Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Tinjauan

Simfoni pensinyalan: reseptor sel T menyetel

diferensiasi sel T yang dimediasi sitokin
Wei Shan Huang1dan Avery Agustus1
Departemen Mikrobiologi dan Imunologi, Universitas Cornell, Ithaca, New York, AS
DITERIMA 12 JUNI 2014; DIREVISI 3 NOVEMBER 2014; DITERIMA 13 NOVEMBER 2014. DOI: 10.1189/jlb.1RI0614-293R

ABSTRAK
Pengembangan, diferensiasi, dan pemeliharaan sel T diatur oleh 2
sumbu pensinyalan utama: TCR spesifik antigen dan sinyal yang
dimediasi sitokin. TCR memberi sinyal pengenalan antigen diri dan
antigen asing untuk mengontrol homeostasis sel T untuk toleransi dan
imunitas imun, yang diatur oleh berbagai sitokin untuk menentukan
homeostasis dan diferensiasi subset sel T. Pensinyalan TCR dapat
bersinergi dengan atau memusuhi pensinyalan yang dimediasi sitokin
untuk menyempurnakan nasib sel T; Namun, yang terakhir kurang
diselidiki. Model murine dengan kekuatan pensinyalan TCR yang
dilemahkan telah mengungkapkan bahwa pensinyalan TCR dapat
berfungsi sebagai mesin umpan balik pengaturan untuk homeostasis
sel T dan diferensiasi dalam lingkungan sitokin diferensial, seperti T
yang dimediasi IL-2regperkembangan; IL-7- dimediasi, naı̈ve CD8+
homeostasis sel T; dan CD8 memori bawaan yang diinduksi IL-4+
perkembangan sel T. Dalam ulasan ini, kami membahas pembicaraan
silang simfoni antara TCR dan respons yang dimediasi sitokin yang
secara berbeda mengontrol perilaku sel T, dengan fokus pada
penyetelan negatif oleh aktivasi TCR pada efek sitokin.
J.Leukoc. Biol.97: 477–485; 2015.
Perkenalan
Diferensiasi garis keturunan sel T bergantung pada 2 sinyal utama: 1,
melalui TCR spesifik antigen dan lainnya, melalui 1 atau lebih reseptor
sitokin. TCR digunakan oleh sel T konvensional untuk mengenali
antigen peptida yang disajikan oleh MHC kelas I atau II, yang
diekspresikan oleh APC. Hal ini terjadi selama tahap perkembangan
yang berbeda, dari seleksi yang digerakkan oleh antigen di timus dan
homeostasis emigrasi pasca timus hingga respons sel T naif terhadap
antigen spesifik di perifer selama respons imun untuk menghasilkan
sel T efektor dan memori dan respons sel T terakhir. paparan ulang
antigen [1, 2]. Seiring dengan pensinyalan TCR selama pengembangan
sel T, homeostasis, aktivasi, dan reaktivasi, pensinyalan sitokin sangat
penting untuk proliferasi sel T, subset spesialisasi, pembangkitan
memori, pemeliharaan, dan penarikan kembali
[3–5]. UmumGc sitokin, termasuk IL-2, -4, -7, -9, -15, dan -21,
gunakan IL-2RGsebagai bagian dari kompleks reseptor dan sinyal
melalui jalur JAK/STAT, bekerja bersama dengan sinyal TCR untuk
mendorong homeostasis sel T normal, serta respon imun [6]. Efek
sitokin ini dalam mengatur diferensiasi subset sel T spesifik telah
diselidiki dengan baik; namun, apakah dan bagaimana sinyal TCR
memodulasi efek sitokin ini masih kurang dipahami. Di sini, kami
meringkas temuan terbaru yang menyarankan peran pengaturan
kritis TCR dan pensinyalan proksimalnya dalam pengembangan sel
T yang dimediasi sitokin atau "penyetelan TCR".
TCR SIGNALING SEBAGAI NEGATIVE TUNER DALAM
PENGEMBANGAN SEL T DAN HOMEOSTASIS
Aktivasi TCR oleh kompleks peptida/MHC memicu kaskade pensinyalan
hilir yang dapat berkontribusi pada berbagai hasil tergantung pada
tahap kehidupan sel T [1, 7]. Setelah TCR memicu, keluarga Src kinase
Lck diaktifkan, yang mengarah ke fosforilasi ITAM di kompleks TCR/
CD3, sebuah peristiwa yang mengarah pada perekrutan dan aktivasi
ZAP70, yang memfosforilasi lebih lanjut protein adaptor LAT dan SLP-76
[8–12] (lihat juga ulasan; referensi [13]). PI3K juga diaktifkan oleh Lck,
mengkatalisasi pembentukan lipid fosfatidlinositol (3,4,5)- trisfosfat
yang berinteraksi dengan dan merekrut ITK ke membran plasma [14].
ITK kemudian dapat berinteraksi dengan protein adaptor LAT dan
SLP-76, yang sangat penting untuk aktivasi pensinyalan TCR yang
efisien [15, 16]. Y145 di SLP-76 terlibat dalam pensinyalan hilir ITK, dan
sel T yang mengekspresikan mutan Y145F dari SLP-76 menunjukkan
cacat perkembangan dan fungsional yang serupa dengan mereka yang
kekurangan ITK [17, 18]. Pengelompokan ITK / SLP-76 ini adalah bagian
dari kompleks multiprotein yang mampu mengatur sitoskeleton aktin
dan sinyal hilir lainnya (untuk ulasan, lihat referensi [7, 19–21]).
Kompleks multiprotein ini selanjutnya mengarah pada fosforilasi PLC-G
oleh ITK [22, 23]. PLC-Gmengkatalisis generasi second messenger, yang
memicu pelepasan kalsium [24-27] dan selanjutnya aktivasi dan
translokasi nuklir NFAT [13] dan aktivasi PKCkamu→Akt→NF-kB [28–30]
dan RAS→MAPK [13] jalur. Jalur ini dapat mengontrol banyak kejadian
selama hidup sel T, termasuk perkembangan dan diferensiasi.

Singkatan:2/2=kurang,Gc = reseptor sitokin umumGrantai, Akt = protein kinase B,

CICD = kematian sel yang diinduksi sitokin, CIS1 = homologi Src yang diinduksi
sitokin 2 protein 1, Dok-1 = hilir tirosin kinase 1, Eomes = eomesodermin, Foxp3 =
kotak forkhead p3, GFI-1 = pertumbuhan independensi faktor 1, HIF-1a =faktor
1. Korespondensi: Departemen Mikrobiologi & Imunologi, Fakultas
yang diinduksi hipoksia 1-A,IMP = fenotipe memori bawaan,SayaNKT = sel T NK
Kedokteran Hewan, VMC 5121, Universitas Cornell, Ithaca, NY, USA.
invarian, ITK = kinase sel T yang diinduksi IL-2, Email: weishan.huang@cornell.edu (WH); averyaugust@cornell.edu (AA);
(bersambung ke halaman berikutnya) Twitter: http://www.twitter.com/CornellPathogen

0741-5400/15/0097-477©Masyarakat Biologi Leukosit Volume 97, Maret 2015Jurnal Biologi Leukosit477


Meskipun pensinyalan TCR diperlukan dan merupakan pengatur
positif dalam diferensiasi CD4+progenitor naif ke sel Th1, Th2, dan
Th17 [31-33], telah terbukti memiliki peran yang lebih kompleks
dalam diferensiasi CD4+nenek moyang naı̈ve untuk Treg
[34–37]. Dalam CD8+Sel T, sinyal TCR dapat berkontribusi pada sirkuit umpan
balik pengaturan yang mengoptimalkan CD8+Pemeliharaan homeostatis sel
T diatur oleh sitokin IL-7 [38]. Selain itu, pensinyalan TCR yang dilemahkan
secara fungsional meningkatkan perkembangan IMP CD8 yang diinduksi
IL-4+Sel T dari CD8+progenitor timus yang naif [39]. Temuan terakhir
mengungkapkan keserbagunaan pensinyalan TCR dalam memodulasi
respons sel T yang dimediasi sitokin di luar gagasan yang dipegang
sebelumnya tentang perannya dalam proses ini. Oleh karena itu, sinyal
intraseluler yang dipicu oleh TCR dapat berkontribusi pada penyetelan sinyal
yang dimediasi sitokin. Pada bagian selanjutnya, kami membahas data
terbaru yang menunjukkan bahwa jalur yang dipicu TCR secara negatif
mengatur atau "menyesuaikan" respons sel T terhadap sinyal yang
dimediasi sitokin, sehingga mengatur homeostasis dan diferensiasi sel T.
TCR SIGNALING NEGATIF TUNES IL-2-MEDIATED T
REGDIFERENSIASI
CD4+Tregadalah regulator imun penting yang mempromosikan
toleransi diri dalam pencegahan autoimunitas [40, 41] dan bertindak
untuk menahan respon inflamasi terhadap patogen [42, 43]. tTreg
berkembang dari CD4+Sel SP T di timus ketika mereka menerima sinyal
tinggi melalui TCR (setelah bertemu dengan kompleks antigen/MHC
tingkat tinggi atau afinitas tinggi) dan reseptor kostimulatori CD28. TT
yang sedang berkembang iniregmengekspresikan faktor transkripsi
Foxp3 dan selanjutnya dapat bertahan dengan mengatur IL-2R,
menstabilkan Tregfenotip [44–48]. Demikian juga, naı̈ve CD4+
Sel T di perifer dapat condong ke arah Tregnasib ketika TCR
mereka dipicu di hadapan IL-2 dan TGF-B, mengarah ke
generasi ITreg[49–53]. Sinyal TCR yang memicu perkembangan
Tregtelah dipelajari secara intensif, dan kekuatan sinyal TCR
telah diusulkan menjadi parameter penting dalam
pengembangan Treg(misalnya, tTreg
[54–57]). Sinyal TCR sangat penting untuk induksi Foxp3, serta efek
independen Foxp3 yang mengarah pada pengembangan Treg(misalnya,
ITreg[58, 59]). Keseimbangan antara IL-2 dan TGF-Bsangat penting
untuk ITregkelimpahan dan ukuran populasi [60], dan pensinyalan IL-2
melalui STAT5 sangat diperlukan untuk kelangsungan hidup sel
pengekspres Foxp3 selama tTreggenerasi dan homeostasis [45, 46].
