AUTOIMMUNE DISEASES

dr. Fitriyah Mayorita, SpPK

 PENDAHULUAN
• Dalam keadaan normal, sistem imun memiliki kemampuan
untuk mengenal dan memberikan respon thd antigen asing
tetapi tidak thd antigen sendiri disebut self – non self
discrimination
• Hal ini terjadi akibat proses seleksi positif dan negatif dalam
kelenjar timus yg menjadi dasar penyakit autoimun
• Teori yg banyak dianut adalah teori afinitas/aviditas dalam
perkembangan thymosit :
– Sel thymosit immature tdk dpt berinteraksi dgn ligand yg
diekspresikan sel-sel epitel thymus akan dimusnahkan
melalui apoptosis
– Interaksi dengan afinitas /aviditas rendah  sinyal cukup
untuk maturasi Sel T
– Interaksi dengan afinitas /aviditas tinggi  apoptosis
• Seleksi dalam thymus menghasilkan keseimbangan
tripatite :
- Pembentukan sel T yang diperlukan dan
melaksanakan fungsinya bersama MHC
- Mencegah maturasi sel T yang dapat menginduksi
respon autoimun
- Mempertahankan repertoire yang mampu
memberi respons terhadap berbagai Ag asing.
 TOLERANSI IMUNOLOGIK
• Ketidakmampuan sistem imun memberikan respon thd
rangsangan antigen (Ag)
• Self tolerance  bila menyangkut toleransi thd antigen tubuh
sendiri
• Umumnya “self tolerance” dipertahankan melalui mekanisme
aktif mencegah maturasi/ stimulasi limfosit menjadi autoreaktif

Konsep “self tolerance” :

• Merupakan proses yg didapat dmn limfosit autoreaktif ini dpt
dinonaktifkan bila berhdpan dgn Ag
• Dapat diinduksi pada berbagai stadium perkembangan dan
aktivasi limfosit
 …Immunologic Tolerance

• Toleransi sentral (pada organ limfoid primer yi thymus

dan sumsum tulang) :
– semua limfosit mengalami proses pengenalan yg
mengakibatkan toleransi bukan aktivasi
• Toleransi perifer (pada jaringan perifer) :
– toleransi pada limfosit autoreaktif matur stlh
berhadapan dgn autoAg dlm lingkungan yg
menguntungkan utk menjadi toleransi
• Mekanisme utama toleransi dlm klon spesifik thd
selfAg :
– clonal deletion, melalui activation induced
apoptosis
– clonal anergy, tanpa apoptosis
 …Immunologic Tolerance

- Clonal ignorance :
Beberapa limfosit autoreaktif mgkin berhadapan
dgn autoAg tanpa menyebabkannya aktif maupun
tolerant
•Toleransi thd protein sendiri mgkin disebabkan
toleransi limfosit T dan B autoreaktif
•Beberapa bentuk self antigen menyebabkan ia
tolerogenik dan menentukan apakah ia menginduksi
central tolerance atau peripheral tolerance
Basic Immunology Abbas Lichtman,2004
 …Immunologic Tolerance

Kehilangan self tolerance :

• Kehilangan toleransi diri menyebabkan sel-sel sistem
imun mengenal Ag tubuh sendiri sbg asing
• Sel-sel tersebut disebut “forbidden clones”
• Forbidden clones mengakibatkan timbulnya :
 Respon imun seluler : infiltrasi/pengrusakan
jaringan oleh limfosit T atau makrofag
 Respon imun humoral : membentuk Ab thd
jaringan tubuh sendiri (autoantibodi)  penyakit
autoimun
Cellular and molecular Immunology Abbas Lichtman,2007
 …Immunologic Tolerance

• Selama ontogeni sel T dan sel B yg mengandung

reseptor yg mampu mengikat MHC dgn afinitas tinggi
dimusnahkan atau dibuat inaktif, maka limfosit
autoreaktif di perifer  tdk pernah berhadapan dgn
“self antigen” atau hanya mengandung reseptor dgn
afinitas rendah
• Autoreaktifitas sel-sel tersebut dapat diinduksi oleh
bantuan sel T yg menghasilkan berbagai mediator yg
diperlukan utk proses maturasinya
• Walaupun semua individu dpt diinduksi menimbulkan
respon autoreaktif, namun hanya sedikit yg berlanjut
menjadi penyakit autoimmun
 …Immunologic Tolerance

