat dibayangkan bahwa ada banyak
mekanisme yang berfungsi secara berlebihan. Sistem
redundan seperti itu akan membantu mengurangi pelarian
sel efektor-T dari kontrol pengaturan. Juga, mengingat
ukuran
Reg
populasi sel-T yang sangat kecil, persenjataan yang
cukup besar mungkin diperlukan pada puncak serangan sel-
T efektor untuk mengontrol respons. Tentu saja, mungkin
ada skenario semi-redundan.
Kemungkinan-kemungkinan ini telah didiskusikan dari
perspektif adanya satu populasi sel-T yang homogen. Namun,
Reg
mirip dengan himpunan bagian sel-T pembantu, masih mungkin
bahwa ada beberapa atau bahkan banyak himpunan bagian sel-T
yang
Reg
berbeda.24. Masing-masing mungkin bergantung pada satu
atau beberapa mekanisme pengaturan. Beberapa penelitian
terbaru telah memberikan dukungan untuk heterogenitas
fenotipik dan fungsional di antara selReg
T. Misalnya, baru-baru ini
ditunjukkan bahwa subpopulasi kecil sel T mengekspresikan
reseptor
Reg
CC-chemokine 6 (CCR6 ), yang terkait dengan sel T yang
memiliki fenotip efektor-memori102. CCR6+Sel T tampaknya
menumpuk di sistem saraf pusat tikus dengan
Reg
EAE, menunjukkan
bahwa mereka mungkin memiliki peran umum dalam
mengendalikan respons pada jaringan yang meradang. Ekspresi
HlA-DR yang heterogen juga telah disarankan untuk menandai
subpopulasi yang berbeda dari sel T manusia yang berbeda
secara fungsional103. Memang, HLA-DR+
Reg
SelReg
T ditemukan lebih supresif daripada HlA-DR mereka–rekan.
Orang mungkin berspekulasi bahwa peningkatan aktivitas
penghambatan mereka disebabkan oleh ligasi yang dimediasi
oleh HlA-DR dari molekul penghambat lAG3 yang diekspresikan
oleh sel T efektor yang diaktifkan.95,96.
Jadi, jika ada beberapa mekanisme penekan, bagaimana
ini dapat diintegrasikan dan digunakan secara produktif oleh
Tin vivo? Kami akan mengusulkan kemungkinan model
selReg
berikut21. Pertama, model 'hierarkis' di mana sel T memilikiReg
beberapa mekanisme supresi yang dapat digunakan tetapi
hanya satu atau dua di antaranya yang benar-benar krusial
dan penting secara konsisten dalam berbagai pengaturan
regulasi. Kedua, model 'kontekstual' di mana latar belakang
atau konteks di mana selReg
T berada dan jenis sel target yang
harus ditekan menentukan mekanisme penekanan yang
tepat yang digunakan. Sebagai contoh, dalam beberapa
kasus, jenis sel dapat dihambat secara primer
TINJAUAN ALAM |imunologi
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
REV I EWS
oleh sitokin, sedangkan jenis sel lain mungkin paling efektif
ditekan oleh lisis yang dimediasi sel-T.
Reg
Atau, mekanisme
yang berbeda mungkin lebih efektif dalam kompartemen
jaringan yang berbeda atau dalam pengaturan penyakit
yang berbeda. Gagasan ini didukung oleh analisis tikus baru-
baru ini di mana ekspresi Il-10 secara khusus dihilangkan
dalam sel T33. Sementara Il-10 yang
Reg
diturunkan dari sel T Reg
tidak diperlukan untuk kontrol autoimunitas sistemik,
tampaknya diperlukan untuk kontrol peristiwa inflamasi
pada antarmuka mukosa, seperti paru-paru dan usus besar.
Ketika gambaran yang jelas tentang gudang penekan sel-T
yang tersedia muncul,
Reg
tantangan penting adalah untuk
menentukan kepentingan dan kontribusi relatif mereka
terhadap T Reg
- fungsi sel di
model penyakit yang berbeda.
Apakah sel T efektor mempotensiasi T Reg- fungsi sel?
Sebagian besar interaksi seluler dalam sistem kekebalan
adalah dua arah, dengan sinyal molekul bergerak di kedua
arah meskipun interaksi tersebut memiliki maksud searah
yang lebih luas (misalnya, CD4+Bantuan sel-T). Namun,
persepsi umum hingga saat ini adalah bahwa sel T menekan
dan
Reg
sel T efektor menyerah. Kami berspekulasi bahwa ini
sebenarnya gambaran yang tidak lengkap dan bahwa sel T
efektor memiliki peran yang sangat aktif dalam kematian
fungsionalnya sendiri. Tiga pengamatan terbaru mendukung
pandangan ini. Pertama, kami baru-baru ini memeriksa
tanda tangan molekuler sel T teraktivasi
Reg
dengan ada atau
tidak adanya sel T efektor dan terkejut menemukan bahwa
itu sangat berbeda, dengan ratusan gen yang dimodulasi
secara berbeda sebagai konsekuensi dari kehadiran sel T
efektor ( CjW dan DAAv, pengamatan yang tidak
dipublikasikan). Kedua, kami telah menunjukkan ituEbi3Dan
Il12amRNA secara nyata diregulasi dalam sel T yang
dibiakkan
Reg
dengan sel T efektor, mendukung gagasan bahwa
sel T efektor dapat memberikan sinyal yang meningkatkan
produksi Il-35 ditrans58. Ketiga, kami menemukan bahwa sel
T mampu memediasi
Reg
penekanan sel T efektor melintasi
membran permeabel ketika ditempatkan dalam kontak
langsung dengan sel T efektor di ruang atas pelat transwell
(lWC dan DAAv, pengamatan yang tidak dipublikasikan).
