BacnN XIV
Sistem Imunologis
dan Gangguannya
I Bee 116
Sistem Sel T-, B-, dan NK-
Rabecca H. Buckley
Pertahanan tubuh terhadap agen infeksi selalu melewati
kombinasi penghalang fisik, termasuk kulit, membran mukosa,
lapisan mukosa, dan sel epitel bersilia serta berbagai kompo-
nen sistem imun. Komponen sistem imun ini terdiri atas sel-sel
T, R, dan pembunuh alami (natural killer = Nr'f)i sel fagosit;
dan pr6tein-protein komplemen. Sistem imun juga berperan
melindungi kita terhadap penyakit autoimun dan keganasan.
Bab ini meninjau limfosit T, B, dan NK, sementara sistem sel
fagosit diuraikan dalam Bab 122 dan sistem komplemen pada
Bab 120. Cacat genetika yang menyebabkan defisiensi sel T-
,B-, dan/atau sel NK- dibahas pada Bab 117-119.
LIMFOPOIESIS PADA JANIN
SEL LIMFOID DAN PROSiS ORGANOGENESIS. SiStEM iMUN
manusia timbul dalam embrio dari jaringan terkait usus. Sel
induk pluripotensial hematopoetik mula-mula tampak dalam
kantong kuning telur (yolk) pada umur kehamilan 2,5-3
minggu dan bermigrasi ke hati janin pada kehamilan 5
minggu; kemudian menetap dalam sumsum tulang selamanya
(seumur hidup). Sel induk limfoid berkembang dari sel penda-
huiu tersebut dan berdiferensiasi menjadi sel T, B, atau sel
NK, tergantung pada organ-organ atau jaringan apa yang dile-
wati sel induk tersebut. Perkembangan organ limfoid primer
(timus, sumsum tulang) mulai selama pertengahan trimester
pertama dan berjalan dengan cepat; perkembangan organ lim-
foid sekunder (limpa, limfonodi, tonsil, lempeng Peyer, lamina
pro-pria) segera mengikuti. Organ-organ ini terus berperan se-
bagai tempat diferensiasi limfosit T, B, dan NK dari sel induk
selama"ya. Organogenesis awal maupun diferensiasi sel lan-
jutannya terjadi sebagai akibat interaksi susunan molekul per-
mukaan sel limfosit dan mikro lingkungan yang sangat luas
serta protein yang disekresikan oleh sel yang terlibat. Kerumit-
an dan jumlah molekul permukaan sel demikian membawa
pada pengembangan tatanama dan klasifikasi internasional
diferensiasi antigen ini, yang sekarang disebut sebagai kelom-
pot (cluster) dferensiasi atau CD (Tabel 1 16-l).
Limfosit T dan B merupakan satu-satunya komponen
sistem imun yang mempunyai kemampuan pengenalan antigen
spesifik, yaitu dengan menimbulkan imunitas adaptif. Sel NK
adalah limfosit yang berasal dari sel induk hematopoetik; me-
reka diduga mempunyai peran pertahanan hospes terhadap in-
feksi virus, pada pengawasan tumor, dan pada pengaturan
imun. Protein disintetis dan disekresi oleh sel-sel T, B, dan
NK, dan oleh sel yang berinteraksi dengannya, disebut sebagai
sitokin (cytokines). Beberapa protein demikian diberi tatanama
resmi sebagai interleukin atau IL (Tabel 116-2). Sitokin mem-
punyai kemampuan bekerja dengan cara autokrin, parakrin,
dan/atau endokrin untuk menaikkan dan memudahkana dife-
rensiasi dan proliferasi sel-sel sistem imun.
GEMBANGAN DAN DIFERENSIASISEL-T. Awal mulanya ti-
mus primitif dibentuk dari ektoderm celah brankial ketiga
dana endoderm kantong brankial ketiga pada kehamilan 4
minggu. Mulai pada 7-8 minggu, sisa organ kanan dan kiri
bergerak ke kaudal dan berfusi di linea mediana. Pendahulu
sel-T yang dibawa darah dari hati janin kemudian mulai me-
nempati mesenkim peritimik pada kehamilan 8 minggu. Sel
pendahulu ini (pro-T) dikenali oleh protein permukaan yang
diberi nama sebagai CD7 dan CD34. Pada kehamilan 8-8,5
minggu, sel CD7+ ditemukan dalam timris, dan beberapa sel
juga memperlihatkan CD4, suatu protein yang ada pada per-
mukaan sel-T penolong (helper), dan CD8, suatu protein yang
terdapat pada sel sitotoksik dewasa dan sel NK. Lagipula be-
berapa sel membawa satu reseptor (T cell receptot=TCR) sel-
T (p, 6, atau y) tetapi tidak membawa TCR yang kompler.
TCR dewasa adalah heterodimer dua rantai, u dan B atau y
dan 6; sel ini tampak bersama pada permukaan sel dengan
CD3, suatu kompleks lima rantai polipeptida (y, 5, e, (, n). Pe-
nyusunan kembali gen TCR terjadi dengan suatu proses pe-
nyambungan bersama blok DNA besar yang tidak berdam-
pingan. Segmen-segmen ini dikenal sebagai V (vaiiabel;, n
(diversity = aneka ragqr-n), dan J Qoinireg = gabungan),
masing-masing mempunyai sejumlah varian. Segmen VDJ di-
gabung pada daerah konstan gen o, segmen VJ digabung de-
ngan gen p untuk menyempurnakan gen reseptor polipeptida.
Kombinasi acak segmen-segmen tersebut menyebabkan keba-
nyakan dari keanekaragaman TCR yang sangat besar yang
memungkinkan manusia mengenali berjuta-juta dari berbagai
antigen. Penyu-sunan kembali gen TCR memerlukan adanya
gen penggerak rekombinase (recombinase activating genes =
RAG) RAG-l dan RAG-2, dan mungkin komponen rekombi-
nase lain. Proses ini dirusak pada tikus yang menderita imuno-
defisiensi gabungan berat (s ev ere c ombined immunodejlc ie ncy
=aSCID) dan pada beberapa manusia dengan SCID. Penyusu-
 116 I Sisfem Sel T-, B-, dan NK- 695

TABEL 116-1 Klasifikasi CD Beberapa Molekul Permukaan Limfosit

cDl,, Tf ..,'.::,, Timosit koitelsi $e-tilMee-$.4ns Penyaj.lqq,antigenBadar:s eR {,:,,