• Faktor yg mempengaruhi kerentanan seseorang

menjadi penderita penyakit autoimmun :
Faktor/substansi yg menginduksi respon autoreaktif
tetap berada dlm tubuh  perangsangan terus-
menerus
Akibat kerusakan jaringan sbg dampak reaksi
autoreaktif  tjd pelepasan Ag di jaringan 
pemaparan sistem imun pada Ag tersebut
Defek sistem kendali sel-sel limfosit autoreaktif (gagal
proses anergi )
Substansi procainamide hydroxylamine (PAHA)
merupakan metabolit dari procainamide (anti
arrythmia)  drug induced autoimmunity
 ETIOLOGI AUTOIMMUN DISEASE
• Faktor genetik
Berhubungan dengan MHC
MHC berperan sebagai perantara utk mengaktifkan Sel T
• Teori pemaparan sequestered antigen
Pembentukan antigen di dalam organ tertutup  Ag
terisolasi (tdk dpt kontak dgn sistem limforetikular)
Suatu keadaan yg dpt mengeluarkan Ag tersebut  terpapar
dgn sistem imun  autoantibodi
• Teori gangguan mekanisme homeostatik
Sel T dan sel B autoreaktif selalu ada dlm keadaan normal
Tubuh dlm keadaan normal mempunyai mekanisme
homeostatik yg melindungi thd rangsangan oleh jaringan
tubuh sendiri
Haplotip MHC yg erat kaitan dgn penyakit autoimmun

Cellular and molecular Immunology Abbas Lichtman,2007

 PATOGENESIS AUTOIMMUN DISEASE
• Kerusakan akb destruksi sel
Kerusakan akb rx autoAb dg struktur permukaan sel
atau thd komponen seluler ttt
Contoh : autoAb thd H+K+ ATPase pada gastritis

• Kerusakan akb pembentukan imun kompleks

Komplek autoAb-autoAg dpt menyulut aktivitas
komplemen, granulosit, dan monosit
Aktivitas komplemen ditandai dgn pe↓an C4
Contoh : SLE , pembentukan arthus pada RA
 …PATOGENESIS AUTOIMMUN DISEASE

• Kerusakan akibat reaksi imunologik seluler :

Kerusakan jaringan yg diperantarai sel T melalui
eksositosis granula yg mengandung perforin dan
melalui interaksi Fas – FasL
Ekspresi Fas diinduksi oleh IFN-γ dan TNF
Contoh :
An aplastik (dijumpai pe↑an IFN-γ & TNF)
IDDM (ekspresi Fas pada sel β pankreas)
 PENYAKIT YANG DISEBABKAN AUTOIMMUN
• Penyakit autoimun spesifik organ
Antigen terlokalisir pada satu organ saja
Aktivitas Sel-sel inflamasi menghasilkan interferon
dan sitokin lain yg menginduksi ekspresi MHC klas II
 kesalahan ekspresi MHC  autoimmun disease
Contoh : Tiroiditis hashimoto, tirotoksikosis
Grave’s, tiroiditis atrofik
• Penyakit autoimun nonspesifik organ
Akb pengendapan kompleks imun pd target organ-
organ
Contoh : SLE , RA
Roitt’s Essential Immunology,10thEd, 2001
Roitt’s Essential Immunology,10thEd, 2001
 PENYAKIT AUTOIMMUN SPESIFIK ORGAN