Ketersediaan pensinyalan IL-2 dapat menyesuaikan sensitivitas Treg
sinyal TCR selama homeostatis
(lanjutan dari halaman sebelumnya)
diareg= sel T regulasi konvensional yang diinduksi Foxp3, LAT = penghubung untuk
aktivasi sel T, miR19b = mikroRNA 19b, mTOR = target rapamycin mamalia, OTI =
TCR transgenik yang mengenali peptida OVA 257–264 yang disajikan oleh MHCI,
PIAS = penghambat protein dari STAT teraktivasi, PKC = protein kinase C, PLC =
fosfolipase C, PLZF = jari seng leukemia promyelocytic, PTEN = homolog fosfatase
dan tensin, PTP = protein tirosin fosfatase, sGc = domain ekstraseluler terlarut dari
reseptor sitokin umumGrantai, SHIP-1 = Src homologi 2-mengandung inositol
fosfatase-1, SHP-1 = Src homologi 2-mengandung fosfatase-1, SLP-76 = Src
homologi 2 protein leukosit yang mengandung domain 76 kDa, SOCS = penekan
sitokin pensinyalan, SP = positif tunggal, Treg= Sel T regulator konvensional yang
mengekspresikan Foxp3, tTreg= Sel T regulasi konvensional ekspresi Foxp3 yang
diturunkan dari timus, WT = tipe liar, Y145 = tirosin 145
478Jurnal Biologi LeukositVolume 97, Maret 2015
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
proliferasi, sedangkan sinyal TCR telah terbukti dapat diabaikan
dengan adanya peningkatan IL-2 [61]. Dalam kondisi patogen, iTreg
telah terbukti tidak sensitif terhadap kematian sel yang diinduksi
aktivasi tetapi sangat sensitif terhadap kematian yang diinduksi
kekurangan IL-2; Relegasi TCR memicu hilangnya ekspresi Foxp3
yang dimediasi oleh ERK dan PI3K/mTOR, menghasilkan aktivasi
program efektor dalam sel-sel ini, sedangkan keberadaan TGF-B
dapat menipiskan hilangnya Foxp3 [62]. TGF-B pensinyalan
mengaktifkan faktor transkripsi Foxo1 dan Foxo3a, yang
mempromosikan ekspresi Foxp3 di iTreg[50, 53, 63]. Aktivasi
transkripsi Foxp3 ini dapat ditekan dengan aktivasi jalur hilir PI3K/
Akt/mTOR dari TCR [37] (Gambar 1).Menariknya, Foxp3 secara
negatif mengatur sirkuit pensinyalan TCR dengan secara langsung
menekan komponen signalosome proksimal TCR, termasuk ZAP70
dan ITK, serta IL-2 [64], yang mungkin merupakan rute penting
untuk pemeliharaan tTreg. Pembicaraan silang antara TCR, IL-2, dan
TGF-Bjalur pensinyalan sehingga memungkinkan TCR untuk
bertindak sebagai tuner Tregdiferensiasi (Gbr. 1).
Intensitas pensinyalan TCR telah disarankan menjadi faktor penting
dalam mengatur Tregpengembangan, tetapi peran definitifnya tidak
jelas. Sedangkan dilaporkan bahwa perkembangan tTreg
memerlukan sinyal TCR tinggi [57, 65], juga disarankan bahwa sinyal TCR
mungkin perlu dilemahkan lebih awal setelah aktivasi untuk iT yang optimalreg
pembangunan [59]. Data lain juga menunjukkan bahwa dosis antigen yang
rendah atau gangguan pensinyalan TCR mendukung tTregdan itureg
diferensiasi [34–37, 60, 66]. Meskipun aktivasi TCR diperlukan untuk
memulai Tregdiferensiasi, pensinyalan TCR tinggi yang dipicu oleh dosis
antigen tinggi atau induksi antibodi anti-CD3 konsentrasi tinggi
Gambar 1. Penyetelan TCR dari T. yang dimediasi IL-2regdiferensiasi.Di bawah Treg
kondisi diferensiasi, TGF-Bmengaktifkan faktor transkripsi Foxo1/3a untuk
memaksakan ekspresi Foxp3, sedangkan IL-2 mengaktifkan jalur STAT5, PI3K/Akt/
mTOR, dan ERK untuk mengatur proliferasi dan metabolisme sel. Keterlibatan TCR
mengaktifkan pensinyalan proksimal yang melibatkan ITAM/ZAP70/SLP-76/ITK
untuk mengaktifkan pensinyalan ERK dan PI3K/Akt/mTOR lebih lanjut, memicu
pergantian PTEN dan penargetan PTEN yang dimediasi oleh Myc/miR19b untuk
melepaskan pensinyalan PI3K/Akt/mTOR dari PTEN penekanan. PI3K/Akt/mTOR
aktif sangat penting untuk metabolisme glukosa dan dapat menekan ekspresi
Foxp3 yang dimediasi Foxo. Foxp3, pada gilirannya, secara langsung menekan
ekspresi IL-2, ITK, dan ZAP70, yang selanjutnya mengatur penindasan ekspresi
Foxp3 yang dimediasi oleh PI3K/Akt/mTOR. Sebagai catatan, signalosome
proksimal TCR dapat secara negatif menyesuaikan kekuatan pensinyalan IL-2/
STAT5, meskipun detailnya saat ini tidak jelas.
www.jleukbio.org

Huang dan Agustus
aktivasi yang kuat dari pensinyalan Akt/mTOR yang mendukung CD4 efektor+
Nasib sel T dan berkurangnya ITregperkembangan [35, 36] (Gbr. 1). Menariknya,
bagaimanapun, antigen afinitas tinggi yang diberikan pada dosis rendah atau
dalam periode yang terganggu meningkatkan kelimpahan ITreg, menunjukkan
regulasi yang kompleks dari Tregpengembangan oleh potensi antigen, konsentrasi,
dan durasi sinyal TCR [35].
Tikus yang dimodifikasi secara genetik yang memiliki gangguan pensinyalan TCR
juga menunjukkan perubahan Tregpengembangan, dengan peningkatan tTreg
kelimpahan in vivo dan iTregdiferensiasi in vitro. Tikus membawa mutasi
TCRzrantai yang mengganggu semua 6 ITAM dan dengan demikian,
telah melemahkan aktivitas TCR menunjukkan peningkatan frekuensi T
reg[67]. Demikian pula, tikus yang membawa mutasi SLP-76 Y145F, yang
memengaruhi interaksinya dengan ITK [66], atau tikus yang
kekurangan ITK [34, 68] menunjukkan peningkatan frekuensi tTregdi
timus dan/atau perifer. Selanjutnya, naı̈ve CD4+Prekursor sel T
merespons secara terbalik terhadap sinyal TCR tambahan di bawah iT
reg-Membedakan kondisi in vitro, dengan pengurangan proporsi ITreg
dalam budaya, dan mereka yang telah mengurangi sinyal TCR sebagai
akibat dari tidak adanya ITK tidak responsif terhadap gradien
pensinyalan TCR [34]. Temuan ini mendukung pandangan bahwa CD4+
Diferensiasi sel T menjadi Tregterjadi pada frekuensi yang lebih tinggi
dalam menghadapi pensinyalan TCR yang dilemahkan. Yang paling
menarik, pengurangan sinyal TCR dengan tidak adanya ITK disertai
dengan peningkatan respons jalur pensinyalan IL-2/STAT5 [34] dan
peningkatan ekspansi sebagai respons terhadap IL-2 in vivo [68], yang
menunjukkan regulasi peran sinyal TCR dalam mengatur Treg
diferensiasi dengan menyetel sinyal yang mereka terima dari IL-2.
Karya Gomez-Rodriguez dkk. [34] baru-baru ini mengungkapkan
mekanisme potensial untuk penyetelan TCR T.2 yang dimediasi IL-2 inireg
diferensiasi. Aktivasi TCR menghasilkan down-regulasi PTEN
fosfatase dalam CD4 naif+sel T dan Treg[69]. Pergantian PTEN
mengubah respon sel T menjadi IL-2, dengan aktivasi jalur
PI3K/Akt yang dihasilkan, selain fosforilasi STAT5 [69] (Gbr. 1).
Dalam menghadapi gangguan sinyal TCR diItk2/2Sel T,
degradasi PTEN dilemahkan, ditambah dengan aktivasi jalur
Akt/mTOR yang tidak efisien dan respons hiperaktif terhadap
IL-2 [34]. Untuk mendukung proposal bahwa degradasi PTEN
terganggu,Itk2/2Sel T menunjukkan gangguan up-regulasi Myc
dan miR19b, yang biasanya menekan ekspresi PTEN (Gbr. 1).
Jalur mTOR dan Myc yang melemah diItk2/2
sel juga cenderung menjadi alasan utama penurunan ekspresi
faktor transkripsi HIF-1Adan menyertai penurunan metabolisme
glukosa, sehingga mempengaruhi produksi energi dan proliferasi
sel-sel ini [34]. Dengan demikian, sinyal TCR memediasi
pengaturan PTEN yang diatur oleh sinyal yang berasal dari ITK.
PTEN kemudian mengatur pensinyalan distal IL-2 dan berdampak
pada Tregdiferensiasi. Namun, belum jelas apakah signalosome
proksimal TCR bekerja langsung pada jalur pensinyalan proksimal
IL-2 untuk memodulasi sensitivitas pensinyalan.
''CORECEPTOR TUNING'': SINYAL TCR BERTINDAK
DALAM LOOP UMPAN BALIK NEGATIF KE FINE TUNE
IL-7-MEDIATED, NAÏVE CD8+HOMEOSTASIS SEL T
Homeostasis sel T di perifer sangat penting untuk pemeliharaan
imunokompetensi, dan kelangsungan hidup dan homeostasis sel T
naif memerlukan pensinyalan IL-7 [2, 70-74]. Tingkat IL-7R
www.jleukbio.org
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
TCR menyetel diferensiasi sel T yang dimediasi sitokin
ekspresi dikontrol dengan ketat untuk mengoptimalkan konsumsi IL-7
dalam mendukung homeostasis sel T [75]. Grup Penyanyi [76] telah
menunjukkan bahwa CD8 naif+Homeostasis sel T diatur oleh
loop umpan balik negatif, di mana IL-7R ditekan secara transkripsi
melalui sinyal yang diinduksi olehGc sitokin, termasuk IL-7 itu sendiri.
