Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

BAB 51

Biologi Limfosit dan Sel Plasma

HARI MICHAEL J

Sel T Respon Kekebalan Bawaan dan Adaptif Fungsi sel T CD8+ Fungsi
-- sel T Sel NKT
Pengertian dan
Perkembangan Aktivasi Sel T Sel Pembunuh Alami
Fungsi sel T Sel B dan Sel Plasma
Fungsi sel T CD4+

Akronim dan Singkatan

ADCC, sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi; APC, sel penyaji antigen; BCR, reseptor sel
B; CD, cluster diferensiasi; CTLA-4, antigen limfosit T sitotoksik 4; DAMP, pola molekul terkait kerusakan; Foxp3,
kotak garpu P3; GITR, gen regulasi reseptor TNF yang diinduksi glukokortikoid; HEV, venula endotel tinggi; IFN,
interferon; Ig, imunoglobulin; IL, interleukin; LGL, limfosit granular besar; MAMP, pola molekul terkait mikroba;
MHC, kompleks histokompatibilitas utama; NF-B, faktor inti kappa B; NK, pembunuh alami; NOD, domain
oligomerisasi pengikat nukleotida; PAMP, pola molekuler terkait patogen; PRR, reseptor pengenalan pola; RIG,
gen yang dapat diinduksi asam retinoat; SCID, defisiensi imun gabungan yang parah; SmIg, imunoglobulin
membran permukaan; STAT, transduser sinyal dan penggerak transkripsi; TCR, reseptor sel T; Th, sel T helper;
TGF, mengubah faktor pertumbuhan; TNF, faktor nekrosis tumor; Tr atau T-reg, sel pengatur T.

T
sel limfoid adalah komponen kunci dari sistem
kekebalan tubuh. Peningkatan jumlah subset limfoid
sekarang didefinisikan (Tabel 51.1). Beberapa memiliki
peran dalam respon imun bawaan (sel pembunuh alami [NK]
dan sel T yang mengekspresikan reseptor sel T [TCR]), tetapi
sebagian besar bertanggung jawab untuk memediasi
imunitas adaptif. Sel-sel terakhir ini mengatur produksi
antibodi (kekebalan humoral) atau bertanggung jawab atas
efek imun yang diperantarai sel seperti sitotoksisitas atau
hipersensitivitas tipe lambat. Kepentingan mendasar dari sel-
sel limfoid jelas ditunjukkan pada hewan dengan
ketidakmampuan genetik untuk menghasilkan sel-sel
tersebut (misalnya imunodefisiensi gabungan yang parah;
SCID) yang sangat kekurangan kekebalan dan mudah
menyerah pada penyakit menular.34,36
Subset limfosit dapat didefinisikan:
- secara fenotip, dengan ekspresi molekul permukaan
- secara anatomis, dengan jalur perkembangan dan
distribusinya di dalam jaringan limfoid
- secara fungsional, dengan efek akhirnya dalam respon
imun yang berhubungan dengan ekspresi molekul
membran tertentu dan pelepasan sitokin spesifik.
358
Biologi limfosit paling baik didefinisikan pada manusia dan hewan
pengerat, tetapi sebagian besar fitur sangat dilestarikan dan memiliki
kesamaan pada spesies hewan.
RESPON KEKEBALAN BAWAAN
DAN ADAPTIF
Respon imun bawaan mencakup bentuk imunitas yang
lebih tua dan lebih sederhana secara evolusioner yang
terus hadir untuk memberikan pertahanan lini pertama
langsung dari patogen potensial.25 Karena pertemuan
dengan patogen kemungkinan besar terjadi pada
permukaan mukokutan, ini adalah daerah anatomis yang
secara khusus diperkaya untuk komponen sistem imun
bawaan. Bagian penting dari respons bawaan adalah
adanya penghalang epitel yang memiliki adaptasi
regional spesifik untuk meningkatkan efektivitasnya
(misalnya eskalator mukosiliar saluran pernapasan bagian
atas, keratinisasi epidermis skuamosa kulit). Permukaan
mukokutan juga sering terendam dalam sekresi
antimikroba yang mengandung campuran enzim
(misalnya lisozim), molekul antibakteri kecil.
 BAB 51 : BIOLOGI LIMPOSIT DAN SEL PLASMA
TABEL 51.1 Subset Limfosit
Tipe Sel Subtipe fenotipik Subtipe Fungsional
sel B
Sel plasma
sel T - - TCR+ CD4+ Th0
Th1
Th2
Th3
Th17
Treg
Tr1
- - TCR+ CD4+
- - TCR+ CD8+
sel NKT Tipe I dan II
sel NK
(misalnya defensin, molekul komplemen jalur
alternatif) dan antibodi polireaktif spesifisitas rendah
dari kelas imunoglobulin (Ig) A dan IgM. Di dalam, dan
tepat di bawahnya, penghalang epitel adalah populasi
sel imun bawaan termasuk sel fagosit (misalnya
neutrofil, makrofag), sel NK dan sel TCR+ T.
Leukosit penting lainnya yang terlibat dalam imunitas
bawaan adalah sel dendritik. Dalam beberapa tahun terakhir,
sel ini telah menjadi fokus perhatian yang intens dengan
pengakuan bahwa ia menyediakan hubungan kunci antara
sistem kekebalan bawaan dan adaptif.16,20 Sel dendritik
(dinamakan demikian karena karakteristiknya dendrit
sitoplasma memanjang) terletak di dalam atau di bawah
penghalang epitel di mana ia ditempatkan dengan baik untuk
menghadapi dan mengambil sampel antigen asing saat
pertama kali terpapar ke tubuh. Cara terjadinya reaksi ini,
dan cara sel dendritik selanjutnya mengarahkan sifat respons
imun adaptif berikutnya, akan dibahas secara rinci di bawah
ini.
Sedangkan sistem kekebalan bawaan terus hadir dan
mampu bereaksi segera terhadap antigen asing, salah
satu fitur utama dari respon adaptif adalah keterlambatan
dalam onset. Keterlambatan ini disebabkan oleh
persyaratan untuk urutan interaksi antar sel yang
kompleks yang mengarah pada produksi limfosit efektor
T dan B antigen spesifik yang harus bermigrasi dari
jaringan limfoid terorganisir (tempat mereka dihasilkan)
ke tempat paparan antigen melalui sistem limfatik dan
sistem pembuluh darah. Respon imun adaptif juga
mencakup generasi populasi limfosit regulator spesifik
antigen (yaitu penekan) yang mengontrol respons imun
dengan menurunkan (menekan) sel efektor ketika mereka
tidak lagi diperlukan untuk
359
Fungsi
Prekursor sel plasma
Sekresi imunoglobulin
Prekursor subset sel T CD4+ fungsional dijelaskan
di bawah
Imunitas yang diperantarai sel; bantuan terbatas untuk antibodi
produksi. Memediasi respon imun “tipe 1” Membantu
produksi antibodi, khususnya IgE, IgG
subkelas dan IgA. Memediasi respon imun “tipe 2” Sel T
regulator memediasi toleransi oral
Memediasi imunopatologi proinflamasi, respon
terhadap infeksi dan autoimunitas
Sel CD25+ CD4+ “penekan alami”. Biasanya hadir
untuk mengontrol respons autoimun dan alergi IL-10 yang
memproduksi sel "penekan yang diinduksi" dirangsang
selama respons imun terhadap antigen eksogen
Sebagian besar populasi intraepitel permukaan
penting dalam pertahanan lini pertama terhadap patogen bakteri.
Mungkin subset tipe 1 dan 2
sel T sitotoksik. Mungkin subset tipe 1 dan 2 Mengenali
antigen lipid yang diekspresikan oleh sel sitotoksik CD1d;
melakukan sel yang bergantung pada antibodi
sitotoksisitas yang dimediasi (ADCC)
Jadilah aktif. Memori imunologis adalah kelanjutan dari
proses regulasi ini.
SEL T
Definisi dan Perkembangan
Sel T ditentukan oleh ekspresi reseptor sel T (TCR) yang
memberikan spesifisitas antigen unik ke sel. Kompleks TCR
terdiri dari bagian transmembran dua rantai pusat yang
terlibat dalam pengenalan antigen yang dikaitkan dengan
serangkaian komponen minor (secara kolektif disebut CD3
dan terdiri dari rantai -, -, - dan -) yang bertindak sebagai
transduser sinyal setelah pengenalan antigen spesifik (Gbr.
51.1). Sebagian besar sel T menggunakan
- dan - rantai dalam membentuk bagian tengah TCR
kompleks, dan kelompok sel T kedua memiliki -- TCR.
Kekhususan beragam TCR dicapai dengan kombinasi
genetik variabel dari array segmen gen yang
mengkodekan bagian dari rantai TCR (lihat Bab 10).
Repertoar total TCR dalam tubuh cukup untuk
memungkinkan hewan mengenali kemungkinan antigen
yang mungkin ditemuinya. Kebanyakan sel T dewasa juga
mengekspresikan salah satu dari dua molekul permukaan
yang saling eksklusif, CD4 atau CD8 yang mendefinisikan
subset sel T yang tidak tumpang tindih; namun, sel T
negatif ganda (CD4- CD8-) atau positif ganda (CD4+ CD8+ )
ditemukan pada tahap perkembangan tertentu.
Semua sel limfoid, termasuk sel T, muncul dari sel
induk sumsum tulang (lihat Bab 10). Prekursor sel T
yang belum matang kemudian diekspor dari sumsum
untuk menjalani pengembangan dan pematangan di
timus.4,37 Perkembangan sel T intratimik adalah
360 BAGIAN IV: LEUKOSIT

