UJIAN TENGAH SEMESTER

Basic Science Of Immunology

Dosen Pengampu : Dr.dr. Sri Priyantini Mulyani, Sp.A

Nama Mahasiswa : Fitri Anindyasarathi

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
2023
 UJIAN TENGAH SEMESTER GASAL TAHUN AKADEMIK 2023/2024 PRODI MAGISTER ILMU
BIOMEDIK FK UNISSULA
=========================================================================
Mata Kuliah : Basic Science of Immunology
Smt : I (Satu)
Hari/ Tanggal : Kamis, 2 November 2023
Penguji : Dr. dr. Sri Priyantini Mulyani, Sp.A

1. Jelaskan perbedaan sifat respon imun antara Innnate dengan Adaptive

Jawaban :
Imunitas bawaan (disebut juga imunitas alami atau asli) memberikan garis pertahanan
awal terhadap mikroba. Ini terdiri dari mekanisme pertahanan seluler dan biokimia yang
sudah ada bahkan sebelum infeksi dan siap untuk merespons infeksi dengan
cepat. Mekanisme imunitas bawaan bersifat spesifik untuk struktur yang umum pada
kelompok mikroba terkait dan mungkin tidak dapat membedakan perbedaan halus antar
mikroba.

Komponen utama imunitas bawaan adalah:

(1) Penghalang fisik dan kimia, seperti epitel dan bahan kimia antimikroba yang
diproduksi pada permukaan epitel;
(2) Sel fagositik (neutrofil, makrofag), sel dendritik, dan sel pembunuh alami (NK) serta
sel limfoid bawaan lainnya;
(3) Protein darah, termasuk anggota sistem komplemen dan mediator inflamasi lainnya.

Sistem imunitas adaptif (juga disebut imunitas spesifik atau didapat) mengenali dan
bereaksi terhadap sejumlah besar zat mikroba dan nonmikroba. Karakteristik yang
menentukan dari imunitas adaptif adalah kemampuan untuk membedakan zat yang
berbeda, yang disebut spesifisitas, dan kemampuan untuk merespons dengan lebih kuat
terhadap paparan berulang terhadap mikroba yang sama, yang dikenal sebagai
memori. Komponen unik dari imunitas adaptif adalah sel yang disebut limfosit dan
produk yang disekresikannya, seperti antibodi. Zat asing yang menginduksi respon imun
spesifik atau dikenali oleh limfosit atau antibodi disebut antigen.
Gambar 1. Sama seperti resistensi terhadap penyakit dapat bersifat bawaan (bawaan) atau
didapat, mekanisme yang memediasinya dapat dibagi menjadi bawaan (kiri) dan adaptif
(kanan), masing-masing terdiri dari elemen seluler (bagian bawah) dan humoral (yaitu bebas
dalam serum atau cairan tubuh; bagian atas). Mekanisme adaptif, yang baru-baru ini berevolusi,
menjalankan banyak fungsinya melalui interaksi dengan mekanisme bawaan yang lebih tua.

Imunitas bawaan diaktifkan ketika sel menggunakan seperangkat reseptor khusus (Reseptor
pengenalan pola, PRR) untuk mengenali berbagai jenis mikroorganisme (bakteri, virus, dll.)
yang berhasil menembus inang. Pengikatan pada reseptor ini mengaktifkan sejumlah
mekanisme dasar pembuangan mikroba, seperti fagositosis bakteri oleh makrofag dan neutrofil,
atau pelepasan interferon antivirus. Banyak mekanisme yang terlibat dalam imunitas bawaan
sebagian besar sama dengan mekanisme yang bertanggung jawab untuk bereaksi secara non-
spesifik terhadap kerusakan jaringan, dengan menghasilkan peradangan (tutupi bagian kanan
Gambar 1 untuk memahami hal ini). Namun, karena sifat respon imun bawaan bergantung pada
jenis infeksi, istilah 'nonspesifik', meskipun sering digunakan sebagai sinonim untuk 'bawaan',
tidak sepenuhnya akurat. Imunitas adaptif didasarkan pada sifat khusus limfosit (T dan B,
kanan bawah), yang dapat merespons secara selektif terhadap ribuan bahan non-diri, atau
'antigen' yang berbeda, yang mengarah ke memori spesifik dan pola respons yang berubah
secara permanen - adaptasi terhadap lingkungan hewan itu sendiri. Mekanisme adaptif dapat
berfungsi sendiri terhadap antigen tertentu (menutup bagian kiri Gambar 1), namun sebagian
besar efeknya dihasilkan melalui interaksi antibodi dengan komplemen dan sel fagositik
imunitas bawaan, dan dari Sel T dengan makrofag (garis putus-putus). Melalui aktivasi
mekanisme bawaan ini, respons adaptif sering kali memicu peradangan, baik akut maupun
kronis; bila menjadi gangguan disebut hipersensitivitas.