CD8 naif ini+Sel T membutuhkan jalur yang bergantung pada GFI-1
untuk meredam ekspresi IL-7R sebagai respons terhadap IL-7 atau
lainnyaGc sitokin [76]. Selain itu, naı̈ve CD8+Sel T mengalami modulasi
oleh sirkuit umpan balik pengaturan kedua: CD8 coreceptor-assisted,
TCR-mediated, tuning negatif pensinyalan IL-7/IL-7R [77].
MenanggapiGc sitokin, termasuk IL-2, IL-4, IL-7, dan IL-
15, CD8+Sel T mengatur ekspresi CD8, yang tidak terjadi sebagai
respons terhadapGc sitokin, seperti IL-6 dan TNF-A [38, 78]. Namun,
keterlibatan sinyal TCR, dengan bantuan koreseptor CD8, selama
stimulasi IL-7 dapat menurunkan pengaturan pensinyalan IL-7.
Aktivitas pensinyalan IL-7/STAT5 yang berkurang ini, pada gilirannya,
menurunkan regulasi ekspresi CD8, yang mengurangi pensinyalan
TCR/CD8 dan meredakan supresi ekspresi dan sinyal IL-7R yang
dimediasi TCR [38]. Pensinyalan TCR yang dimediasi CD8 yang menekan
ekspresi IL-7R adalah kekuatan pendorong untuk osilasi pensinyalan
IL-7 dan TCR dan disebut penyetelan koreseptor [77] (Gambar 2).
Saat dilepaskan dari batasan penyetelan koreseptor ini, IL-7 dapat
memicu sinyal yang diperlukan untuk CD8+Proliferasi sel T di bawah
homeostasis normal. Namun, pensinyalan IL-7 yang berkepanjangan secara
paradoks menginduksi CICD [77]. Ketika IL-7R secara konstitutif
diekspresikan pada CD8+Sel T, osilasi intrinsik yang digerakkan oleh mediasi
TCR/CD8, umpan balik negatif atau penyetelan koreseptor terganggu, dan
CD8 yang digerakkan oleh IL-7+Proliferasi sel T meningkat, disertai dengan
sekresi signifikan sitokin sitotoksik IFN-G, yang mengarah ke CICD melalui
efek auto dan parakrin (Gbr. 2) [77]. Putaran umpan balik negatif ini, IL-7R→
CD8→TCR⊣IL-7R (Gbr. 2), sehingga membentuk sirkuit yang bertindak
sebagai rheostat sel-intrinsik
Gambar 2. Penyetelan koreseptor TCR/CD8 dari CD8 yang dimediasi IL-7+
homeostatis sel T.Pensinyalan IL-7/IL-7R sangat penting untuk CD8 naif+
homeostatis sel T. IL-7R menginduksi tingkat tinggi IFN-Gyang menginduksi CICD
melalui mekanisme auto dan paracrine, yang menetralkan proliferasi homeostatis.
Untuk mencegah CICD, aktivasi IL-7R menginduksi ekspresi CD8 yang bergantung
pada GFI-1, yang mempotensiasi penyetelan negatif ekspresi IL-7R yang dimediasi
TCR dan dengan demikian, IFN-G-CICD yang diinduksi. IL-7R→CD8→TCR⊣Loop
umpan balik negatif IL-7R menggerakkan pensinyalan osilasi sel-intrinsik IL-7R
dan TCR.
Volume 97, Maret 2015Jurnal Biologi Leukosit479
 19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
untuk menyetel CD8 naı̈ve+Homeostasis sel T melalui osilasi jumlah sinyal TCR yang disediakan [39]. Yang lebih menarik adalah temuan
pensinyalan yang dimediasi TCR/CD8 dan IL-7. bahwa CD8 periferal yang naif+Sel T yang kekurangan ITK mengekspresikan
mRNA Eomes yang meningkat tetapi protein Eomes yang lebih rendah, dan
penyediaan IL-4 eksogen menginduksi ekspresi protein Eomes yang jauh
TCR SIGNALING SECARA NEGATIF TUNES IL-4-
lebih tinggi diItk2/2sel dibandingkan dengan sel WT, kemungkinan, sebagian,
INDUCED IMP CD8+PENGEMBANGAN SEL T
melalui terjemahan mRNA Eomes premade [39]. Data ini menunjukkan
bahwaItk2/2CD8+Sel T menerima sinyal TCR yang lemah selama
Sel T memori bawaan ditemukan baru-baru ini selama pengembangan dan dapat diprioritaskan untuk merespons sinyal IL-4 untuk
karakterisasi fenotipe sel T diItk2/2tikus, di mana timosit CD8 SP menjadi sel IMP.
pertama kali ditemukan meningkat secara signifikan [79-81]. Peran untuk signalosome yang mengandung ITK dalam generasi
Sel-sel ini kemudian ditunjukkan untuk mengekspresikan IMP CD8 yang diinduksi IL-4+Sel T didukung oleh temuan dari Carty
penanda sel T memori CD44 dan CD122 dan faktor transkripsi dan rekan [96, 97], yang telah melaporkan dalam abstrak
Eomes dan diberkahi dengan kapasitas produksi sitokin konferensi bahwa IL-4 menginduksi aktivasi STAT6 dan Akt yang
efektor yang cepat setelah stimulasi [82-86]. Meskipun fenotipe ditingkatkan dalam timosit CD8 SP mirip bawaan SLP-76 Y145F
ini adalah karakteristik khas sel T memori yang berasal dari dibandingkan dengan timosit CD8 SP konvensional. Penyetelan
aktivasi sel T konvensional di perifer,Itk2/2Timosit CD8 SP negatif sinyal IL-4 oleh TCR ini dapat difasilitasi atau dimodulasi
mendapatkannya di timus selama perkembangan, terlepas oleh interaksi timbal balik antara STAT6 hilir dan ERK [98] (Gbr. 3).
dari stimulasi perifer, dan karenanya disebut sel T mirip Aktivitas PI3K telah terbukti penting untuk ekspresi IFN- yang
memori atau IMP. Perkembangan sel T IMP berbagi tahap awal diinduksi IL-4Gdan Eomes di CD8+Sel T in vitro [99], dan mungkin
diferensiasi sel T konvensional dan kemungkinan menyimpang seperti yang terlihat pada Treg
dari tahap double-positif. Namun, sementara perkembangan diferensiasi, regulasi TCR/ITK dari PTEN dapat mempengaruhi tingkat
sel T IMP bergantung pada ekspresi sel-MHC hematopoietik, ia pensinyalan IL-4. Mengingat fakta bahwa periferal, naı̈veItk2/2
dapat terlepas dari MHC timus dan bahkan seluruh timus, CD8+Sel T membawa tingkat mRNA Eomes yang lebih tinggi tanpa
terlepas dari keberadaan ITK [84, 86, 87]. terjemahan yang efisien sampai IL-4 disediakan [39], kemungkinan
aktivitas Akt yang ditingkatkan di hilir IL-4 digabungkan dengan
Sel dengan fenotipe yang mirip denganItk2/2IMP CD8+Sel T telah aktivitas mTOR untuk mengatur sintesis protein [100] (Gbr. 3 ). Secara
diamati pada tikus yang mengekspresikan mutan SLP-76 Y145F keseluruhan, hasil ini mengungkapkan fungsi penekan dari
(mutan yang mengganggu kopling ITK/SLP-76 seperti yang Signalosome proksimal TCR pada pensinyalan STAT6 dan Akt, menyetel IMP
dijelaskan pada bagian sebelumnya) dan lainnya [18, 88, 89]. Ablasi CD8 yang dimediasi IL-4+Diferensiasi sel T, sebagian, melalui pengaturan
IL-4R memblokir elevasi IMP CD8+Sel T masukItk2/2tikus, ekspresi Eomes. Dalam kondisi pensinyalan TCR yang berkurang, mungkin
mendukung peran penting IL-4 dalam pengembangan IMP CD8+ ada peningkatan pensinyalan yang diinduksi IL-4, berkontribusi pada
sel T tanpa adanya ITK [39, 88]. Pada tikus WT,SayaSel NKT mampu peningkatan IMP CD8+Perkembangan sel T (Gbr. 3).
menghasilkan IL-4 dengan cara yang bergantung pada PLZF dan
dengan demikian, pada awalnya diusulkan menjadi sumber IL-4 untuk
pengembangan sel T IMP [88]. Namun,Itk2/2SayaSel-sel NKT sangat
berkurang jumlahnya dan juga dalam produksi IL-4 [90-92], dan
karenanya, kandidat yang diusulkan untuk sumber IL-4 telah
disarankan sebagai subset dari NKT-likegdsel T [93, 94] dan/atau CD4+
PLZFHaipopulasi thymocytes [88] yang keduanya mampu memproduksi
IL-4 dan diperluas tanpa adanya ITK. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa
SayaNKT dangdSel T dapat digunakan untuk pengembangan IMP CD8+
sel T tanpa adanya ITK [39]; dengan demikian, kemungkinan bahwaItk
2/2CD4+PLZFHaithymocytes menghasilkan IL-4 yang cukup untuk
mendorong perkembanganItk2/2IMP CD8+
sel T [88, 95]. Lebih-lebih lagi,Itk2/2CD8+Sel T menunjukkan respons
yang lebih baik terhadap IL-4 daripada sel WT [39]. Menariknya,
mirip dengan kasus Tregdiferensiasi, manifes pensinyalan TCR yang
berkurang dengan tidak adanya hasil ITK dalam peningkatan,
pengembangan IMP yang diinduksi IL-4, menunjukkan bahwa
fungsi pensinyalan TCR selama pengembangan IMP CD8+Sel T
menyetel sinyal IL-4 secara negatif [39]. Memang, pemberian IL-4
eksogen ke OTI-Lap2/2tikus in vivo menghasilkan peningkatan
regulasi protein Eomes dan konversi populasi signifikan CD8 naı̈ve
Gambar 3. Penyetelan TCR CD8 IMP yang diinduksi IL-4+perkembangan sel T.IL-4
+Sel T ke IMP, yang ditingkatkan tanpa adanya ITK. Ketika dikultur
mendorong ekspresi Eomes yang bergantung pada STAT6 dalam progenitor timus CD8
dengan IL-4 in vitro, OTI-naif Lap2/2Timosit CD8 SP secara istimewa
SP naı̈ve, yang mengarah ke pengembangan IMP. IL-4 mengaktifkan jalur PI3K/Akt dan
mengembangkan fenotipe seperti IMP [39] (Gambar 3),dan mendorong terjemahan Eomes, kemungkinan melibatkan mesin translasi yang dimediasi
frekuensi CD8 mirip IMP yang diinduksi IL-4 ini+Sel T berkorelasi mTOR. Sinyal TCR juga mengaktifkan PI3K/Akt tetapi menekan pensinyalan IL-4R.
