BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Toleransi atau kegagalan membentuk antibodi atau mengembangkan repon imunseluler

pasca pajanan denganimunogen atau antigen terjadi hanya terhadap antigentertentu saja dan
tidak disertai gangguan terhadap respon antigen yang lain. Tubuhmempunyai mekanisme kuat
utuk mencegah terjadinya autoimunitas. Sel T terutama sel CD4+ memiliki peran sentral dalam
mengontrol hampit semua respon imun.oleh karenaitu toleransii sel T merupakan hal yang jauh
lebih penting disbanding toleransi terhadapsel B. hampir semua sel B self-reacive tidak akan
dapat memproduksi autoantibodykecuali mendapat bantuan yang benar dari sel T.

B. Tujuan

Adapun tujuan pembuatan makalah ini yaitu membahas :

1. Toleransi imun
2. Inersi dan anergi
3. Regulasi oleh sel B dan sel T
4. Terminasi toleransi
5. Pengaman dan pencegahan

1
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Toleransi imun

Toleransi atau kegagalan membentuk antibodi atau mengembangkan repon
imun seluler pasca pajanan denganimunogen atau antigen terjadi hanya terhadap
antigen tertentu saja dan tidak disertai gangguan terhadap respon antigen yang lain.
Tubuh mempunyai mekanisme kuat utuk mencegah terjadinya autoimunitas. Sel T
terutama sel CD4+ memiliki peran sentral dalam mengontrol hampit semua respon
imun.oleh karena itu toleransii sel T merupakan hal yang jauh lebih penting disbanding
toleransi terhadap sel B. hampir semua sel B self-reacive tidak akan dapat memproduksi
autoantibody kecuali mendapat bantuan yang benar dari sel T.

Mekanisme proteksi yang kuat diperlukan untuk mencegah terjadinya penyakit

autoimun, melindungi individu dari limfosit yang potensial self-reaktif terhadap antigen
sel tubuh sendiri yang disebut toleransi. Mekanisme tersebut dapat primer terjadi pada
organ limfoid primer, seperti sumsum tulang dan timus, yang disebut toleransi sentral
dan di perifer yang disebut toleransi perifer. Toleransi terhadap antigen sendiri terjadi
selama hidup fetal melalui inaktivasi atau dihancurkan limfosit self-reaktif. Proses
tersebut disebut clonal abortion, clonal deletion atau seleksi.

2.2 Inersi dan Anergi

Inersi adalah imunosupresi yang berhubungan dengan antigen histokompatibel

yang terjadi misalnya selama masa hamil,berupa supresi reaktifitas imun ibu terhadap
antigen histokompatibel janin.

Anergi adalah menurunnya atau menghilangnya fungsi sel b atau sel t. Anergi
di induksi oleh pengenalan antigen tanpa adanya kostimulator yang cukup dan dapat di
induksi oleh mutasi antigen peptida.

2
2.3 Regulasi oleh antigen dan antibodi

1. Regulasi oleh antigen

Antigen diperlukan untuk mengawali respon imun yang derajatnya dipengaruhi faktor genetik
(gen MHC). Tidak semua suntikan antigen menimbulkan respons imun. Respon imun
dipengaruhi jenis antigen, larut atau berupa partikel, dosis, waktu pemberian, sifat dan
komposisi antigen (protein atau hidrat arang).
2. Regulasi oleh antibodi
Pembentukan antibodi berakhir dalam pencegahan umpan balik. Antibodi dapat meningkatkan
atau mencegah produksi immunoglobulin (IgG, umpan balik negative). Timbulnya antibodi
IgM berakhir dalam penghentian produksinya dan mulainya sintesis IgG. Hal ini diduga terjadi
oleh karena adanya kompetisi antigen dan reseptor untuk IgG pada permukaan sel B. demikian
pula bila kadar antibodi meningkat, kadar antigen akan menurun.