Gambar 2. Garis waktu imunitas bawaan dan adaptif. Mekanisme imunitas bawaan memberikan
pertahanan awal terhadap infeksi. Respon imun adaptif berkembang kemudian dan
memerlukan aktivasi limfosit. Kinetika respon imun bawaan dan adaptif merupakan perkiraan
dan dapat bervariasi pada infeksi yang berbeda.

Respon imun bawaan dan adaptif merupakan komponen dari sistem pertahanan tubuh yang
terintegrasi dimana banyak sel dan molekul berfungsi secara kooperatif. Mekanisme imunitas
bawaan memberikan pertahanan awal yang efektif terhadap infeksi. Namun, banyak mikroba
patogen telah berevolusi untuk melawan imunitas bawaan, dan pemberantasannya
memerlukan mekanisme imunitas adaptif yang lebih kuat. Ada banyak hubungan antara sistem
kekebalan bawaan dan adaptif. Respon imun bawaan terhadap mikroba merangsang respon
imun adaptif dan mempengaruhi sifat respon adaptif. Sebaliknya, respons imun adaptif sering
kali bekerja dengan meningkatkan mekanisme perlindungan imunitas bawaan, menjadikannya
lebih mampu melawan mikroba patogen secara efektif.
Tabel 1. Ciri-ciri Imunitas Bawaan dan Adaptif

bawaan adaptif

Karakteristik

Untuk molekul yang digunakan

bersama oleh kelompok Untuk antigen
Kekhususan mikroba terkait dan molekul mikroba dan
yang dihasilkan oleh sel inang nonmikroba
yang rusak

Sangat besar; reseptor

diproduksi oleh
Keberagaman Terbatas; kode germline
rekombinasi somatik
segmen gen

Penyimpanan Tidak ada Ya

Non-reaktivitas terhadap diri sendiri Ya Ya

Komponen

Limfosit di
Kulit, epitel mukosa; molekul epitel; antibodi yang
Hambatan seluler dan kimia
antimikroba disekresikan pada
permukaan epitel

Protein darah Pelengkap, lainnya Antibodi

Fagosit (makrofag, neutrofil),

Sel sel pembunuh alami, sel limfoid Limfosit
bawaan
2. Jelaskan rangkaian perjalanan aktivasi sel T naïve di jaringan limfoid

