Toleransi Imun

■ Toleransi imunologik adalah ketidaktanggapan spesifik terhadap antigen yang dipicu oleh
paparan antigen tersebut terhadap limfosit. Semua individu bersifat toleran (tidak tanggap)
terhadap antigen mereka sendiri (diri). Toleransi terhadap suatu antigen dapat ditimbulkan
dengan memberikan antigen tersebut dengan cara tertentu, dan strategi ini dapat berguna untuk
mengobati penyakit imunologik dan mencegah reaksi penolakan jaringan cangkok.

Toleransi imunologik adalah tidak adanya respons terhadap antigen yang dicetuskan oleh
terpaparnya limfosit pada antigen tersebut.

Toleransi imunologik terhadap antigen diri yang berbeda dapat dirangsang ketika limfosit yang
sedang berkembang terpapar dengan antigen tersebut di dalam organ limfoid generatif (sentral),
sebuah proses yang dinamakan toleransi sentral, atau ketika limfosit matur terpapar antigen diri di
organ limfoid perifer (sekunder) atau jaringan perifer, yang disebut toleransi perifer

Toleransi sentral dan perifer terhadap autoantigen.

Toleransi sentral: limfosit imatur spesifik untuk autoantigen dapat bertemu dengan autoantigen
tersebut di dalam organ limfoid generatif (sentral) lalu didelesi; limfosit B mengubah spesifisitasnya
(receptor editing); dan sebagian sel T berkembang menjadi sel T regulator. Sebagian limfosit
autoreaktif mungkin menyelesaikan maturasinya dan keluar menuju jaringan perifer. Toleransi
perifer: limfosit autoreaktif matur dapat diinaktivasi atau didelesi setelah bertemu dengan
autoantigen di jaringan perifer atau ditekan oleh sel T regulator.

■ Toleransi sentral dicetuskan pada limfosit imatur yang bertemu dengan antigen di organ limfoid
generatif. Toleransi perifer berasal dari pengenalan antigen oleh limfosit matur di jaringan perifer.

Mekanisme utama toleransi sentral pada sel T adalah kematian sel T imatur dan pembentukan sel T
regulator CD4+
Toleransi sel T sentral. Pengenalan yang kuat terhadap autoantigen oleh sel T imatur di timus dapat
menyebabkan kematian sel tersebut (seleksi negatif atau delesi), atau berkembangnya sel T
regulator yang memasuki jaringan perifer.

■ Toleransi sel T sentral adalah basil dari pengenalan dengan afinitas-tinggi terhadap antigen di
timus. Sebagian sel T autoreaktif ini mati (seleksi negatif), sehingga mengeliminasi sel T dengan
potensi paling berbahaya, yang mengekspresikan reseptor afinitas-tinggi untuk autoantigen. Sel T
yang lain dari garis keturunan CD4 berkembang menjadi sel T regulator yang menekan reaktivitas
diri (self reactivity) di perifer.

■ Toleransi perifer pada sel T dipicu oleh berbagai mekanisme. Anergi (inaktivitas fungsional)
dihasilkan dari pengenalan antigen tanpa kostimulator (sinyal kedua). Mekanisme anergi
termasuk penghambatan persinyalan TCR dan pengikatan reseptor penghambat rnisalnya CTLA-4
dan PD-1. Sel T regulator autoreaktif menekan sel T yang potensial patogenik. Delesi (kematian
akibat apoptosis) dapat terjadi ketika sel T bertemu dengan autoantigen.

Toleransi perifer dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan perifer, menimbulkan
inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada waktu limfosit reaktif terhadap
antigen diri ditekan oleh sel T regulator

Pengenalan antigen tanpa kostimulasi yang memadai akan menghasilkan anergi atau kematian sel T,
atau membuat sel T sensitif terhadap penekanan oleh sel T regulator

Toleransi sel T Perifer. A, Respons sel T normal memerlukan pengenalan antigen dan kostimulasi. B,
Tiga mekanisme utama toleransi selT perifer digambarkan disini: anergi intrinsik-sel, penekanan oleh
selT regulator, dan delesi (kematian karena apoptosis).

Anergi

Anergi sel T menunjukkan pada ketidaktanggapan fungsional yang berlangsung lama yang dipicu
ketika selsel ini mengenali antigen diri.

Anergi sel T. Jika sel T mengenali antigen tan pa kostimulasi yang kuat, reseptor sel T dapat
kehilangan kemampuan untuk memberikan sinyal aktivasi, atau sel T mengikat reseptor
penghambat, misalnya cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). yang menghambat
aktivasi.