• Tiroiditis Hashimoto
Penyebab hipotiroidsm tersering dan terbanyak di
wilayah non endemic goiter
Patofisiologi : gangguan sintesis hormon akibat
destruksi apoptotik kelenjar tiroid
Antibodi yg ditemukan : anti-tiroglobulin, anti-
mikrosom, anti-triiodotironine atau anti-tiroksin,
maupun anti thd kompleks koloid nitroglobulin
Namun pemeriksaan tersebut sudah digantikan dgn
anti-TPO (anti-tiroid peroksidase)
 …tiroiditis Hashimoto
Intrepretasi :
 Anti-tiroglobulin titer > 1/10 (pada 60% kasus)
 Anti-mikrosom titer > 1/100 (pada 94% kasus)
 Anti-tiroglobulin titer tinggi > 1/12800 dan anti-
mikrosom titer tinggi > 1/6400 menyokong utk
tiroiditis Hashimoto atau tirotoksikosis Grave’s
dan jarang ditemukan pada penyakit lain
 Anti-TPO ditemukan pada pasien tiroiditis
Hashimoto (95%) atau tirotoksikosis Grave’s
(85%)
 Anti-TPO titer tinggi > 1/1000 menyokong utk
tiroiditis Hashimoto atau tirotoksikosis Grave’s,
dan jarang ditemukan pada penyakit lain
• Tirotoksikosis Grave’s
Penyakit hipertiroid sebagai akibat produksi antibodi yang
merangsang kelenjar tiroid (disebut : Toxic Goitre)
Salah satu antibodi yang dikenal sbg long acting thyroid
stimulator (LATS) atau disebut thyroid stimulator
antibody (TSAb)
Beberapa jenis TSAb dpt bereaksi dgn reseptor TSH
dipermukaan kelenjar tiroid
TSAb IgG dapat melewati plasenta anak  hipertiroid
neonatus
Ada dugaan bahwa pembesaran kelenjar tiroid pada
penyakit Grave’s disebabkan reaksi antara antibodi dgn
reseptor pertumbuhan kelenjar tiroid  proliferasi
kelenjar tiroid
• Tiroiditis Atrofik

Disebut juga : syndroma myxedema primer

Kebalikan dari penyakit Grave’s
Serum penderita mengandung antibodi yang dapat
menghambat aktivitas mitogenik TSH, yi : anti-thyroid
growth immunoglobulin (anti-TGI)
 PENYAKIT AUTOIMMUN NON SPESIFIK ORGAN
• Sistemik Lupus Eritematosus (SLE)
Manifestasi klinis di berbagai organ dan jaringan tubuh
(vaskulitis sistemik )
Faktor genetik berperan penting sehubungan dgn anti-
DNA yang sering ditemukan pada SLE
 HLA-DR2 : cenderung memproduksi anti-dsDNA
 HLA-DR3 & HLA-DR7 : cenderung memproduksi anti-
SS-A
Adanya gangguan sistem regulasi sel T dan sel B yg dpt
diinduksi berbagai hal
Gejala awal yg menetap adalah anergi thd antigen yg
umum diduga akibat adanya anti-limfosit T  limfopenia
Defisiensi sel T supressor, akan membuat sel B
hiperaktif  hipergamaglobulinemia
 …SLE

Hal yang memicu gangguan pengendalian respon

imun pada SLE (flare SLE) :
 Sinar UV merangsang sel langerhans pada kulit
mem-produksi IL-1  merangsang sel T CD4 
respon imun spontan pada daerah yg terkena UV
 Infeksi bakteri atau virus yg merangsang monosit
teraktivasi
 Penggunaan obat yg dpt mengikat DNA (eg :
INH)
Harrison’s Internal Medicine,16thEd, 2005
Harrison’s Internal Medicine,16thEd, 2005
 Autoantibodi Metode Deteksi
Antibodi antinuclear (ANA) Imunofloresensi
Anti-dsDNA, anti-ssDNA, anti- Farr assay ; ELISA ; RIA
zDNA
Antibodi anti-Sm RIA
Anti-SS-A (anti-Ro), Anti-SS-B (anti- RIA ; Electroforesis gel
La)
Antibodi antihistone RIA ; Imunofloresen
Antibodi anti-limfosit Imunofloresen ; uji sitotoksisitas
Antibodi thd eritrosit DAT (Coomb’s)
Anti-trombosit Imunofloresens
Antibodi thd sel neuron Imunofloresens
• Rheumatoid Arthritis (RA)
Kelainan sendi yg dijumpai pada RA akibat pertumbuhan sel-sel
sinovial yang merusak tulang dan tulang rawan
Patogenesis RA :
 Diawali dg aktivasi sel T autoreaktif yg bermigrasi ke dlm rongga
sinovial
 Sel T autoreaktif menginduksi aktivasi sel-sel sinovial & sel B 
hiperselular membran sinovial akibat penimbunan sejumlah besar sel
B, sel plasma, makrofag
Diduga penyakit ini disebabkan atau diawali oleh infeksi EBV
karena :
 EBV menyebabkan infeksi sel B laten dan persisten  proliferasi sel B
 produksi Imunoglobulin
Bila interaksi RF dgn Fc-IgG dan C1q membentuk kompleks dan
bila mengendap disendi akan mengawali reaksi arthus
 Faktor reumatoid (RF)
• Merupakan antibodi terhadap Fc region dari imunoglobulin G, dapat
dijumpai pada 70-80% penderita AR.
• Cukup sensitif untuk AR tetapi kurang spesifik
• Metode pemeriksaan : aglutinasi, laser nefelometri, ELISA dan yang
terbaru ICT.
• Terdapat beberapa isotipe RF yatiu IgM, IgG dan IgA  IgM paling
sensitif (50-90%),
• IgG RF dikatakan kurang sensitif tetapi lebih spesifik daripada IgM
• IgG lebih banyak dijumpai di serum dan cairan sendi Px AR berat
• Dari penelitian dikatakan IgA RF positif berhubungan dengan penyakit
yang lebih aktif, peningkatan kerusakan sendi dan frekuensi
manifestasi ekstraartikular yang lebih tinggi.