Jawaban :
aktivasi sel T
Sel T naif diaktifkan di organ limfoid sekunder oleh APC , terutama DC, APC profesional
dan paling ampuh untuk aktivasi sel T naif . DC terletak di zona sel T kelenjar getah
bening , dan mereka menghadirkan banyak antigen pada saat yang bersamaan. Ketika sel
T mengenali antigen spesifiknya , mereka menjadi aktif, berproliferasi, memproduksi
sitokin, dan berdiferensiasi menjadi sel T efektor atau memori . Setelah aktivasi, sel T
dapat menjalankan fungsi efektornya di jaringan perifer (dibahas nanti). Menurut sifat
dan lokasi antigen, DC dapat menampilkan antigen pada MHC I dan mengaktifkan sel T
CD8+ naif atau hadir pada MHC II dan mengaktifkan sel T CD4+ naif. APC lain seperti sel B
dan makrofag dapat menyajikan antigen ke sel T yang diaktifkan. Sinyal pertama untuk
aktivasi sel T selalu berupa antigen itu sendiri. Sel T tidak hanya mengenali peptida-MHC
tetapi juga memiliki reseptor permukaan dan koreseptor lain yang berpartisipasi dalam
interaksi ini. Sinyal kedua, yang diperlukan untuk aktivasi penuh sel T, disediakan oleh
molekul ko-stimulasi pada APC. B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86) adalah ko-stimulator
paling terkenal pada APC yang diaktifkan, dan mereka berinteraksi dengan CD28 pada sel
T untuk memberikan sinyal kedua. B7 tidak diekspresikan, atau diekspresikan dengan
sangat rendah pada APC yang beristirahat, dan hanya setelah distimulasi oleh antigen
mikroba, ia akan meningkatkan regulasinya. Sel T CD4+ yang teraktivasi juga dapat
menginduksi ekspresi B7 pada APC melalui interaksi CD40-
CD40L. Ekspresi CD40L meningkat setelah aktivasi sel T , yang penting untuk fungsi
efektor sel T. Stimulasi sel T dengan antigen diri umumnya terjadi karena rendahnya
tingkat sinyal B7-CD28, yang lebih bersifat mengatur daripada mengaktifkan, dan penting
untuk menjaga toleransi sel T.105106107
Sinyal pertama dan kedua (sinyal TCR dan CD28) menghasilkan aktivasi PI3 dan Akt
kinase selain PLC dan MAP kinase dan pada akhirnya menghasilkan kelangsungan hidup
sel T, proliferasi, produksi sitokin, dan diferensiasi menjadi sel efektor dan memori. Sel
efektor dan memori tidak terlalu bergantung pada sinyal kedua, dan oleh karena itu,
mereka dapat diaktifkan dengan APC lain.
Baik B7 maupun CD28 memiliki anggota keluarga lain dengan fungsi berbeda. Keluarga
CD28 terdiri dari ICOS (CD278), protein terkait limfosit T sitotoksik (CTLA)−4 (CD152),
dan PD-1. ICOS penting untuk kejadian pusat germinal , pengembangan TfH, dan produksi
antibodi. CTLA-4 dan PD-1 memiliki fungsi penghambatan dan penting untuk fase
pembatas respon imun. Kedua reseptor ini juga berperan dalam toleransi sel T, dan
disregulasi ekspresi keduanya menyebabkan gangguan autoimun. Ligan dari reseptor
tersebut masing-masing adalah ICOSL, B7, dan ligan kematian terprogram (PD-
L)1. Pemblokiran interaksi B7:CD28 oleh CTLA-4-Ig adalah terapi yang disetujui
untuk penolakan transplantasi dan artritis reumatoid . CTLA-4-Ig memiliki domain
ekstraseluler CTLA-4, dan domain intraselulernya adalah Fc IgG manusia. CTLA-4
memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap B7 dibandingkan dengan CD28. Oleh karena
itu, digunakan untuk blokade B7:CD28. Antibodi terhadap CTLA-4 dan PD-1 digunakan
dalam imunoterapi kanker karena dapat memblokir fungsi penghambatan molekul-
molekul ini.108
Setelah aktivasi sel T, ekspresi permukaan CD69, CD25 , dan CD40L meningkat. Setelah
peningkatan CD69, reseptor sphingosine 1-fosfat menurun, dan ini memediasi pelepasan
sel T dari organ limfoid. Sphingosine 1-phosphate memiliki konsentrasi tinggi di organ
limfoid, dan sel T naif sangat mengekspresikan reseptor sphingosine 1-phosphate, yang
menarik sel-sel ini ke organ limfoid primer. CD25 atau rantai α reseptor IL-2 melakukan
peningkatan regulasi pada aktivasi sel T , dan ini memungkinkan sel T merespons IL-2
(faktor pertumbuhan, diferensiasi, dan kelangsungan hidup sel T). Reseptor
sitokin lain selain molekul adhesi (integrin seperti antigen terkait fungsi limfosit (LFA)−1
dan antigen sangat lambat (VLA)−4, dan selektin seperti CD62L) juga diregulasi selama
proses aktivasi sel T dengan tujuan membantu sel T untuk melakukan fungsi efektornya
dan bermigrasi ke jaringan yang berbeda.109
IL-2 adalah faktor pertumbuhan sel T utama, dan transkripsi dari gen IL-2, selain ekspresi
reseptornya, diinduksi setelah aktivasi sel T naif. IL-2 menginduksi
protein antiapoptosis seperti BCL-2. Ini juga mendorong siklus sel melalui aktivasi sinyal
mamalia target rapamycin (mTOR). Sitokin lain seperti produksi IFN-γ dan IL-4 juga
dipengaruhi dan ditingkatkan oleh IL-2. Treg secara konstitutif mengekspresikan reseptor
IL-2 karena IL-2 penting untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel-sel ini. IL-2 juga
mendorong ekspansi klon sel T hingga 1000 dan hingga 50.000 kali lipat untuk sel T CD4+
dan CD8+ yang spesifik antigen . Sel T efektor menghasilkan sitokin lain dan
mempengaruhi sel lain seperti sel B dan makrofag selama respon imun. 110
Bagian penting lainnya dari proses aktivasi sel T adalah pembentukan sel T memori, yang
menjamin kekebalan jangka panjang terhadap antigen. Proses pembentukan sel T
memori belum sepenuhnya dipahami, namun kita tahu bahwa sebagian sel T berubah
menjadi sel memori, yang dapat bertahan seumur hidup dan mengekspresikan protein
antiapoptosis tingkat tinggi. Pembentukan memori membuat imunisasi melalui vaksin
dapat dilakukan karena sel-sel ini dapat merespons lebih cepat dan lebih kuat terhadap
antigen dibandingkan dengan sel T naif. Dipercayai bahwa frekuensi sel T memori
terhadap antigen tertentu lebih tinggi dibandingkan dengan sel naif spesifik. Sel memori
 mempunyai kemampuan memperbarui diri tanpa adanya antigen dan setelah infeksi
ulang, sel tersebut dapat dengan cepat bermigrasi ke jaringan infeksi dan merespons
dalam beberapa hari. IL-7 adalah sitokin penting untuk kelangsungan hidup sel memori
dan sel T memori mengekspresikan reseptor IL-7 (CD127). Oleh karena itu, CD127 adalah
penanda permukaan sel memori. Penanda sel T memori lainnya termasuk CD45RO dan
CD27. Saat ini, populasi sel memori telah dibagi menjadi dua kategori memori sentral
(TCM) dan memori efektor (TEM) berdasarkan lokasi tempat tinggal dan fungsinya. TCM
menjadi rumah bagi kelenjar getah bening karena mereka mengekspresikan CCR7 , dan
CD62L dan mereka memelihara reservoir sel memori. Mereka memiliki fungsi efektor
yang rendah. Di sisi lain, TEM tidak mengekspresikan penanda homing, dan berfungsi
sebagai sel memori yang dengan cepat berubah menjadi sel T efektor di jaringan, dan
menghasilkan sitokin seperti IFN-γ.111
Aktivasi sel T ditolak setelah eliminasi antigen. Hal ini sebagian disebabkan oleh
kurangnya rangsangan, yang menyebabkan berkurangnya ketersediaan IL-2, dan
penurunan ekspresi protein antiapoptosis. Akibatnya, sel-sel yang diaktifkan mati dan
melemahkan respon imun. Seperti disebutkan sebelumnya, beberapa reseptor seperti PD-
1 dan CTLA-4 juga kemudian diekspresikan pada sel T yang teraktivasi, dan mereka
membantu membatasi respons imun.