SmIg
- -

Ig- Ig- Ig- Ig- -- --

- -

A BCR B TCR

GAMBAR 51.1 Representasi diagram dari reseptor sel B (BCR) dan reseptor sel T (TCR). Pengenalan antigen dimediasi oleh imunoglobulin
membran permukaan BCR, atau rantai -- (alternatif -- rantai tidak ditampilkan) dari TCR. Molekul transduksi sinyal BCR secara kolektif dikenal
sebagai CD79, dan molekul TCR sebagai CD3.

Sel T CD4+ atau CD8+ yang matang meninggalkan timus dan

Belum dewasa
T menyemai jaringan limfoid perifer, terutama parakorteks
timosit
kelenjar getah bening, selubung limfoid periarteriolar limpa, atau
daerah perifolikular dari jaringan limfoid yang berhubungan
dengan mukosa (Gbr. 51.3).
Namun, limfosit tidak tetap statis di dalam lokasi ini.
cepat Ada resirkulasi sel limfoid yang terus menerus dan
TCR fungsional? T Tidak masif di seluruh tubuh, melalui jalur yang
(seleksi positif) digambarkan pada Gambar 51.4. Resirkulasi semacam
itu diperlukan untuk mengoptimalkan kemungkinan
Ya
APC kontak dengan antigen spesifik, dan untuk mengatur
dan mengatur respons imun di area tubuh yang
Apopto kakak dan
sesuai. Resirkulasi limfosit dan jalan keluar vaskular
cepat Ya
TCR autoreaktif?
T fagositosis dari sel-sel ini diatur secara hati-hati oleh jaringan
(seleksi negatif) kompleks molekul adhesi yang diekspresikan oleh
Tidak limfosit yang bersirkulasi dan endotel vaskular yang
dimodifikasi (venula endotel tinggi; HEV) yang
ditemukan secara normal di beberapa jaringan limfoid
T Keluar dari timus atau diinduksi pada tempat inflamasi.1,35
Limfosit dianggap naif secara fungsional sampai
mereka menemukan antigen yang diprogram untuk
GAMBAR 51.2 Perkembangan sel T intratimus. Timosit yang sedang dikenali melalui TCR spesifik mereka; mengikuti
berkembang harus mengekspresikan reseptor sel T yang mampu
partisipasi dalam respon imun, populasi limfosit
berinteraksi secara produktif dengan MHC dan peptida, tetapi tidak
boleh mengenali antigen diri yang mampu menginduksi respons
memori bertahan untuk menghasilkan respon imun
autoimun. Hanya sel T yang memenuhi persyaratan ini yang diizinkan
anamnestik (memori) yang lebih efektif.
meninggalkan timus dan memasuki jalur resirkulasi perifer.