Reseptot sRB.0 Sel tr dan NK Ikatan LFA-3 1CD58); jalur alrernaril aktivasi
"CP?'r:l l
sel T
. ,:;ii: .:::::::
eD} .,:r. T3; Ueri ,. ,,".. s,g]rrTi, Terkait TCR; transduksi sinyal dari TCR
eD4 ,l, T4;.[,eu 3Ai. iitl sab*e1 s$=f:T1p'drt Olo& (trblper) Reseptor unruk antigen HLA kelas II; disertai
dengan p56 tck tirosin kinise
CD? . 3A:1+eu 9. Sel T dan NK dan pendahulunya :
Komitogenik untuk limlosir T
CD8;.,.,, irf8riLeU:?4 :,,. , Subset sel T sitotoksik: juga pada 307o NK Reseptor untuk antigen HLA kelas I: disertai
::.::: ::. dengan p56 lck tirosin kinase
e-D10r .,; cALLA :',:r, ,:,:-::,
.::::.
Celah peptida
,CDlla', iRgrir?l LEA-La. Sei T, B, dan NK pengan eD'!8, /iga[d untuk IOAM
cDtlb, c MA94lCRa; CR+-.,. SeI-:NKrr.:.i, ,
Dengan CD I 8. resepror unruk C3bi
CD16 IIl-,r,:, r
F.bR. :r,,,,':l;,:: sulNK FcR untuk IgC
CDl9':.::: B4 ",:';; :-:a..,
::t:::,:::1. ' .Sel B I
Aktivasi pengaturan sel-B
.''
cnlo ,Bt ';;':,',t,
dUH,, I .,
,
Aktivasi menengahi sel-B
CD2i1 ... n.zll .:t,.,.t- :$ 81,1i1,,, ,',..',, Reseptor C3d/EBV; CR2
CDB4 Myf0, ;;.-, '1:,.ri: Sdl.BidKurs.-on= ? ' ,:::t:lll :ia i:::-:
CD4,5 ,' An$g94 I ai11*
T20O,
s i {,,b.

,
$,
:,.:::-.a..
Ssffia lenkosla Tiiosin fosfatase yang mengatui aktivasi limto-
sit: CD45RO isoform pada memori sel T,
CD45RA isoform pada sel T polos.
}IKH.1 Menengahi adhesi hemotipik NK

nan kernbali gen TCR rnenandakan ranggung jawab sel pro-T dang membelah dengan cepat dalam tubuh; mereka bertambah
sampai perkembangan keturunan-'I, yaitu sampai menjadi sel jumlahnya dengan 100.000-kali lipar dalam 2 minggu Sesudah
pre-T. Penyusunan kembali gen TCR dimulai segera sesr.rdah sel induk masuk tiinus. Ketika sel ini dewasa, proses seleksi
penempatan sel induk dalam timus, yaitu pembentukan acara yang disebutkan di atas terjadi, dan sebagai akibatnya, gTc/a
sel T (T-cell repertoire) mulai pada kehamilan 8-10 minggu. dari seluruh timosit korteks mati. Sel yang bertahan hidup ti-
Pada minggu 9,5-10, lebih daripada 957o timosit adalah anti, dak lagi positif secara rangkap unruk CD4 dan CD8 tetapi po-
gen CD7+, CD2+, CD4+, CDS+ dan c' tsitoplasmik; CD3+, sitif tunggal untuk salah satu atau yang lain dan mereka ber-
dan sekitar 307o membawa antigen CDI korteks sebelah da- migrasi ke medula.
iam timosit. Pada rninggu 10,25% timosit membawa TCR Fungsi sel T didapat secara bersamaan dengan perkem-
Sel Ti + makin lama makin bertambah jumlahnya selama bangan timosit positif-tunggal, tetapi mereka tidak sepenuhnya
kehidupan embrional dan mewakili lebih daripada 95Vo timosit berkembang sampai sel beremigrasi dari timus. Diperkirakan
pascalahir. satu sel induk menumbuhkan sekitar 3000 timosit medula de-
Karena timosit korteks imatur mulai mengeluarkan TCR, wasa. Sel medula yang demikian resisten terhadap ef'ek litil.
terjadi proses seleksi positifdan negatif. Seleksi positifterjadi kortikosteroid. Sel T mulai beremigrasi dari timus ke limpa,
melalui interaksi timosit imatur (yang mengeluarkan kadar limfonodi, dan apendiks pada kehidupan embrio ll-12 ming-
TCR rendah) dengan antigen kompleks histokompatibilitas gu dan ke tonsil pada minggual4-15. Mereka meninggalkan ti-
rnayor (nrujor histocompatibil.iy, complex = MHC) yang ada mus melalui aliran darah dan tersebar ke seluruh badan, de-
pada sel epitel korteks timus. Akibatnya, timosit dengan TCR ngan kadar tertinggi di daerah parakorteks limfonodi, daerah
mampu berinteraksi dengan antigen asing yang disajikan pada peri-arteroler iimpa, dan duktus torasikus. Kembalinya limfo-
antigen MHC diri yangadiaktifkan dan berkembang menjadi sit ke organ limfoid perifer diarahkan oleh interaksi adhesi
dewasa (mature). Timosit dewasa yang bertahan hidup pada molekul permukaan limfosit, L-selektin, dengan karbohidrat
proses seleksi adalah CD4+ dan terbatas pada antigen HLA yang terbagi pada daerah organ limfoid khusus di pembuluh
kelas II diri atau CD8+ dan terbatas pada antigen HLA kelas I darah, disebut venula endotelial tinggi. Pada kehamilan I2
diri bila mereka berinteraksi dengan antigen asing yang disaji- minggu, sel T dapat berproliferasi dalam responsnya terhadap
kan oleh molekul-molekul MHC ini. Seleksi negatif terjadi se- lektin turnbuhan (fitohemaglutinin dan konkanavalin A) dan
lanjutnya dan ditengahi oleh interaksi timosit yang bertahan pada sel alogenik; sel-T pengikat antigen ciiternukan pada ke-
hidup (yang rnernpunyai tingkat pengeluaran TCR jauh lebih hamilan 20 minggu. Benda-benda Hassal (pusaran-pusaran sel
tinggi) dengan peptida hospes yang disajikan olehaantigen epitel medula yang berdeferensiasi akhir) pertamakali ditemu-
HLA kelas I atau II yang ada pada makrofag timus yang ber- kan di medula timus pada minggual6-18 kehidupan embrio-
asal dari sumsum tulang, sel dendritik dan mungkin sel B, In- nal.
teraksi ini menengahi kematian sei yang terprogram dari ti- PERKEMBANGAN DAN DIFERENSIASI SEL-B. Sesrrai de-
mosit autoreaktif tersebut oleh proses yang disebut apoptosis. ngan diferensiasi sel T, perkembangan sel-B dimulai di dalam
Timosit korteks janin ada diantara kebanyakan sel yang se- hati janin sebelum minggu ke 7. Sel induk CD34+ hati janin
696 BAGIAN XIV J Sistem Imunologis dan Gangguannya