32
Latex Agglutination RF Method
Anti Citrullinated Protein or Peptide Antibodies (ACPA)

• Merupakan antibodi yang terbentuk terhadap protein sitrulin.

• Sitrulin : asam amino non standar yang dibentuk dengan
pelepasan gugus dari Arginin oleh enzim peptidylarginine
deiminase (PAD)  Arginin yang mengalami deiminasi.
• Sitrulin ditemukan dalam sendi pasien-pasien AR dan tidak
didapatkan pada penyakit sendi lain.
• Peran sitrulin dalam patogenesis AR masih belum banyak
diterangkan.
• Beberapa penelitian menduga perubahan asam amino
menjadi sitrulin menjadi bagian dari proses inflamasi sendi.

34
 Anti Cyclic Citrullinated Peptide (Anti-CCP)
• Antibodi terhadap peptida sirkular yang mengandung
sitrulin.
• Merupakan imunogloulin G dengan afinitas relatif tinggi,
muncul pada awal perjalanan AR dan berguna dalam
diagnosis dan prognosis AR.
• Dikenal juga : anti-citrulline antibody, cyclic citrullinated
peptide antibody IgG.
• Ditemukan pada 70-90% pasiein AR dang mempunyai
spesifisitas yang tinggi (90-95%)

35
• Indikasi pemeriksaan anti-CCP :
- Adanya indikasi klinis AR tetapi RF negatif/meragukan,
- Adanya kecurigaa hasil RF yang negatif palsu,
- Monitoring aktifitas penyakit, prognosis penyakit (marker
kerusakan sendi) dan sebagai diagnosis persangkaan untuk
penderita dengan resiko tinggi.
- Dapat mempunyai nilai prognostik jika dihubungkan dengan
kecenderungan menjadi AR yang destruksi dapat
membedakan AR yang erosif dan non erosif.

36
• Metode pemeriksaan : ELISA  Ag sintetik CCP
• Terdapat 3 generasi : anti CCP1, anti CCP2 dan anti CCP3
• Perbedaan terdapat pada epitopnya :
- anti CCP1 : epitop filagrin
- anti CCP2 : epitop siklik serupa anti CCP1
- anti CCP3 : epitop siklik + konjugat anti IgA  dapat
mendeteksi IgG dan IgA anti CCP
• Sensitifitas dari generasi ke 3 lebih tinggi dari generasi kedua
dan pertama, tetapi spesifisitas ketiganya ternyata hampir sama
• Sampel yang diperlukan : serum + 1-2 ml

37
• Syarat sampel yang harus diperhatikan :
- Tidak boleh hemolisis, lipemik dan terkontaminasi bakteri.
- Harus dihindari serum yang mengandung partikel yang dapat
dilihat dengan mata, serum yang dibekukan dan dicairkan
berulang.
- Disimpan dalam suhu kamar atau 4°C(2-8°C) jika diperiksa
dalam waktu 48 jam.
- > 48 jam serum belum diperiksa  harus disimpan dalam
freezer pada suhu -20°C atau lebih rendah.
- Stabilitas serum :
- jika disimpan dalam suhu kamar : 2 hari,
- jika dalam refrigerator  bertahan sampai 2 minggu
- jika disimpan dalam freezer  bertahan sampai 1 th.