kompleks, dan melibatkan serangkaian interaksi
antara timosit yang sedang berkembang dan populasi
sel penyaji antigen (APC) seperti sel epitel timus atau
sel dendritik. Tes pengembangan timosit ini
menentukan apakah sel mengekspresikan TCR
fungsional yang mampu mengenali antigen (seleksi
positif) atau TCR yang mengenali antigen diri dan
menginduksi autoimunitas (seleksi negatif); Sel T yang
gagal baik tes menjalani apoptosis (kematian sel
terprogram atau bunuh diri sel) di dalam timus dan
sisa-sisa sel difagositosis oleh makrofag (Gbr. 51.2).
Aktivasi Sel T
Sel T memiliki persyaratan khusus untuk aktivasi.
Antigen utuh umumnya tidak dapat merangsang sel T
dan harus terlebih dahulu diproses dan disajikan oleh
populasi APC.6 Sel T naif paling efektif diaktifkan ketika
antigen disajikan kepada mereka oleh sel dendritik,
tetapi makrofag dan sel B dapat menyajikan antigen,
dan dalam beberapa keadaan berbagai sel lain
(misalnya endotel, epitel, fibroblas) dapat diinduksi
untuk menyajikan antigen (APC non-profesional).
Terobosan besar telah dibuat dalam memperluas
pemahaman tentang peran kunci sel dendritik dalam aktivasi sel
T. Meskipun dianggap sebagai bagian dari kekebalan bawaan,
 OLOGI LIMPOSIT DAN SEL PLASMA 361