terbalik dengan

480Jurnal Biologi LeukositVolume 97, Maret 2015 www.jleukbio.org


Huang dan Agustus
Demikian pula dengan regulasi peningkatan CD8 yang diinduksi IL-7,
dibahas dalam penyetelan koreseptor, stimulasi CD8 IL-4/STAT6+Sel T
menginduksi peningkatan ekspresi CD8 yang signifikan [38]. Dengan
demikian, ada kemungkinan bahwa penyetelan koreseptor juga dapat
terlibat dalam IMP CD8 yang dimediasi IL-4+Diferensiasi sel T dan
homeostasis, seperti IMP CD8+Sel T terakumulasi dalam kondisi tingkat IL-4
yang tinggi dan kekuatan sinyal TCR yang dilemahkan. Satu perbedaan yang
menarik adalah ekspresi reseptor sitokin yang termodulasi-sitokin:
pensinyalan IL-7 mengarah pada regulasi-turun IL-7R, sedangkan stimulasi
IL-4 menginduksi ekspresi IL-4R [38], yang selanjutnya dapat mempersulit
hasil penyetelan TCR. pada pensinyalan sitokin. Namun demikian, interaksi
IL-4/TCR dan IL-7/TCR berbagi kesamaan dalam ekspresi koreseptor yang
diinduksi sitokin dan penyetelan TCR dari respons sel yang dimediasi sitokin,
menunjukkan mekanisme umum yang digunakan oleh TCR untuk menyetel
diferensiasi sel T yang diinduksi sitokin .
TCR MELAKUKAN PEMAIN TUBA UNTUK MENYETEL
PITCH CYTOKINE
Meskipun diterima dengan baik bahwa diferensiasi sel Th2
memerlukan pemicuan TCR yang efektif, penalaan negatif pensinyalan
yang dimediasi IL-4 oleh ligasi TCR juga telah dilaporkan dalam sel Th2
[32]. Yang mengejutkan, selama 12 jam pertama setelah pemicuan TCR,
CD4 naif+Sel T menunjukkan penekanan kuat tetapi sementara dari
fosforilasi tirosin yang diinduksi IL-4 dari IL-4RA,JAK1/3, STAT6, dan
substrat reseptor insulin 2 [101]. Efek supresif dari pemicuan TCR ini
pada CD4 naif+Sel T juga terjadi setelah aktivasi STAT5 yang diinduksi
IL-2 dan STAT3 yang diinduksi IL-6, menunjukkan fenomena umum
penyetelan negatif oleh TCR untuk pensinyalan yang dimediasi sitokin
dalam CD4+sel T [101]. Ketika aktivitas pensinyalan sitokin penuh
kembali; 20 jam pasca ligasi TCR, desensitisasi sementara dari
pensinyalan sitokin oleh ligasi TCR ini mungkin merupakan mekanisme
untuk menyesuaikan pemrograman khusus yang disukai untuk
meningkatkan fungsi efektor sel T sebelum pengayaan populasi yang
dihasilkan oleh sel T yang dimediasi sitokin ekspansi dan/atau
diferensiasi. CD4+Sel T yang rusak pada signalosome TCR proksimal,
seperti tidak adanya ITK, juga memiliki cacat pada Th2 yang dimediasi
IL-4 [25, 102, 103] dan IL-6/TGF-B-dimediasi diferensiasi Th17 [33], dan
kami berspekulasi bahwa penyetelan TCR dari respons sitokin dapat
berperan dalam proses ini juga.
SIAPA PEMAIN TUBA?
Di antara semua contoh yang digambarkan di atas, ada mata
rantai yang hilang antara aktivasi TCR dan supresi pensinyalan
sitokin, di mana keterlibatan awal mesin pengatur mungkin
menjadi tuner selama supresi sementara dan/atau jangka
panjang. Hilir dariGc pemicu reseptor sitokin/sitokin, jalur
pensinyalan JAK/STAT adalah pemain yang paling menonjol [3,
104–106]. Ada data yang mendukung peran regulasi untuk
pensinyalan TCR dalam menyetelGc ekspresi/sensitivitas dan
aktivasi JAK/STAT6 hilir.
Stimulasi TCR dapat menyebabkan aktivasi dan peningkatan
ekspresi calpain [107], yang telah terbukti mampu mengkatalisasi
proteolisisGc [108] dengan cara yang bergantung pada kalsium.
Tingkat kalsium intraseluler dan
www.jleukbio.org
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
TCR menyetel diferensiasi sel T yang dimediasi sitokin
aktivitas calpain berkorelasi terbalik dengan daya tanggap IL-2/Gjalur c/
STAT5 [108, 109]. Selain itu, penghambatan calpain dapat menunda
perkembangan penolakan cangkok kulit dan multiple sclerosis pada model
penyakit murine, dengan keterlambatan perkembangan efektor sel T dan/
atau T yang ditingkatkan.regfungsi [109, 110], mirip dengan apa yang telah
diamati dalam kasus gangguan signalosome proksimal TCR. Mengingat
peran penting pensinyalan proksimal TCR dalam mengatur masuknya
kalsium ke dalam sel T (lihat ulasan; referensi [7, 21]), calpain yang diaktifkan
kalsium dapat berfungsi sebagai pemutar tuba yang dilakukan oleh TCR
dalam menyetelGekspresi c dan dengan demikian, aktivitas pensinyalan
sitokin hilir. Atau, baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa sel T yang
diaktifkan menghasilkan penyambungan alternatifGc mRNA, mengkodekan
sGc, yang disekresikan dan bersaing dengan membran-bound, full-lengthGc
untuk mengubah respon sel T menjadi IL-2 dan IL-7, terbukti menyebabkan
gangguan kelangsungan hidup dan meningkatkan fungsi efektor Th17
dalam sel T [111]. SGc bertindak untuk menurunkan efek pengaturan
kekebalan yang dimediasi oleh IL-2 dan IL-7 selama aktivasi TCR, yang
mungkin terjadi pada CD8+
sel T juga, tetapi tidak jelas bagaimana aktivasi pensinyalan TCR
memicuGc mRNA splicing alternatif, yang terakhir meresap dalam
sel T teraktivasi [112]. Ca2+-pensinyalan proksimal TCR independen,
dimediasi oleh PKC dan Ras, terbukti penting untuk
penyambungan alternatif PTP CD45 selama aktivasi sel T [113].
Kemungkinan sel T telah berevolusi Ca2+jalur -dependen dan
-independen hilir TCR untuk memodulasi intensitasGc interaksi
dengan sitokin.
Aktivasi JAK/STAT diatur oleh beberapa mekanisme penghambatan
[114], di antaranya adalah beberapa komponen yang diketahui
diinduksi oleh pensinyalan TCR. Ini termasuk modulator hilir proksimal
dan distal, seperti PTP (termasuk CD45, SHP-1, dan SHIP-1), SOCS (CIS1
dan SOCS1–7), dan PIAS yang dapat menekan respons sitokin [114–
117]. CD45, diekspresikan pada permukaan sel T, dapat mengatur
sumbu penting dari umpan balik negatif di bagian hilir TCR dengan
merekrut protein adaptor (Dok-1), menekan pensinyalan yang diinduksi
IL-2 [118]. Ligasi TCR menginduksi perakitan kompleks pensinyalan
yang mencakup Dok-1/2, SHIP-1, dan protein 2 yang terikat reseptor
faktor pertumbuhan, yang secara negatif menyetel fosforilasi LAT/
ZAP70 dan produksi IL-2 [119]. Aktivasi STAT6 yang diinduksi IL-4
menunjukkan hipersensitivitas sementara padaDok-12/2splenosit [120].
Yang menarik, mengingat temuan dengan penyetelan TCR IL-4 untuk
menginduksi CD8+Sel IMP, adalah temuan bahwa overekspresi Dok-1
menekan aktivasi STAT6 dan ekspresi GATA3 pada CD4+
sel T [121]. PTP lain, SHP-1, dapat direkrut ke rakit lipid dengan cara
yang dimediasi pensinyalan TCR [122], dan ekspresinya secara
bertahap ditingkatkan dalam CD8+Sel T menunjukkan peningkatan
afinitas TCR dari waktu ke waktu [123], menunjukkan bahwa TCR
mungkin dapat mengatur pensinyalan sitokin melalui aktivasi dan/atau
ekspresi SHP-1. Untuk mendukung gagasan bahwa SOCS dapat
menyesuaikan perkembangan dan homeostasis sel T,SOCS12/2CD8+Sel
T memperlihatkan hiperproliferasi yang bergantung pada IL-7/IL-15
pada hospes limfopenik [124]. Selain itu, SOCS3, gen pengatur yang
diinduksi sitokin yang terkenal, juga dapat diregulasi oleh pemicuan
TCR [125]. Pemicu TCR juga menginduksi ekspresi CIS1, yang dapat
melemahkan aktivasi STAT5 yang diinduksi IL-2 [126]. Meskipun
perubahan sederhana dalam pensinyalan sitokin terkait STAT1 telah
diamati padaPias42/2tikus, tidak ada perbedaan yang mencolok
dalam limfosit telah ditentukan [127, 128]. Namun, diberikan
Volume 97, Maret 2015Jurnal Biologi Leukosit481

homologi tinggi dari 5 anggota keluarga PIAS [129], ini mungkin
akibat dari kompensasi sebagai akibat dari redundansi fungsional.
Dengan demikian, peran PIAS dalam sel T dan perilaku
fungsionalnya di hilir TCR sangat menarik tetapi masih harus
dijelaskan.
