Toleransi imun dan Penyakit

Autoimun
• Definisi toleransi imun
• Toleransi Sentral dan Toleransi Perifer
• Kegagalan Mekanisme Toleransi : Autoimun
• Faktor Penyebab Penyakit Autoimun
• Macam Penyakit Autoimun
• Mekanisme kerusakan jaringan pada penyakit
autoimun
• Pengobatan penyakit autoimun
Berikut proses respon imun yang terjadi bila
limfosit bertemu dengan antigen non self :

3
 autoimmune tissue
disease damage

self tissue/ self tissue/

antigen antigen

immune
tolerance response autoimmune

immune system
 Definisi
• Toleransi imun adalah tidak responsifnya sistem
imun terhadap antigen yang sebelumnya pernah
terpapar.

• Mekanisme toleransi thd self antigen (self-

tolerance) adalah sifat yang mendasar yang harus
dimiliki oleh sistem imun.

• Kegagalan self tolerance disebut autoimunitas

dan penyakitnya disebut autoimun.
 Toleransi imun
(immune/imunological tolerance)
• Individu normal toleran thd self antigen krn
limfosit yang mengenali antigen self sudah
diinaktivasi atau spesifitas limfositnya sdh diubah
sdmkn rupa shg tdk mengenali antigen self.
• Bagian mana dari limfosit yang bertugas
mengenali antigen? Reseptor limfosit : TCR
dan BCR
• Bagaimana limfosit matur normal dapat
membedakan self dan non self antigen? proses
toleransi sentral dan perifer
• Pembentukan self-toleran dapat terjadi pada
organ limfoid central spt thymus dan bone
marrow (toleransi central) atau pada organ
perifer (toleransi perifer)

DIVISION OF TOLERANCE

Central Peripheral
• The site for T cells is the • The site – everywhere in the
thymus body
• The site for B cells is the bone • Cells – both T and B
marrow
• The mechanism – clonal • Mechanisms – anergy, cell
deletion death, immune deviation
 Toleransi central
• Organ generatif lymphoid (timus dan sumsum tulang) mengandung
sebagian besar antigen self dan bukan antigen asing/nonself).
Antigen self yang terdapat pada thymus atau bone marrow bersifat
ubiquitous, tersebar luas. Antigen tsb dibawa oleh darah dan juga
beberapa antigen jaringan periferal spesifik diekspresikan di thymus
dibawah kendali gen AIRE (autoimun regulator)

Shg pada organ limfoid central, immature limfosit terpapar hanya dengan
antigen self.

Bila limfosit imatur mengenali antigen self dengan afinitas kuat maka akan
terjadi :
1. apoptosis (negative selection ; proses seleksi klon sel yang spesifik
terhadap antigen untuk dieliminasi),
2. reseptor editing (kebanyakan sel B tidak apoptosis tapi diubah
reseptornya shg tdk mengenali antigen self),
3. sel T CD4+ berdiferensiasi menjadi sel T regulatori yang kemudian
bermigrasi ke perifer dan mencegah respon reaktif thd antigen self.
 Central and peripheral tolerance

The principal fate

of lymphocytes that
recognize self antigens
in the generative organs
is death (deletion), BUT:

Some B cells may change

their specificity (called
“receptor editing”)

Some CD4 T cells may

differentiate into
regulatory (suppressive)
T lymphocytes

From Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007
 Toleransi Perifer
• terjadi diorgan perifer.
• Mekanisme untuk menjaga unresponsiveness limfosit
terhadap antigen self yang ada di organ perifer tsb.
Berfungsi juga sbg back-up dari mekanisme sentral, bila
tnyata antigen yang mengenal self lolos ke perifer.
• Pada organ perifer, limfosit yang mengenali antigen-
self (limfosit yang afinitasnya kuat terhadap antigen-
self) akan menjadi :
1. inaktif (anergy),
2. apoptosis
3. disupresi (untuk sel T) oleh sel T regulatori.
 Mekanisme delesi (apoptosis)

From Abbas and Lichtman. Basic Immunology 2nd ed, 2006

Both pathways cooperate to prevent reactions against self

Mekanisme anergy
 Mekanisme supresi

From Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007
Properties of regulatory T cells