Namun, sekarang diketahui bahwa sel-sel dendritik

mengarahkan sifat respons imun adaptif spesifik dan
bahwa ini pada gilirannya tergantung pada sifat antigen
yang merangsang. Sel dendritik diberkahi dengan
serangkaian molekul permukaan dan sitoplasma yang
secara kolektif disebut reseptor pengenalan pola (PRR).
PRR permukaan juga dikenal sebagai Toll-like receptor
(TLR) setelah molekul Toll yang diidentifikasi pada lalat
buahDrosophila sebagai molekul kunci pertahanan
kekebalan pada serangga itu.33 TLR sedikit jumlahnya dan
sangat dilestarikan sepanjang evolusi. PRR sitoplasma
termasuk molekul reseptor mirip NOD dan RIG.39
Ligan untuk PRR adalah epitop antigenik yang
diekspresikan oleh mikroba atau sel jaringan yang rusak.
A Yang pertama dikenal sebagai pola molekul terkait
patogen (PAMPs) atau pola molekul terkait mikroba
(MAMPs) dan yang terakhir sebagai pola molekul terkait
kerusakan (DAMPs). Ini adalah molekul yang dilestarikan
secara struktural yang mungkin berasal dari protein,
karbohidrat, atau asam nukleat. PAMP tertentu
berinteraksi dengan kombinasi PRR tertentu; misalnya,
peptidoglikan bakteri Gram-positif mengikat TLR-2,
sedangkan lipopolisakarida bakteri Gram-negatif
berinteraksi dengan TLR-4. PRR permukaan dikaitkan
dengan molekul transduksi sinyal seperti MyD88 dan
ligasi PRR memicu jalur pensinyalan intracytoplasmic dan
intranuklear yang mengarah ke ekspresi gen diferensial
melalui faktor nuklir kappa B (NF -B) dan faktor transkripsi
lainnya. Ekspresi gen ini menentukan bagaimana APC
B akan memberi sinyal pada sel T yang merespons (seperti
yang dibahas di bawah) dan oleh karena itu menentukan
GAMBAR 51.3 Bagian dari kelenjar getah bening anjing yang diberi label sifat dari respons sel T berikutnya.
imunohistokimia untuk ekspresi (A) CD79 dan (B) CD3. Kedua antibodi Sejalan dengan peristiwa pensinyalan ini, antigen
dengan jelas menggambarkan agregat kortikal sel B (A) dan sel T juga diinternalisasi oleh APC, diproses dan disajikan
parakortikal sekitarnya (B). pada permukaan sel dalam hubungannya dengan
molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC).
Ada dua jalur yang luas dari presentasi antigen.
Sebagian besar antigen eksogen (mayoritas antigen
seperti agen infeksi atau alergen) diambil oleh
Jaringan
fagositosis atau makropinositosis dan ditempatkan di
fagosom di mana mereka secara enzimatik
terdegradasi menjadi fragmen peptida kecil yang
berasosiasi dengan molekul MHC Kelas II. Kombinasi
aferen
getah bening
antigenic peptide-MHC kemudian diekspresikan pada
permukaan APC dengan cara yang dapat dikenali oleh
TCR. Antigen endogen, yang berasal dari sitoplasma
Getah bening Limpa sel, (misalnya virus, tumor atau molekul sendiri),
simpul
menjalani proses alternatif yang melibatkan degradasi
dalam proteasome sitoplasma dan transportasi ke
Eferen dalam retikulum endoplasma (dimediasi oleh protein
getah bening
transporter), di mana mereka bergaul dengan molekul
MHC Kelas I. Setelah transfer ke aparatus Golgi,
dada kombinasi antigenic peptide-MHC diekspresikan secara
saluran serupa pada permukaan APC (Gbr. 51.5).
Peptida endogen juga dapat disajikan oleh molekul
GAMBAR 51.4 Jalur resirkulasi limfosit. Sel-sel limfoid dari jaringan
MHC Kelas II dan peptida eksogen oleh molekul MHC
mengalir ke kelenjar getah bening regional melalui getah bening aferen
dan keluar dari kelenjar getah bening melalui getah bening eferen,
Kelas I dalam fenomena yang dikenal sebagai presentasi
kemudian memasuki darah melalui saluran toraks. Limfosit bersirkulasi silang. Antigen lipid tertentu (misalnya berasal dari
dalam aliran darah dan dapat meninggalkan pembuluh darah untuk Mycobacterium) disajikan melalui jalur ketiga yang
memasuki jaringan limfoid atau jaringan tubuh lainnya bila terdapat melibatkan proses dan presentasi endosomal yang terkait
ekspresi molekul adhesi yang sesuai oleh endotel vaskular lokal. dengan molekul keluarga CD1.7 sel T yang
362 BAGIAN IV: LEUKOSIT
antigen
Presentasi
Peptida
sitoplasma
kompartemen
A MHC Kelas II
MHC Kelas II
diblokir
antigen
Presentasi
pengangkut
Protein proteasom MHC Kelas I
ER Golgi
B
GAMBAR 51.5 Pengolahan dan penyajian (A) antigen eksogen dan (
B) antigen endogen. Antigen eksogen terdegradasi dalam
kompartemen sitoplasma di mana ada hubungan antara fragmen
peptida antigen dan molekul kelas II dari kompleks
histokompatibilitas utama. Antigen yang diturunkan secara endogen
terdegradasi dalam proteasom sitoplasma dan diangkut ke
retikulum endoplasma di mana fragmen peptida menjadi terkait
dengan molekul MHC kelas I. Dalam setiap kasus, antigen yang
diproses disajikan pada permukaan sel penyaji antigen oleh MHC
untuk pengenalan sel T.
mengenali antigen lipid yang diekspresikan oleh CD1a, CD1b, atau
CD1c cenderung serupa sifatnya dengan sel T spesifik peptida,
sedangkan hanya sel NKT (lihat di bawah) yang mengenali antigen
yang diekspresikan oleh CD1d.13
Aktivasi sel T, oleh karena itu, merupakan peristiwa
kompleks yang didorong terutama oleh APC. Serangkaian
interaksi molekuler terjadi antara dua sel ini yang
mengarah pada aktivasi sel T dari tipe spesifik yang paling
relevan dengan antigen pemicu. Peristiwa molekuler ini
meliputi: (1) Pengenalan kombinasi peptida antigenik dan
residu MHC oleh TCR yang mengarah ke pensinyalan
melalui CD3; (2) interaksi serumpun dari APC dan sel T
melalui susunan molekul permukaan lainnya (misalnya B7
dan CD28). Dalam salah satu interaksi tersebut, molekul
CD4 mengikat MHC Kelas II dan CD8 ke MHC Kelas I. Hal
ini membuat sel T CD4+ rentan terhadap stimulasi hanya
ketika antigen disajikan oleh Kelas II, dan sel T CD8+
untuk aktivasi hanya setelah pengenalan peptida di
konteks Kelas I; (3) pelepasan sitokin kostimulatori oleh
APC yang mengikat reseptor sitokin pada sel T. Sifat
sitokin yang dilepaskan oleh APC ditentukan oleh interaksi
PAMP-PRR. Sitokin kostimulator turunan APC mengikat
reseptor sitokin spesifik pada permukaan sel T, dan ketika
digabungkan reseptor tersebut memberi sinyal melalui
pengaktifan tirosin kinase sitoplasma (Janus kinase) yang
memfosforilasi
transduser sinyal sitosol dan aktivator transkripsi
(STATs), kemudian bermigrasi ke nukleus, dan memulai
aktivasi gen melalui efek faktor transkripsi tertentu.
Setelah aktivasi, sel T mengalami transformasi blast
dan sekresi sitokin (misalnya interleukin 2; IL-2), dan
proses proliferasi dan diferensiasi klon, dimana
sejumlah besar sel T dengan spesifisitas antigen-MHC
yang identik dihasilkan untuk berpartisipasi sebagai sel
efektor. dalam respon imun. Aktivasi sel T tersebut
umumnya terjadi dalam jaringan limfoid sekunder
(misalnya parakorteks kelenjar getah bening) dan
limfosit T teraktivasi memasuki jalur resirkulasi untuk
tiba di tempat paparan antigen, atau jaringan limfoid
lainnya.
Fungsi Sel T
Efek akhir dari aktivasi sel T adalah mengatur
beberapa komponen dari respon imun spesifik
antigen. Sel T dapat mengatur, memberikan sinyal
positif (penolong) atau negatif (penekan) ke leukosit
lain, atau berfungsi sitotoksik.
Fungsi Sel T CD4+
Sel T yang membawa molekul CD4 mengatur fungsi berbagai
leukosit atau mengatur silang fungsi satu sama lain.
Pengenalan subset sel T CD4+ secara mendasar telah
membentuk kembali studi tentang respon imun dalam
beberapa tahun terakhir.32 Pertama kali dikenali adalah dua
subset dari -- TCR+ CD4+ sel T, yang dikenal sebagai Th1 (T
helper) dan Th2. Meskipun secara fenotip tidak dapat
dibedakan, subpopulasi ini memiliki fungsi yang berbeda
yang diberikan kepada mereka oleh sekresi dua profil sitokin
yang tidak tumpang tindih (Gbr. 51.6).
Sel Th1 secara selektif mengeluarkan sitokin IL-2 dan
interferon gamma (IFN--) dan meningkatkan efek
sitotoksik sel CD8+ dan natural killer (NK), membunuh
patogen intracytoplasmic (mis. Leishmania,
Mycobacterium) oleh makrofag, dan produksi selektif
antibodi dari subkelas IgG spesifik (IgG2a pada tikus). Sel
Th2 secara selektif mensekresi IL-4, -5, -6, -9, -10, dan -13,
memberikan bantuan untuk perkembangan sel B dan sel
plasma, dan meningkatkan sekresi IgE, IgA, dan subkelas
IgG lainnya (IgG1 di tikus). Kedua himpunan bagian
tersebut berfungsi saling eksklusif karena sitokin yang
dihasilkan masing-masing bersifat antagonis terhadap
populasi lain. Misalnya, IFN-- akan menurunkan fungsi sel
Th2, sedangkan IL-4, -10, dan -13 menekan fungsi Th1
baik secara langsung maupun tidak langsung melalui
pengaruh fungsi APC. Dalam praktiknya, eksklusivitas ini
(dikenal sebagai deviasi imun) tidak mutlak, karena
elemen imunologi Th1 dan Th2 terlibat dalam banyak
respons imun, meskipun ada beberapa contoh respons
terpolarisasi yang jelas (mis. Persyaratan Th1 untuk
resolusi infeksi intraseluler; Persyaratan Th2 untuk
ekspresi penyakit hipersensitivitas tipe I). Sel Th1 dan Th2
dapat mengikuti jalur resirkulasi selektif ke situs jaringan
yang berbeda karena mereka dapat mengekspresikan
molekul adhesi yang unik,5 dan menjadi kemotak-
 BAB 51 : BIOLOGI LIMPOSIT DAN SEL PLASMA 363