TABEL 116-2. Klasifikasi Sitokin Fungsional* ditanam ke sumsum tulang klavikula pada kehidupan embrio-
Sito!,i4.ya4g1Eer{ba!flalam Responr [11rft AIH*iarr nal 8 minggu dan ke sumsum tulang panjang pada minggu ke
Interf,erq$ tipe I -+ IfNi
dan IFN: :+mengharnbat r.epLikasi vi 10 (Gambar ll6-1). Perkembangan sel B stadium tidak ter-
rus. menghambat prolil'erasi sel. dan mengaklivasi sel NK, gantung antigen telah ditegaskan sesuai.dengan pola penyu-
mengatur kenaikan pengeluaran molekut MHC kclas I sunan kembali gen imunoglobulin dan protein permukaan
TNF- respons hospes terhadapbakreri gram negatif yang dibawa sel. Sel pro-B adalah turunan pertama sel induk
-menengalri
dan agen infeksi Iain
pluripotensial yang berkaitan dengan perkembangan keturunan
IL-l -
dan --menengahi respons radang hospes terhadap agen
sel B dan terdeteksi oleh adanya CD34 dan CD10 pada permu-
i n feksi
-
IL- 1Ra-merupakan antagonis.alamiah IL, I,, nremhlQ,l<ade',. ::
kaannya; di dalarnnya gen imunoglobulin tetap berupa lapisan
isyaratyang,dihantalkanoleh-Il--1 .',,;;':',; ;'i;i;):
sel (Gambar 116-2). Stadium berikutnya adalah sel pre-pre-B,
lL6-menengahi dan mengatur respons radang dimana gen imunoglobulin disusun kembali tetapi tidak ada
Keniokin r tL-8, protein kemorakrik monosit-l arau MCP- I , RRN tampak sitoplasma rantai panjang atau IgM permukaan
TES, dan lflintly-,4)*rneneqgahi ksmotak5iC dan ffi vasi leukosit (sIgM); sel-sel ini lebih lanjut ditandai dengan adanya CD34,
Sitokin Pengatur Limfosit CD10, CD19, dan CD40 membran, dan (agak lebih kemudian)
I ntw r o s im u ln to r a t a u P e do ro n g- P e rt um b uh un
rt
dengan tambahan adanya CD73, CD22, CD24, dan CD38.
Il.-l-.1ikut merangsang,aktivasi se1 T i l' Stadium sel pre-B adalah berikurnya; sel-sel ini dibedakan
lL-2-t'aktorperlumbuhan sel T. B, NKI mengaktifkan sel efek{.or
berdasarkan terdapatnya rantai panjang pada sitoplasma te-
lL-zt-faktor pertumbuhan sel T dan B; merangsang produksi lgE:
mel'gatua:.11loleku}Ml. C,kelhs:I dan Ii an tnng,6luararr FcR I
tapi tidak ada sIgM, karena saat ini belum dihasilkan imuno-
pada makrofag; perluasan subset TH2 globulin rantai pendek. Antigen CD, yang terlihat pada sta-
tL-5-pertumbuhan dan al'tivasi sel B dium sel pre-pre-B, juga terus dikeluarkanakecuali CD34 dan
lL-6-faktor pertumbuhan sel B CD10 (yang hilang); lagipula mereka mengeluarkan CD21.
Il-*7*,flaktor sel stt a;,fakror pertumbuhan prekursor sel B daiiiT:.: Selanjutnya adalah stadium sel B imatur, yang selama waktu
IL- l0-laktor pertumbuhanadan diferensiasi sel B
IL-9-f aktor pertumbuhan sel T
IL' 1 2-perl uasan Sub set:Tn I ; men gakli fkan iei-e lbr
IL- 1 3--faktor,pertumbuhan d diter*Siasi se1.*1 rnerangsang
produksi IgE: mengatur peflambahan molekul MHC kelas I dan Tangkai Korion
II daqpengeluaran FcR II pada makrolag antong Kuning Telur
Tl{F- Tme gpang fungsi sel efektor ii ,,
Hematopoiesis
mulaj pada
IF\- makrofag, sel NK; mengatur peningkaran 3 minggu
-mengakti{kan
pengeluaian molekul MHC-,kelas l.dan II, menglambat
pl oduksi lL4,atau IgE terimtas;IL.-1 3 1
I

Pembenihan hepar janin dengan

!tnunorupresif
sel induk hematopoietik pada 5 minggu
lL- I Ra-merrgatur aktivitas lL- I

TCF- respons Iimfosit

-rnengantagonis
IL*i0*penghqrylat aklivitas,qel [61,, , ,r,.
Sitokin Fengatur - Hemsfbpoesig ,1. ,t, l .
i Hati Janin
GM-CSF, C-CSF, M-CSF+faktof:faktor pelgngs$f koloni Hepatopoiesis mulai
Eritropoet i n ( EPO)-di lerensiasi pcndahul u eritroid
lL 3, sCF, reseptor c-kii-mengatur perkembangan sel induk
lL-4-perkembangan sel mast
IL-5*-di1-erensiasi dan proliferasi *osinofiI ',, :,,

Pembenihan Sel-sel lnduk via Sirkulasi Embrio

Sitokin Proradang ,/ * \
IL-1. TNF-, ll-6-berperan sefti pada responss lase akul dan
Sumsum Tulang Timus Lien Kel. Limfe
8 minggu 8 minggu 8 minggu 11 minggu
beker.la sinergis terhadap radang sedang, syok, dan kematiar
Sitokin anti-radang \?, Klavikula
IL-4-mengurangr produksi TNF rerimbas-endoktoksin dan tL- I

Il t5-menghambat'produksi TNF '::':::

IL- l0-menekan fungsi limfosit c.lan mengatur penurunan
protJuksi srtokin proradang
lL- l3-mengatur penumnnn fungsi makrolag; menekan pro-
ff Tulang panjang
10 minggu ."rn# n.r*^./
Kelenlar Limfe dan Apendiks
duksi
sitokin proradang ,

TGF- mempunyai pengaruh imunosupiesif, rneaghambat IL-l

jj Tonsil

6\
pada 11-12 minggu

Apendiks
Sel T bermigrasl ke
Tonsil pada 14-15 minggu
IL- I Ra-bersaing, dengan ikatan II*, I pada ieseptor permuksan

I IL- tTNfsR-rescpror TNF larut; dengan mengikat TNF, meng Gambar 116-1. Gambaran migrasi sel induk hematopoetik dan limfosit de-
, t
"muai++ry*wl:l
=lnr bukan daftar yang lengkap.
I

wasa selama perkembangan janin manusia (Dari Haynes BF, Denning SM:
Limphopoiesis. Dalam: Stamttoyannopoulis G, Nienhuis A, Majerus p. Var-
(Dirnodifikasi dari Whiteside TL: Cytokine
r)reasurements and interpretatibns of cytokines assays in human disease. J Clin mus H [eds]: Molecular Basis of Blood Diseases, 2nd ed. Philadelphia. WB
Irnnrunol 14:329" 1994.) Saunders, 1994, hal 429, dengan izin.)
 116 I Sistem Sel T-, B-, dan NK- 697