3. Jelaskan secara singkat mengapa penyembuhan jaringan bisa bergeser ke arah kronik ?

Jawaban : proses penembuhan kulit normal makrofag akan meningkatkan angiogenesis

mengaktifkan fibroblast, pengisian matrik ekstra seluler lalu luka sembuh. Sedangkan
pada chronic wound healing terjadi proses kegagalan untuk membunuh bakteri dan tidak
terjadi agregasi trombosit yang baik. Hal ini karena makrofag bekerja secara berlebihan
sehingga dia tidak bisa menghentikan tugasnya, hanya bisa berfungsi sebagai
proinflammatory dan tidak berubah menjadi anti inflammatory, akhirnya terjadi
pelepasan serta peningkatan matrik metalloproteinase yang akan merusak growth factor
yang menyebabkan tidak ada reepitelisasi yang baik dibasa layer. Sehingga terjadi hiper
inflamasi tidak ada penyembuhan secara sempurna, tidak ada angiogenesis, tidak ada
matriks sehingga luka basah secara terus menerus fibroblast menjadi tidak berfungsi
karena kelelehan dan makin meningkatkan metalloproteinase dan meghentikan
reepitelisasi dan merusak matriks ekstraseluler yang dibentuk sebelumnya, akhirnya
bakteri membentuk biofilm yang sangat sulit sekali untuk diatasi. Netrofil yang terus
dirangsang juga akan meningkatkan MMPs dan ROS yan menyebabkan luka menjadi lama
sembuh.
4. Jelaskan peranan Thymus dalam pencegahan penyakit autoimun yang berkaitan
dangan peranan MHC I dan II ?

Jawaban : Timus adalah organ yang sangat penting bagi sistem kekebalan tubuh yang
berfungsi sebagai mekanisme pertahanan tubuh yang memberikan pengawasan dan
perlindungan terhadap beragam patogen, tumor, antigen, dan mediator kerusakan
jaringan. Sistem kekebalan terdiri dari jaringan kompleks komponen seluler dan
molekuler yang dibagi lagi menjadi kelompok yang tidak bergantung pada timus
(bawaan) dan bergantung pada timus (adaptif) yang berfungsi secara sinergis dalam
semua respons imun. Imunitas bawaan merupakan garis pertahanan pertama dan
dimediasi oleh sel imun bawaan seperti makrofag jaringan, sel dendritik (DC), dan
granulosit yang memperoleh fungsi efektornya dalam beberapa menit hingga jam
setelah paparan antigen. Sel bawaan diaktifkan melalui reseptor pengenalan pola
yang dikodekan (PRR) garis kuman, termasuk reseptor seperti tol (TLR) dan reseptor
mirip NOD (NLRP) yang mengenali fitur invarian dari patogen (pola molekuler
terkait patogen atau PAMPS) dan kerusakan jaringan. (Untuk ulasannya,
lihat 1 ). Setelah diaktifkan, sel bawaan seperti makrofag dan neutrofil dapat secara
efektif membersihkan antigen melalui fagositosis. Jenis sel bawaan lainnya, seperti
DC mengambil dan memproses antigen, menghasilkan ekspresi epitop antigenik
bersama dengan molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) atau HLA. DC
ini kemudian dapat berfungsi sebagai sel penyaji antigen (APC) untuk menyiapkan
sistem imun adaptif. Dengan cara ini, respons bawaan awal digabungkan dan
memfasilitasi imunitas adaptif.