IL-2, IFN-, CMI, GAMBAR 51.6 Subset fungsional sel T CD4+

Th1 IgG2a (tikus), menghasilkan profil sitokin yang berbeda dan memediasi
IgG1 & IgG3 (pria) fungsi imun yang berbeda. Subset memiliki prekursor yang
PAMP-PRR IL-12 sama (Th0) dan sejumlah faktor menentukan subset mana
interaksi IL-18 yang akan mendominasi dalam respons imun tertentu,
IFN- IL-17, IL-21, IL-22, khususnya sifat antigen yang merangsang dan
STAT Th17
imunopatologi interaksinya dengan reseptor pengenalan pola sel
memberi isyarat IL-6
dendritik, yang pada gilirannya menentukan jenis sitokin
TGF-
co-stimulator dan pensinyalan STAT yang merangsang
IL-23
Berjenis pohon
Th0 limfosit prekursor naif. Sel Th1 mengatur imunitas yang
sel IL-4, IL-5, IL-9, IL-13
IL-4 Th2 diperantarai sel sedangkan sel Th2 mengontrol respons
IgG1 dan IgE (tikus) IgE
imun humoral. Sel Th17 memiliki peran efektor
(manusia)
proinflamasi dan sering diaktifkan secara paralel dengan
TGF-
Molekuler sel Th1. Tiga populasi pengatur utama adalah penekan
IL-10 Th3
interaksi TGF-, regulasi, "alami" T-reg, penekan "diinduksi" Tr1, dan sel pengatur
& toleransi lisan Th3.
Co-stimulator
sitokin Tr1
IL-10, regulasi yang diinduksi