• Phenotype: CD4, high IL-2 receptor

(CD25), low IL-7 receptor, Foxp3
transcription factor; other markers

• Mechanisms of action: multiple

– secretion of immune-suppressive
cytokines (TGF, IL-10, IL-35),
– inactivation of dendritic cells or
responding lymphocytes
 Autoimun
• Suatu keadaan dimana self-tolerance mechanisme
failed
• Beberapa kemungkinan mekanisme reaksi autoimun :
1. Defek proses seleksi negatif sel T dan sel B
2. Defek proses receptor editing pada sel B selama
maturasi di organ limfoid sentral
3. Defek jumlah dan fungsi limfosit T regulatori
4. Defek proses apoptosis limfosit yg reaktif thd antigen
self.
5. Reseptor inhibitori yang kurang menjalankan
fungsinya
6. Aktivasi APC sebagai hasil dari aktivasi sel T
 Much recent attention : focus on the
role of T cells in autoimmunity
• Why?
• Karena :
1. Sel T helper adalah key regulator padasemua
respon imun terhadap protein. Rata2 self
antigen adalah protein
2. Kebanyakan penyakit autoimun secara genetik
terkait dengan MHC, yaitu molekul yang
mempresentasikan antigen ke sel T.
!! Abnormalitas sel T helper menyebabkan
terbentuknya autoantibodi
 Pathogenesis of autoimmunity
Environmental trigger
Susceptibility genes (e.g. infections,
tissue injury)

Failure of
self-tolerance
Activation of
self-reactive
Persistence of functional
lymphocytes
self-reactive lymphocytes

Immune responses against self tissues

 Patogenesis Autoimun

Faktor yang berkontribusi pada terjadinya

autoimun
1. Kerentanan genetik, conoh krn polimorfisme
HLA atau Non HLA
2. Faktor lingkungan sebagai pemicu , misal krn
nfeksi atau nekrosis sehingga menyebabkan
influks limfosit autoreaktif
Pathogenesis of organ-specific autoimmunity

Current therapies
target late stages
of the reaction
(lymphocyte activation,
inflammation).

Ultimate goal should

be to tackle the
underlying cause and
restore control of the
abnormally directed
response
Pathogens
Rheumatic fever
is a classic
example of
molecular
mimicry
 2 kelompok Penyakit autoimun
Tergantung dari distribusi autoantigen maka
penyakit imun dibagi menjadi :
1. Sistemik, contoh SLE disebabkan karena
kompleks imun yang mengandung self-
nucleoprotein dan antibodi yang spesifik
2. Organ specific, contoh myasthenia gravis,
diabetes tipe I dan multiple sclerosis,
disebabkan krn autoantibodi atau respon sel T
terhadap antigen self yang terdistribusi pada
jaringan tertentu.
Examples of Systemic Autoimmunity SLE
 Examples of Organ Specific
Lungs of a patient
with
Goodpasture’s

Hashimoto’s disease
(thyroiditis) Vitiligo
 Examples of Systemic Autoimmunity
Sjogren’s Syndrome
 ORGAN SPESIFIK NON-ORGAN
SPESIFIK
 Penyakit Grave
 Tiroiditis Hashimoto
 IDDM  Artritis reumatoid
 Penyakit Addison  Lupus eritematosus
 Pemphigus vulgaris sistemik (SLE)
 Pemphigoid bulosa
 Myasthenia gravis
 Anemia pernisiosa
 AIHA
 ITP
 dll.
PENYAKIT AUTOANTIGEN
 Penyakit Grave  reseptor TSH
 Tiroiditis Hashimoto  tiroglobulin,
peroksidase
 IDDM  sel  pankreas
 Penyakit Addison  sel korteks adrenal
 Myasthenia gravis  reseptor asetilkholin
 Anemia pernisiosa  sel parietal,
faktor intrinsik
 AIHA  eritrosit
 ITP  trombosit
 dll.