Menariknya, penekanan ini bergantung pada Il-35, seperti
Ebi3–/–Sel T tidak mampu memediasi supresi 'jarak jauh' ini.Reg
Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa itu adalah
'induksi', bukan 'fungsi', dari penekanan sel-T yang
bergantung pada kontak dan bahwa sel T efektor
Reg
memiliki
peran aktif dalam mempotensiasi penekanan yang dimediasi
sel-T. Oleh karena itu, kami mengusulkan bahwa interaksi
Reg
reseptor-ligan antara CD4 yang dikultur bersama+sel T
efektor dan sel T memulai jalur pensinyalan yang mengarah
pada peningkatan sekresi Il-35 dan
Reg
aktivitas pengaturan(ARA.
2). Meskipun molekul yang memediasi peningkatan supresi
sel-T ini tidak diketahui, ada kemungkinan bahwa Il-2 dapat
melayani fungsi ini104. Mengingat profil
Reg
genetik yang kontras
dari sel T teraktivasi dengan ada dan tidak adanya sel T
efektor, tampaknya interaksi ini dapat meningkatkan
ekspresi proteinReg
pengatur lainnya. Mungkin saja sel T efektor
tanpa disadari melakukan tindakan terakhir altruisme.
jilid 8 | juli 2008 |529
REV I EWS

A IL-35 B C IL-35 dan

Berbagai mekanisme pengaturan yang lain?

? ? ? ?

Regulasi Efektor ?
sel T sel T

IL-35 dan
yang lain?

Gambar 2 |model untuk bagaimana sel T efektor dapat meningkatkanReg

fungsi sel T.Ini terjadi dalam tiga tahap.A|Selain
produksi konstitutif interleukin-35 (IL-35) oleh sel T (T) pengatur, aktivasi Reg
awal sel-sel ini menginduksi berbagai mekanisme
pengaturan.B|Sel T 'merasakan' kehadiranReg
sel T efektor yang baru diaktifkan melalui interaksi ligan reseptor (permukaan sel
atau larut).C|Hal ini pada gilirannya meningkatkan atau mempotensiasi fungsi sel-T Reg
yang menghasilkan peningkatan
produksi mediator pengatur, seperti IL-35, dan mungkin induksi mediator baru.

Kata penutup Kedua, mekanisme mana yang paling penting?

Meskipun kemajuan signifikan telah dibuat selama
beberapa tahun terakhir dalam mendefinisikan
mekanisme yang digunakan sel T untuk memediasi
fungsi supresifnya, jelas masih banyak yang harus
dijelaskan dan banyak pertanyaan tetap ada. Pertama,
apakah ada lebih banyak mekanisme dan/atau molekul Reg
yang belum ditemukan yang memediasi supresi sel-T?
Menjadi jelas bahwa lanskap
Reg
transkripsi sel T sangat
berbeda dari sel T efektor naif atau aktif, dengan ribuan
gen diatur secara berbeda. Meskipun tampaknya tidak
mungkin semua atau banyak dari ini penting untuk Reg
fungsi sel-T, sangat mungkin bahwa beberapa gen yang
belum ditemukan mungkin penting. Perlu dicatat bahwa
meskipun kita membahas mekanisme di sini, jelas
bahwa beberapa molekul ini mungkin penting Reg
dalam
penempatan sel-T, homeostasis, dan fungsi kunci
lainnya,in vivo tanpa
Reg
secara langsung berkontribusi pada
aktivitas penghambatan mereka. Mungkin juga
beberapa molekul yang tidak diketahui ini dapat
mewakili penanda yang lebih spesifik untuk karakterisasi
dan isolasi sel T, masalahReg
yang sangat penting untuk
analisis dan penggunaan sel T manusia.(KOTAK Reg
2).
Tantangan yang signifikan namun berpotensi kompleks
Reg
adalah untuk menentukan apakah beberapa mekanisme
penting dalam
Reg
banyak pengaturan sel-T atau apakah
mekanisme yang berbeda diperlukan dalam skenario seluler
yang berbeda. Saat ini, sulit untuk menilai ini secara objektif
karena mekanisme ini sebagian besar telah dijelaskan di
laboratorium yang berbeda menggunakan sistem
eksperimen yang berbeda dan dengan demikian belum
benar-benar dibandingkan dalam eksperimen
berdampingan. Selanjutnya, tikus mutan bersyarat dengan
komponen pengatur secara
Reg
khusus dihapus dalam sel T33
baru saja diperiksa.
Hampir tidak perlu dikatakan bahwa meskipun
mendefinisikan
Reg
mode aksi sel-T sangat penting secara
akademis, penting juga untuk mengembangkan
pendekatan yang efektif untuk manipulasi klinis Reg
sel T.
Mengingat kapasitas selRegT untuk mengendalikan
peradangan dan autoimunitas, dan perannya dalam
memblokir kekebalan antitumor yang efektif dan
mencegah kekebalan sterilisasi, tampaknya pemahaman
yang
Reg
jelas tentang cara kerja sel T akan menghadirkan
peluang definitif untuk intervensi terapeutik.

1. Sakaguchi, S.et al.Toleransi imunologi dipertahankan
oleh CD25+CD4+sel T pengatur: peran umum mereka
dalam mengendalikan autoimunitas, kekebalan tumor,
dan toleransi transplantasi.Imunol. Putaran.182, 18–32
(2001).
2. Shevach, EMet al.Gaya hidup CD4 yang terjadi
secara alami+CD25+Foxp3+sel T regulator. Imunol.