Treg IL-10, regulasi alami

tertarik oleh molekul tertentu (kemokin) yang memiliki
reseptor.11 Sel Th1 dan Th2 sekarang dicirikan pada
beberapa spesies hewan domestik dan perannya
dalam penyakit tertentu telah ditentukan.22
Subset Th1 dan Th2 diusulkan untuk dihubungkan
melalui prekursor Th0 umum yang mengeluarkan
elemen dari kedua profil sitokin. Dalam setiap respons
imun tertentu, respons dapat didorong ke arah fungsi
tipe 1 (Th1) atau tipe 2 (Th2) oleh berbagai faktor
termasuk:
- jenis antigen (misalnya sifat agen infeksi), dosis, dan
rute pengiriman
- sifat APC yang menyajikan antigen (misalnya sel
dendritik atau APC non-profesional)
- sitokin lokal dan lingkungan hormonal dalam
jaringan limfoid menghasilkan respon; misalnya,
adanya konsentrasi tinggi kortikosteroid endogen
atau IL-4 dapat mengaktifkan respon Th2,
sedangkan IL-12 akan mendorong respon Th1.
- Pensinyalan APC sebagaimana ditentukan oleh
interaksi PAMP-PRR. Sebagai contoh, RNA virus yang
bertindak sebagai PAMP akan menginduksi produksi
sel dendritik IL-12 dan IL-18 sebagai sitokin
kostimulator, menghasilkan pensinyalan melalui STAT-4
dan regulasi melalui faktor transkripsi T-bet dengan
induksi kekebalan Th1 respon yang paling tepat untuk
patogen virus. Sebaliknya, antigen yang berasal dari
cacing menginduksi pensinyalan IL-4 dan IL-6, aktivasi
melalui STAT-6 dan faktor transkripsi GATA3 dengan
pembangkitan respons Th2 yang paling lengkap untuk
melawan efek parasit tersebut.
Subpopulasi sel T efektor CD4+ lebih lanjut baru-
baru ini telah diidentifikasi. Sel Th-17 dihasilkan ketika
prekursor Th0 ditandai melalui IL-6, IL-23, dan
transforming growth factor (TGF)--. Sel Th-17
menghasilkan IL-17, IL-21, dan IL-22 dan memiliki efek
proinflamasi yang penting dalam pembersihan
kelas patogen dan patogenesis beberapa penyakit
autoimun yang diperantarai sel.2,9
Subset sel T CD4+ akhir bersifat regulasi (menekan)
daripada efektor. Yang paling penting dari ini adalah sel
pengatur T alami CD4+ CD25+ (T-reg).2,23,30 Sel-sel ini hadir
secara spontan dan memiliki peran kunci dalam
mengendalikan respons imun autoimun dan alergi yang
berpotensi merusak. Mereka menghasilkan IL-10 tetapi
membutuhkan kontak fisik langsung (interaksi serumpun)
dengan sel yang mereka tekan. T-reg juga
mengekspresikan Foxp3 (gen P3 kotak forkhead), GITR
(gen regulasi reseptor TNF yang diinduksi glukokortikoid),
CTLA-4 (antigen limfosit T sitotoksik 4), dan beberapa PRR.
T-reg sekarang telah dicirikan pada kucing, anjing, dan
sapi.10,40 Sebaliknya, sel T regulator yang diinduksi (sel Tr1)
muncul sebagai bagian dari respon imun terhadap
antigen asing (sebagai lawan yang hadir secara alami) dan
berfungsi terutama melalui produksi sitokin
imunoregulator IL-10 daripada membutuhkan interaksi
serumpun langsung dengan mereka. target.19 Sel-sel ini
baru-baru ini dicirikan pada kuda.41 Studi terbaru yang
menarik telah menunjukkan bahwa pada tahap akhir dari
beberapa penyakit menular (klasik leishmaniosis) sel Th1
pelindung dapat mengalihkan fenotipe fungsionalnya dari
produksi IFN-- efektor ke populasi pengatur penghasil
IL-10. Ini memiliki efek membiarkan infeksi persisten
tetapi membatasi kerusakan yang dimediasi imun pada
jaringan yang mungkin sekunder akibat respons imun
protektif yang berlebihan.3,38 Akhirnya, sel Th3 secara
istimewa memproduksi TGF-- dan telah disarankan untuk
memediasi fenomena toleransi oral (kegagalan untuk
menanggapi pemberian antigen sistemik setelah
pemberian antigen sebelumnya).42
Fungsi Sel T CD8+
Fungsi utama sel T CD8+ adalah memediasi sitotoksisitas,
dan sel-sel ini secara positif dipengaruhi oleh
364 BAGIAN IV: LEUKOSIT
TCR
CD8
NKR
Th1 ? Target
NK sel
IFN-
FcR
NK
ADCC
A Reseptor dapat mengenali antigen secara langsung, atau
TNF TNFR
Sitotoksik
sel Apoptosis
Target
FasL Fas sel
Granzim
Perforin
B T yang terdiri dari rantai - invarian yang dikombinasikan
GAMBAR 51.7 (A) Penghancuran sitotoksik sel target dapat dimediasi
oleh sel T CD8+ atau sel pembunuh alami. Populasi ini dipengaruhi
secara positif oleh sel T CD4+ Th1. (B) Proses sitotoksik melibatkan
induksi apoptosis sel target oleh interaksi ligan Fas-Fas dan reseptor
TNF-TNF, pembentukan pori membran dan ketidakseimbangan osmotik,
dan kerusakan sitoplasma yang disebabkan oleh granzim yang
dilepaskan dari sel sitotoksik.
efek dari populasi pengatur Th1. Namun, telah diakui
bahwa sel T CD8+ mampu memproduksi sitokin tipe 2
(misalnya IL-4) dan subset sel T CD8+ tipe 1 dan tipe 2
diusulkan.14 Efek sitotoksik sel limfoid mengikuti urutan
kejadian yang serupa (Gbr. 51.7) yang dimulai setelah
pengenalan sel target (misalnya sel cangkok yang
terinfeksi virus, neoplastik, atau inkompatibel) oleh sel
sitotoksik.12
Dalam kasus sel T CD8+, pengenalan melibatkan
interaksi TCR dengan peptida endogen yang disajikan
oleh MHC Kelas I. Berbagai interaksi molekul
permukaan lain antara kedua sel juga diperlukan.
Setelah dikenali, efek sitotoksik dimediasi oleh:
- induksi apoptosis sel target yang dipicu oleh sinyal
intraseluler yang dikirim setelah interaksi molekuler
antara Fas (pada sel target) dan Fas-ligand (pada sel
sitotoksik), atau TNF turunan sel sitotoksik yang
mengikat reseptor TNF pada sel target
- efek osmotik dan enzimatik yang dihasilkan oleh
pelepasan zat dari sel sitotoksik yang membentuk saluran
membran di sel target (perforin) yang memungkinkan
ketidakseimbangan osmotik, atau pengiriman zat beracun
(granzim) ke sitoplasma sel target.
Sel sitotoksik kemudian dapat melepaskan diri dari sel target yang
terbunuh dan selanjutnya menyerang target lainnya.
Fungsi -- Sel T
Pada sebagian besar spesies, sel T yang mengekspresikan --
TCR dengan kompleks CD3 terutama terletak di bagian kulit
dan mukosa tubuh; Namun, pada ruminansia, sebagian
besar sel T darah mungkin dari fenotipe ini21 dan limpa sapi
dan anjing juga diperkaya untuk sel-sel ini.27 -- Sel T dicirikan
dengan buruk tetapi diketahui berkembang di timus pada
awal ontogeni. -- TCR memiliki heterogenitas terbatas dan
sebagian besar dapat mengenali molekul mikroba (terutama
bakteri) yang terkonservasi dan dengan demikian memiliki
peran dalam respon imun awal terhadap agen tersebut.
dalam hubungannya dengan bentuk tertentu dari molekul
MHC kelas I. Subset fungsional dari -- sel T yang mampu
menghasilkan baik IFN-- atau IL-4 telah diusulkan, dan
mungkin penting dalam menciptakan lingkungan sitokin
