Toleransi imunologi

Serologi & Imunologi

Apt. Fitratul Wahyuni, M. Farm

Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi

Padang
2021
 Overview

Toleransi imun merupakan suatu keadaan

unresponsiveness dari sistem imun terhadap
jaringan tubuh orang itu sendiri (Baratawidjaja
dan Rengganis, 2010; Viswanath, 2013 )

Keadaan dimana terjadi respon imun yang

menyerang dirinya sendiri karena gagalnya
mekanisme toleransi imun disebut dengan
autoimunitas
 Overview

Sergio Romagnani (2006). Immunological tolerance and

autoimmunity. , 1(3), 187–196. doi:10.1007/bf02934736
Overview
Sergio Romagnani (2006). Immunological tolerance and
autoimmunity. , 1(3), 187–196. doi:10.1007/bf02934736
Central & pheriperal tolerance
1. Rhematoid Arthritis (Mona)
2. SLE (
3. Diabetes tipe 1 (
4. Multiple sclerosis (
5. Psoriasis (
6. Myasthenia gravis (
7. Anemia pernisiosa (Deo)
8. IBD (inflamatory bowel disease)
9. Sindrom sjorgen (
10. Celiac (
 Toleransi Imunologi
• Mekanisme proteksi yang kuat diperlukan untuk mencegah
terjadinya penyakit autoimun, melindungi individu dari
limfosit yang potensial self-reaktif terhadap antigen sel tubuh
sendiri yang disebut toleransi.
• Mekanisme tersebut dapat primer terjadi pada organ limfoid
primer, seperti sumsum tulang dan timus, yang disebut
toleransi sentral dan di perifer yang disebut toleransi perifer.
• Toleransi terhadap antigen sendiri terjadi selama hidup fetal
melalui inaktivasi atau dihancurkan limfosit self-reaktif.
Proses tersebut disebut clonal abortion, clonal deletion atau
seleksi negative.
Toleransi Sel T
A. Toleransi sentral
Toleransi sentral adalah induksi
toleransi saat limfosit berada
dalam perkembangannya di timus
• Proses seleksi terjadi untuk menyingkirkan timosit yang self-reaktif. Melalui proses yang
disebut seleksi positif, sel hidup melalui ikatan dengan kompleks MHC. Sel T dengan TCR
yang gagal berikatan dengan self-MHC dalam timus akan mati melalui apoptosis.
• Namun sel T yang mengikat kompleks peptide-MHC dengan afinitas tinggi dalam timus,
akan memiliki potensi untuk mengenal self-antigen yang menimbulkan autoimunitas.
Oleh karena itu sel-sel tersebut disingkirkan, dan proses itu disebut seleksi negative atau
edukasi timus.
B. Toleransi Perifer
• Toleransi perifer merupakan mekanisme yang diperlukan untuk
mempertahankan toleransi terhadap antigen yang tidak
ditemukan dalam organ limfoid primer atau terjadi bila ada
klon sel dengan reseptor afinitas rendah yang lolos dari seleksi
primer. Jadi tubuh masih memiliki sistem kontrol kedua
terhadap sel yang potensial autoreaktif yang dikenal sebagai
toleransi perifer.
 Beberapa mekanisme yang dapat mencegah toleransi perifer
seperti ignorance,anergi dan kostimulasi dan mekanisme
regulasi oleh sel Treg.
a) Ignorance
• Ignorance imunologis adalah keadaan bila antigen tidak
dihiraukan/tidak kelihatan/dikenal oleh sistem imun
b) Sel T autoreaktif yang dipisahkan
• Self-antigen dan limfosit juga dipisahkan oleh jalur sirkulasi
limfosit yang terbatas, sehingga membatasi limfosit naïf yang
tidak bebas bergerak ke jaringan limfoid sekunder dan darah, Hal
ini terjadi melalui proses apoptosis.
c) Anergi dan kostimulasi
• Anergi dan kostimulasi merupakan mekanisme toleransi perifer
yang lebih aktif. Sel yang self-reaktif disingkirkan melalui
apoptosis atau induksi anergi/keadaan tidak reponsif.
mekanisme toleransi perifer sel T (Walker, 2002)
 Toleransi Sel B
A. Toleransi Sentral