Putaran.212, 60–73 (2006).
3. Xystrakis, E., Boswell, SE & Hawrylowicz, sel pengatur
CM T dan pengendalian penyakit alergi. Pakar. Opin.
Biol. Ada.6, 121–133 (2006).
4. Coombes, JL, Robinson, NJ, Maloy, KJ, Uhlig, HH &
Powrie, F. Sel T pengatur dan homeostasis usus.
Imunol. Putaran.204, 184–194 (2005).
5. Belkaid, Y. Sel T pengatur dan infeksi:
kebutuhan yang berbahaya.Pendeta Alam
Immunol.7, 875–888 (2007).
6. Rouse, BT, Sarangi, PP & Suvas, S. Sel T regulator
pada infeksi virus.Imunol. Putaran.212, 272–286
(2006).
7. Kretschmer, K., Apostolou, I., Jaeckel, E., Khazaie, K. & von
Boehmer, H. Membuat sel T pengatur dengan spesifisitas
antigen yang ditentukan: berperan dalam autoimunitas dan
kanker.Imunol. Putaran.212, 163–169 (2006).
8. Hori, S., Nomura, T. & Sakaguchi, S. Kontrol
perkembangan sel T regulator oleh faktor
transkripsi Foxp3.Sains299, 1057–1061 (2003).
9. Fontenot, JD, Gavin, MA & Rudensky, AY Foxp3
memprogram pengembangan dan fungsi CD4+CD25+
sel T regulator.Imunol Alam.4, 330–336 (2003).
Referensi 8 dan 9 memberikan bukti langsung pertama
bahwa FOXP3 diperlukan untuk pengembanganReg
sel T dan
cukup untuk memberikan aktivitas regulasi pada sel T
naif.
10.Bennett, CLet al.Disregulasi imun, poliendokrinopati,
enteropati, sindrom terkait-X (IPEX) disebabkan oleh
mutasi FOXP3.Genet Alam.27, 20–21 (2001).
11.Wildan, RSet al.X-linked neonatal diabetes melitus, sindrom
enteropati dan endokrinopati adalah manusia yang
setara dengan kudis tikus.Genet Alam.27, 18–20 (2001).
12.Brunkow, AKUet al.Gangguan protein forkhead/winged-
helix baru, scurfin, menyebabkan gangguan
limfoproliferatif yang fatal pada tikus kudis.
Genet Alam.27, 68–73 (2001).
Referensi 10–12 adalah yang pertama diidentifikasiFOXP3
sebagai gen yang rusak pada pasien dengan IPEX dan pada tikus
kudis.
13.Rudensky, A. Foxp3 dan toleransi dominan. Filos.
Trans. R. Soc. Lond. B.Biol. Sains.360, 1645–
1646 (2005).
14.Ramsdell, F. Foxp3 dan sel T pengatur alami: kunci garis
keturunan sel?Kekebalan19, 165–168 (2003).
15.Bukit, JAet al.Regulasi Foxp3-faktor-tergantung dan
-independen dari tanda tangan transkripsional sel T
regulasi.Kekebalan27, 786–800 (2007).
16.Allan, SEet al.FOXP3 yang diinduksi aktivasi dalam sel
efektor T manusia tidak menekan proliferasi atau
produksi sitokin.Int. Imunol.19, 345–354 (2007).
17.Morgan, SAYAet al.Ekspresi mRNA FOXP3 tidak terbatas
pada CD4+CD25+Sel pengatur T pada manusia.
Bersenandung. Imunol.66, 13–20 (2005).
18.Wang, J., Ioan-Facsinay, A., van der Voort, EI, Huizinga,
TW & Toes, RE Ekspresi sementara FOXP3 dalam CD4
nonregulasi yang diaktifkan manusia+
sel T.eur. J. Imunol.37, 129–138 (2007).
19.Gavin, MAet al.Analisis sel tunggal sel T manusia normal
dan mutan FOXP3: ekspresi FOXP3 tanpa
pengembangan sel T regulator.Proses Natl Acad.
Sains. Amerika Serikat103, 6659–6664 (2006).
20.Tran, DQ, Ramsey, H. & Shevach, EM Induksi ekspresi
FOXP3 dalam CD4 manusia yang naif+Sel T FOXP3 oleh
stimulasi reseptor sel T mengubah faktor pertumbuhan
yang bergantung pada β tetapi tidak memberikan
fenotipe pengatur.Darah110, 2983–2990 (2007).
21.Vignali, D. Berapa banyak mekanisme yang dibutuhkan
sel T pengatur?eur. J.Imunol.38, 908–911 (2008).

530|juli 2008 | VOLUME 8 www.nature.com/reviews/immunol

©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.

22.Tang, T. & Bluestone, JA The Foxp3+sel T regulator: jack of
all trades, ahli regulasi.Imunol Alam.9, 239–244 (2008).
23.Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M. & Toda,
M. Toleransi diri imunologi dipertahankan oleh sel T
teraktivasi yang mengekspresikan rantai α reseptor
IL-2 (CD25). Kerusakan mekanisme tunggal toleransi
diri menyebabkan berbagai penyakit autoimun.
J. Imunol.155, 1151–1164 (1995).
Makalah mani ini menyalakan kembali minat pada sel
'penekan' dengan menunjukkan bahwa CD4 kecil+CD25+
Populasi sel-T memiliki aktivitas pengaturan.
24.Shevach, EM Dari vanilla hingga 28 rasa: berbagai jenis sel
pengatur T.Kekebalan25, 195–201 (2006).