Sistem imun adaptif terdiri dari limfosit T dan B yang mengekspresikan reseptor
pengenalan antigen spesifik dan mengembangkan fungsi efektor yang sangat
terspesialisasi dengan kemampuan untuk membentuk memori imunologis jangka
panjang. Baik sel B maupun sel T berkembang dari nenek moyang yang berasal dari
sumsum tulang; sementara sel B matang diekspor ke perifer langsung dari sumsum
tulang, perkembangan, pematangan, dan ekspor sel T memerlukan langkah
diferensiasi penting agar dapat terjadi di timus. Proses diferensiasi sel T yang
bergantung pada timus mencakup ekspresi reseptor sel T permukaan sel (TCR) yang
spesifik antigen melalui rekombinasi segmen gen yang dikodekan germline, dan
“pendidikan” timus yang melibatkan seleksi negatif dari sel T yang berpotensi reaktif
sendiri dan seleksi positif dari sel T. Sel T dengan kapasitas untuk mengenali antigen
yang ditemui di perifer. Proses timus yang penting ini memastikan bahwa sel T dapat
mengenali antigen dalam konteks self-MHC, namun tidak menimbulkan reaktivitas
diri.

Satu yang diekspor dari timus, sel T “naif” yang dihasilkan mengisi beberapa organ
limfoid sekunder termasuk limpa dan banyak kelenjar getah bening. Sel T naif
diaktifkan oleh antigen yang disajikan oleh DC di situs limfoid, menghasilkan
proliferasi dan diferensiasi sel T menjadi sel efektor yang dapat bermigrasi ke
berbagai jaringan tempat pertemuan patogen. Berbagai jenis sel T efektor memediasi
beragam fungsi termasuk meningkatkan respons inflamasi, memediasi sitotoksisitas
seluler langsung terhadap sel yang terinfeksi virus atau sel tumor, atau membantu sel
B berdiferensiasi menjadi sel yang mensekresi antibodi, dan peralihan kelas dari
isotipe antibodi yang berbeda. Mayoritas respons antibodi terhadap antigen protein,
patogen virus dan bakteri memerlukan bantuan sel T; Namun, ada dua jenis respons
sel B yang terjadi secara independen terhadap sel T. Jenis antigen tertentu seperti
polisakarida berulang di dalam dinding sel bakteri dapat secara langsung mengikat
silang BCR dan mengaktifkan sel B, dan telah disebut sebagai “antigen yang tidak
bergantung pada timus”. Selain itu, antibodi “alami” yang merupakan bagian dari
respons imun bawaan, juga dapat dihasilkan tanpa adanya sel T2 . Selain
pengecualian-pengecualian ini, sel T sangat penting untuk sebagian besar aspek
imunitas adaptif, dan karena respon imun bawaan itu sendiri tidak dapat secara
efektif menghilangkan sebagian besar patogen, kehidupan tanpa sel T tidak akan
berkelanjutan.

Peran timus dalam perkembangan dan fungsi sel T merupakan proses yang sangat
diatur di dalam jaringan; diferensiasi dan kejadian spesifik terjadi di daerah kortikal
dan medula 3 , dan diatur seiring bertambahnya usia. Struktur timus terdiri dari sel
stroma khusus yang disebut sel epitel timus (TEC) yang terdiri dari dua subset
utama: sel epitel timus kortikal dan meduler (masing-masing cTEC dan mTEC), yang
mengatur pemilihan sel T positif dan negatif; lokalisasi dan interaksi pengembangan
timosit dengan subset TEC sangat penting untuk ekspor sel T yang tepat 4 . Selain itu,
keluaran timus juga sangat diatur oleh usia dan tahap kehidupan; Produksi sel T yang
bergantung pada timus sangat penting selama perkembangan janin dan awal
kehidupan, namun tidak diperlukan lagi setelahnya dan berkurang pada awal masa
dewasa. Bayi yang lahir dengan timus yang kurang berkembang (akibat sindrom
DiGeorge atau mutasi FoxN1) menderita infeksi yang mengancam nyawa yang
mengakibatkan kematian dini pada tahun pertama kehidupannya, karena
berkurangnya jumlah dan gangguan fungsi sel T perifer 5 - 7 . Transplantasi timus pada
awal kehidupan dapat membentuk jumlah dan fungsi sel T yang normal serta
memungkinkan individu tersebut bertahan hidup dan berkembang 5 , 6 , 8 . Sebaliknya,
timektomi pada masa bayi dan anak usia dini biasanya dilakukan selama operasi
jantung untuk memperbaiki kelainan bawaan, tidak mengganggu fungsi sel T perifer
dan respons imun 9 , 10 , karena bayi dilahirkan dengan komplemen sel T lengkap di
bagian perifer. Selain itu, terdapat beberapa mekanisme periferal untuk
mempertahankan jumlah sel T yang sebagian telah dijelaskan pada tikus dan baru
mulai dipahami pada manusia.