• Prinsip seleksi dan eliminasi sel yang self-reaktif (seleksi negative) pada
toleransi sel T berlaku juga untuk sel B.
• Sel B yang self-reaktif dihancurkan dalam sumsum tulang. Toleransi sentral
sel B terjadi bila sel B imatur terpajan dengan self-antigen yang multivalent
dalam sumsum tulang. Hal tersebut menimbulkan apoptosis atau spesifitas
baru yang disebut receptor editing.
B. Toleransi perifer
• Seperti dengan sel T, sel B terus berfungsi dalam pengawasan perifer untuk
mempertahankan toleransi. Meskipun sel B terbanyak yang meninggalkan
sumsum tulang adalah toleran terhadap self-antigen. Namun, beberapa sel
terlepas dari proses seleksi negative.
• Untuk mencegah autoimunitas, ada proses pencegahan toleransi kedua
diperifer. Setelah meninggalkan sumsum tulang, sel B yang relative imatur,
bermigrasi ke zona sel T luar dalam limpa.
• Sel B dengan seleksi negative menempati limpa, diproses untuk induksi anergi,
dicegah bermigrasi sel ke folikel sel B dan apoptosis ditingkatkan. Siklus sel B
self-reaktif dalam limpa adalah 1-3 hari. namun beberapa sel B antigen
dengan aviditas tinggi berperan dalam respons terhadap antigen asing.
Inersia dan Anergi
Inersia adalah imunosupresi yang berhubungan
dengan antigen histokompatibel yang terjadi misalnya
selama hamil, berupa supresi reaktivitas imun ibu
terhadap antigen histokompatibel janin.
Anergi adalah menurunnya atau menghilangnya
fungsi sel B atau sel T (seperti terlihat pada reaksi DTH-
tes kulit dengan PPD, histo plasmin dan kandidin).
Anergi diinduksi oleh pengenalan antigen tanpa adanya
kostimulator yang cukup dan dapat diinduksi oleh
mutasi antigen peptide.
 Regulasi Oleh Antigen dan Antibodi

Regulasi •Antigen diperlukan untuk mengawali respon imun yang derajatnya

dipengaruhi faktor genetik (gen MHC). Tidak semua suntikan
antigen menimbulkan respons imun. Respon imun dipengaruhi

oleh antigen
jenis antigen, larut atau berupa partikel, dosis, waktu pemberian,
sifat dan komposisi antigen (protein atau hidrat arang).

Regulasi •Pembentukan antibodi berakhir dalam pencegahan umpan balik. Antibodi

dapat meningkatkan atau mencegah produksi immunoglobulin (IgG, umpan

oleh balik negative). Timbulnya antibodi IgM berakhir dalam penghentian

produksinya dan mulainya sintesis IgG. Hal ini diduga terjadi oleh karena
adanya kompetisi antigen dan reseptor untuk IgG pada permukaan sel B.
demikian pula bila kadar antibodi meningkat, kadar antigen akan menurun.

antibodi
 Terminasi Toleransi

Berbagai cara •
•
Suntikan dengan sel T normal
Suntikan sel alogenik
manipulasi • Suntikan LPS

Komplek • Komplek antigen-antibodi kadang-kadang dapat menimbulkan

toleransi melalui blockade reseptor. Tetapi komplek imun
antigen-antibodi dapat pula jadi sangat imunogenik, tergantung dari sifat dan
perbandingan antigen dan antibodi

Molekul • Molekul pembawa nonimunogenik seperti molekul sendiri

Pembawa Non- atau molekul yang sulit dirusak dapat mengubah
tolerogenisitas hapten yang pada keadaan biasa antigenik.
imunogenik
Peran Sel-sel • APC dan makrofag merupakan sel-sel pertama yang bekerja dalam
respon imun. Pada umumnya bila antigen sampai dikenal makrofag
Asesori Pada imunitas akan diperoleh. Bila makrofag dilewati, beberapa jenis
toleransi dapat terjadi. Rusaknya makrofag oleh berbagai bahan yang
Toleransi terjadi sebelum antigen diberikan, dapat menimbulkan toleransi
 Pengamanan dan Pencegahan