25.Takahashi, T.et al.Toleransi diri imunologi dipertahankan
oleh CD25+CD4+sel T yang anergik dan supresif secara
alami: induksi penyakit autoimun dengan memecah
keadaan anergik/supresifnya.
Int. Imunol.10, 1969–1980 (1998).
26.Thornton, AM & Shevach, EM CD4+CD25+
sel T imunoregulasi menekan aktivasi sel T poliklonal
in vitrodengan menghambat produksi interleukin 2.J.
Exp. Kedokteran188, 287–296 (1998).
27.Dieckmann, D., Plottner, H., Berchtold, S., Berger, T. &
Schuler, G.Ex vivoisolasi dan karakterisasi CD4+CD25+Sel
T dengan sifat pengatur dari darah manusia.J.Exp.
Kedokteran193, 1303–1310 (2001).
28.Jonuleit, H.et al.Identifikasi dan karakterisasi fungsional
CD4 manusia+CD25+Sel T dengan sifat pengatur
diisolasi dari darah tepi. J.Exp. Kedokteran193, 1285–
1294 (2001).
29.Hawrylowicz, CM & O'Garra, A. Potensi peran sel T
pengatur interleukin-10-mensekresi dalam alergi dan
asma.Pendeta Alam Immunol.5, 271–283 (2005).
30.Annacker, O., Asseman, C., Read, S. & Powrie, F.
Interleukin-10 dalam regulasi kolitis yang diinduksi
sel T.J.Autoimun.20, 277–279 (2003).
31.Joetam, A.et al.CD4 paru alami+CD25+Regulasi sel T
dari respons alergi saluran napas tergantung
pada induksi IL-10 dari TGF-β.
J. Imunol.178, 1433–1442 (2007).
32.Kearley, J., Barker, JE, Robinson, DS & Lloyd,
CM Resolusi peradangan saluran napas dan
hiperreaktivitas setelahnyain vivotransfer CD4+CD25+
sel T regulator bergantung pada interleukin 10.J.Exp.
Kedokteran202, 1539–1547 (2005).
Makalah ini mengungkapkan perbedaan yang menarik
bahwa IL-10 diperlukan untuk kontrol hiper-reaktivitas
Reg
saluran napas yang dimediasi sel-T tetapi berasal dari sel T
efektor yang ditekan daripada sel T Reg
sel.
33.Rubtsov, YPet al.Interleukin-10 yang diturunkan dari sel T
regulator membatasi peradangan pada antarmuka
lingkungan.Kekebalan28, 546–558 (2008).
34.Stop, JNet al.Faktor nekrosis tumor α menghambat efek
supresif sel T pengatur pada hepatitis
Respon imun spesifik virus B.Hepatologi46, 699–705
(2007).
35.Molitor-Dart, MLet al.Paparan perkembangan terhadap
antigen ibu yang tidak diwariskan menginduksi CD4+Sel
pengatur T: relevansi dengan mekanisme toleransi
allograft jantung.J. Imunol.179, 6749–6761 (2007).
36.Kursar, M.et al.Canggih: sel T pengatur mencegah
pembersihan yang efisienMycobacterium tuberculosis.
J. Imunol.178, 2661–2665 (2007).
37.Jankovic, D.et al.T-taruhan konvensional+Foxp3–Sel Th1
adalah sumber utama pelindung inang
regulasi IL-10 selama infeksi protozoa intraseluler.
J.Exp. Kedokteran204, 273–283 (2007).
38.Anderson, CF, Oukka, M., Kuchroo, VJ & Sacks, D. CD4+CD25
–Foxp3–Sel Th1 adalah sumber penekanan kekebalan
yang dimediasi IL-10 pada leishmaniasis kulit kronis.J.
Exp. Kedokteran204, 285–297 (2007).
39.Beting, DPet al.Kontrol terkoordinasi dari kekebalan
terhadap tahap ototTrichinella spiralisoleh IL-10, sel T
regulator, dan TGF-β.J.Imunol.178, 1039–1047 (2007).
40.Asseman, C., Mauze, S., Leach, MW, Coffman, RL & Powrie,
F. Peran penting untuk interleukin 10 dalam fungsi sel T
pengatur yang menghambat peradangan usus.J.Exp.
Kedokteran190, 995–1004 (1999). Makalah ini
menunjukkan bahwa sel T membutuhkan Reg
IL-10
untuk aktivitas pengaturan maksimalnya.
41.Bergmann, C., Strauss, L., Zeidler, R., Lang, S. & Whiteside,
TL Ekspansi dan karakteristik sel T pengatur tipe 1
manusia dalam kultur bersama yang mensimulasikan
lingkungan mikro tumor. Immunol Kanker. Imunother.
56, 1429–1442 (2007).
TINJAUAN ALAM |imunologi
42.Pecundang, Ket al.IL-10 mengontrol karsinogenesis yang
diinduksi ultraviolet pada tikus.J.Imunol.179, 365–371
(2007).
43.Erhardt, A., Biburger, M., Papadopoulos, T. & Tiegs, G.
IL-10, sel T pengatur, dan sel Kupffer memediasi
toleransi pada cedera hati yang diinduksi concanavalin A
pada tikus.Hepatologi45, 475–485 (2007).
44.Ivars, ekspresi subset spesifik sel F. T dari rantai β
reseptor antigen pada tikus transgenik rantai α.eur.
J. Imunol.22, 635–639 (1992).
45.Schumacher, A.et al.Mekanisme aksi sel T regulator khusus
untuk antigen paternal selama kehamilan.Obstet.
Ginekol.110, 1137–1145 (2007).