Meskipun tidak jelas apakah calpain, PTP/Dok, SOCS, dan/atau PIAS
adalah peserta hilir dalam penyetelan negatif yang dimediasi TCR yang
dijelaskan di atas, pemicuan TCR memang dapat mengaktifkan dan/
atau menginduksi ekspresi beberapa anggota grup ini, menjadikannya
menjanjikan kandidat untuk menjembatani TCR dalam penyetelanGc
ekspresi dan pensinyalan sitokin selama diferensiasi dan homeostasis
sel T (Gambar 4).
PENUTUP
Contoh penyetelan sinyal TCRGc pensinyalan sitokin (IL-2/IL-4/ IL-7), yang
ditemukan sejauh ini, menunjukkan bahwa TCR bukan hanya reseptor untuk
aktivasi sel T tetapi juga merupakan rheostat yang dapat mengatur respons
sitokin untuk mengontrol beragam, efektif hasil. Bergantung pada
situasinya, penyetelan TCR dari efek sitokin dapat menciptakan jendela
waktu yang memungkinkan pemrograman efektor sel T sebelum sel
melanjutkan dengan ekspansi populasi yang digerakkan oleh sitokin. Ini
mungkin merupakan mekanisme penting untuk pembentukan memori sel T
untuk mempotensiasi spesifisitas antigenik. Dalam lingkungan sitokin,
homeostasis dan diferensiasi sel T yang digerakkan oleh sitokin dengan
demikian dimodulasi oleh sinyal TCR melalui stimulasi antigenik sel-
ekstrinsik atau perubahan intrinsik sel dalam kekuatan pensinyalan TCR.
Kami menyarankan bahwa properti ini dari
Gambar 4. Model umum untuk penyetelan TCR dari diferensiasi dan
homeostasis sel T yang dimediasi sitokin.Gc sitokin (IL-2/IL-4/IL-7)
mengaktifkan kompleks reseptor dan jalur pensinyalan JAK/STAT dan PI3K/
Akt hilir. STAT aktif dapat meningkatkan proliferasi sel dan secara langsung
atau tidak langsung memodulasi ekspresi komponen efektor, seperti sitokin,
koreseptor, atau komponen signalosome TCR (misalnya, Eomes→IFN-G,GFI-1
→CD8, Foxp3⊣IL-2/ITK). Pemicu TCR (dengan bantuan dari koreseptor)
menekan pensinyalan reseptor sitokin, kemungkinan melalui modulasi
ekspresi kompleks reseptor atau kaskade pensinyalan reseptor/ JAK/STAT
melalui penyambungan alternatif RNA, kalsium→ calpain, PTP, Dok, SOCS,
dan/atau PIAS. TF, faktor transkripsi.
482Jurnal Biologi LeukositVolume 97, Maret 2015
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
TCR dapat dieksploitasi untuk mengoptimalkan pengembangan garis
keturunan sel T spesifik dan/atau respons memori.
KEPENGARANGAN
WH dan AA menulis naskahnya.
UCAPAN TERIMA KASIH
Karya ini didukung, sebagian, oleh hibah dari Institut Kesehatan
Nasional AS (AI073955 dan AI108958; toA.A.). Para penulis
berterima kasih kepada anggota Departemen Mikrobiologi &
Imunologi di Cornell University untuk diskusi dan umpan balik dan
Dr Jean K. Millet untuk membaca naskah.
PENGUNGKAPAN
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.
REFERENSI
1. Anderson, G., Moore, NC, Owen, JJ, Jenkinson, EJ (1996) Interaksi seluler
dalam perkembangan timosit.Tahun. Pendeta Immunol.14,73–99.
2. Surh, CD, Sprent, J. (2008) Homeostasis sel T naif dan memori.
Kekebalan29,848–862.
3. Schluns, KS, Lefrançois, L. (2003) Kontrol sitokin terhadap perkembangan dan
kelangsungan hidup sel T memori.Nat. Pendeta Immunol.3,269–279.
4. Zhu, J., Paul, WE (2010) Diferensiasi sel T CD4+ perifer diatur oleh
jaringan sitokin dan faktor transkripsi.Imunol. Putaran.238,247–262.
5. O'Garra, A. (1998) Sitokin menginduksi perkembangan subset sel T helper
yang heterogen secara fungsional.Kekebalan8,275–283.
6. Rochman, Y., Spolski, R., Leonard, WJ (2009) Wawasan baru tentang regulasi
sel T oleh sitokin keluarga gamma(c).Nat. Pendeta Immunol.9, 480–490.
7. Kannan, A., Huang, W., Huang, F., Agustus, A. (2012) Transduksi
sinyal melalui reseptor antigen sel T dalam sel T naif dan efektor/
memori.Int. J. Biochem. Bio Sel.44,2129–2134.
8. Irving, BA, Weiss, A. (1991) Domain sitoplasma rantai zeta reseptor sel T
cukup untuk berpasangan dengan jalur transduksi sinyal terkait
reseptor.Sel64,891–901.
9. Letourneur, F., Klausner, RD (1992) Aktivasi sel T oleh domain aktivasi
tirosin kinase di ekor sitoplasma CD3 epsilon.Sains
255,79–82.
10. Chan, AC, Iwashima, M., Turck, CW, Weiss, A. (1992) ZAP-70: protein
tirosin kinase 70 kd yang berasosiasi dengan rantai zeta TCR. Sel71,
649–662.
11. Zhang, W., Sloan-Lancaster, J., Kitchen, J., Trible, RP, Samelson, LE (1998) LAT:
substrat tirosin kinase ZAP-70 yang menghubungkan reseptor sel T dengan
aktivasi seluler.Sel92,83–92.
12. Bubeck Wardenburg, J., Fu, C., Jackman, JK, Flotow, H., Wilkinson,
SE, Williams, DH, Johnson, R., Kong, G., Chan, AC, Findell, PR (1996)
Fosforilasi SLP-76 oleh protein-tirosin kinase ZAP-70 diperlukan untuk
fungsi reseptor sel-T.J.Biol. kimia271,19641–19644.
13. Smith-Garvin, JE, Koretzky, GA, Jordan, MS (2009) Aktivasi sel T.
Tahun. Pendeta Immunol.27,591–619.
14. Agustus, A., Sadra, A., Dupont, B., Hanafusa, H. (1997) Aktivasi yang diinduksi Src
dari inducible T cell kinase (ITK) membutuhkan aktivitas phosphatidylinositol 3-
kinase dan domain homologi Pleckstrin dari T yang diinduksi sel kinase.Proses
Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat94,11227–11232.
15. Ching, KA, Grasis, JA, Penjahit, P., Kawakami, Y., Kawakami, T., Tsoukas, CD
(2000) Aktivasi yang diinduksi TCR/CD3 dan pengikatan Emt/Itk ke
penghubung kompleks sel T yang diaktifkan : persyaratan untuk domain Src
homologi 2.J. Imunol.165,256–262.
16. Bunnell, SC, Diehn, M., Yaffe, MB, Findell, PR, Cantley, LC, Berg, LJ
(2000) Interaksi biokimia yang mengintegrasikan Itk dengan
Kaskade pensinyalan yang dimulai reseptor sel T.J.Biol. kimia275, 2219–
2230.
17. Jordan, MS, Smith, JE, Burns, JC, Austin, JE, Nichols, KE, Aschenbrenner, AC,
Koretzky, GA (2008) Komplementasi dalam trans perkembangan timosit
yang diubah pada tikus yang mengekspresikan bentuk mutan dari molekul
adaptor SLP76.Kekebalan28,359–369.
www.jleukbio.org

Huang dan Agustus
18. Gordon, SM, Carty, SA, Kim, JS, Zou, T., Smith-Garvin, J., Alonzo,
ES, Haimm, E., Sant'Angelo, DB, Koretzky, GA, Reiner, SL, Jordan, MS
(2011) Persyaratan untuk eomesodermin dan jari seng leukemia
promyelocytic dalam pengembangan sel T CD8 + seperti bawaan.J.
Imunol.186,4573–4578.
19. August, A., Ragin, MJ (2012) Regulasi respon sel T dan penyakit oleh
tec kinase Itk.Int. Pendeta Immunol.31,155–165.
20. Berg, LJ, Finkelstein, LD, Lucas, JA, Schwartzberg, PL (2005) kinase
keluarga Tec dalam perkembangan dan fungsi limfosit T.Tahun.
Pendeta Immunol.23,549–600.
21. Andreotti, AH, Schwartzberg, PL, Joseph, RE, Berg, LJ (2010) Pensinyalan Sel-T
diatur oleh keluarga Tec kinase, Itk.Pelabuhan Musim Semi Dingin.
Perspektif. Biol.2,a002287.
22. Joseph, RE, Min, L., Xu, R., Musselman, ED, Andreotti, AH (2007)
Mekanisme docking substrat jarak jauh untuk keluarga tec tirosin
kinase.Biokimia46,5595–5603.
23. Perez-Villar, JJ, Kanner, SB (1999) Hubungan yang diatur antara tirosin
kinase Emt/Itk/Tsk dan fosfolipase-C gamma 1 dalam limfosit T
manusia.J. Imunol.163,6435–6441.
24. Hogan, PG, Lewis, RS, Rao, A. (2010) Basis molekuler pensinyalan
kalsium dalam limfosit: STIM dan ORAI.Tahun. Pendeta Immunol.28,
491–533.
25. Fowell, DJ, Shinkai, K., Liao, XC, Beebe, AM, Coffman, RL, Littman, DR,
Locksley, RM (1999) Gangguan translokasi NFATc dan kegagalan
pengembangan Th2 pada sel T CD4+ yang kekurangan Itk.Kekebalan
11,399–409.
26. Schaeffer, EM, Debnath, J., Yap, G., McVicar, D., Liao, XC, Littman,
DR, Sher, A., Varmus, HE, Lenardo, MJ, Schwartzberg, PL (1999)
Persyaratan untuk Tec kinase Rlk dan Itk dalam pensinyalan reseptor
sel T dan imunitas.Sains284,638–641.
27. Liu, KQ, Bunnell, SC, Gurniak, CB, Berg, LJ (1998) Pelepasan kalsium yang
diprakarsai oleh reseptor sel T dipisahkan dari entri kalsium kapasitif
dalam sel T yang kekurangan Itk.J.Exp. Kedokteran187,1721–1727.