1) Peran Sel Tr pada toleransi perifer

• Sel Tr bekerja dijaringan limfoid dan tempat inflamasi. Sel Tr merupakan subset sel T CD4+
khusus, mengekpresikan rantai IL-2Rα (CD25) kadar tinggi. Sel T regulator atau Th3
memproduksi sitokin imunosupresif IL-10 yang berperan dalam toleransi, menghambat fungsi
APC dan aktivitas makrofag serta TGF-β yang menghambat profliferasi sel T dan juga
makrofag. Sel Tr dibentuk dari timosit selama seleksi negative ditimus. Sel Tr timbul dari
subset sel T yang mengekspresikan reseptor dengan afinitas sedang untuk self-antigen dalam
timus. Sel Tr terbentuk oleh pengenalan self-antigen dalam timus kadang disebut sel
regulator alamiah, mungkin sebagian kecil timbul oleh pengenalan antigen dijaringan limfoid
perifer (Tr Adaptif). Sel Ts/Tr menekan aktivitas sel Th.
2) Presentasi Antigen
• Secara teoritis, APC dapat menolak untuk mempresentasikan antigen sendiri ke sel T, tetapi
dalam kenyataannya molekul MHC kadang mengikat dan mempresentasikan peptida sendiri.
3) Eliminasi Klon
• Menurut Burnet dan Medawar (seleksi klon) interaksi antara antigen dan klon imatur limfosit
yang sudah mengekspresikan reseptor antigen akan menimbulkan toleransi. Hal ini dapat
terjadi pada sel T dalam timus dan sel B dalam sumsum tulang.
4) Reseptor Sel B
• Reseptor sel B (Ig) dapat dipenuhi antigen yang tidak menimbulkan aktivasi sel. Sel B janin
dapat melepaskan Ig, tetapi tidak mampu untuk mengikat antigen.
5) Reseptor Sel T
• Reseptor sel T hanya timbul bila diaktifkan atas pengaruh antigen spesifik yang larut. Bila sel T
dibiakkan tanpa serum sendiri terjadi bunuh diri yang menunjukkan adanya faktor blockade
dalam serum.
6) Jaring anti-idiotip
• Seperti halnya dengan sel Ts/Tr, AAI ditemukan pada hewan dengan autoimunitas yang
nampaknya mengatur reaksi yang terjadi. AAI adalah antibodi terhadap region ikatan epitope
dari antibodi asli. AAI tersebut dapat menurunkan regulasi respon imun dan dapat mencegah
epitope yang merupakan pencetus efektif untuk proliferasi limfosit
 Induksi Toleransi
• Tolerogen adalah antigen yang dapat menginduksi
toleransi imunologik. Terjadinya toleransi atau
imunitas sebagai respon terhadap antigen tergantung
dari berbagai variabel seperti keadaan fisik antigen,
rute pemberian, ambang maturasi sistem imun
resipien atau kompetensi imun. Pada umumnya
toleransi lebih mudah diinduksi pada sel imatur
dibanding sel matang dan toleransi dapat diinduksi
dengan antigen dosis lebih kecil Menginduksi toleransi
sel T lebih mudah dan toleransinya lebih lama
dibandingkan dengan sel B.
• 1) Antigen Larut
Antigen larut pada umumnya tidak begitu imunogenik dan lebih
tolerogeni, oleh karena APC tidak dapat mempresentasikannya.
Mungkin pula oleh karena reseptor limfosit dan rangsangan sel T
dicegah.
• 2) Rute Fetal (neonatal)
Toleransi dapat diinduksi dengan inokulasi sel alogenik ke neonates
atau janin in utero sebelum sistem imun resipien menjadi matang.
• 3) Toleransi oral-rute oral
Tidak adanya respon oral merupakan kemampuan selektif sistem
imun mukosa agar tidak memberikan respon imun terhadap
antigen dalam makanan dan mikroorganisme. Toleransi oral diduga
berkembang untuk memudahkan sistem imun saluran cerna
terpajan dengan protein eksternal tanpa menimbulkan sensitasi.
• 4) APC, Anti-MHC
Hal yang menghambat fungsi APC seperti bantuan antibodi untuk molekul
MHC, akan menurunkan imunogenitas dan membantu terjadinya
toleransi. Intervensi presentasi antigen dapat ditimbulkan sel T yang tidak
memerlukan APC. Antibodi terhadap molekul MHC dapat menerangkan
efek transfuse darah dalam memperbaiki masa hidup transplan ginjal.
• 5) Dosis Tinggi Antigen
Antigen dosis tinggi biasanya lebih tolerogenik, meskipun pemberian
dosis rendah yang berulang-ulang dapat pula menimbulkan toleransi sel T.
• 6) Bunuh Diri
Antigen yang diikat oleh obat toksik, radioisotope dan lainnya dapat
mencari sel T atau sel B dan membunuhnya tanpa merusak sel-sel lain.