38
• Nilai rujukan untuk anti-CCP :
- negatif : < 20 U
- positif lemah : 20-39 U
- positif sedang : 40-59 U
- positif kuat : > 60U

• Adanya anti-CCP yang terdeteksi dalam serum penderita dapat

mendukung diagnosis AR
• Untuk menegakkan diagnosis AR  pemeriksaan anti-CCP tidak
dapat digunakan secara tunggal
• Hasil ini harus digabungkan dengan temuan klinis dan
laboratorium yang lain.

39
 Anti Mutated Citrullinated Vimentin (anti-MCV)

• Vimentin : protein yang terdapat di dalam sel-sel mesenkimal

seperti fibroblast, kondrosit, osteosit, lekosit dan sel endotel,
tetapi juga terdapat dalam monosit dan makrofag yang
teraktivasi.
• Enzim peptidyl arginine deiminase (PAD) meningkatkan
sitrulinasi protein sinovial seperti vimentin.
• Akhir-akhir ini banyak penelitian mencari autoantigen apa yang
menjadi target sel T autoreaktif pada AR.
• Mutated citrullinated vimentin / MCV : vimentin yang
mengalami sitrulinasi dan mutasi  telah digunakan sebagai
antigen baru untuk deteksi ACPA dalam diagnosis AR.

40
• Dilaporkan bahwa anti-MCV mempunyai sensitifitas yang
sebanding dengan anti-CCP untuk diagnosis maupun
meramalkan kerusakan sendi pada AR.
• Wagner et al (2009) : sensitifitas dari anti-MCV pada kelompok
pasien AR lebih tinggi dibandingkan anti-CCP.
• Penelitian sensitifitas anti-MCV dan anti-CCP yang dilakukan
Bang (82% vs 72% dengan anti-CCP.2), Coenen (74,5 vs 70%),
Soos (75,6% vs 66,4%) sensitifitas anti-MCV (ELISA) lebih baik
dibandingkan dengan anti-CCP.
• Hal ini juga dikonfirmasi terutama analisa pada pasien RA yang
seronegatif, dimana sensitifitas anti-MCV 43,8% dan anti-CCP
30%.

41
• Spesifisitas anti-CCP untuk RA mempunyai nilai yang lebih tinggi
dibandingkan anti-MCV (97,3 % vs 81,6%).
• Anti-MCV mempunyai sensitifitas lebih tinggi dan juga marker
prognostik yang lebih bagus untuk perubahan gambaran
radiografik dibandingkan anti-CCP dan RF  meningkatnya titer
anti-MCV sebanding dengan aktifitas penyakit dan disertai makin
parahnya gambaran radiologi.
• Sampel dan nilai rujukan untuk pemeriksaan anti-MCV metode
ELISA sama seperti persyaratan untuk pemeriksaan anti-CCP

42
Seleksi Positif dan Seleksi Negatif

Basic Immunology Abbas Lichtman,2004

Seleksi Negatif Pada Sel T (Central T Cell Tolerance)

Basic Immunology Abbas Lichtman,2004

 Seleksi Negatif Pada Sel B

Basic Immunology Abbas Lichtman,2004

 …Tirotoksikosis Grave’s

Pemeriksaan TSAb dilakukan dengan : *

 Protein Binding Inhibition Assay
Capacity of patient serum or IgG to inhibit the binding of
labeled TSH to solubilized TSH receptors (sensitifitas 90% and
good precision)
 Bioassay that assesses the capacity of patient's serum or IgG
to stimulate adenylate cyclase in thyroid epithelial cells or
mammalian cells expressing recombinant TSHR (Positif pada
80 – 90% patients, but had a poor precision)
 Pemeriksaan kuantitatif TSAb dipakai utk monitoring derajat
aktivitas penyakit

*William Textbook of Endocrinology,11thEd, 2007

The Cytokines Factbooks,2001
The Cytokines Factbooks,2001
 Kriteria ARA
• Kriteria Diagnostik SLE (menurut ARA)
1. Malar rash
2. Discoid rash
3. Photosensitivity
4. Oral ulcers  (oral or nasopharyngeal)
5. Arthritis  (nonerosive, involving 2 or more
joints)
6. Serositis  (pleuritis: + pleuritic pain or rub, OR
pleural effusion, OR pericarditis, OR
pericardial effusion)
7. Renal disorder  (persistent proteinuria > 0.5
grams per day OR cellular CASTS)
 …Kriteria ARA