Manusia
Sel induk Pro B Pre-Pre-B Pre-Pre-B B imatur B dewasa

o*o*o*o*o*o-'o
cD34 cD34 cD34 cD34
cD10 cD10 cD10
cD19 cD19 cD19 CD19 cD19
cD40 cD40 cD40 cD40 cD40
cD73 cD73 CD73 cD73
Gambar 116-2. Perkembangan sel-
cD22 cD22 cD22 cD22 B manusia yang tidak tergantungan-
cDz4 cD24 cO24 cDz4 tigen. (Dari Haynes BF, Denning
cD38 cD38 SM: Lymphopoiesis. Dalam: Stama-
toyannopoulis G, Nienhuis A, Maje-
cD21 CD21 cD21
rus P, Vrmus H [eds]: Molecular
cD-23 Basis of Blood Diseases. 2nd ed.
Reseptor lL-7 + Philadelphia, WB Saunders, 1994,
Reseptor lL-3 + + hal 429, dengan izin.)
Reseptor lL-4 + +

Penyusunan kembali Gen + + +

lmunoglobulin

Timbulnya lgM sitoplasma perm!kaan permukaan

permukaan
Timbulnya lgD

tersebut dikeluarkan sIgM (karena gen rantai pendek sekarang
telah disusun kembali) tetapi bukan sIgD; CD38 hilang, tetapi
semua antigen CD sel pre-B lainnya tetap. Stadium terakhir
p"-kembangan sel B tidak tergantung-antigen adalah sel B de-
wasa atau sel B peraw?n, yang disertai bersama sIgM dan
slgD; CD23 juga didapat pada stadium ini, dan semua antigen
CD lain yang ada pada sel B imatur tetap. Sel pre-B dapat dite-
mukan dalam hati janin pada kehamilan 7 minggu, sel-B
sIgM+ dan sIgG+ pada antara I dan 11 minggu, sel B sIgD+
dan sIgA+ pada minggu 12-13. Pada minggu 14 kehidupan
embrional, persentase limfosit dalam sirkulasi yang membawa
slgM dan sIgD sama dengan yang ada dalam darah tali pusat
dan sedikit lebih tinggi daripada dalam darah orang dewasa.
Stadium perkembangan sel B yang tergantung antigen adalah
yang berkembang sesudah dewasa atau sel B perawan dirang-
sang oleh antigen melalui reseptor antigennya (slg); hasilnya
adalah diferensiasi sel dan keturunannya menjadi sel B me-
mori slg+ (untuk antigen tertentu tersebut) dan sel plasma,
yang mensintesis dan meirsekresi imunoglobulin spesifik-
antigen, yaitu antibodi. Ada lima isotipe imunoglobulin lditen-
tukan oleh antigen rantai panjang unik yang ada pada masing-
rn--sing): IgM, IgG, IgA, IgD, dan IgE. IgG dan IgM, satu-
satunya isotipe pelekat-komplemen (complemen-fixing), meru-
pakan imunoglobulin paling penting dalam darah dan cairan
dalam tubuh lain untuk proteksi terhadap agen infeksi; IgM
terbatas terutama pada ruangan intravaskuler karena ukuran-
nya besar, sedang IgG ada dalam semua cairan tubuh, IgA ada-
lah imunoglobulin protektif utama sekresi eksterna, yaitu
sekresi saluran gastrointestinal, respirasi, dan urogenital, tetapi
juga ada dalam sirkulasi. IgE ada dalam cairan tubuh interna
maupun eksterna, memainkan peran utama dalam pertahanan
hospes melawan parasit. Namun, karena reseptor IgE berafini-
tas tinggi pada basofil dan sel mast, IgE, jika bukan satu-satu-
nya mediator reaksi alergi tipe cepat, adalah yang terpenting.
Manfaat IgD masih belum jelas. Ada juga subkelas imuno-
globulin (uga ditentukan oleh antigen rantai panjang unik
yang terdapat pada masing-masingnya, di samping antigen
rantai panjang spesifik terhadap kelasnya), termasuk empat
subkelas IgG: IgGl, IgG2,IgG3, dan IgG4 serta dua subkelas
IgA: IgAl dan IgA2. Subkelas ini masing-masing mempunyai
peran biologis yang berbeda; misalnya aktivitas antibodi anti-
polisakarida ditemukan terutama pada subkelas IgG2. IgM dan
IgE yang telah disekresikan telah ditemukan dalam janin abor-
tus usia 10 minggu, dan IgG seawal I l-12 minggu. Walaupun
stadium perkembangan sel B ini telah dibahas dalam kaitan-
nya dengan ontogeni sel-B. luga penting untuk mengenali sta-
dium proses perkembangan sel B dari sel induk pleuripotensial
yang berlanjut terus selama kehi-dupan perinatal.
Walaupun kemampuan limfosit B janin untuk berdiferensi-
asi menjadi sel pensintesis imunoglobulin dan sel pensekresi,
sel plasma biasanya tidak ditemukan dalam jaringan limfoid
janin sampai sekitar kehamilan 20 minggu, kemudian ada, wa
laupun jarang, karena lingkungan uterus yang steril. Lempeng
Peyer telah ditemukan dalam jumlah yang berarti pada bulan
kelima intrauterin, dan sel plasma telah terlihat di dalam la-
mina propria pada kehamilan 25 minggu. Sebelum lahir mung-
kin ada folikel primer dalam limfonodi, tetapi folikel sekunder
biasanya tidak ada.
Janin manusia mulai mendapat sejumlah IgG ibu yang ber-
arti melalui transplasenta pada sekitar usia kehamilan 12
minggu, dan jumlahnya naik secara mantap sampai pada saat
lahir, dimana serum tali pusat mengandung IgG dengan kadar
yang sama atau lebih besar dari kadar IgG serum ibu. IgG me-
rupakan satu-satunya kelas yang melewati plasenta sampai
suatu tingkat yang berarti, keempat sub kelas ini dapat mele-
wati plasenta, tetapi IgG2 paling sedikit. Sejumlah kecil IgM
(10Vo dari kadar dewasa) dan beberapa nanogram IgA, IgD,
dan IgE secara nofinal ditemukan dalam serum tali pusat; ka-
rena tidak satupun protein ini yang dapat melewati plasenta,
mereka diduga berasal dari janin. Pengamatan ini menimbul
698 BAGIAN XIV I Sisfem Imunologis dan Gangguannya
kan kemungkinan bahwa rangsangan antigenik tertentu secara
normal melewati plasenta untuk membangkitkan respons, bah-
kan pada janin yang tidak terinfeksi sekalipun. Beberapa bayi
atopik kadang-kadang mempunyai antibodi reaginik terhadap
antigen (seperti putih telur) yang belum terpapar selama kehi-
dupan postnatal, memberi kesan bahwa sintesis antibodf IgG
ini mungkin telah terimbas di dalam janin oleh antigen yang
ditelan oleh ibunya.
PERKEMBANGAN SEL PEMBUNUH ALAMI (NK). Aktivitas
sel-NK telah ditemukan dalam sel hati janin pada kehamilan 8-
i 1 minggu, Limfosit NK juga berasal dari pendahulu sumsum
tulang. Pemrosesan timus tidak diperlukan pada perkembang-