2.4 Toleransi sel B dan sel T

2.4.1 Toleransi Sel B
A. Toleransi Sentral
Sel B imatur yang merupakan sel terdini dalam perkembangan sel, mengekspresikan BCR.
Seleksi terhadap sel B autoreaktif mulai terjadi pada stadium ini dan terjadi dalam sumsum
tulang. BCR berfungsi mengikat molekul ekstraseluler dan mengawali sinyal sitoplasmik
yang antigen spesifik. Bila BCR tidak berikatan dengan antigen spesifik, sinyal BCR tetap
ada pada ambang basal dan sel memasuki fase transisi untuk dilepas ke sirkulasi perifer.
Sel B imatur yang terpajan dengan antigen ekstraseluler akan meningkatkan sinyal melalui
BCR untuk berhenti berkembang.
Prinsip seleksi dan eliminasi sel yang self-reaktif (seleksi negative) pada toleransi sel T
berlaku juga untuk sel B. Sel B yang self-reaktif dihancurkan dalam sumsum tulang.
Toleransi sentral sel B terjadi bila sel B imatur terpajan dengan self-antigen yang
multivalent dalam sumsum tulang. Hal tersebut menimbulkan apoptosis atau spesifitas baru
yang disebut receptor editing.
B. Toleransi perifer
Seperti dengan sel T, sel B terus berfungsi dalam pengawasan perifer untuk
mempertahankan toleransi. Meskipun sel B terbanyak yang meninggalkan sumsum tulang
adalah toleran terhadap self-antigen. Namun, beberapa sel terlepas dari proses seleksi
negative. Untuk mencegah autoimunitas, ada proses pencegahan toleransi kedua diperifer.

3
Setelah meninggalkan sumsum tulang, sel B yang relative imatur, bermigrasi ke zona sel T
luar dalam limpa. Sel B dengan seleksi negative menempati limpa, diproses untuk induksi
anergi, dicegah bermigrasi sel ke folikel sel B dan apoptosis ditingkatkan. Siklus sel B self-
reaktif dalam limpa adalah 1-3 hari. namun beberapa sel B antigen dengan aviditas tinggi
berperan dalam respons terhadap antigen asing.

2.4.2 Toleransi sel T

Mekanisme toleransi dapat primer yang terjadi di organ limfoid pirmer seperti sumsum
tulang dan timus, yang disebut toleransi sentral, dan di perifer yang disebut toleransi
perifer.
A. Toleransi sentral
Sel T diproduksi di dalam sumsung tulang, namun pematangan dan perkembangannya
terjadi dalam timus. Prekursor sel T yang berasal dari sumsum tulang bermigrasi melalui
darah ke korteks kelenjar timus. Tolrnsi sentral adalah induksi toleransi saat limfosit berada

4
dalam perkembangannya di timus. Proses seleksi terjadi untuk menyingkirkan timosit ang
self reaktif. Melalui proses yang disebut seleksi positif, sel T hidup dengan berikatan
dengan MHC. Sel T dengan TCR yang gagal berikatan dengan self-MHC dalam timus akan
mati melalui apoptosis.
Ikatan sel T dengan reseptornya dengan afinitas rendah akan tetap hidup. Namun sel T yang
mengikat kompleks peptida-MHC dengan afinitas tinggi dalam tubuh, akan memiliki
potensi untuk mengenal sel-antigen yang menimbulkan autoimunitas. Oleh karena itu sel-
sel tersebut disingkirkan, dan proses itu disebut seleksi negatif atau edukasi timus. Timosit
yang mengalami proses seleksi negatif dihancurkan dan gagal untuk berfungsi.
Pada beberapa hal, sel T yang self reaktif dapat lolos dari seleksi negatif dari timus dan
muncul di perifer. Toleransi perifer menginaktifkan sel-sel tersebut yang dapat diartikan
sebagai inaktivaasi sel T yang masih self-reaktif di perifer.

B. Toleransi Perifer
Toleransi perifer merupakan mekanisme yang diperlukan untuk memperthankan toleransi
terhadap antigen yang tidak ditemukan di organ limfoid primer atau terjadi bila ada klon
sel dengan reseptor afinitas tinggi yang lolos dari seleksi primer. Mekanisme yang dapat
mencegah toleransi perifer adalah ignorance, anergi dan konstimulasi, dan mekanisme
regulasi oleh sel Treg.
1. Ignorance
Ignorance imunologis adalah keadaan bila antigen tidak dihiraukan? Tidak kelihatan/
dikenal oleh sistem imun.
2. Sel T autoreaktif yang dipisahkan
Self-antigen dan limfosit juga dipisahka oleh jalur sirkulasi limfosit yang terbatas.
Sehingga membatasi limfosit naif yang tidak bebas bergerak ke jaringan limfoid
sekunder dah darah.
3. Anergi dan kostimulasi
Sel yang self-reaktif disingkirkan melalui apoptosis atau induksi anergi/ keadaan tidak
responsif.