untuk perkembangan selanjutnya dari respons sel T CD4+ --+.
15
Sel NKT
Sel NKT adalah subset sel T yang berbeda dari sel T CD4+ dan
CD8+ yang belum dikenali pada hewan domestik. Dua subset
NKT dilaporkan. Sel NKT tipe I mengekspresikan reseptor sel
dengan jumlah rantai - yang terbatas. Sel NKT tipe II memiliki
variabilitas yang lebih besar dalam penggunaan rantai.
Kedua jenis sel juga ditentukan oleh pengenalan antigen
yang diekspresikan oleh molekul CD1d, dan karena itu
sebagian besar merespons molekul glikolipid.17
SEL PEMBUNUH ALAMI
Sel NK diamati secara mikroskopis sebagai limfosit
granular besar (LGL) dan ditentukan oleh adanya
serangkaian reseptor stimulasi NK yang memediasi
interaksi sitotoksik dengan sel target (Gbr. 51.7). Reseptor
tersebut tidak dikodekan oleh gen yang mengalami
rekombinasi dengan cara yang sama seperti yang
mengkode reseptor sel T dan sel B (melalui gen
pengaktifan rekombinasi; RAG). Fitur ini menunjukkan
bahwa sel NK dianggap sebagai bagian dari sistem
kekebalan bawaan. Fungsi sitotoksik sel NK dapat
dihambat oleh interaksi reseptor kelas kedua (reseptor
penghambat pembunuh; KIR) yang mengenali molekul
MHC Kelas I pada sel target.28 Keseimbangan antara
reseptor stimulasi dan penghambatan menentukan
apakah sel NK akan diaktifkan untuk memediasi
penghancuran sitotoksik target.31 Sel NK juga dapat
mengenali sel target melalui interaksi reseptor
imunoglobulin Fc membran dan antibodi yang terikat
pada sel target dalam proses sitotoksisitas yang dimediasi
sel yang bergantung pada antibodi (ADCC; Gambar 51.7).
SEL B DAN SEL PLASMA
Sel B ditentukan oleh ekspresi imunoglobulin
membran permukaan (SmIg) dengan transmembran
 BAB 51 : BIOLOGI LIMPOSIT DAN SEL PLASMA
Sitokin
APC
Th2
Sitokin Interaksi serumpun
Plasma
antigen sel
pengakuan
Antibodi
domain yang terkait dengan molekul transduksi sinyal Ig-
dan Ig- (CD79). Kompleks ini secara kolektif disebut
sebagai reseptor sel-B (BCR). Setiap sel B
mengekspresikan BCR unik dengan spesifisitas tunggal
dan keragaman dalam repertoar sel B ini dicapai dengan
kombinasi genetik segmen gen BCR dengan cara yang
mirip dengan pembentukan TCR. Berbagai molekul
permukaan lainnya (misalnya Fc dan reseptor
komplemen) diekspresikan oleh sel B.
Sel B berasal dari sel induk sumsum tulang dan
diperkirakan mengalami perkembangan dan pematangannya
di dalam hati janin dan sumsum tulang mamalia. Pada
beberapa spesies, bukti menunjukkan bahwa saluran usus
mungkin menjadi tempat alternatif pengembangan sel B.
Tahapan perkembangan sel B kurang dipahami dengan baik
dibandingkan dengan sel T, tetapi prinsip interaksi seluler
dengan stroma sumsum, dengan penghapusan sel B
nonfungsional atau autoreaktif melalui apoptosis,
kemungkinan serupa. Perkembangan sel B bergantung pada
kontak langsung dengan sel stroma yang juga menyediakan
faktor pertumbuhan yang sesuai (misalnya IL-7).29 Sel B yang
sedang berkembang pertama-tama mengekspresikan
imunoglobulin sitoplasmik - rantai berat, dan mengikuti
perkembangan ke tahap naif, mengekspresikan SmIg spesifik
antigen dari kelas IgM dan IgD. Sel B diekspor dari sumsum
ke lokasi anatomi tertentu (folikel limfoid dari korteks
kelenjar getah bening, pulpa putih limpa, atau lamina propria
mukosa; Gambar 51.3) dan diedarkan ke seluruh tubuh
dengan cara yang dijelaskan untuk sel T.
Aktivasi sel B terjadi di jaringan limfoid dan
membutuhkan susunan sinyal yang serupa dengan yang
dijelaskan untuk sel T. SmIg dari BCR mengenali epitop
antigenik secara langsung, tanpa perlu pemrosesan atau
penyajian antigen oleh APC. Epitop mungkin lebih besar
dan memiliki bentuk konformasi atau planar, meskipun
peptida juga dapat dikenali. Sel B membutuhkan sinyal
kostimulatori yang disampaikan oleh sel T helper CD4+
(Th2 atau Th1). Ini mengambil bentuk interaksi serumpun
antara molekul membran permukaan pada dua sel
(termasuk pengenalan TCR peptida antigenik yang
disajikan pada MHC Kelas II oleh sel B) dan sitokin yang
berasal dari sel T yang mengikat reseptor pada sel B
365
GAMBAR 51.8 Aktivasi sel B membutuhkan pengenalan antigen
oleh imunoglobulin membran permukaan dan berbagai interaksi
dengan sel Th2 pembantu. Yang terakhir ini termasuk interaksi
langsung molekul membran dan pengikatan sitokin turunan sel
T oleh reseptor spesifik. Diferensiasi sel B melibatkan
transformasi ke sel plasma yang mengeluarkan imunoglobulin.
(Gbr. 51.8). Beberapa antigen (antigen yang tidak bergantung pada
timus) dapat secara langsung mengaktifkan sel B tanpa adanya
bantuan sel T.
Setelah aktivasi, sel B mengalami transformasi menjadi
limfoblas (yang dapat mensekresi IgM) dan proliferasi dan
diferensiasi klon seperti yang dijelaskan untuk sel T.
Sebagai bagian dari proses diferensiasi, sel B menjalani
pergantian kelas imunoglobulin, yang melibatkan
penataan ulang DNA dengan substitusi gen - dan - oleh
salah satu gen wilayah konstan lainnya untuk
menghasilkan SmIg dari kelas IgG, IgA atau IgE. Proses ini
tampaknya diarahkan oleh sitokin.
Kontak awal sel B dan Th2 spesifik antigen dengan
APC (sel dendritik) dan antigen terjadi di zona sel T
jaringan limfoid (misalnya parakorteks kelenjar getah
bening) setelah sel T dan B keluar dari HEV. Pada titik
ini, terjadi proliferasi sel B dan sel B dan T yang
diaktifkan bermigrasi dari fokus utama ini ke area sel B
(folikel primer) untuk membentuk pusat germinal di
dalam folikel.26 Sel B yang teraktivasi ini (sentroblas)
terakumulasi dalam zona gelap pusat germinal folikel
sekunder ini, dan kemudian bermigrasi ke tepi pusat
germinal (zona terang) di mana sebagai sentrosit
mereka bertemu kembali dengan antigen pada sel
dendritik folikel. Zona mantel folikel sekunder ini
terdiri dari sel B tidak aktif yang tidak spesifik untuk
antigen yang mendorong respons imun. Sebagian
besar sentrosit memiliki BCR yang mengenali antigen
dengan afinitas rendah dan interaksi ini menyebabkan
mereka mengalami apoptosis; namun, sentrosit
dengan reseptor yang sesuai menjalani interaksi lebih
lanjut dengan sel Th, dan meninggalkan pusat
germinal untuk berdiferensiasi menjadi sel plasma
(yang mensekresi imunoglobulin tetapi tidak memiliki
SmIg),24 Sel plasma bermigrasi sebagai prekursor
plasmablas dan sebagian besar terletak di medula
limfe, pulpa merah limpa, sumsum tulang, dan lamina
propria mukosa. Mereka memiliki umur terbatas
(minggu) di situs ini. Sel T dan B memori adalah sel