an sel-NK, walaupun sel NK telah ditemukan dalam timus.
Mereka ditentukan oleh kapasitas fungsionalnya dalam me-
nengahi sitotoksisitas terbatas non-MHC, Tidak seperti sel T
dan B, sel NK tidak menyusun kembali gen reseptor anrigen
selama perkembangannya. Sebenarnya semua sel NK menge-
luarkan CD56 dan 90% di antaranya membawa molekul
CD16 (Fc RIII) pada permukaan selnya. Antigen CD lain dite-
mukan pada sel NK termasuk CD57 (pada 50-60Vo), CD7 dan
CD2 (70-90Vo), dan CD8 (30-40Vo) (lihat Tabel 116-1). Kare-
na sel NK memiliki antigen permukaan bersamaan dengan T
dan sel mieloid, hubungan silsilah sel NK dengan yang kedua
masih belum jelas. Manusia yang mengalami defisiensi sel T
dan B sering mempunyai sel NK berlebihan, dan yang tidak
mempunyai sel NK perkembangan sel T dan B dapat normal.
Sesudah lepas dari sumsum tulang, sel NK masuk sir-kulasi
atau bermigrasi ke limpa; terdapat sangat sedikit jumlah sel
NK dalam nodus limfatikus. Sel NK dapat secara spesifik
n-rengenali sel alogenik normal pada empat pola reaktivitas.
Lokus genetik yang mengendalikan pola ini berbeda dari lokus
aloantigenik MHC konvensional, walaupun telah dipetakan
pada kromosom 6 pada daerah gen MHC kelas I. Pada indi-
vidu normal sel NK terdiri dari 10% limfosit; persentase ini
sering agak lebih rendah pada darah tali pusat.
INTERAKSI SEL IMUN. Iriteraksi sel imun sangat penting
pada semua fase respons imun adaptif.. Tidak seperti reseptor
(Ig) antigen sel B, yang dapat mengenali antigen alami, TCR
hanya dapat mengenali peptida antigen yang terpapar padanya
oleh molekul MHC seperti antigen HLA-A, -B, dan C (MHC
kelas I) molekulaHlA-DR, -DP, dan -DQ (MHC kelas II)
yang ada pada sel penyaji antigen (antigen-presenting cells =
APC). Molekul MHC mempunyai celah pada struktur protein-
nya yang sesuai untuk peptida. Molekul MHC kelas I ditemu-
kan pada kebanyakan sel berinti dalam tubuh. Molekul MHC
kelas II ditemukan pada makrofag dan sel B. Peptida ini terda-
pat dalam celah molekul HLA kelas I yang berasal dari protein
dibuat yang secara normal di dalam sel dan kemudian dide-
gradasi dan diselipkan ke dalam celah tersebut. Peptida terse-
but mencakup peptida virus jika sel terinfeksi virus. Peptida
yang ada dalam celah molekul kelas II berasal dari antigen ek-
sogen alamiah seperti vaksin dan protein bakteri. Protein ini
diambil oleh APC (makrofag dan sel B), didegradasi, dan ter-
dapat pada permukaan sel dalam celah molekul HLA kelas IL
Kemudian TCR berinteraksi dengan molekul HLA pembawa-
peptida. Melalui sifat fisik dan fungsional yang berkaitan de-
ngan kompleks CD3 dari molekul yang mentransdusi-isyarat,
TCR mengirim isyarat ke sel T untuk menghasilkan sitokin
yang akhirnya menimbulkan aktivasi dan proliferasi sel T.
Dua fungsi utama sel T adalah (1) memberi isyarat pada
sel B untuk membuat antibodi dengan menghasilkan sitokin
dan molekul membran yang dapat berperan sebagai ligand
bagi molekul permukaan sel-B, dan (2) untuk membunuh sel
yang terinfeksi virus atau sel tumor. Agar dapat menjalankan
kedua fungsi ini sel T mula-mula harus melekat pada APC
atau sel sasaran. Karena afinitas perlekatan sel-T tinggi terha-
dap APC atau sel sasaran, ada beberapa molekul pada sel T, di
samping TCR, yang mengikat molekul pada APC atau sel
sasaran. Misalnya, molekul CD4 yang ada pada sel T pe-
nolong melekat secara langsung pada molekul MHC kelas II
pada APC, CD8 pada sel pembunuh mengikat molekul kelas I
MHC pada sel sasaran. Baik molekul CD4 maupun CDS seca-
ra langsung terlib4t pada pengaturan aktivasi sel-T dan secara
fisik terikat secara intraseluler pada protein tirosin kinase p56-
lck. Tepi sitoplasma CD45 adalah tirosin fosfarase yang
mampu mengatur kejadian-kejadian transduksi isyarat sel-T
berdasarkan atas kenyataan bahwa p56-lck telah terbukti me-
rupakan substrat untuk aktivitas CD45 fosfatase. Tergantung
pada isoform CD45 yang mana yang terdapat pada sel T
(CD45RO pada sel T memori. CD45RA pada sel T seder-
hana), telah dikemukakan beberapa mekanisme CD45 yang
dapat mengatur penambahan atau pengurangan pemicuan sel-
T. LFA-1 pada sel T mengikat protein yang disebut ICAM-I
(adhesi molekul intraseluler 7 = intracellular adhesion mole-
cule 7), kini dinamai CD54, pada APC. CD2 pada sel T meng-
ikat LFA-3 (CD58) pada APC tersebut. Dengan melekatnya
sel T pada sel penyaji antigen, sel T penolong dirangsang un-
tuk membuat interleukin dan molekul permukaan sel, seperti
ligand CD40 atau gp39, yang memberi bantuan pada sel B,
dan sel T sitotoksik dirangsang untuk membunuh sasarannya.
Pada respons qntibodi primer, antigen alami dibawa ke
limfonodi yang mengaliri sisi tersebut, diambil oleh sel khusus
yang disebut sel perangsang folikel (follicle stimulating cells =
FCS), dan terdapat pada permukaannya. Sel B awal membawa
slg yang spesifik bagi antigen tersebut kemudian mengikat-
kannya pada permukaan FCS. Jika afinitas antibodi slg sel B
untuk antigen yang ada pada FCS cukup tinggi, danjika isya-
rat yang lain diberikan oleh sel T penolong yang diaktifkan,
sel B akan berkembang menjadi sel plasma penghasil antibodi.
Jika afinitasnya tidak cukup tinggi atau jika isyarat sel T tidak
diterima, sel B akan mati karena apoptosis. Isyarat yang di-
berikan oleh sel-T penolong yang diaktifkan termasuk isyarat
dari sitokin yang mereka sekresikan (IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-
13; lihat Tabel 116-2), dan isyarat dari permukaan molekul
sel-T, gp39, yang pada kontak sel T dengan sel B, mengikat
CD40 pada permukaan sel B-nya. CD40 adalah glikoprotein
membran integral tipe 1 yang terdapat pada sel B, monosit, be-