5
2.5 Terminasi Toleransi
A. Berbagai cara manipulasi
Beberapa jenis toleransi dapat diakhiri dengan manipulasi melalui beberapa cara sebagai
berikut :
1. Suntikan dengan sel T normal dapat mengakhiri toleransi terhadap γ globulin heterolog.
2. Suntikan sel alogenik dapat mengakhiri atau mencegah toleransi. Mekanismenya tidak
spesifik dan melibatkan faktor efek alogenik dengan aktivasi populasi asal sel T yang
tidak responsive.
3. Suntikan LPS, yan g merupakan activator sel B poliklonal dapat mengakhiri toleransi
sel B kompeten dan tidak melibatkan sel T.
B. Komplek antigen-antibodi
Komplek antigen-antibodi kadang-kadang dapat menimbulkan toleransi melalui blockade
reseptor. Tetapi komplek imun dapat pula jadi sangat imunogenik, tergantung dari sifat dan
perbandingan antigen dan antibodi.
C. Molekul Pembawa Non-imunogenik
Molekul pembawa nonimunogenik seperti molekul sendiri atau molekul yang sulit dirusak
dapat mengubah tolerogenisitas hapten yang pada keadaan biasa antigenik.
D. Peran Sel-sel Asesori Pada Toleransi
APC dan makrofag merupakan sel-sel pertama yang bekerja dalam respon imun. Pada
umumnya bila antigen sampai dikenal makrofag, imunitas akan diperoleh. Bila makrofag
dilewati, beberapa jenis toleransi dapat terjadi. Rusaknya makrofag oleh berbagai bahan yang
terjadi sebelum antigen diberikan, dapat menimbulkan toleransi.
APC mempresentasikan antigen ke sel T naïf dan perkembangan sel T naïf selanjutnya menjadi
Th1, Th2, atau Th3 tergantung dari sitokin. Parasit intraseluler menginduksi terutama produksi
IL-12 dan Th1, sedangkan parasit ekstraseluler menginduksi produksi IL-4 atau IL-13. Sel Th1
memproduksi IFN-γ yang mengaktifkan makrofag dalam fase efektor. Toleransi bersifat

6
epitope spesifik, tidak ada respon terhadap semua atau hanya pada epitope dari antigen tertentu.
Deviasi imun (split tolerance) hanya mengenai respon humoral atau seluler saja, tetapi tidak
keduanya.
2.6 Induksi toleransi
Tolerogen adalah antigen yang dapat menginduksi toleransi imunologik. Terjadinya
toleransi atau imunitas sebagai respon terhadap antigen tergantung dari berbagai variabel
seperti keadaan fisik antigen, rute pemberian, ambang maturasi sistem imun resipien atau
kompetensi imun. Pada umumnya toleransi lebih mudah diinduksi pada sel imatur dibanding
sel matang dan toleransi dapat diinduksi dengan antigen dosis lebih kecil. Menginduksi
toleransi sel T lebih mudah dan toleransinya lebih lama dibandingkan dengan sel B.
A. Antigen Larut
Antigen larut pada umumnya tidak begitu imunogenik dan lebih tolerogeni, oleh karena APC
tidak dapat mempresentasikannya. Mungkin pula oleh karena reseptor limfosit dan rangsangan
sel T dicegah.
B. Rute Fetal (neonatal)
Toleransi dapat diinduksi dengan inokulasi sel alogenik ke neonates atau janin in utero sebelum
sistem imun resipien menjadi matang.
C. Toleransi oral-rute oral
Tidak adanya respon oral merupakan kemampuan selektif sistem imun mukosa agar tidak
memberikan respon imun terhadap antigen dalam makanan dan mikroorganisme. Toleransi
oral diduga berkembang untuk memudahkan sistem imun saluran cerna terpajan dengan protein
eksternal tanpa menimbulkan sensitasi.
D. APC, Anti-MHC
Hal yang menghambat fungsi APC seperti bantuan antibodi untuk molekul MHC, akan
menurunkan imunogenitas dan membantu terjadinya toleransi. Intervensi presentasi antigen
dapat ditimbulkan sel T yang tidak memerlukan APC. Antibodi terhadap molekul MHC dapat
menerangkan efek transfuse darah dalam memperbaiki masa hidup transplan ginjal.
E. Dosis Tinggi Antigen
Antigen dosis tinggi biasanya lebih tolerogenik, meskipun pemberian dosis rendah yang
berulang-ulang dapat pula menimbulkan toleransi sel T.
F. Bunuh Diri
Antigen yang diikat oleh obat toksik, radioisotope dan lainnya dapat mencari sel T atau sel B
dan membunuhnya tanpa merusak