46.Mann, MK, Maresz, K., Shriver, LP, Tan, Y. & Dittel, BN
regulasi sel B CD4+CD25+Sel pengatur T dan IL-10
melalui B7 sangat penting untuk pemulihan dari
ensefalomielitis autoimun eksperimental.J. Imunol.
178, 3447–3456 (2007).
47.Piccirillo, CAet al.CD4+CD25+sel T pengatur dapat
memediasi fungsi penekan tanpa adanya transformasi
produksi dan respons faktor pertumbuhan β1.J.Exp.
Kedokteran196, 237–246 (2002).
48.Nakamura, K., Kitani, A. & Strober, W. Kontak sel
imunosupresi oleh CD4+CD25+
sel T regulatori dimediasi oleh faktor pertumbuhan
transformasi terikat permukaan sel β.J.Exp. Kedokteran194
, 629–644 (2001).
Makalah ini menunjukkan bahwa TGF yang
Reg
terikat
sel membutuhkan
permukaan sel Tβuntuk aktivitas regulasi maksimal
mereka.
49.Hijau, EA, Gorelik, L., McGregor, CM, Tran, EH & Flavell, RA
CD4+CD25+Sel pengatur T mengontrol CD8 anti-islet+Sel
T melalui interaksi reseptor TGF-β–TGF-β pada diabetes
tipe 1.Proses Natl Acad. Sains. Amerika Serikat100,
10878–10883 (2003).
50.Fahlen, L.et al.Sel T yang tidak dapat merespon TGF-β
lepas kendali oleh CD4+CD25+sel T regulator. J.Exp.
Kedokteran201, 737–746 (2005).
51.Li, MO, Wan, YY & Flavell, faktor pertumbuhan transformasi
yang diproduksi sel RA-β1 mengontrol toleransi sel T dan
mengatur diferensiasi sel Th1 dan Th17. Kekebalan26,
579–591 (2007).
52.Strauss, L.et al.Subset unik dari
CD4+CD25tinggiFoxp3+Sel T mensekresi interleukin-10 dan
mengubah faktor pertumbuhan-β1 memediasi
penekanan dalam lingkungan mikro tumor.Klinik.
Kanker Res.13, 4345–4354 (2007).
53.Hilchey, SP, De, A., Rimsza, LM, Bankert, RB & Bernstein,
SH Follicular lymphoma intratumoral
CD4+CD25+GITR+sel T regulator berpotensi menekan
CD3/CD28-costimulated autologous dan CD8
alogenik+.J.Imunol.178, 4051–4061 (2007).
54.Li, H.et al.CD4+CD25+sel T pengatur menurunkan aktivitas
antitumor dari pembunuh yang diinduksi sitokin (CIK)
sel pasien kanker paru.J.Clin. Imunol.27, 317–326
(2007).
55.Clayton, A., Mitchell, JP, Court, J., Mason, MD & Tabi, Z.
Eksosom yang berasal dari tumor manusia secara
selektif merusak respons limfosit terhadap interleukin-2
. Kanker Res.67, 7458–7466 (2007).
56.Xia, ZWet al.Heme oxygenase-1 melemahkan peradangan
saluran napas yang diinduksi ovalbumin dengan
meningkatkan regulasi sel T-regulatory Foxp3, interleukin-10,
dan faktor pertumbuhan transformasi yang terikat membran-
β1. Saya. J.Patol.171, 1904–1914 (2007).
57.Ostroukhova, M.et al.Imunosupresi yang dimediasi Treg
melibatkan aktivasi sumbu Notch-HES1 oleh TGF-β yang
terikat membran.J.Clin. Menginvestasikan. 116, 996–
1004 (2006).
58.Collison, LWet al.Sitokin penghambat IL-35 berkontribusi
pada fungsi sel T pengatur.Alam450, 566–569 (2007).
Makalah ini adalah yang pertama menggambarkan
penghambatan sitokin IL-35 dan persyaratannya untuk
aktivitas
Reg
pengaturan maksimal sel-T maksimal.
59.Gavin, MAet al.Program diferensiasi sel T regulasi yang
bergantung pada Foxp3.Alam445, 771–775 (2007).
60.Lieberman, J. ABC sitotoksisitas yang dimediasi granul:
senjata baru di gudang senjata.Pendeta Alam Immunol.
3, 361–370 (2003).
61.Grossman, WJet al.Ekspresi diferensial granzim A dan B
dalam himpunan bagian limfosit sitotoksik manusia
dan sel pengatur T.Darah104, 2840–2848 (2004).
62.McHugh, RSet al.CD4+CD25+sel T imunoregulasi: analisis
ekspresi gen mengungkapkan peran fungsional untuk
reseptor TNF yang diinduksi glukokortikoid. Kekebalan
16, 311–323 (2002).
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
REV I EWS
63.Herman, AE, Freeman, GJ, Mathis, D. & Benoist, C. CD4+
CD25+Sel pengatur T yang bergantung pada ICOS
meningkatkan pengaturan sel efektor pada lesi
pradiabetes.J.Exp. Kedokteran199, 1479–1489 (2004).
64.Gondek, DC, Lu, LF, Quezada, SA, Sakaguchi, S. & Noelle, RJ
Canggih: dimediasi kontak
penekanan oleh CD4+CD25+sel pengatur
melibatkan mekanisme granzyme B-dependent,
perforinindependent.J. Imunol.174, 1783–1786
(2005).
Makalah ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa Reg
sel T memiliki kapasitas sitolitik dan mengatur dengan
cara yang bergantung pada granzim-B. Referensi 66
kemudian menunjukkan bahwa aktivitas litik sel T
yang bergantung pada granzim Reg diperlukan untuk
aktivitas pengaturannyain vivo.