berapa karsinoma, dan beberapa tipe sel lain. CD40 ini ter-
masuk keluarga reseptor faktor nekrosis tumor (tumor necrosis
factor = TNF)/faktor pertumbuhan saraf. Ikatan-silang CD40
pada sel B dengan cara menginteraksikan CD40 dengan gp39
pada sitokin tertentu menyebabkan sel B mengalami prolifera-
si dan memulai sintesis imunoglobulin. pada respons imun
primer, biasanya hanya dibuat antibodi IgM, dan kebanyakan
darinya berafinitas relatif rendah. Beberapa sel B akan men-
jadi sel B memori selama respons imun primer. Sel-sel ini
akan mengalihkan gen imunoglobulinnya sedemikian rupa se-
hingga anti-bodi IgG, IgA, dan/arau IgE dari afinitas yang le-
 116 I Sistem Sel T-, B-, dan NK-
bih tinggi akan terbentuk pada pemaparan sekunder terhadap
antigen yang sama. Respons imun sekunder terjadi bila sel B
memori ini bertemu lagi dengan antigen tersebut. Sel plasma
akan terbentuk, tepat seperti respons primer; namun, lebih ba-
nyak sel yang dengan cepat terbentuk dan antibodi IgG, IgA
serta IgE akan terbentuk. Lagipula perubahan genetik pada gen
imunoglobulin (mutasi somatik) akan menyebabkan penam-
bahan afinitas antibodi tersebut. Pola pasti respons isotip ter-
hadap antigen akan bervariasi. tergantung pada tipe antigen
dan sitokin yang ada dalam lingkungan mikro.
Karena lisis ditengahi oleh NK, perlekatan pada sasaran sa-
ngat penting. Ini merupakan contoh terbaik yang dijelaskan
oleh manusia dengan mutasi pada CDl8, atau rantai dari tiga
adhesi molekul yang berbeda, yang juga kekurangan fungsi
NK. Dengan demi\ian, pengikatan sel NK pada sasarannya
dipermudah oleh interaksi LFA-1 ICAM (intracelluler adhe-
sion molecul = adhesi molekul intraseluler). CD56 atau
NCAM (neural cell adhesion molecule = adhesi molekul sel
saraf) juga menengahi adhesi homotipik sel NK. Fc RIII, atau
reseptor IgG berafinitas rendah, mempunyai afinitas lebih
tinggi untuk IgG bila berada pada sel NK daripada bila berada
pada neutrofil; reseptor ini memungkinkan sel NK untuk me-
nengahi juga sitotoksisitas seluler yang tergantung antibodi
(ADCC - antibody dependent celluLar toxicity). Pada reaksi
ini, antibodi diikat melalui daerah Fc-nya pada Fc RIIL Bagi-
an IgG penggabung antibodi melekat pada sasaran. Sel NK,
yang sekarang dilekatkan pada sasaran oleh antibodi, mem-
bunuh sel sasaran.
LIMFOPOIESIS PASCANATAL
T DAN SUBSET SEL-T. Walaupun persentase sel T CD3+
dalam darah tali pusat agak kurang daripada dalam darah peri-
fer anak dan orang dewasa, sel T sebenarnya terdapat dalam
jumlah yang lebih tinggi karena angka limfosit absolut lebih
tinggi pada semua bayi normal. Perbedaan lain adalah bahwa
rasio sel T CD4+ dengan CDS+ biasanya lebih tinggi (3,5-4: l)
dalam darah tali pusat daripada dalam darah anak dan orang
dewasa (1,5- 2:1). Sebenarnya semua sel T dalam darah tali
pusat membawa isoform CD45RA (sederhana), dan dominasi
sel T CD45RA+ terhadap sel T CD45RO+ menetap selama
usia 2-3 tahun pertama, sesudah waktu tersebut sedikit demi
sedikit terdapat penyamaan jumlah sel yang membawa dua
isoform ini. Sel T penolong (TH) dapat dibagi lebih lanjut se-
suai dengan sitokin yang mereka hasilkan bila diaktifkan. Sel
THI menghasilkan IL-2 dan IFN- , yang menaikkan respons
sel-T sitotoksik atau hipersensitivitas tipe lambat, sedangkan
sel TH2 menghasilkan IL-4,IL-5,IL-6, dan IL-13 (lihat Tabel
116-2), yang menaikkan respons sel B dan sensitisasi alergi.
Sel T darah tali pusat mempunyai kapasitas untuk berespons
secara norrnal terhadap dua mitogen sel-T, fitohemaglutinin
(PHA) dan konkanavalin A (Con A), dan keduanya mampu
mempersiapkan respons leukosit campurananormal. Dengan
demikian, tidak adanya respons ini dalam uji limfosit darah
tali pusat merupakan bukti disfungsi primer sel-T berat. Bayi
neonatus normal juga mempunyai kapasitas mengembangkan
respons sel T antigen-spesifik pada saat lahir, seperti dibukti-
ki..r dengan reaktivitas tuberkulin yang kuat beberapa minggu
sesudah vaksinasi BCG pada usia satu hari. Karena tingkat
699
fungsi sel-T mungkin tertekan pada bayi dengan cacat sel-T
berat yang tidak diketahui, kebanyakan rumah sakit sekarang
secara rutin menyinari (iradiasi) semua produk darah yang
diberikan pada bayi muda.
SEL B DAN IMUNOGLOBULIN. Bayi neonatus sangat renran
terhadap infeksi organisme gram-negatif, karena belum men-
dapat antibodi IgM (yaitu opsonin stabil-panas) terhadap or-
ganisme ini dari ibunya. Jumlah opsonin labil-panas, C3b da-
Iam serum juga lebih rendah pada neonatus dibandingkan
orang dewasa. Faktor-faktor ini mungkin menjelaskan adanya
fagositosis yang terganggu dari beberapa organisme oleh sel
polimorfonuklear neonatus. Antibodi IgG yang diturunkan ibu
cukup berperan sebagai opsonin stabil-panas pada kebanyakan
bakteri gram-positif, dan antibodi IgG terhadap virus membe-
rikan proteksi yang cukup terhadap agen-agen tersebut. Na-
mun karena adanya defisiensi relatif subkelas IgG2, antibodi
terhadap antigen polisakarida kapsul mungkin kurang. Karena
bayi prematur mendapat lebih sedikit IgG ibu pada saat lahir
dibandingkan dengan bayi cukup bulan, aktivitas opsonik se-
rumnya rendah untuk semua tipe organiime.
Limfosit B pada darah tali pusat kadarnya yang sedikit le-
bih tinggi, tetapi sangat lebih besar dibandingkan dengan yang
terdapat dalam darah anak dan dewasa, karena angka limfosit
absolut pada semua bayi normal lebih tinggi. Namun, sel-B
darah tali pusat tidak mensintesa deretan isotip imunoglobulin
yang dibuat oleh sel B anak dan orang dewasa bila dirangsang
dengan mitogen pokeweed atau anti-CD4O plus IL-4 atau IL-
10, yang terutama menghasilkan IgM dan dengan jumlah yang