Dalam ulasan ini, kita akan membahas bagaimana struktur kompleks timus
menyediakan lingkungan mikro yang unik untuk mengatur diferensiasi timosit dan
TEC, dan mendidik sel T untuk mengenali diri dari bukan diri. Kami akan meninjau
bagaimana perkembangan sel T terjadi di timus dan pos pemeriksaan perkembangan
yang dilalui timosit untuk menjadi sel T matang yang diekspor ke perifer. Kami juga
akan membahas regulasi fungsi timus terkait usia berdasarkan hasil penelitian pada
tikus dan manusia, serta implikasinya terhadap imunosenensi dan regulasi.

Struktur dan perkembangan timus

Perkembangan sel epitel timus (TEC) sangat penting untuk organogenesis timus yang
terjadi selama perkembangan janin. Studi yang menggunakan embrio tikus telah
menjelaskan beberapa faktor intrinsik pada TEC yang memainkan peran penting
dalam pengembangan struktur timus baik sebelum dan sesudah
kelahiran 3 , 11
. Faktor transkripsi FoxN1 sangat penting untuk semua pengembangan
dan pemeliharaan TEC (janin dan pascakelahiran); hilangnya FoxN1 menyebabkan
hilangnya struktur timus dan penyakit autoimun pada manusia dan tikus 12 - 17 FoxN1
sangat diekspresikan oleh sel epitel timus embrionik dan setidaknya 50% TEC
pascakelahiran mempertahankan ekspresi FoxN1, menyoroti pentingnya hal
tersebut 18 . Regulasi ekspresi FoxN1 pada TEC belum sepenuhnya dipahami
meskipun jalur pensinyalan seperti protein morfogenetik tulang (BMP) dan faktor
tak bersayap/terintegrasi (wnt ) telah dijelaskan19,20 . Sedikit yang diketahui tentang
regulasi FoxN1 pada manusia, dan perannya dalam menjaga integritas timus.

Perkembangan jaringan timus yang tepat memerlukan pembentukan daerah kortikal

dan meduler yang berbeda secara struktural dan fungsional melalui pengembangan
cTEC dan mTEC. TEC janin awal bersifat bipoten, sehingga menimbulkan sel epitel
kortikal dan meduler (masing-masing cTEC dan mTEC) 12 , 21 , 22 . Setelah kembali ke
struktur timus, diferensiasi cTEC dan mTEC dilanggengkan oleh mekanisme
tambahan yang unik untuk setiap garis keturunan sel epitel kortikal atau
meduler. Garis keturunan cTEC dan mTEC menunjukkan ekspresi penanda spesifik
yang berbeda; cTEC dapat diidentifikasi dengan ekspresi permukaan Cytokeratin 8,
Ly51 dan CD205 sedangkan mTECs mengekspresikan sitokeratin 5, CD80 dan
UEA1 23 . Meskipun penanda ini mengidentifikasi garis keturunan TEC tertentu,
ekspresi faktor-faktor ini bervariasi dalam setiap subset, yang mungkin
mencerminkan tahap pematangan 3 , 24 . Studi terbaru mengenai profil transkriptom
TEC murine pada tingkat sel tunggal mengungkapkan bahwa heterogenitas seluler
TEC mungkin mencerminkan tahap perkembangan TEC 25 .

Faktor transkripsi kunci lainnya yang penting dalam fungsi TEC, protein pengatur
autoimun (AIRE) yang ditunjuk secara spesifik diekspresikan oleh mTEC dan
berfungsi untuk menginduksi ekspresi promiscuous dari antigen yang dibatasi
jaringan (TRA) seperti insulin (spesifik pankreas) dan protein spesifik
ginjal 26 - 30 , 26 , 27 , 31 . Presentasi TRA oleh mTECS adalah salah satu mekanisme kunci
yang mengarah pada penghapusan sel T self-atau auto-reaktif di timus yang
membentuk toleransi sentral. Defisiensi AIRE menyebabkan autoimunitas yang kuat
pada manusia dan tikus 32 , 33 . Pada manusia, disfungsi AIRE menyebabkan kelainan
langka yang disebut autoimun poli endokrinopati-kandidiasis-ektodermal distrofi
(APECED) 26 , ditandai dengan penyakit autoimun multi-endokrin, kandidiasis
mukokutan kronis dan distrofi enamel gigi dan kuku34 . Lebih dari 40 mutasi pada
gen AIRE yang menyebabkan disfungsi protein telah diidentifikasi menyebabkan
penyakit bawaan resesif autosomal ini 34 . Bersama-sama, faktor spesifik TEC tidak
hanya penting untuk integritas struktural timus, namun juga memainkan peran
penting dalam mendorong pengembangan dan pemilihan timosit seperti dijelaskan
di bawah.