65.Zhao, DM, Thornton, AM, DiPaolo, RJ & Shevach, EM
CD4 Aktif+CD25+Sel T secara selektif membunuh
limfosit B.Darah107, 3925–3932 (2006).
66.Cao, X.et al.Granzyme B dan perforin penting untuk
penekanan regulasi pembersihan tumor yang
dimediasi sel T.Kekebalan27, 635–646 (2007).
67.Ren, X.et al.Keterlibatan kematian sel dalam penekanan yang
bergantung pada TRAIL / DR5 yang diinduksi oleh CD4+CD25+
sel T regulator.Kematian Sel. Berbeda.14, 2076–2084
(2007).
68.Garin, MIet al.Galectin-1: efektor utama regulasi yang
direnungkan oleh CD4+CD25+sel T.Darah 109, 2058–
2065 (2007).
69.de la Rosa, M., Rutz, S., Dorninger, H. & Scheffold, A.
Interleukin-2 penting untuk CD4+CD25+fungsi sel T
pengatur.eur. J. Imunol.34, 2480–2488 (2004).
70.Fontenot, JD, Rasmussen, JP, Gavin, MA & Rudensky, AY
Sebuah fungsi untuk interleukin 2 dalam sel T pengatur
ekspresi Foxp3.Imunol Alam.6, 1142–1151 (2005).
71.Duthoit, CT, Mekala, DJ, Alli, RS & Geiger, TL Pemisahan
pensinyalan IL-2 dari siklus sel
perkembangan dalam CD4 naif+Sel T oleh CD4
pengatur+CD25+Limfosit T.J. Imunol.174, 155–163
(2005).
72.Pandiyan, P., Zheng, L., Ishihara, S., Reed, J. & Lenardo, MJ
CD4+CD25+Foxp3+sel T regulator menginduksi apoptosis
efektor CD4 yang dimediasi kekurangan sitokin+sel T.
Imunol Alam.8, 1353–1362 (2007).
73.Oberle, N., Eberhardt, N., Falk, CS, Krammer, PH & Suri-
Payer, E. Penindasan sitokin yang cepat
transkripsi pada CD4 manusia+CD25–sel T oleh CD4+
Foxp3+sel T pengatur: kemandirian konsumsi IL-2,
TGF-β, dan berbagai penghambat pensinyalan TCR.J.
Imunol.179, 3578–3587 (2007).
74.Deaglio, S.et al.Generasi adenosin yang dikatalisis oleh CD39
dan CD73 yang diekspresikan pada sel T regulator
memediasi penekanan kekebalan. J.Exp. Kedokteran204,
1257–1265 (2007).
75.Borselino, G.et al.Ekspresi ectonucleotidase CD39 oleh
Foxp3+Sel Treg: hidrolisis ATP ekstraseluler dan
penekanan kekebalan.Darah110, 1225–1232 (2007).
76.Kobie, JJet al.Sel T CD4 bebas regulasi dan primer
mengekspresikan CD73, yang menekan sel T CD4
efektor dengan mengonversi 5′- adenosin monofosfat
menjadi adenosin.J. Imunol. 177, 6780–6786 (2006).
Referensi 74-76 secara kolektif mengungkapkan
kemampuan
Reg
sel T untuk menghasilkan molekul
penghambat adenosin dengan ekspresi selektif CD39 dan
CD73. Referensi 79 menunjukkan bahwa nukleosida
adenosin penghambat lainnya, cAMP, secara langsung
ditransfer ke sel T efektor melalui gap junction.
77.Zarek, PEet al.Pensinyalan reseptor A2A meningkatkan
toleransi perifer dengan menginduksi alergi sel-T dan
pembentukan sel T pengatur adaptif.Darah111, 251–
259 (2008).
78.Oukka, M. Interaksi antara Th17 patogen dan sel T
pengatur.Ann. Selesma. Dis.66(Supl 3), 87–90 (2007).
79.Bop, T.et al.Cyclic adenosine monophosphate adalah
komponen kunci dari regulasi yang dimediasi sel T
penekanan.J.Exp. Kedokteran204, 1303–1310 (2007).
80.Bluestone, JA & Tang, Q. Bagaimana CD4+CD25+
sel T regulator mengontrol autoimunitas?Kur. Opin.
Imunol.17, 638–642 (2005).
81.Tang, Q.et al.Memvisualisasikan kontrol sel T regulasi
respon autoimun pada tikus diabetes nonobese.
Imunol Alam.7, 83–92 (2006).
jilid 8 | juli 2008 |531
REV I EWS
82.Tadokoro, CEet al.Sel T regulator menghambat kontak
stabil antara CD4+sel T dan sel dendritikin vivo.J.Exp.
Kedokteran203, 505–511 (2006). Referensi 81 dan 82
mengungkapkan pentingnya interaksi sel-T-DC
sebagai
Reg
mekanisme untuk memblokir aktivasi sel-
efektor-T.
83.Baca, S., Malmstrom, V. & Powrie, F. Antigen terkait
limfosit T sitotoksik 4 memainkan peran penting
dalam fungsi CD25+CD4+sel pengatur yang
mengontrol peradangan usus. J.Exp. Kedokteran 192,
295–302 (2000).
Makalah ini menunjukkan bahwa T Reg sel membutuhkan
CTLA4 untuk aktivitas pengaturan maksimalnyain vivo.
84.Oderup, C., Cederbom, L., Makowska, A., Cilio, CM & Ivars,
F. Limfosit T sitotoksik
modulasi molekul kostimulatori yang bergantung pada
antigen-4 pada sel dendritik dalam CD4+
CD25+supresi yang dimediasi sel-T regulasi.
