Immunological Tolerance

KELOMPOK 1

● 2000839 Ghaida Nurin Athifah

● 2005162 Maria Engzelita Sihombing
● 2001570 Mulyana Hadid
● 2001107 Rizka Wahyuni Nasution
● 2005024 Zaki Fahreza Sururi
● 2007705 Zeranita Ageng Nur Anisa
Toleransi Immunologi
● Toleransi Immunologi (Immunological Tolerance) adalah
ketidakmampuan dari sistem imunitas untuk memberikan respons
(unresponsiveness) terhadap suatu antigen dikarenakan induksi
dari antigen yang sama sebelumnya.
● Antigen yang menyebabkan toleransi disebut tolerogen
(tolerogenic antigens).
● Toleransi terhadap antigen diri yang diproduksi tubuh
(self-antigen) disebut toleransi diri (self-tolerance).
● Proses induksi toleransi (induced tolerance) dijelaskan dalam dua
tipe, yakni toleransi sentral (central tolerance) dan toleransi
peripheral (peripheral tolerance).
 Sejarah Toleransi
Immunologi
● Dasar dari mekanisme toleransi immunologi ditemukan sekitar tahun 1945
dimana Owen melakukan observasi terhadap kembar sapi non-identik
(dizygotic) yang saling berbagi sirkulasi plasental yang sama dan
mengembangkan toleransi terhadap antigen dari sel darah satu sama lain.
● Fenomena ini kemudian diteliti lebih lanjut oleh Burnet dan Fenner.
● Percobaan lebih lanjut dilakukan oleh Medawar, Brent, dan Billingham
menggunakan transplantasi kulit pada tikus. Medawar dan rekannya
menemukan prinsip penting bahwa toleransi immunologi dapat terjadi
karena adanya induksi dari suatu antigen pada suatu masa perkembangan
Sumber: generasibiologi.com
limfosit dan proses induksi tersebut dapat dilakukan secara buatan (artificial)
(Roitt & Delves, 2001).
 Faktor Terjadinya
Toleransi
1. Keadaan fisik antigen
2. Rute pemberian antigen
3. Dosis antigen
4. Usia hewan yang merespon
5. Antigen yang terkait
 Toleransi Sel T: Overview
● Toleransi limfosit terjadi dalam 2 tahap (sentral
dan periferal) sesuai tempat terjadinya.
○ Sentral: timus (sel T) dan sumsum tulang
(sel B)
○ Periferal: nodus limfa, limpa, tonsil.

● Mekanisme toleransi sentral sel T: kematian

(apoptosis) sel T imatur dan pembentukan sel T
regulator CD4+.

● Mekanisme toleransi periferal sel T: sel T

dewasa mengenali antigen diri di jaringan perifer,
menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi),
apoptosis, atau ditekan oleh sel T regulator.

Sumber: Abbas, et. al. (2016)

 Toleransi Limfosit T
Sentral
Mekanisme Utama :

Kematian Sel T Imatur:

- Limfosit yang belum menyelesaikan maturasinya dan berikatan kuat dengan antigen
diri yang ditampilkan sebagai peptida yang terikat oleh molekul diri major
histocompatibility comlex (MHC) kemudian mengalami Apoptosis
- Belum diketahui faktor apa yang menyebabkan sel T CD4+ Timus akan mati atau
menjadi Treg

Pembentukan Sel T Regulator (Treg)

- Sebagian sel T CD4+ imatur yang mengenali antigen diri dalam Timus dengan afinitas
tinggi akan menjadi Treg yang akan memasuki jaringan perifer.
 Toleransi Limfosit T
Sentral
Toleransi Sel T Sentral

Pengenalan yang kuat terhadap

autoantigen oleh sel T Imatur di Timus
dapat menyebabkan kematian sel
tersebut (seleksi negatif atau delesi),
atau berkembangnya sel T regulator
yang memasuki jaringan perifer.

sumber: repository.unand.ac.id
Toleransi Limfosit T Perifer
 Mekanisme Utama
Toleransi Limfosit T
Perifer

● Anergi Intrinsik Sel

● Regulasi Respons Sel T oleh reseptor Penghambatan
● Penekanan Imun oleh Sel T Regulator
● Delesi : Apoptosis Limfosit Matur
 Anergi
“ Anergi sel T menunjukkan pada ketidak tanggapan fungsional yang berlangsung
lama yang dipicu ketika sel-sel ini mengenali antigen diri “

MEKANISME ANERGI :
● Ketika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi, kompleks TCR mungkin
kehilangan kemampuannya untuk mengirimkan sinyal aktivasi. Dalam
beberapa kasus, hal ini berkaitan dengan aktivasi enzim (ligase ubiquitin)
yang memodifikasi protein sinyal dan menjadikan mereka sasaran untuk
penghancuran intraseluler oleh protease.

● Pada saat pengenalan antigen diri, sel T dapat memilih untuk mengikat salah
satu reseptor penghambatan yang merupakan keluarga CD28, yaitu cytotoxic
T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4, atau CD152) atau programmed
death protein 1 (PD-1 )
 Regulasi Sel T Oleh
Reseptor Penghambatan

Respon Imun dipengaruhi oleh keseimbangan dari reseptor aktivasi dan inhibisi.