8. Neurologic disorder  (seizures OR psychosis)

9. Hematologic disorder  (hemolytic anemia w/
reticulocytosis OR Leukopenia < 4,000 on two or
more checks OR Lymphopenia < 1,500 on two or
more checks OR thrombocytopenia <100,000)
10. Positive anti-nuclear antibody  (in absence of drugs
known to be assoc with "drug-induced SLE")
11. Anti-dsDNA or anti-Smith antibody (OR positive
antiphospholipid antibody OR false positive serologic
test for syphilis known to be + for at least 6 months
and confirmed by fluorescent Treponema pallidum
antibody absorption test)
 …Kriteria ARA

• The diagnosis of SLE is made if four or more of the

manifestations are present, either serially or simultaneously,
during any interval of observations
• Using the analogy of the ARA criteria for the diagnosis of RA,
Up to Date suggests that patients be classified as follows :
 Classical SLE  many criteria
 Definite SLE  4 or more criteria
 Probable SLE  3 criteria
 Possible SLE  2 criteria
 *Of the patients with probable or possible SLE, some
experience resolution of symptoms, some evolve into
another illness, and a few develop SLE
 …Kriteria ARA

 So, when you get a positive ANA, order an ANA

profile - which should include anti-dsDNA, anti-Sm,
anti-SSA and anti-SSB, and anti-RNP
 Anti-dsDNA and anti-Sm are virtually 100% (96-100)
specific for SLE (they are ONLY positive in pts with
SLE)
 However, their sensitivity is not as good 52% for
Crithidida anti-dsDNA and 73% for Farr anti-dsDNA,
and 18-31% for anti-Smith
 If ANA is negative and clinical signs strongly suggest
SLE, check for anti-SSA(Ro) antibodies
 …Kriteria ARA

 If this is positive, the patient probably has "ANA-

negative" SLE (rare)
 As many as 62% of patients with "ANA-negative"
SLE have anti-SSA antibodies
 Complement levels can also be helpful
diagnostically
 Total serum hemolytic complement (CH50) and
individual complement components (C3 and C4)
may be low in patients with active SLE due to the
presence of immune complexes; low sensitivity
(40%) but high specificity (90%)
…bersambung
Arthritis Rheum 1997;40:1725
…bersambung
Peranan Sel T Regulator

Basic Immunology Abbas

Lichtman,2004
Mekanisme Allergi
67
• Perkembangan dalam deteksi RF dan anti-MCV  metode
ICT
- lebih cepat dan mudah
- sampel whole blood hanya 1 tetes
- tidak memerlukan ketrampilan khusus
 cocok untuk laboratorium sederhana
• Beberapa sampel hasil negatif pada metoda ICT akan
memberikan hasil positip lemah pada metoda ELISA 
metoda ELISA lebih sensitif daripada ICT.

68
 Rheumatoid Factor (RF)
• Definition
– RFs are a family of autoantibodies (IgG, IgM, IgA)
directed to the Fc portion of IgG
– They are locally produced in RA by B cells present
in lymphoid follicles and germinal center-like
structures that develop in inflamed synovium
– IgM RFs are the major RF species in RA and are
detected in 60–80% of RA patients
– RF specificity to RA is increased at high titers (e.g.
IgM RF > 50 IU/ml) and with IgA isotypes

(Autoantibodies in rheumatoid arthritis,Q J Med 2010; 103:139–146)

 Anti cyclic citrulinated Petide (Anti-CCP)

• Definition
– A non-standard amino acid generated by the
posttranslational modification of arginine by
peptidylarginine deiminase (PADI) enzymes during
a variety of biologic processes, which include
inflammation
– Found in 70–90% of RA patients and have high
disease specificity (90–95%)

(Autoantibodies in rheumatoid arthritis,Q J Med 2010; 103:139–146)

 Well-characterized autoantigens recognized in RA

Cartilage components Type-II collagen (native and denatured)

Stress proteins Microbial Hsp65, Bip

Enzymes α-enolase, glucose-6-phosphate isomerase,

calpastatin

Nuclear proteins RA33/hnRNP A2

Citrullinated proteins Filaggrin, fibrin, fibrinogen, vimentin, types I and

II collagens, a-enolase, synthetic cyclic
citrullinated peptides