Imunologi118, 240–249 (2006).
85.Serra, P.et al.Ligasi CD40 melepaskan sel dendritik
yang belum matang dari kontrol regulasi
CD4+CD25+sel T.Kekebalan19, 877–889 (2003).
86.Fallarino, F.et al.Modulasi katabolisme triptofan oleh sel T
regulator.Imunol Alam.4, 1206–1212 (2003).
Makalah ini menunjukkan bahwa T
Reg
sel menginisiasi IDO-
katabolisme triptofan yang dimediasi dengan cara
yang bergantung pada CTLA4.
87.Mellor, AL & Munn, ekspresi DH IDO oleh sel dendritik:
toleransi dan katabolisme triptofan. Pendeta Alam
Immunol.4, 762–774 (2004).
88.Cederbom, L., Hall, H. & Ivars, F. CD4+CD25+
sel T pengatur menurunkan molekul co-
stimulator pada sel penyaji antigen.eur. J.
Imunol.30, 1538–1543 (2000).
89.Kryczek, I.et al.Canggih: induksi B7-H4 pada APC melalui
IL-10: mode penekan baru untuk sel T regulator. J.
Imunol.177, 40–44 (2006).
90.Lewkowich, IPet al.CD4+CD25+Sel T melindungi terhadap
asma yang diinduksi secara eksperimental dan
mengubah fenotipe dan fungsi sel dendritik paru.
J.Exp. Kedokteran202, 1549–1561 (2005).
91.Houot, R., Perrot, I., Garcia, E., Durand, I. & Lebecque, S.
Manusia CD4+CD25tinggisel T regulator memodulasi
myeloid tetapi bukan aktivasi sel dendritik plasmacytoid.
J. Imunol.176, 5293–5298 (2006).
92.Misra, N., Bayry, J., Lacroix-Desmazes, S., Kazatchkine,
MD & Kaveri, SV Canggih: manusia CD4+CD25+Sel T
menahan pematangan dan fungsi penyaji antigen
dari sel dendritik.
J. Imunol.172, 4676–4680 (2004).
93.Taams, LSet al.Modulasi fungsi monosit/
makrofag oleh CD4 manusia+CD25+
sel T regulator.Bersenandung. Imunol.66, 222–230
(2005).
94.Tiemessen, MMet al.CD4+CD25+Foxp3+
sel T pengatur menginduksi aktivasi alternatif monosit /
makrofag manusia.Proses Natl Acad. Sains. Amerika
Serikat104, 19446–19451 (2007).
95.Workman, CJ & Vignali, DAA Regulasi negatif homeostasis
sel T oleh LAG-3 (CD223).J.Imunol. 174, 688–695 (2004).
96.Huang, CTet al.Peran LAG-3 dalam sel T pengatur.
Kekebalan21, 503–513 (2004).
97.Liang, B.et al.Sel T pengatur menghambat sel dendritik
dengan keterlibatan LAG-3 dari MHC kelas II.J. Imunol.
180, 5916–5926 (2008).
532|juli 2008 | VOLUME 8
98.Ekspresi Baecher-Allan, C., Wolf, E. & Hafler, DA MHC kelas
II mengidentifikasi sel T pengatur manusia yang berbeda
secara fungsional.J. Imunol.176, 4622–4631 (2006).
99.Sarris, M., Andersen, KG, Randow, F., Mayr, L. & Betz,
AG Ekspresi Neuropilin-1 pada regulasi
Sel T meningkatkan interaksinya dengan sel dendritik
selama pengenalan antigen.Kekebalan28, 402–413
(2008).
100.Lu, LFet al.Sel mast adalah perantara penting dalam
pengaturan toleransi sel-T.Alam442, 997–1002 (2006).
101.Kaplan, D. Sekresi autokrin dan konsentrasi fisiologis
sitokin.Imunol. Hari ini17, 303–304 (1996).
102.Kleinewietfeld, M.et al.Ekspresi CCR6 mendefinisikan
efektor pengatur / sel mirip memori di dalam CD25+
CD4+Subset sel-T.Darah105, 2877–2886 (2005).
103.Ekspresi Baecher-Allan, C., Wolf, E. & Hafler, DA MHC kelas II
mengidentifikasi sel T pengatur manusia yang berbeda secara
fungsional.J. Imunol.176, 4622–4631 (2006).
104.Thornton, AM, Donovan, EE, Piccirillo, CA & Shevach, EM
Canggih: IL-2 sangat dibutuhkan untukin vitroaktivasi
CD4+CD25+Fungsi penekan sel T.J. Imunol.172, 6519–
6523 (2004).
105.Kim, JM, Rasmussen, JP & Rudensky, AY Sel T regulator
mencegah autoimunitas katastropik sepanjang umur
tikus.Imunol Alam.8, 191–197 (2007).
106.Fontenot, JDet al.Spesifikasi garis keturunan sel T
regulatori oleh faktor transkripsi forkhead foxp3.
Kekebalan22, 329–341 (2005).
107.Yi, H., Zhen, Y., Jiang, L., Zheng, J. & Zhao, Y. Karakterisasi
fenotipik dari CD4 pengatur alami+CD25+sel T.Sel. Mol.
Imunol.3, 189–195 (2006).
108.Seddiki, N.et al.Ekspresi reseptor interleukin (IL)-2 dan
IL-7 membedakan antara manusia
sel T pengatur dan aktif.J.Exp. Kedokteran203, 1693–
1700 (2006).
109.Liu, W.et al.Ekspresi CD127 berkorelasi terbalik dengan
FoxP3 dan fungsi penekan CD4 manusia+
sel T. J.Exp. Kedokteran203, 1701–1711 (2006).