7
2.7 Pengamanan dan pencegahan
A. Peran Sel Tr pada toleransi perifer
Sel Tr bekerja dijaringan limfoid dan tempat inflamasi. Sel Tr merupakan subset sel T
CD4+ khusus, mengekpresikan rantai IL-2Rα (CD25) kadar tinggi. Sel T regulator atau Th3
memproduksi sitokin imunosupresif IL-10 yang berperan dalam toleransi, menghambat fungsi
APC dan aktivitas makrofag serta TGF-β yang menghambat profliferasi sel T dan juga
makrofag. Sel Tr dibentuk dari timosit selama seleksi negative ditimus. Sel Tr timbul dari
subset sel T yang mengekspresikan reseptor dengan afinitas sedang untuk self-antigen dalam
timus. Sel Tr terbentuk oleh pengenalan self-antigen dalam timus kadang disebut sel regulator
alamiah, mungkin sebagian kecil timbul oleh pengenalan antigen dijaringan limfoid perifer (Tr
Adaptif). Sel Ts/Tr menekan aktivitas sel Th. Mekanisme supresi oleh sel Tr terjadi melalui
sitokin yang diproduksinya oleh rangsangan antigen yaitu IL-10 dan TGF-β yang merupakan
supresor kuat aktivasi sel T. Bila sel Ts/Tr/Th3 dipindahkan pada resipien normal, maka
imunitas terhadap antigen spesifik tertentu akan tetap dicegah. Fenomena itu disebut toleransi
infektif.
B. Presentasi Antigen
Secara teoritis, APC dapat menolak untuk mempresentasikan antigen sendiri ke sel T, tetapi
dalam kenyataannya molekul MHC kadang mengikat dan mempresentasikan peptida sendiri.
C. Eliminasi Klon
Menurut Burnet dan Medawar (seleksi klon) interaksi antara antigen dan klon imatur limfosit
yang sudah mengekspresikan reseptor antigen akan menimbulkan toleransi. Hal ini dapat
terjadi pada sel T dalam timus dan sel B dalam sumsum tulang.
D. Reseptor Sel B
Reseptor sel B (Ig) dapat dipenuhi antigen yang tidak menimbulkan aktivasi sel. Sel B janin
dapat melepaskan Ig, tetapi tidak mampu untuk mengikat antigen.

8
 E. Reseptor Sel T
Reseptor sel T hanya timbul bila diaktifkan atas pengaruh antigen spesifik yang larut. Bila sel
T dibiakkan tanpa serum sendiri terjadi bunuh diri yang menunjukkan adanya faktor blockade
dalam serum.
F. Jaring anti-idiotip
Seperti halnya dengan sel Ts/Tr, AAI ditemukan pada hewan dengan autoimunitas yang
nampaknya mengatur reaksi yang terjadi. AAI adalah antibodi terhadap region ikatan epitope
dari antibodi asli. AAI tersebut dapat menurunkan regulasi respon imun dan dapat mencegah
epitope yang merupakan pencetus efektif untuk proliferasi limfosit.

9
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

1. Toleransi imun merupakan tidak adanya respons spesifik terhadap antigen, sedangkan
respons lainnya bekerja baik.
2. Tujuan utama system imun adalah membedakan sel tubuh sendiri dari yang bukan dari
sendiri. Kegagalan tersebut akan menimbulkan reaksi imun terhadap sel dan organ
pejamu dengan kemungkinan terjadinya penyakit autoimun.
3. Mekanisme untuk mencegah reaktivitas terhadap sel tubuh sendiri disebut toleransi,
bekerja pada beberapa tahap. Toleransi sentral befungsi untuk menyingkirkan sel T atau
sel B yang self reaktif; toleransi perifer menonaktifkan limfosit sef reaktif yang tetap
bertahan hidup dalam proses skrinning awal.
4. Faktor yang berperan dalam sifat, intensitas dan lama fungsi imun anatara lain adalah
usia, kadar hormon neuroendokrin,HLA, dosis antigen dan lingkungan sitokin
5. Toleransi dapat terjadi pada sel B atau sel T atau keduanya dan terjadi melalui
mekanisme seperti apoptosis, anergi, akses antigen dan pembentukan sel Ts/Tr

10
 DAFTAR PUSTAKA
Abbas K A, Lichtmant A H, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. Sixth ed.
Philadelphia : W B Saunders Company; 2007.

Ma’at S. Imunomodulator manfaat dan bahayanya. Dalam Kusmita ,L., dan

Djatmika. Imunomodulator dan Perkembangannya. Prosiding Seminar Nasional Farmasi
Tahun 2010 Cetakan ketiga. Semarang: Penerbit STIFAR Yayasan Farmasi 2010; p. 14-43.
Dahlan MS. Statistik Untuk Kedokteran dan Kesehatan. Edisi ke 5. Jakarta : Salemba
Medika; 2011.

Baratawidjaja, K.G dan Iris Rengganis. 2009. Imunologi Dasar ed. 8. Balai penerbit Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.

11