28. Wegener, E., Oeckinghaus, A., Papadopoulou, N., Lavitas, L., Schmidt-
Supprian, M., Ferch, U., Mak, TW, Ruland, J., Heissmeyer, V.,
Krappmann, D. (2006) Peran penting IkappaB kinase beta dalam
remodeling kompleks Carma1-Bcl10-Malt1 pada aktivasi sel T.
Mol. Sel23,13–23.
29. Narayan, P., Holt, B., Tosti, R., Kane, LP (2006) CARMA1 diperlukan untuk
aktivasi NF-kappaB yang dimediasi Akt dalam sel T.Mol. Sel. Biol.26, 2327–
2336.
30. Blonska, M., Lin, X. (2011) NF-kJalur pensinyalan B diatur oleh
keluarga CARMA dari protein scaffold.Sel Res.21,55–70.
31. Yamashita, M., Kimura, M., Kubo, M., Shimizu, C., Tada, T., Perlmutter,
RM, Nakayama, T. (1999) Aktivasi yang dimediasi reseptor antigen sel T dari jalur
protein kinase yang diaktifkan Ras/mitogen mengontrol fungsi reseptor
interleukin 4 dan diferensiasi sel T helper tipe-2. Proses Natl. Acad. Sains. Amerika
Serikat96,1024–1029.
32. Yamashita, M., Katsumata, M., Iwashima, M., Kimura, M., Shimizu, C., Kamata,
T., Shin, T., Seki, N., Suzuki, S., Taniguchi, M ., Nakayama, T. (2000) Aktivasi
kalsineurin yang diinduksi reseptor sel T mengatur perkembangan sel T
helper tipe 2 dengan memodifikasi kompleks pensinyalan reseptor
interleukin 4.J.Exp. Kedokteran191,1869–1879.
33. Gomez-Rodriguez, J., Sahu, N., Handon, R., Davidson, TS, Anderson, SM,
Kirby, MR, August, A., Schwartzberg, PL (2009) Ekspresi diferensial
interleukin-17A dan - 17F digabungkan ke pensinyalan reseptor sel T
melalui kinase sel T yang dapat diinduksi.Kekebalan31, 587–597.
34. Gomez-Rodriguez, J., Wohlfert, EA, Handon, R., Meylan, F., Wu, JZ, Anderson,
SM, Kirby, MR, Belkaid, Y., Schwartzberg, PL (2014) Integrasi yang dimediasi
oleh T reseptor sel dan pensinyalan sitokin mengatur keseimbangan antara
Th17 dan sel T regulator.J.Exp. Kedokteran211, 529–543.
35. Gottschalk, RA, Corse, E., Allison, JP (2010) Kepadatan dan afinitas ligan
TCR menentukan induksi periferal Foxp3 in vivo.J.Exp. Kedokteran
207,1701–1711.
36. Turner, MS, Kane, LP, Morel, PA (2009) Peran dominan dosis antigen
dalam induksi dan ekspansi sel T regulator CD4+Foxp3+.J. Imunol.183,
4895–4903.
37. Sauer, S., Bruno, L., Hertweck, A., Finlay, D., Leleu, M., Spivakov, M., Knight,
ZA, Cobb, BS, Cantrell, D., O'Connor, E ., Shokat, KM, Fisher, AG,
Merkenschlager, M. (2008) Pensinyalan reseptor Sel T mengontrol ekspresi
Foxp3 melalui PI3K, Akt, dan mTOR.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika
Serikat105,7797–7802.
38. Park, JH, Adoro, S., Lucas, PJ, Sarafova, SD, Alag, AS, Doan, LL, Erman, B., Liu,
X., Ellmeier, W., Bosselut, R., Feigenbaum, L ., Singer, A. (2007) 'Penyetelan
koreseptor': sinyal sitokin secara transkripsi menyesuaikan ekspresi
koreseptor CD8 dengan spesifisitas diri TCR.Nat. Imunol.8, 1049–1059.
39. Huang, W., Huang, F., Kannan, AK, Hu, J., August, A. (2014) ITK
menyesuaikan perkembangan sel T CD8+ memori bawaan yang
diinduksi IL-4 dalamgdT dan cara bebas sel NKT invarian.J.Leukoc. Biol.
96, 55–63.
www.jleukbio.org
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
TCR menyetel diferensiasi sel T yang dimediasi sitokin
40. Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., Ono, M. (2008) Sel T pengatur
dan toleransi imun.Sel133,775–787.
41. Josefowicz, SZ, Lu, LF, Rudensky, AY (2012) Sel T regulator: mekanisme
diferensiasi dan fungsi.Tahun. Pendeta Immunol.30, 531–564.
42. Belkaid, Y., Tarbell, K. (2009) Regulator sel T dalam kontrol interaksi
hostmicroorganism (*).Tahun. Pendeta Immunol.27,551–589.
43. Curotto de Lafaille, MA, Lafaille, JJ (2009) Sel T regulasi Foxp3+ alami
dan adaptif: lebih sama atau pembagian kerja? Kekebalan30,626–
635.
44. Tai, X., Erman, B., Alag, A., Mu, J., Kimura, M., Katz, G., Guinter, T., McCaughtry,
T., Etzensperger, R., Feigenbaum, L ., Penyanyi, DS, Penyanyi,
A. (2013) Faktor transkripsi Foxp3 adalah proapoptotik dan mematikan
untuk mengembangkan sel T regulator kecuali diimbangi oleh sinyal
kelangsungan hidup sitokin.Kekebalan38,1116–1128.
45. Burchill, MA, Yang, J., Vogtenhuber, C., Blazar, BR, Farrar, MA (2007)
Aktivasi STAT5 yang bergantung beta reseptor IL-2 diperlukan untuk
pengembangan sel T regulator Foxp3+.J. Imunol.178,280–290.
46. Yao, Z., Kanno, Y., Kerenyi, M., Stephens, G., Durant, L., Watford, WT,
Laurence, A., Robinson, GW, Shevach, EM, Moriggl, R.,
Hennighausen, L., Wu, C., O'Shea, JJ (2007) Peran tidak berlebihan untuk Stat5a/b
dalam mengatur Foxp3 secara langsung.Darah109,4368–4375.
47. Zorn, E., Nelson, EA, Mohseni, M., Porcheray, F., Kim, H., Litsa, D.,
Bellucci, R., Raderschall, E., Pengalengan, C., Soiffer, RJ, Frank, DA, Ritz,
J. (2006) IL-2 mengatur ekspresi FOXP3 dalam sel T pengatur CD4+CD25+
manusia melalui mekanisme yang bergantung pada STAT dan menginduksi
perluasan sel ini secara in vivo.Darah108,1571–1579.
48. Burchill, MA, Yang, J., Vang, KB, Bulan, JJ, Chu, HH, Lio, CW, Vegoe, AL,
Hsieh, CS, Jenkins, MK, Farrar, MA (2008) Tertaut
Reseptor sel T dan pensinyalan sitokin mengatur perkembangan
repertoar sel T pengatur.Kekebalan28,112–121.
49. Fu, S., Zhang, N., Yopp, AC, Chen, D., Mao, M., Chen, D., Zhang, H., Ding,
Y., Bromberg, JS (2004) TGF-beta menginduksi sel Foxp3 + T-regulatory
dari CD4 + CD252prekursor.Saya. J. Transplantasi.4,1614–1627.
50. Tone, Y., Furuuchi, K., Kojima, Y., Tykocinski, ML, Greene, MI, Tone,
M. (2008) Smad3 dan NFAT bekerjasama menginduksi ekspresi
Foxp3 melalui enhancernya.Nat. Imunol.9,194–202.
51. Davidson, TS, DiPaolo, RJ, Andersson, J., Shevach, EM (2007) Canggih:
IL-2 sangat penting untuk induksi TGF-beta yang dimediasi sel
pengatur Foxp3+ T.J. Imunol.178,4022–4026.
52. Zheng, SG, Gray, JD, Ohtsuka, K., Yamagiwa, S., Horwitz, DA (2002)
Generasi ex vivo sel T pengatur penghasil TGF-beta dari CD4+CD252
prekursor.J. Imunol.169,4183–4189.
53. Chen, W., Jin, W., Hardegen, N., Lei, KJ, Li, L., Marinos, N., McGrady,
G., Wahl, SM (2003) Konversi periferal CD4+CD252sel T naif menjadi
sel T regulator CD4+CD25+ dengan induksi TGF-beta dari faktor
transkripsi Foxp3.J.Exp. Kedokteran198,1875–1886.
54. Lerman, MA, Larkin III, J., Cozzo, C., Jordan, MS, Caton, AJ (2004) CD4+
CD25+ pembentukan repertoar sel T regulasi sebagai respons
terhadap berbagai ekspresi antigen diri-neo.J. Imunol.173,236–244.
55. Cozzo Picca, C., Simons, DM, Oh, S., Aitken, M., Perng, OA,
Mergenthaler, C., Kropf, E., Erikson, J., Caton, AJ (2011)
CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺pembentukan sel T regulatori membutuhkan pengenalan peptida-diri
yang lebih spesifik daripada penghapusan timosit.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika
Serikat108,14890–14895.
56. Hsieh, CS, Liang, Y., Tyznik, AJ, Self, SG, Liggitt, D., Rudensky,
AY (2004) Pengenalan diri periferal melalui reseptor sel T CD25+ CD4+
yang timbul secara alami.Kekebalan21,267–277.
57. Moran, AE, Holzapfel, KL, Xing, Y., Cunningham, NR, Maltzman,
JS, Punt, J., Hogquist, KA (2011) Kekuatan sinyal reseptor sel T dalam
perkembangan sel Treg dan iNKT ditunjukkan oleh tikus reporter
neon baru.J.Exp. Kedokteran208,1279–1289.
58. Ohkura, N., Hamaguchi, M., Morikawa, H., Sugimura, K., Tanaka, A., Ito, Y.,
Osaki, M., Tanaka, Y., Yamashita, R., Nakano, N ., Huehn, J., Fehling, HJ,
Sparwasser, T., Nakai, K., Sakaguchi, S. (2012) Perubahan epigenetik yang
diinduksi stimulasi reseptor sel T dan ekspresi Foxp3 adalah peristiwa
independen dan saling melengkapi yang diperlukan untuk pengembangan
sel Treg.Kekebalan37,785–799.