sangat kurang.
Bayi neonatus mulai mensintesis antibodi kelas IgM de-
ngan lebih cepat segera sesudah lahir, dalam responsnya terha-
dap rangsangan antigenik yang sangat besar dari lingkungan
barunya. Bayi prematur tampaknya sama mampunya melaku-
kan sintesis ini seperti halnya bayi cukup bulan. Pada sekitar 6
hari sesudah lahir, kadar IgM serum naik dengan cepat. Ke-
naikan ini berlanjut sampai kadar dewasa dicapai pada sekitar
umur I tahun. Serum tali pusat biasanya tidak mengandung
IgA dalam kadar yang dapat terdeteksi. lgA serum normalnya
pertama kali terdeteksi pada sekitar hari ke 13 kehidupan pas-
calahir; makin lama makin bertambah selama awal masa anak-
anak, dan kadar dewasa dicapai dan dipertahankan antara
umur 6 tahun dan 7 tahun. Serum tali pusat berisi kadar IgG
yang sama dengan atau lebih besar daripada kadar IgGaserum
ibu. IgG dari ibu makin lama makin menghilang selama ke-
hidupan 6-8 bulan pertama, sementara angka sintesis IgG bayi
bertambah (IgGl dan IgG3 lebih cepat daripada IgG2 dan
IgG4 selama tahun pertama) sampai kadar IgG total dewasa
dicapai dan dipertahankan dari umur 7-8 tahun. Namun, IgGl
dan IgG4 pertamakali mencapai dewasa, disertai dengan IgG3
pada umur 10 tahun dan IgG2 pada umur 12 tahun. Kadar
imunoglobulin total pada bayi biasanya mencapai titik rendah
pada sekitar 4-5 bulan kehidupan pascalahir. Angka perkem-
bangan IgE, umumnya ditemukan sesudah angka perkembang.
an IgA. Sesudah kadar dewasa dari masing-masing tiga
imunoglobulin ini dicapai, kadarnya menetap dan konstan un-
tuk individu normal. Kapasitas untuk menghasilkan antibodi
spesifik terhadap antigen protein utuh pada saat lahir. Namun
bayi normal tidak dapat menghasilkan antibodi terhadap anti-
gen polisakarida biasanya sampai sesudah umur 2 tahun kecu-
700 BAGIAN XM Srsfern lmunologis dan Gangguannya
ali kalau polisakarida dikonyugasikan dengan pembawa pro-
tein, sebagaimana halnya vaksin Haemophilus influenzae tipe
B rHIBt.
SEL NK. Persentase sel NK dalam darah tali pusat biasanya
lebih rendah daripada dalam darah anak dan orang dewasa. te-
tapi jumlah sel NK absolut kurang-lebih sama karena angka
limfosit lebih tinggi. Kapasitas sel NK darah tali pusat untuk
menengahi lisis sasaran pada pengujian (assay) sel NK atau
pengujian ADCC secara kasar adalah dua pertiga kapasitas sel
NK orang dewasa.
PERKEMBANGAN ORGAN LlMFOlD Secara proporsional ja-
ringan limfoid kecil, tetapi berkembang baik pada saat lahir
dan menjadi matang dengan cepat pada periode pascalahir. Ti-
mus relatif terbesar untuk ukuran tubuh selama kehidupan
janin dan pada saat lahir biasanya dua pertiga berat dewa-
sanya, yang dicapai selama umur tahun pertama. Masa pun-
caknya dicapai tepat sebelum dewasa, kemudian se.dikit demi
sedikit menurun. Pada umur 1 tahun, semua bangunan limfoid
matang secara histologis. Angka limfosit absolut dalam darah
perifer juga mencapai puncaknya selama usia tahun pertama.
Jaringan limfoid perifer massanya bertambah dengan cepat se-
lama masa bayi dan awal masa anak. Organ ini mencapai
ukuran dewasa pada sekitar umur 6 tahun, melebihi ukurannya
selama tahun-tahun prapubertas, dan kemudian mengalami ke-
mu,rduran bersamaan dengan pubertas. Namun, limpa, sedikit
demi sedikit menambah massanya selama pendewasaan dan ti-
dak mencapai berat penuh sampai masa dewasa. Rata-rata
jumlah lempeng Peyer adalah setengah jumlah dewasa pada
saat lahir dan sedikit demi sedikit bertambah sampai angka
rata-rata dewasa terlampaui selama umur-umur remaja.
PENILAIAN FUNGSI SEL-T, -B DAN -NK. Adalah sangar pen-
ting bahwa uji yang dipilih untuk penilaian fungsi-fungsi ini
sangat .nformatif, dapat dipercaya dan hemat dalam biaya. Hi-
tung darah lengkap dan angka sedimentasi darah (laju endap
darah) merupakan uji skrining yang paling hemat-biaya. Jika
angka laju endap darah normal, tidak mungkin terdapat infeksi
bakteri kronis. Jika angka limfosit absolut normal, penderita ti-
dak mungkin menderita cacat sel-T berat. Angka limfosit nor-
mal pada masa bayi dan pada awal masa anak sangat tinggi.
Misalnya, pada umur 9 bulan umur tersering ditemukannya
bayi yang terkena imunodefisiensi sel-T berat batas teren-
dah angka normal adalah 4.500 limfosit/mm3. Pemeriksaan sel
darah merah untuk benda-benda Howell-Jolly akan membantu
mengesampingkan asplenia kongenital. Jika angka trombosit
normal, sindrom Wiskott-Aldrich dapat dikesampingkan.
Fungsi Sel-8. Uji skrining sederhana digunakan untuk me-
nentukan titer dan adanya antibodi terhadap antigen poli-
sakarida sel darah merah tipe A dan B. Seperti yang dilakukan
pada kebanyakan bank darah, uji ini mengukur antibodi IgM
yang menonjol. Pengukuran antibodi terhadap toksoid difteria
atau tetanus sebelum dan 2 minggu sesudah booster D-T pe-
diatri dan dewasa membantu dalam menilai kemampuan mem-
bentuk antibodi IgG terhadap antigen protein. Untuk meng-
evaluasi kemampuan berespons terhadap antigen polisakarida,
antibodi antipneumokokus dapat diukur sebelum dan 3 minggu
sesudah imunisasi dengan Pneumovax. Penderita dengan defek
sel-B yang berarti atau pernanen tidak menghasilkan antibodi
IgM atau IgG secara normal. Namun, penemuan antibodi IgM
dan IgG normal tidak mengesampingkan defisiensi IgA, hipo-
gamaglobulinemia sementara masa bayi, atau keadaan kehi-
langan protein. Defisiensi IgA selektif, cacat sel-B yang paling
sering, dapat dikesampingkan dengan cara mengukur kadar
IgA serum. Jika kadar IgA normal, ini juga mengesampingkan
kebanyakan dari hipogamaglobulinemia tipe perrnanen, karena
IgA biasanya juga amat rendah atau tidak ada pada keadaan-