Regulasi Respons Sel T oleh Reseptor Penghambatan

Perkembangan dan fungsi sel T regulator. SelT CD4+yang mengenali autoantigen dapat
berdiferensiasi menjadi sel regulator di timus atau di jaringan perifer, dalam proses yang tergantung
faktor transkripsi FoxP3. (Anak panah yang lebih besar berasal dari timus, dibandingkan dengan yang
dari jaringan perifer, menunjukkan bahwa sebagian besar sel tersebut mungkin berasal dari timus).
Sel-sel regulator ini menghambat aktivasi sel T naif dan diferensiasinya menjadi sel T efektor melalui
mekanisme tergantung-kontak atau dengan mensekresi sitokin yang menghambat res pons sel T.
Perkembangan dan pemeliharaan sel T regulator juga memerlukan interleukin-2 (tidak
diperlihatkan). DC, Dendritic cell (sel dendritik).

Penekanan lmun oleh Sel T Regulator

Sel T regulator berkembang di timus atau di jaringan perifer setelah mengenali antigen diri dan
menekan aktivasi limfosit spesifik untuk antigen diri tersebut yang dapat berbahaya. Sel T regulator
dapat menekan respons imun melalui beberapa mekanisme yaitu sebagian sel regulator
memproduksi sitokin (rnisalnya, IL-10, TGF-~) yang menghambat aktivasi lirnfosit, sel dendritik, dan
makrofag.

Delesi: Apoptosis Limfosit Matur

Pengenalan antigen diri dapat memicu jalur apoptosis yang mengakibatkan eliminasi (delesi) limfosit
autoreaktif. Alternatif lain, pengenalan autoantigen dapat menyebabkan ekspresi reseptor kematian
dan ligannya, misalnya Fas dan Fas ligand(FasU. pada limfosit, dan pengikatan reseptor kematian
tersebut akan menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui jalur reseptor kematian (ekstrinsik).

■ Pada lirnfosit B, toleransi sentral terjadi ketika sel imatur mengenali autoantigen di sumsum
tulang. Sebagian sel mengubah reseptornya (receptor editing), dan sebagian lainnya mati oleh
karena apoptosis (seleksi negatif, atau delesi) . Toleransi perifer dipicu ketika sel B matur
mengenali autoantigen tanpa pertolongan sel T, sehingga terjadi anergi dan kematian sel B, atau
pengikatan reseptor penghambat.

Toleransi Limfosit B Sentral

Pada waktu limfosit B matur berinteraksi kuat dengan antigen diri di dalam sumsum tulang, maka sel
B baik akan mengubah spesifisitas reseptor mereka (receptor editing) ataupun akan dibunuh (delesi)

Toleransi Sel B Perifer

Limfosit B matur yang bertemu dengan antigen diri di jaringan limfoid perifer akan menjadi tidak
mampu untuk merespons antigen tersebut

AUTOIMUNITAS

Autoimunitas didefinisikan sebagai respons imun terhadap antigen diri (autologous) .

Autoimunitas merupakan penyebab dari penyakit yang penting. Sebagian penyakit autoimun bersifat
spesifik-organ, yang hanya mengenai satu atau sedikit organ, atau sistemik, yang merusak berbagai
jaringan serta mempunyai manifestasi klinis yang luas.

Kerusakan jaringan pada penyakit autoimun dapat disebabkan oleh autoantibodi terhadap antigen
diri atau oleh sel T autoreaktif terhadap antigen diri

■ Penyakit autoimun terjadi karena kegagalan toleransi-diri. Banyak faktor berperan pada
autoimunitas, termasuk pewarisan gen kerentanan serta pemicu lingkungan misalnya infeksi.

Risiko yang diturunkan pada sebagian besar penyakit autoimun dikaitkan pada banyak loki gen,
dengan kontribusi terbesar dibuat oleh gen MHC. Banyak penyakit autoimun pada manusia dan
hewan peliharaan yang dikaitkan dengan alel MHC tertentu

Postulat mekanisme autoimunitas.

Pada model yang diusulkan tentang autoimunitas yang diperantarai oleh sel T yang spesifik organ,
berbagai ma cam loki genetik bertanggung jawab atas kerentanan terhadap autoimunitas, mungkin
karena mempengaruhi pemeliharaan toleransi-diri.

Pemicu lingkungan, misalnya infeksi atau rangsangan inflamasi, mendorong masuknya limfosit ke
dalam jaringan dan aktivasi antigen-presenting cells (APCs) yang diikuti aktivasi sel T autoreaktif,
sehingga menimbulkan kerusakan jaringan.
■ Banyak gen yang berperan terhadap perkembangan autoimunitas. Hubungan paling kuat adalah
antara gen HLA dengan berbagai penyakit autoimun tergantung sel T.

■ Infeksi merupakan predisposisi autoimun karena menyebabkan inflamasi dan perangsangan

ekspresi kostimulator atau karena reaksi-silang antara antigen mikrobial dan autoantigen.