59. Morikawa, H., Ohkura, N., Vandenbon, A., Itoh, M., Nagao-Sato, S., Kawaji, H.,
Lassmann, T., Carninci, P., Hayashizaki, Y., Forrest , AR, Standley, DM,
Tanggal, H., Sakaguchi, S.; Konsorsium FANTOM. (2014) Peran diferensial
dari perubahan epigenetik dan ekspresi Foxp3 dalam regulasi transkripsi
spesifik sel T regulasi.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat111,5289–
5294.
60. Kretschmer, K., Apostolou, I., Hawiger, D., Khazaie, K., Nussenzweig,
MC, von Boehmer, H. (2005) Menginduksi dan memperluas populasi
sel T regulator oleh antigen asing.Nat. Imunol.6,1219–1227.
61. Zou, T., Satake, A., Corbo-Rodgers, E., Schmidt, AM, Farrar, MA,
Maltzman, JS, Kambayashi, T. (2012) Canggih: Sinyal IL-2 menentukan
tingkat TCR sinyal yang diperlukan untuk mendukung regulasi
Proliferasi sel T in vivo.J. Imunol.189,28–32.
62. Tischner, D., Wiegers, GJ, Fiegl, H., Drach, M., Villunger, A. (2012) Saling
antagonisme TGF-beta dan interleukin-2 dalam kelangsungan hidup sel dan
Volume 97, Maret 2015Jurnal Biologi Leukosit483

komitmen garis keturunan dari sel T regulator yang diinduksi.Kematian Sel Berbeda.19,
1277–1287.
63. Harada, Y., Harada, Y., Elly, C., Ying, G., Paik, JH, DePinho, RA, Liu,
YC (2010) Faktor transkripsi Foxo3a dan Foxo1 memasangkan E3 ligase Cbl-
b dengan induksi ekspresi Foxp3 dalam sel T regulator yang diinduksi.J.Exp.
Kedokteran207,1381–1391.
64. Marson, A., Kretschmer, K., Frampton, GM, Jacobsen, ES, Polansky,
JK, MacIsaac, KD, Levine, SS, Fraenkel, E., von Boehmer, H., Young, RA
(2007) Hunian Foxp3 dan regulasi gen target utama selama stimulasi
sel-T.Alam445,931–935.
65. Mahmud, SA, Manlove, LS, Schmitz, HM, Xing, Y., Wang, Y., Owen, DL,
Schenkel, JM, Boomer, JS, Green, JM, Yagita, H., Chi, H., Hogquist, KA,
Farrar, MA (2014) Kostimulasi melalui superfamili reseptor faktor
tumornekrosis memasangkan kekuatan sinyal TCR ke diferensiasi
timus sel T regulator.Nat. Imunol.15,473–481.
66. Caton, AJ, Kropf, E., Simons, DM, Aitken, M., Weissler, KA, Jordan,
MS (2014) Kekuatan sinyal TCR dari self-peptide memodulasi delesi
timosit autoreaktif dan pembentukan sel Treg Foxp3(+).eur. J. Imunol.
44,785–793.
67. Hwang, S., Song, KD, Lesourne, R., Lee, J., Pinkhasov, J., Li, L., El-Khoury, D.,
Love, PE (2012) Mengurangi potensi pensinyalan TCR merusak negatif
seleksi tetapi tidak mengakibatkan penyakit autoimun.J.Exp. Kedokteran
209,1781–1795.
68. Huang, W., Jeong, AR, Kannan, AK, Huang, L., Agustus, A. (2014) kinase sel T
yang diinduksi IL-2 menyesuaikan perkembangan sel pengatur T dan
diperlukan untuk fungsi penekan.J. Imunol.193,2267–2272.
69. Bensinger, SJ, Walsh, PT, Zhang, J., Carroll, M., Parsons, R., Rathmell, JC,
Thompson, CB, Burchill, MA, Farrar, MA, Turka, LA (2004) Perbedaan
IL- 2 pola pensinyalan reseptor dalam sel T regulator CD4+CD25+.J.
Imunol.172,5287–5296.
70. Schluns, KS, Kieper, WC, Jameson, SC, Lefrançois, L. (2000)
Interleukin-7 memediasi homeostasis naı̈ve dan memori CD8
Sel T in vivo.Nat. Imunol.1,426–432.
71. Sprent, J., Surh, CD (2011) Homeostasis sel T normal: konversi sel naif
menjadi sel memori-fenotipe.Nat. Imunol.12,478–484.
72. Fry, TJ, Mackall, CL (2001) Interleukin-7: pengatur utama
homeostasis sel-T periferal?Tren Immunol.22,564–571.
73. Khaled, AR, Durum, SK (2002) Peran sitokin dalam homeostasis limfosit.
Bioteknik33, (Suppl), S40–S45.
74. Tan, JT, Dudl, E., LeRoy, E., Murray, R., Sprent, J., Weinberg, KI, Surh, CD (2001) IL-7
sangat penting untuk proliferasi homeostatis dan kelangsungan hidup sel T naif .
Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat98,8732–8737.
75. Mazzucchelli, R., Durum, SK (2007) Ekspresi reseptor interleukin-7:
desain cerdas.Nat. Pendeta Immunol.7,144–154.
76. Park, JH, Yu, Q., Erman, B., Appelbaum, JS, Montoya-Durango, D., Grimes, HL,
Singer, A. (2004) Penindasan transkripsi IL7Ralpha oleh IL-7 dan sitokin
prosurvival lainnya : mekanisme baru untuk memaksimalkan kelangsungan
hidup sel T yang bergantung pada IL-7.Kekebalan21,289–302.
77. Kimura, MY, Pobezinsky, LA, Guinter, TI, Thomas, J., Adams, A., Park, JH, Tai, X.,
Singer, A. (2013) Pensinyalan IL-7 harus terputus-putus, tidak terus menerus ,
selama CD8⁺Homeostasis sel T untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel alih-
alih kematian sel.Nat. Imunol.14,143–151.
78. Takada, K., Jameson, SC (2009) Molekul MHC kelas I mandiri mendukung
kelangsungan hidup sel T CD8 naif, tetapi menekan sensitivitas fungsionalnya
melalui pengaturan tingkat ekspresi CD8.J.Exp. Kedokteran206, 2253–2269.
79. Liao, XC, Littman, DR (1995) Mengubah pensinyalan reseptor sel T dan mengganggu
perkembangan sel T pada tikus yang kekurangan Itk.Kekebalan3,757–769.
80. Schaeffer, EM, Broussard, C., Debnath, J., Anderson, S., McVicar,
DW, Schwartzberg, PL (2000) Kinase keluarga Tec memodulasi ambang batas
untuk pengembangan dan seleksi timosit.J.Exp. Kedokteran192, 987–1000.
81. Lucas, JA, Atherly, LO, Berg, LJ (2002) Tidak adanya Itk menghambat
seleksi positif tanpa mengubah komitmen garis keturunan.J. Imunol.
168,6142–6151.
82. Atherly, LO, Brehm, MA, Welsh, RM, Berg, LJ (2006) Tec kinases Itk dan
Rlk diperlukan untuk respons sel T CD8+ terhadap infeksi virus
terlepas dari perannya dalam bantuan sel T CD4+.J. Imunol.176, 1571–
1581.
83. Dubois, S., Waldmann, TA, Müller, JR (2006) ITK dan IL-15 mendukung dua himpunan bagian
berbeda dari sel T CD8+.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat103, 12075–12080.
84. Broussard, C., Fleischacker, C., Horai, R., Chetana, M., Venegas, AM, Sharp, LL,
Hedrick, SM, Fowlkes, BJ, Schwartzberg, PL (2006) Mengubah
perkembangan sel T CD8+ garis keturunan pada tikus yang kekurangan Tec
kinases Itk dan Rlk.Kekebalan25,93–104.
85. Hu, J., Sahu, N., Walsh, E., August, A. (2007) Memori fenotipe CD8 + sel T
dengan fungsi bawaan berkembang secara selektif tanpa adanya Itk aktif.
eur. J. Imunol.37,2892–2899.
86. Huang, W., Hu, J., Agustus, A. (2013) Canggih: memori bawaan Sel T CD8 +
berbeda dari sel T CD8 + homeostatik yang diperluas dan dengan cepat
merespons rangsangan antigenik primer.J. Imunol.190, 2490–2494.
484Jurnal Biologi LeukositVolume 97, Maret 2015
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
87. Huang, W., Qi, Q., Hu, J., Huang, F., Laufer, TM, August, A. (2014) Sel
dendritik-MHC kelas II dan Itk mengatur perkembangan fungsional
memori bawaan pengatur CD4+ T sel di sumsum tulang
transplantasi.J. Imunol.192,3435–3441.
88. Weinreich, MA, Odumade, OA, Jameson, SC, Hogquist, KA (2010) Sel T
yang mengekspresikan faktor transkripsi PLZF mengatur
perkembangan sel T CD8+ seperti memori.Nat. Imunol.11, 709–716.
89. Lai, D., Zhu, J., Wang, T., Hu-Li, J., Terabe, M., Berzofsky, JA, Clayberger, C.,
Krensky, AM (2011) KLF13 menopang memori timus seperti CD8( +) Sel T
pada tikus BALB/c dengan mengatur sel T pembunuh alami invarian
penghasil IL-4.J.Exp. Kedokteran208,1093–1103.
90. Felices, M., Berg, LJ (2008) Tec kinase Itk dan Rlk mengatur pematangan sel
NKT, produksi sitokin, dan kelangsungan hidup.J. Imunol.180, 3007–3018.
91. Gadue, P., Stein, PL (2002) Prekursor sel T NK menunjukkan regulasi sitokin
diferensial dan membutuhkan Itk untuk pematangan yang efisien.J. Imunol.
169,2397–2406.
92. Au-Yeung, BB, Fowell, DJ (2007) Peran kunci Itk dalam produksi IFN
gamma dan IL-4 oleh sel NKT.J. Imunol.179,111–119.
93. Qi, Q., Xia, M., Hu, J., Hicks, E., Iyer, A., Xiong, N., August, A. (2009)
Peningkatan pengembangan sel T CD4+ gammadelta tanpa adanya
Itk menghasilkan produksi IgE yang tinggi.Darah114,564–571.
94. Felices, M., Yin, CC, Kosaka, Y., Kang, J., Berg, LJ (2009) Tec kinase Itk dalam sel
gammadeltaT sangat penting untuk mengendalikan produksi IgE in vivo.Proses
Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat106,8308–8313.