Perkembangan sel T di timus

Tahap paling awal perkembangan sel T berasal dari sumsum tulang (BM) sebagai sel
induk hematopoietik (HSC) yang memperbaharui diri dan dapat berdiferensiasi
menjadi nenek moyang myeloid dan limfoid; yang terakhir menimbulkan limfosit T
dan B. Progenitor limfoid bersirkulasi keluar dari sumsum tulang dan progenitor
limfoid yang mengekspresikan ligan glikoprotein terpilih trombosit (P) 1 (PSGL1)
akan memasuki timus melalui interaksinya dengan P-selektin pada sel endotel
timus. Sinyal pelacak timus tambahan diterima melalui kemokin yang berikatan
dengan CCR7 dan CCR9 pada sel progenitor 35-37 . Langkah homing timus ini adalah langkah
paling awal dalam pengembangan sel T fungsional yang dijelaskan di bawah dan
digambarkan dalam diagram.

Gambar 1.

Gambar 1:
Perkembangan sel T di timus.
Sel progenitor limfoid yang berasal dari sumsum tulang (BM) memasuki timus untuk
memulai komitmen terhadap garis keturunan sel T, menjadi timosit 'DN' negatif ganda
(oranye tan) berdasarkan kurangnya ekspresi koreseptor CD4 dan CD8. Timosit DN
berkembang melalui tahapan DN1-4 yang berurutan, sebagaimana ditentukan oleh
ekspresi koordinat CD44 dan CD25 pada permukaan sel. Rantai β reseptor sel T (TCR)
diekspresikan di DN3, memicu perkembangan dan pematangan menjadi timosit 'DP'
positif ganda (merah muda) yang mengekspresikan koreseptor CD4 dan CD8. Seleksi
positif menggambarkan seleksi timosit ke dalam garis keturunan sel T sitotoksik CD4, T-
helper, atau CD8 untuk menjadi sel T 'SP' CD4 atau CD8 positif tunggal (merah
marun). Setelah seleksi positif, sel T SP CD4 + atau CD8 + bermigrasi ke medula untuk
melalui seleksi negatif yang dimediasi oleh mTEC, dimana sel T SP autoreaktif dihapus
melalui apoptosis sedangkan sel SP T yang lolos seleksi negatif diekspor ke perifer. Proses
timopoiesis ini menghasilkan populasi darah tepi dan situs limfoid dengan sel T CD4 + dan
CD8 + naif serta sel T regulator CD4 + (Treg).

Migrasi timosit dalam lingkungan mikro timus mengarahkan perkembangannya yang

tepat 38 , 39 . Timosit dipandu oleh berbagai kemokin yang disekresikan oleh sel stroma
termasuk cTECS dan mTEC yang mengatur pergerakannya dari meduler ke daerah
kortikal dan kembali ke daerah meduler di dalam timus sebelum keluar ke perifer
(Gambar 1). Dimulai pada persimpangan kortikal-meduler, progenitor limfoid turunan
BM pertama-tama berkomitmen pada garis keturunan sel T dengan menerima ligan takik
(DLL4) dan IL-7 yang disediakan oleh cTEC untuk menjadi prekursor timus awal (ETP)
40, 41, juga disebut sebagai “ double timosit negatif” karena kurangnya ekspresi koreseptor CD4
dan CD8 yang merupakan penanda sel T matang. DN1/ETP terus bermigrasi menuju
wilayah kortikal subkapsular, memicu perkembangannya menjadi tahap DN2 dan DN3 di
mana mereka mulai mengatur ulang lokus TRB 42 , 43 , dan
mengekspresikan CD25/CD44
(Gambar 1). Pematangan ke tahap DN3 melibatkan pos pemeriksaan β-seleksi di mana
timosit maju ke tahap perkembangan berikutnya hanya ketika mereka berhasil
menghasilkan penataan ulang rantai TCRβ dalam bingkai. Rantai TCRβ yang disusun
ulang dipasangkan dengan rantai pra-TCRα dan diuji kemampuannya untuk membentuk
kompleks pra-TCR permukaan sel 44 . Ekspresi kompleks pra-TCR yang berhasil memulai
proliferasi dan diferensiasi dari DN3 menjadi DN4 dan menjadi timosit “Double positif”
(CD4 + CD8 + ) yang ditandai dengan koekspresi kedua koreseptor 45 , 46 . Sel-sel DP ini
membentuk sebagian besar timosit di timus selama awal kehidupan47 .