Reseptor Penghambat:
1. Cytotoxic T Lymphocite-associated Antigen 4 (CTLA -4)
Fungsinya: Menghentikan aktivasi Sel T melalui perantara fungsi Sel T Regulator
2. Programmed Death 1 (PD-1)
Fungsinya: Memberikan sinyal penghambat aktivasi Sel T
 Penekanan Imun Oleh
Sel T Regulator

Sel T regulator dapat mengenali antigen diri (autoantigen) dan menekan aktivasi
limfosit dengan mekanisme:

1. Memproduksi sitokin yang mampu menghambat aktivasi limfosit, sel dendritik, dan
makrofag

2. Mengekspresikan CTLA-4 untuk menghilangkan atau menghambat molekul

B7-1/B7-2 yang berasal dari Antigen Presenting Cell (APC) dan sehingga tidak bisa
mengaktivasi Sel T
 Respons Sel T
Apoptosis intrinsik:
Kekurangan sinyal survival

1 3
Normal: Apoptosis ekstrinsik:
Proliferasi dan diferensiasi Pengikatan reseptor kematian
 Respons Sel T
1. Respons normal: proliferasi dan diferensiasi

● Sel T merespon antigen yang disajikan oleh sel APC normal dengan mensekresi
interleukin-2 (IL-2) yang akan mengekspresikan protein anti-apoptosis.
● Protein anti-apoptosis mencegah pelepasan mediator apoptosis dari mitokondria
sehingga sel T dapat mengalami proliferasi dan diferensiasi.

Sumber: Abbas, et. al. (2016)

 Respons Sel T
2. Apoptosis intrinsik karena kekurangan sinyal survival

● Pengenalan antigen diri oleh sel T tanpa kostimulasi dapat menyebabkan defisiensi
protein anti-apoptosis intraseluler dan kelebihan protein pro-apoptosis.
● Hal ini menyebabkan kematian sel dengan menginduksi pelepasan caspase dari
mitokondria, sehingga terjadi apoptosis intrinsik (oleh mitokondria).

Sumber: Abbas, et. al. (2016)

 Respons Sel T
3. Apoptosis ekstrinsik karena pengikatan dengan reseptor kematian

● Pengenalan antigen diri juga dapat menyebabkan ko-ekspresi reseptor kematian

beserta ligannya.
● Interaksi ligan-reseptor ini menyebabkan kematian sel dengan aktivasi pelepasan
caspase, sehingga terjadi apoptosis ekstrinsik.
● Contoh ligan-reseptor kematian: Fas (CD95) dengan FasL.

Sumber: Abbas, et. al. (2016)

 Toleransi Sel B
Sel B dapat menjadi toleransi terhadap suatu antigen
melalui 4 tahapan sebagai berikut:

1. Clonal abortion : sel B yang belum matang bertemu

dengan antigen dalam jumlah kecil. Akibatnya tidak
terjadinya respon imun thd antigen tsb
2. Clonal exhaution: Terjadi paparan terhadap suatu antigen
yang bersifat T-independent

3. Functional deletion : Keberadaan antigen yang dependent

dan antigen yang independent terhadap sel T

4. AFC blokade : Dosis antigen yang sangat besar dapat

mengakibatkan terjadinya penghambatan pembentukan sel
AFC sehingga antibodi tidak terbentuk.
 Polisakarida, Lipid, Asam nukleat = antigen yang
tidak tergantung dan tidak dikenali oleh sel T

Harus mencetuskan toleransi pada limfosit B

untuk mencegah produksi autoantibodi

Penyakit yang berhubungan dengan produksi autoantibodi disebabkan oleh

toleransi baik Limfosit B maupun sel T helper. Contoh : Lupus eritematosus sistemik
 Toleransi Limfosit B
Sentral
Mekanisme:
● Receptor editing
● Delesi
● Anergi

Pada gambar A, limfosit B imatur berinteraksi kuat

dengan antigen diri di dalam sumsum tulang, maka sel
B akan mengubah spesifisitas reseptor mereka
(receptor editing) ataupun akan apoptosis (delesi).

Pada gambar B, limfosit B imatur berinteraksi

lemah dengan antigen diri, maka ekspresi reseptor
antigennya akan turun dan menjadi tidak tanggap
secara fungsional (anergi).
 Toleransi Limfosit B
Periferal
Limfosit B matur yang bertemu dengan
antigen dirinya sendiri di jaringan limfoid
perifer akan menjadi tidak mampu untuk
merespons antigen tersebut.

Sel B matur yang mengenali autoantigen

tanpa pertolongan sel T akan diinaktivasi
secara fungsional dan menjadi tidak
mampu menanggapi antigen tersebut
(anergi), atau akan mati karena
apoptosis (delesi), atau aktivasinya
ditekan oleh pengikatan terhadap
reseptor penghambat.

sumber: slideshare.net
Sesi Q n A
1. Maksud dari “unresponsiveness terhadap suatu antigen karena induksi dari antigen yang
sama sebelumnya” pada toleransi imunologi (Maulana..)
Jawab: Pernyataan atas dapat terlihat dari sel T yang berkembang di timus saat proses
toleransi sentral. Respons afinitas limfosit yang kuat terhadap antigen diri di timus
membuatnya harus dieliminasi karena berpotensi menyebabkan respons autoimun. Maka
dari itu, limfosit yang dihasilkan dari toleransi imunologi harus tidak merespons antigen
diri yang sebelumnya telah dipaparkan dalam organ limfoid sentral dan periferal. Maka dari
itu, limfosit dewasa yang tidak merespon antigen diri tidak akan menyebabkan autoimun.

2. Perbedaan toleransi limfosit B dan limfosit T (Syifa… )

Jawab: Pertama-tama ingat peran limfosit B dan T itu sendiri, limfosit B berperan sebagai
respon imun humoral sedangkan limfosit T berperan sebagai respon imun seluler,
menyoroti dari tahapan toleransi sel B dan sel T. Pada sel B terjadi 4 tahapan : Clonal
abortion, clonal exhaustion, functional deletion, AFC blockade. Sedangkan pada toleransi
sel B terdapat 3 tahapan: clonal abortion, functional deletion, supression sel T.
TERIMA KASIH