95. Pangeran, AL, Watkin, LB, Yin, CC, Selin, LK, Kang, J., Schwartzberg, PL,
Berg, LJ (2014) bawaan PLZF+CD4+abSel T berkembang dan
berkembang tanpa adanya Itk.J. Imunol.193,673–687.
96. Carty, SA, Koretzky, GA, Jordan, MS (2012) Peran pensinyalan IL-4 dalam
pengembangan limfosit mirip bawaan CD8+.Pertemuan Tahunan dan
Pameran Perhimpunan Hematologi Amerika ke-54 (abs.).
97. Carty, SA, Koretzky, GA, Jordan, MS (2014) Interleukin-4 mengatur
eomesodermin dalam pengembangan dan diferensiasi sel T CD8+.
PLoS Satu9,e106659 .doi:10.1371/journal.pone.0106659
98. So, EY, Oh, J., Jang, JY, Kim, JH, Lee, CE (2007) Jalur Ras/Erk secara positif
mengatur aktivitas Jak1/STAT6 dan ekspresi gen IL-4 pada
Sel T Jurkat.Mol. Imunol.44,3416–3426.
99. Oliver, JA, Stolberg, VR, Chensue, SW, King, PD (2012) IL-4 bertindak sebagai
stimulator kuat IFN-Gekspresi dalam sel T CD8+ melalui induksi
Eomesodermin dan T-bet yang bergantung pada STAT6 dan independen.
Sitokin57,191–199.
100. Wang, X., Proud, CG (2006) Jalur mTOR dalam pengendalian sintesis
protein.Fisiologi (Bethesda)21,362–369.
101. Zhu, J., Huang, H., Guo, L., Stonehouse, T., Watson, CJ, Hu-Li, J., Paul, WE
(2000) Penghambatan sementara pensinyalan interleukin 4 oleh
ligasi reseptor sel T.J.Exp. Kedokteran192,1125–1134.
102. Au-Yeung, BB, Katzman, SD, Fowell, DJ (2006) Canggih: Sinyal tergantung-Itk
diperlukan untuk sel T CD4+ untuk mengerahkan, tetapi tidak
mendapatkan, fungsi efektor Th2.J. Imunol.176,3895–3899.
103. Kosaka, Y., Felices, M., Berg, LJ (2006) Tanggapan Itk dan Th2: aksi tetapi tidak
ada reaksi.Tren Immunol.27,453–460.
104. O'Shea, JJ, Murray, PJ (2008) Modul pensinyalan sitokin dalam
respons peradangan.Kekebalan28,477–487.
105. O'Shea, JJ, Gadina, M., Kanno, Y. (2011) Pensinyalan sitokin: kelahiran
jalur.J. Imunol.187,5475–5478.
106. Stark, GR, Darnell, Jr., JE, (2012) Jalur JAK-STAT di usia dua puluh.
Kekebalan36,503–514.
107. Deshpande, RV, Goust, JM, Chakrabarti, AK, Barbosa, E., Hogan,
EL, Banik, NL (1995) Ekspresi Calpain dalam sel limfoid. Peningkatan
kadar mRNA dan protein setelah aktivasi sel.J.Biol. kimia
270,2497–2505.
108. Noguchi, M., Sarin, A., Aman, MJ, Nakajima, H., Shores, EW, Henkart, PA,
Leonard, WJ (1997) Pembelahan fungsional rantai gamma reseptor sitokin
umum (gammac) oleh calpain.Proses Natl. Acad. Sains. Amerika Serikat94,
11534–11539.
109. Letavernier, E., Dansou, B., Lochner, M., Perez, J., Bellocq, A.,
Lindenmeyer, MT, Cohen, CD, Haymann, JP, Eberl, G., Baud, L. (2011 )
Peran kritis keseimbangan calpain/calpastatin dalam penolakan
allograft akut.eur. J. Imunol.41,473–484.
110. Trager, N., Smith, A., Wallace Iv, G., Azuma, M., Inoue, J., Beeson, C.,
Haque, A., Banik, NL (2014) Efek novel yang diberikan secara lisan
calpain inhibitor SNJ-1945 pada imunomodulasi dan
neurodegenerasi dalam model murine multiple sclerosis.J.
Neurochem.130,268–279.
111. Hong, C., Luckey, MA, Ligons, DL, Waickman, AT, Park, JY, Kim,
GY, Keller, HR, Etzensperger, R., Tai, X., Lazarevic, V., Feigenbaum,
L., Catalfamo, M., Walsh, ST, Park, JH (2014) Sel T yang diaktifkan mengeluarkan
bentuk umum yang disambung secara alternatifG-rantai yang menghambat
pensinyalan sitokin dan memperburuk peradangan.Kekebalan40,910–923.
112. Ip, JY, Tong, A., Pan, Q., Topp, JD, Blencowe, BJ, Lynch, KW (2007)
Analisis global penyambungan alternatif selama aktivasi sel-T.
RNA13,563–572.
www.jleukbio.org

Huang dan Agustus
113. Lynch, KW, Weiss, A. (2000) Sistem model untuk splicing alternatif yang
diinduksi aktivasi dari pra-mRNA CD45 dalam sel T melibatkan protein
kinase C dan Ras.Mol. Sel. Biol.20,70–80.
114. Wormald, S., Hilton, DJ (2004) Penghambat transduksi sinyal
sitokin.J.Biol. kimia279,821–824.
115. Yoshimura, A. (1998) Keluarga CIS: regulator negatif pensinyalan JAK-STAT.
Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev.9,197–204.
116. Yoshimura, A. (1998) Keluarga CIS/JAB: regulator negatif baru dari jalur
pensinyalan JAK.Leukemia12,1851–1857.
117. Rawlings, JS, Rosler, KM, Harrison, DA (2004) Jalur pensinyalan JAK/
STAT.J. Sel Sci.117,1281–1283.
118. Wu, L., Bijian, K., Shen, SH (2009) CD45 merekrut protein adaptor DOK-1 dan
secara negatif mengatur pensinyalan JAK-STAT dalam sel hematopoietik.
Mol. Imunol.46,2167–2177.
119. Dong, S., Corre, B., Foulon, E., Dufour, E., Veillette, A., Acuto, O., Michel, F. (2006)
Reseptor sel T untuk antigen menginduksi linker untuk aktivasi T aktivasi yang
bergantung pada sel dari kompleks pensinyalan negatif yang melibatkan Dok-2,
SHIP-1, dan Grb-2.J.Exp. Kedokteran203,2509–2518.
120. Inoue, A., Yasuda, T., Yamamoto, T., Yamanashi, Y. (2007) Dok-1 adalah
regulator positif pensinyalan IL-4 dan respons IgE.J. Biochem.142,257–263.
121. Lee, CM, Jung, ID, Noh, KT, Lee, JS, Park, JW, Heo, DR, Park,
JH, Chang, JH, Choi, IW, Kim, JS, Shin, YK, Park, SJ, Han,
MK, Lee, CG, Cho, WK, Park, YM (2012) Peran pengaturan penting dari
hilir kinase-1 dalam model asma murine yang diinduksi ovalbumin.PLo
SATU7,e34554.
122. Kosugi, A., Sakakura, J., Yasuda, K., Ogata, M., Hamaoka, T. (2001) Keterlibatan
tirosin fosfatase SHP-1 dalam jalur pensinyalan yang dimediasi TCR dalam
rakit lipid.Kekebalan14,669–680.
123. Hebeisen, M., Baitsch, L., Presotto, D., Baumgaertner, P., Romero, P.,
Michielin, O., Speiser, DE, Rufer, N. (2013) SHP-1 fosfatase
www.jleukbio.org
19383673, 2015, 3, Diunduh dari https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1189/jlb.1RI0614-293R oleh Nat Prov Indonesia, Wiley Online Library pada [21/05/2023]. Lihat Syarat dan Ketentuan (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) di Perpustakaan Daring Wiley untuk aturan penggunaan; Artikel OA diatur oleh Lisensi Creative Commons yang berlaku
TCR menyetel diferensiasi sel T yang dimediasi sitokin
aktivitas menetralkan peningkatan afinitas reseptor sel T.J.Clin. Menginvestasikan.123,
1044–1056.
124. Ramanathan, S., Gagnon, J., Leblanc, C., Rottapel, R., Ilangumaran, S.
(2006) Penekan pensinyalan sitokin 1 secara ketat mengatur fungsi
berbeda dari IL-7 dan IL-15 in vivo selama T perkembangan limfosit
dan homeostatis.J. Imunol.176,4029–4041.
125. Banerjee, A., Banks, AS, Nawijn, MC, Chen, XP, Rothman, PB (2002)
Canggih: penekan pensinyalan sitokin 3 menghambat aktivasi NFATp.
J. Imunol.168,4277–4281.
126. Li, S., Chen, S., Xu, X., Sundstedt, A., Paulsson, KM, Anderson, P., Karlsson, S.,
Sjögren, HO, Wang, P. (2000) Diinduksi sitokin Src homology 2 protein (CIS)
mempromosikan proliferasi yang dimediasi reseptor sel T dan memperpanjang
kelangsungan hidup sel T yang diaktifkan.J.Exp. Kedokteran191, 985–994.
127. Wong, KA, Kim, R., Christofk, H., Gao, J., Lawson, G., Wu, H. (2004) Penghambat
protein dari STAT Y yang diaktifkan (PIASy) dan varian sambatan yang kurang
meningkatkan ekson 6 sumoylasi tetapi tidak penting untuk embriogenesis dan
kehidupan dewasa.Mol. Sel. Biol.24,5577–5586.
128. Roth, W., Sustmann, C., Kieslinger, M., Gilmozzi, A., Irmer, D., Kremmer, E.,
Turck, C., Grosschedl, R. (2004) Tampilan tikus yang kekurangan PIASy
sederhana cacat dalam pensinyalan IFN dan Wnt.J. Imunol.173, 6189–
6199.
129. Palvimo, JJ (2007) Protein PIAS sebagai pengatur modifikasi dan
transkripsi ubiquitinrelated modifier (SUMO) kecil.Biokimia. Soc. Trans.
35,1405–1408.
KATA KUNCI:
crosstalk jalur •
rheostat sinyal proliferasi
•
•
homeostasis •
fungsi efektor
Volume 97, Maret 2015Jurnal Biologi Leukosit485