Pembentukan timosit DP merupakan langkah kunci dalam pengembangan sel T, karena

tahap inilah yang mengalami pematangan akhir dan seleksi untuk kemungkinan diekspor
ke perifer. Kompleks TCR yang matang terbentuk selama tahap DP ini setelah penataan
ulang TRA , ekspresi rantai TCR fungsional dan hubungan dengan rantai TCRβ dan
molekul pemberi sinyal CD3. Timosit DP yang mengekspresikan TCR matang kemudian
menjalani seleksi positif untuk pengenalan peptida dalam konteks kompleks
histokompatibilitas mayor mandiri (MHC). Melalui proses ini, pengenalan aviditas rendah
terhadap peptida diri: MHC diri pada cTEC oleh kompleks TCR menghasilkan sinyal positif
untuk bertahan hidup (seperti Bcl-2) sementara tidak adanya pengenalan menyebabkan
kematian karena pengabaian 48 . Pengenalan peptida diri: MHC diri juga sebagian diatur
oleh koreseptor CD4 dan CD8 yang mendorong pilihan garis keturunan menjadi sel
“single positif” (SP) yang mengekspresikan koreseptor CD4 atau CD8 49 (Gambar 1). Sel T
 SP yang baru dihasilkan ini masih belum siap untuk diekspor, karena memerlukan
peristiwa seleksi lain untuk menyaring sel T yang reaktif sendiri.

5. Jelaskan perbedaan karakter/fungsi antara sel Dentritik konvensional (DCs) dengan

sel dentritik folikuler (FDCs)
Jawaban : Sel dendritik (DC) adalah sel penyaji antigen profesional yang sangat
penting untuk menginduksi imunitas adaptif dan toleransi. Secara tradisional DC
telah dibagi menjadi dua subtipe terpisah, yang terdiri dari DC konvensional dan
non-konvensional. Mereka tersebar di berbagai organ tubuh dan terdiri dari
populasi yang heterogen, yang telah terbukti menunjukkan perbedaan dalam hal
ekspresi, fungsi, dan asal penanda permukaan. Studi terbaru telah memberikan
pencerahan baru pada proses diferensiasi DC dan distribusi subtipe DC di berbagai
organ. Meskipun monosit, makrofag, dan DC memiliki progenitor makrofag-DC yang
sama, populasi progenitor DC yang umum telah diidentifikasi yang secara eksklusif
menghasilkan DC dan bukan monosit atau makrofag.
Sel dendritik pada awalnya diklasifikasikan secara luas menjadi dua kelompok, yang
meliputi DC konvensional dalam kondisi tunak dan DC non-konvensional. 26 DC
konvensional dalam keadaan tunak dianggap memiliki bentuk dan fungsi DC, sedangkan
DC non-konvensional adalah DC yang biasanya tidak terlihat dalam keadaan tunak namun
muncul sebagai respons terhadap rangsangan inflamasi. DC non-konvensional pada
awalnya mencakup DC plasmacytoid dan DC yang diturunkan dari
monosit. 7 , 8 , 14 , 26 Namun, identifikasi subset DC yang berasal dari monosit tetapi muncul
tanpa adanya inflamasi pada kondisi tunak semakin mempersulit klasifikasi DC. Karena
DC mempunyai banyak jalur perkembangan, DC yang muncul dari pra-DC dengan fungsi
DC klasik dapat dianggap sebagai DC konvensional, sedangkan DC non-konvensional dapat
mencakup DC yang diturunkan dari monosit bersama dengan DC plasmacytoid, yang
walaupun berasal dari CDP dan bukan monosit yang berbeda fungsinya.Gambar
2memberikan klasifikasi berbagai subtipe DC sebagai DC konvensional atau non-
konvensional.
Gambar 2
Klasifikasi subset sel dendritik (DC) menjadi DC konvensional dan non-konvensional. DC
konvensional berasal dari nenek moyang DC umum dan populasi pra-DC dan selanjutnya
dibagi menjadi DC migrasi dan limfoid. DC non-konvensional termasuk DC plasmacytoid,
yang berasal dari populasi pra-DC bersama dengan subset DC yang diturunkan dari
monosit, dan ditemukan di berbagai organ perifer.

Sel dendritik folikular (FDC) ditemukan di folikel germinal kelenjar getah bening
dan memiliki beberapa fungsi berbeda, termasuk aktivasi sel B dan pemeliharaan
memori imunologis.
Tidak seperti sel dendritic konvensional lainnya, FDC tidak memproses antigen
untuk dipresentasikan ke sel T. Sebaliknya, mereka menstimulasi respon CD4Th2
dan memelihara memori melalui mekanisme yang unik. Dengan menggunakan
repertoar reseptor, FDC mengikat antigen yang diproses dan tidak diproses ke
dalam struktur tiga dimensi berbentuk manik-manik yang disebut ikosom.
Antigen dapat disimpan dalam ikosom selama berbulan-bulan dan mungkin
bertahun-tahun. Untuk merangsang produksi antibodi, antigen dilepaskan secara
perlahan, diproses oleh sel B, dan dipresentasikan ke sel T dalam konteks molekul
kelas II. Sitokin yang dihasilkan dari FDC juga berkontribusi terhadap aktivasi dan
diferensiasi sel B menjadi sel plasma. Sebagai konsekuensi dari stimulasi sel B
yang terus-menerus, antibodi dan sel memori terus diproduksi.