Reg
110.Yamaguchi, T.et al.Kontrol respon imun oleh sel T
pengatur spesifik antigen yang mengekspresikan
reseptor folat.Kekebalan27, 145–159 (2007).
111.Fontenot, JD, Dooley, JL, Farr, AG & Rudensky, AY
Regulasi perkembangan ekspresi Foxp3 selama
ontogeni.J.Exp. Kedokteran202, 901–906 (2005).
112.Hsieh, CSet al.Pengakuan diri periferal dengan CD25 yang
muncul secara alami+CD4+reseptor sel T. Kekebalan21,
267–277 (2004).
113.Izcue, A., Coombes, JL & Powrie, F. Sel T pengatur
menekan aktivasi kekebalan sistemik dan mukosa untuk
mengendalikan peradangan usus.Imunol. Putaran.212,
256–271 (2006).
114.Roncarolo, MGet al.Interleukin-10-mensekresi sel T regulator
tipe 1 pada hewan pengerat dan manusia.Imunol. Putaran.212
, 28–50 (2006).
115.Chen, W.et al.Konversi CD4 periferal+CD25–
sel T ke CD4+CD25+sel T regulator oleh TGF-β induksi
faktor transkripsi Foxp3.J.Exp. Kedokteran 198, 1875–
1886 (2003).
116.Musida, D.et al.Resiprokal TH17 dan diferensiasi sel T
regulator yang dimediasi oleh asam retinoat. Sains
317, 256–260 (2007).
©2008Penerbit Macmillan Terbatas. Seluruh hak cipta.
117.Coombes, JLet al.Populasi CD103 mukosa yang terspesialisasi
secara fungsional+DC menginduksi Foxp3+
sel T regulator melalui mekanisme TGF-β dan asam
retinoat.J.Exp. Kedokteran204, 1757–1764 (2007).
118.Matahari, CMet al.Sel dendritik lamina propria usus halus
berpromoside novogenerasi sel T reg Foxp3 melalui
asam retinoat.J.Exp. Kedokteran204, 1775–1785 (2007).
119.Benson, MJ, Pino-Lagos, K., Rosembatt, M. & Noelle, RJ All-trans
asam retinoat memediasi peningkatan pertumbuhan sel T
reg, diferensiasi, dan homing usus dalam menghadapi
stimulasi bersama tingkat tinggi.J.Exp. Kedokteran 204, 1765–
1774 (2007).
120.Schambach, F., Schupp, M., Lazar, MA & Reiner,
SL Aktivasi reseptor asam retinoat-α mendukung
induksi sel T regulasi dengan mengorbankan
diferensiasi sel T helper yang mensekresi IL-17.eur.
J. Imunol.37, 2396–2399 (2007).
121.Kang, SG, Lim, HW, Andrisani, OM, Broxmeyer,
HE & Kim, CH Vitamin A metabolit menginduksi
guthoming FoxP3+sel T regulator.J. Imunol.179, 3724–
3733 (2007).
122.Travis, MAet al.Hilangnya integrin α β pada vsel
8
dendritik
menyebabkan autoimunitas dan kolitis pada mencit.Alam
449, 361–365 (2007).
123.Matsumura, Y.et al.Ekspansi selektif sel T regulasi positif
Foxp3 dan imunosupresi oleh penekan sitokin yang
memberi sinyal sel dendritik 3-defisiensi.J. Imunol.179,
2170–2179 (2007).
124.Pyzik, M. & Piccirillo, CA TGF-β1 memodulasi ekspresi
Foxp3 dan aktivitas pengaturan dalam CD4 berbeda+
subset sel T.J.Leukoc. Biol.82, 335–346 (2007).
125.Wei, J.et al.Sifat antagonis dari program pengembangan T
helper 1/2 dalam menentang induksi periferal Foxp3+sel
T regulator.Proses Natl Acad. Sains. Amerika Serikat104,
18169–18174 (2007).
126.Grossman, WJet al.Sel pengatur T manusia dapat
menggunakan jalur perforin untuk menyebabkan kematian
sel target autologus.Kekebalan21, 589–601 (2004).
127.Bluestone, JA & Abbas, AK Alami versus sel T pengatur
adaptif.Pendeta Alam Immunol.3, 253–257 (2003).
128.Liu, VCet al.Penghindaran tumor dari sistem kekebalan
dengan mengubah CD4+CD25–sel T menjadi CD4+CD25+
Sel pengatur T: peran TGF-β yang diturunkan dari
tumor. J.Imunol.178, 2883–2892 (2007).
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada Randolph Noelle dan Peter Ernst
karena memberikan izin untuk mengutip pengamatan mereka yang
tidak dipublikasikan. Pekerjaan ini didukung oleh US National
Institutes of Health (NIH), Juvenile Diabetes Research Foundation
(JDRF), hibah Pusat Dukungan Pusat Kanker dan Amal Asosiasi Suriah
Lebanon Amerika (ALSAC). Kami mohon maaf kepada penulis yang
karyanya tidak dapat kami kutip karena keterbatasan tempat.
DATABASE
Entrez Gen:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. fcgi?
db=gen
CCR6 |CD25 |CD39 |CD73 |CTLA4 |Ebi3 |FOXP3 |galektin-1 | granzim
A |granzim B |SAYA BERSEDIA |IL-2 |IL-10 |IL-35 |IL-6 |LAG3 |
neuropilin-1 |melubangi |TGFβ |JEJAK
INFORMASI LEBIH LANJUT
Beranda Dario Vignali:http://www.stjude.org/vignali
Semua tautan Aktif di pdf online
www.nature.com/reviews/immunol