 AIHA(autoimmune hemolytic anemia)

 ITP (Idiopathic thrombocytopenic purpura)
PENYAKIT AUTOANTIGEN
 Artritis reumatoid  imunoglobulin
 SLE  DNA, RNP, Sm

 RNP (ribonucleoprotein
 Mekanisme Kerusakan Jaringan
pada penyakit autoimun
1. Karena antibodi, autoantibodi langsung mengikat antigen self
jaringan tertentu

2. Karena kompleks imun, autoantibodi mengikat antigen self dan

mengaktifkan komplemen diikuti dengan rekrutmen sel
inflamatori dan berakibat kerusakan jaringan

3. Sel T , sel Th dapat teraktivasi mensekresikan sitokin IFNgamma

dan TNF yang mengaktifkan makrofag dan selanjutnya
mensekresikan ROS dan induksi inflamasi.
Sel Tc (CTL) melakukan sitolisis dengan perforin dan granzymnya
atau melalui mekanisme apoptosis

4. Gangguan fungsi sel tanpa merusak sel , autoantibodi mengikat

reseptor dan mengganggu fungsinya. Contoh grave’disease :
autoantibodi merangsang reseptor hormon TSH hipertiroid,
hashimoto disease autoantibodi menghambat reseptor TSH
hipotiroidii
Autoimmune diseases mediated by cytotoxic
antibodies (Type II)
Syndrome Autoantigen Consequences

Autoimmune Rh blood group Destruction of red blood

hemolytic anemia antigens, I antigen cells by complement
and phagocytes,
anemia
Autoimmune Platelet integrin Abnormal bleeding
thrombocytopenic GpIIb:IIIa
pupura
Goodpasture’s Non-collagenous Glomerulonephritis,
syndrome domain of basement Pulmonary hemorrhage
membrane collagen
type IV
Pemphagus vulgaris Epidermal cadherin Blistering of skin

Acute rheumatic fever Streptococcal cell-wall Arthritis, mycocarditis,

antigens, Antibodies late scarring of heart
cross-react with cardiac valves
muscle
Autoimmune diseases mediated by immune
complexes (Type III)

Syndrome Autoantigen Consequences

Mixed essential Rheumatoid factor IgG Systemic vasculitis

cyroglobulinemia complexes (with or
without hepatitis C
antigens)
Systemic lupus DNA, histones, Glomerulonephritis,
erythematosis ribosomes, snRNP, vasculitis, arthritis
scRNP
 Autoimmune diseases mediated by T-cells
(Type IV)
Syndrome Autoantigen Consequences

Insulin-dependent Pancreatic -cell -cell destruction

diabetes mellitus antigen

Rheumatoid arthritis Unknown synovial joint Joint inflammation and

antigen destruction

Experimental Myelin basic protein, Brain invasion by CD4 T

autoimmune proteolipid protein, cells, paralysis
encephalomyelitis myelin oligodendrocyte
(EAE), multiple glycoprotein
sclerosis
Some body sites are immunologically
priviledged
Damage to an immunologically privileged site can induce
an autoimmune response
 Treatment

The key to treating

autoimmunity is
immunomodulation
 Treatment Options
• Anti-inflammatory drugs
• NSAIDS, Corticosteroids
• Immunosuppressant drugs
• Methotrexate
• Radiation
• Plasmapheresis
• Cell Blocking Reagents
• aCD20 (Rituxan)
• aCD3 (Teplizumab)
• Cytokine Blocking Reagents
• TNF (Humira, Enbrel)
 Mouse Models
Human Disease Mouse Model
RA Collagen Induced Arthritis
(CIA)
MS Experimental Autoimmune
Encephalitis (EAE)
Ulcerative Colitis (UC) Dextran Sodium Sulfate
induced Colitis (DSS)
Diabetes Non Obese Diabetic
(NOD)
Lupus MRLlpr (Lpr = lupus prone)
 Latihan soal
1. Apa yang dimaksud dengan Toleransi Imun?
2. Apa hubungan toleransi imun dengan penyakit
autoimun?
3. Jelaskan apa yang terjadi apabila pada organ
limfoid sentral, limfosit dapat mengenali antigen
self?
4. Jelaskan apa yang terjadi apabila pada organ
limfoid perifer, limfosit dapat mengenali antigen
self?
5. Apa yang anda ketahui tentang sel T regulatori
6. Apakah penyakit imun hanya disebabkan
karena kegagalan mekanisme toleransi imun?
7. Sebutkan kegagalan mekanisme toleransi
imun yang mungkin terjadi.
8. Sebutkan contoh kasus yang membuktikan
bahwa lingkungan juga dapat menjadi pemicu
penyakit autoimun.
9. Apa yang dimaksud immunologically
privileged? Jelaskan dengan contoh apakah
jaringan tersebut berpotensi menyebabkan
penyakit autoimun?
SEKIAN