berumur panjang yang dapat distimulasi ulang secara
berkala oleh depot antigen yang menetap terkait
dengan
366 BAGIAN IV: LEUKOSIT
sel dendritik dalam jaringan limfoid, atau diperkenalkan kembali
ke tubuh dengan vaksinasi atau paparan mikroorganisme yang
membawa epitop reaktif silang.8,18
REFERENSI
1. Agan WW. Sel T efektor tropik jaringan: peluang generasi dan penargetan.
Nat Rev Immunol 2006;6:682–692.
2. Afzali B, Lombardi G, Lechler R, Lord GM. Peran T helper 17 (Th17) dan sel
T regulator (Treg) dalam transplantasi organ manusia dan penyakit
autoimun. Clin Exp Immunol 2007;148:32–46.
3. Anderson CF, Oukka M, Kuchroo VK, Sachs D. Sel CD4+ CD25-FoxP3-Th1
adalah sumber penekanan kekebalan yang dimediasi IL-10 pada
leishmaniasis kulit kronis. J Exp Med 2007;204:285–297.
4. Ardavin C. Sel dendritik timus. Imunol Hari Ini 1997;18:350–361.
5. Austrup F, Vestweber D, Borges E, dkk. P- dan E-selectin memediasi perekrutan
sel T-helper-1 tetapi bukan sel T-helper-2 ke dalam jaringan yang meradang. Alam
1997;385:81–83.
6. Banchereau J, Steinman RM. Sel dendritik dan kontrol kekebalan. Alam
1998;392:245–251.
7. Barral DC, Brenner MB. Presentasi antigen CD1: cara kerjanya. Nat Rev
Immunol 2008;7:929–941.
8. Bell EB, Sparshott SM, Bunce C. Memori sel T CD4+, himpunan bagian
CD45R dan kegigihan antigen-konsep pemersatu. Imunol Hari Ini
1998;19:60–64.
9. Bettelli E, Korn T, Kuchroo VK. Th17: anggota ketiga dari trilogi sel T
efektor. Curr Opin Immunol 2007;19:652–657.
10. Biller BJ, Elmslie RE, Burnett RC, dkk. Penggunaan ekspresi FoxP3 untuk mengidentifikasi
sel T regulator pada anjing sehat dan anjing dengan kanker. Dokter Hewan Immunol
Immunopathol 2007;116:69–78.
11. Bonecchi R, Bianchi G, Bordignon PP, dkk. Ekspresi diferensial reseptor
kemokin dan respons kemotaktik sel T helper tipe 1 (Th1s) dan Th2s. J Exp
Med 1998;187:129–134.
12. Chouaib S, Asselin-PatureMami-Chouaib F, dkk. Konflik imun host-tumor:
dari imunosupresi hingga resistensi dan penghancuran. Imunol Hari Ini
1997;18:493–497.
13. De Libero G, Mori L. Pengenalan antigen lipid oleh sel T. Nat Rev Immunol
2005;5:485–496.
14. Erard F, Le Gros G. Sel T CD8 seperti Th2: peran mereka dalam perlindungan terhadap
penyakit menular. Parasitol Hari Ini 1994;10:313–315.
15. Ferrick DA, Schrenzel MD, Mulvania T, dkk. Produksi diferensial
interferon-- dan interleukin-4 sebagai respons terhadap patogen yang
merangsang Th1- dan Th2 oleh - sel T in vivo. Alam 1995;373:255–257.
16. Fritz JH, Le Bourhis L, Gamelas Magalhaes J, dkk. Pengenalan kekebalan bawaan
pada penghalang epitel mendorong kekebalan adaptif: APC mengambil kursi
belakang. Tren Immunol 2008;29:41–49.
17. Godfrey DI, Berzins SP. Titik kontrol dalam pengembangan sel NKT. Nat Rev
Immunol 2007;7:505–518.
18. Gray D, Matzinger P. Memori sel T berumur pendek tanpa adanya antigen. J
Exp Med 1991;174:969–974.
19. Groux H, O'Garra A, Bigler M, dkk. Subset sel T CD4+ menghambat respons
sel T antigen spesifik dan mencegah kolitis. Alam 1997;389:737–741.
20. Hammad H, Lambrecht BN. Sel dendritik dan sel epitel: menghubungkan
imunitas bawaan dan adaptif pada asma. Nat Rev Immunol 2008;8:193–204.
21. Hein WR, Dudler L. Sel TCR--+ menonjol pada kulit sapi normal dan
mengekspresikan repertoar reseptor antigen yang beragam. Imunologi
1997; 92:9158–9164.
22. Horiuchi Y, Nakajima Y, Nariai Y, dkk. Keseimbangan Th1/Th2 dalam limfosit
darah tepi anjing – sebuah studi aliran sitometrik. Dokter Hewan Immunol
Immunopathol 2007;118:179–185.
23. Izcue A, Powrie F. Tinjauan sel T regulasi khusus: sel T regulasi dan saluran
usus – berpatroli di perbatasan. Imunologi 2008;123:6–10.
24. Klein U, Dalla-Favera R. Pusat germinal: peran dalam fisiologi sel B dan
keganasan. Nat Rev Immunol 2008;8:22–33.
25. Kupper TS, Fuhlbrigge RC. Pengawasan kekebalan di kulit: mekanisme dan
konsekuensi klinis. Nat Rev Immunol 2004;4:211–222.
26. Lindhout E, Koopman G, Pals ST, de Groot C. Periksa tiga kali untuk
spesifisitas antigen sel B selama reaksi pusat germinal. Imunol Hari Ini
1997;18:573–577.
27. McDonough SP, Moore PF. Karakterisasi klinis, hematologi, dan
imunofenotipik dari limfositosis granular besar anjing. Dokter Hewan Pathol
2000;37:637–646.
28. Mingari MC, Moretta A, Moretta L. Regulasi ekspresi KIR dalam sel T
manusia: mekanisme keamanan yang dapat merusak respons sel T
pelindung. Immunol Hari Ini 1998;19:153-157.
29. Nagasawa T. Relung lingkungan mikro di sumsum tulang diperlukan untuk
pengembangan sel B. Nat Rev Immunol 2006;6:107–116.
30. O'Garra A, Vieira P. Sel T regulator dan mekanisme kontrol sistem
kekebalan tubuh. Nat Med 2004;10:801–805.
31. Raulet DH, Vance RE. Toleransi diri terhadap sel pembunuh alami. Nat Rev
Immunol 2006;6:520–531.
32. Romagnani S. Regulasi respon sel T. Clin Exp Alergi 2006;36:1357–1366.
33. Sabroe I, Baca RC, Whyte MKB, dkk. Reseptor seperti tol dalam kesehatan
dan penyakit: pertanyaan kompleks tetap ada. J Immunol 2003; 171: 1630–
1625.
34. Shin EK, Perryman LE, Meek K. Mutasi kinase-negatif DNA-PKCS pada SCID kuda
menghasilkan pengkodean yang rusak dan pembentukan sendi sinyal. J Immunol
1997;158:3565–3569.
35. Pegas TA. reseptor adhesi dari sistem kekebalan tubuh. Alam 1990;346:425–
434.
36. Suter SE, Gouthro TA, O'Malley T, dkk. Penandaan limfosit T perifer dengan
transduksi retroviral dan transplantasi sel CD34+ dalam model
imunodefisiensi gabungan parah terkait-x anjing. Dokter Hewan Immunol
Immunopathol 2007;117:183–196.
37. Takama Y. Perjalanan melalui timus: panduan stroma untuk pengembangan
dan seleksi sel T. Nat Rev Immunol 2006;6:127–135.
38. Trinchieri G. Produksi interleukin-10 oleh sel T efektor: Sel Th1 menunjukkan
kontrol diri. J Exp Med 2007;204:239–243.
39. Trinchieri G, Sher A. Kerjasama sinyal reseptor seperti Toll dalam pertahanan
kekebalan bawaan. Nat Rev Immunol 2007;7:179–190.
40. Vahlenkamp TW, Tompkins MB, Tompkins WAF. Infeksi virus
imunodefisiensi kucing secara fenotipik dan secara fungsional
mengaktifkan sel pengatur CD4+CD25+ imunosupresif. J Immunol
2004;172:4752–4761.
41. Wagner B, Hillegas JM, Brinker DR, dkk. Karakterisasi antibodi monoklonal
terhadap interleukin-10 kuda dan deteksi sel T regulator 1 pada kuda. Dokter
Hewan Immunol Immunopathol 2008;122:57–64.
42. Weiner HL. Toleransi oral: mekanisme kekebalan dan pengobatan penyakit
autoimun. Imunol Hari Ini 1997;18:335–343.