keadaan tersebut. Jika IgA rendah, IgG dan IgM harus juga
diukur. Penderita yang sedang mendapat pengobatan dengan
steroid seringkali mempunyai kadar IgG yang rendah tetapi
membuat antibodi secara norrnal. Jika terdeteksi adanya de-
fisiensi antibodi walaupun kadar imunoglobulin normal, maka
pengukuran subklas IgG dapat'membantu. Penderita yang ke-
kurangan IgG2 biasanya tidak mampu membuat antibodi ter-
hadap antigen polisakarida; namun, hal ini dapat rerjadi bah-
kan pada mereka dengan IgG2 normal sekaiipun, dan ada juga
orang-orang yang sehat dengan defisiensi banyak subkelas.
Dengan demikian pengukuran antibodi jauh lebih hemat biaya
dibandingkan dengan penentuan subkelas IgG. Kadar satu atau
lebih kelas imunoglobulin dalam serum yang sangar tinggi
memberi kesan infeksi virus imunodefisiensi manusia (human
immunodeficiency virus = HIV) atau penyakit granulomatosa
kronis.
Kapasitas limfosit B darah untuk berdiferensiasi menjadi
sel plasma yang mensintesis dan mensekresi imunoglobulin
dapat dinilai dalam biakan in-vitro yang padanya ditambahkan
mitogen pokeweed atau anti-CD40 plus sitokin sebagai agen
pendiferensiasi. Jika semua dari tes ini normal dan imuno-
globulin masih rendah, pemeriksaan protein serum yang di-
beri tanda harus dilakukan untuk memastikan bahwa imuno-
globulin tidak hilang melalui kencing atau saluran gastrointes-
tinal, seperti pada sindroma nefrotik, enteropati kehilangan
protein atau limfangiektasia intestinal.
Fungsi Sel-T. Uji kulit Candida adalahauji yang paling he-
mat biaya. Orang dewasa atau anak yang umurnya lebih tua
dari 6 tahun harus diuji secara intradermal dengan 0,1 ml la-
rutan l:1000 ekstrak Candida albicans yang kekuatannya te-
lah diketahui. Jika uji negatif pada 24, 49, dan t2jam, uji dite-
ruskan dengan larutan 1:100. Kadar kedua ini dapat digunakan
pada uji permulaan anak umur dibawah 6 tahun. Jika uji po-
sitif, yang ditandai dengan adanya eritema dan indurasi l0 mm
atau lebih pada 48 jam, sebenarnya semua cacat sel-T primer
dapat disingkirkan, dan ini akan menghindari perlunya uji ir
vitro yang lebih mahal.
Penderita yang ditemukan mempunyai kelainan pada uji
skrining tersebut harus ditandai selengkap mungkin sebelum
dimulai jenis pengobatan imunologik apapun, kecuali bila me-
rupakan penyakit yang sangat berat. Beberapa',kelainan', da-
pat terbukti merupakan "artefak" laboratorium, dan sebalik-
nya, apa yang mungkin tampak berupa diagnosis langsung
mungkin terbukti merupakan gangguan yang jauh lebih kom-
pleks. Misalnya, mereka yang ditemukan menderita agama-
globulinemia seharusnya sel B darahnya dihitung dengan anti-
bodi monoklonal yang digabung dengan zat pewarna terhadap
sel-B-spesifik CD (biasanya CDlg arau CD20) pad,aflow si-
tometri. Biasanya sekitar 10Vo dari limfosit yang bersirkulasi
adalah sel-B. Pada agamaglobulinemia rerikat-X (XLA), sel-
sel demikian biasanya tidak ada, sedang pada imunodefisiensi
 116 I Sisfem Sel T-, B-, dan NK-
variabel yang sering (Common variable immunodeficiency -
CIVD), sel B biasanya ada. Pemisahan ini penting, karena pen-
derita dengan dua jenis hipogamaglobulinemia yang berbeda
ini dapat mempunyai masalah klinis yang berbeda, dan dua ca-
cat dengan jelas mempunyai pola pewarisan yang berbeda. Se-
perti dikemukakan pada Bab 117, sekarang ada uji molekuler
yang spesifik untuk XLA, dan hal ini akan diperlukan pada
kasus-kasus dimana tidak terindikasi riwayat keluarga dan
pada konseling genetika. XL,A, juga mempunyai kerentanan
yang diperbesar terhadap infeksi enterovirus menetap, sedang
mereka yang dengan CIVD mempunyai lebih banyak masalah
dengan penyakit autoimun dan hiperplasia limfoid.
Jumlah dan fungsi sel-T harus juga dievaluasi karena bebe-
rapa penderita dengan CIVD mempunyai kelainan demikian.
Sel T dan subpopulasi s6l-T dihitung dengan cara mereaksi-
kannya dengan antibodi monoklonal yang digabung dengan
zat pewarna yang dapat mengenali antigen CD yang ada pada
sel T (yaitu CD2, CD3, CD4, dan CD8) dan kemudian meng-
hitungnya dengan flow sitometri. Biasanya sel positif CD3 me-
nempati 70Vo dari limfosit perifer. Sel T mempunyai CD4 atau
CD8 pada permukaannya; biasanya jumlah secara kasar adalah
dua kali jumlah sel T (penolong) positif-CD4 adalah sel T (si-
totoksik) positif-CD8. Karena ada contoh imunodefisiensi be-
rat yang padanya ada sel T dengan petanda diferensiasi matur,
uji fungsi sel T jauh lebih informatif dan hemat daripada uji
yang baru saja disebutkan. Sel T secara normal dirangsang
melalui TCRnya oleh antigen pada celah molekul MHC; na-
mun; TCR dapat juga dirangsang secara langsung dengan mi-
togen seperti fitohemaglutinin, konkanavalin A. atau mitogen
pokeweed. Sesudah rnasa inkubasi 3-5 hari dengan mitogen,
proliferasi sel T diukur dengan penyatuan timidin radiolabel
pada DNA. Stimulan lain yang dapat digunakan untuk menilai
fungsi sel T pada jenis uji yang sama adalah antigen (misal-
nya, Candida atau tetanus) dan sel alogenik. Uji tambahan
lungsi sel T adalah penentuan kemampuan sel alogenik untuk
merangsang generasi sel sitotoksik dan pengukuran produksi
sitokin oleh limfosit T yang dirangsang dengan salah satu agen
yang disebut diatas (lihat Tabel I 16-2).
Sel NK dapat dihitung dengan antibodi monoklonal pada
antigen CD spesifik-NK, biasanya CD16 atau CD56, danflow
sitometri. Fungsi NK dinilai dengan uji pelepasan kromium
radioLabel, dengan menggunakan deretan sel yang disebut
K562, yang dengan segera dibunuh oleh sel NK.
PEWARISAN KELAINAN PERKEMBANGAN SEL.T, .B DAN .NK
Lebih dari 50 sindroma imunodefisiensi telah diuraikan se-
lama 40 tahun terakhir. Sampai sekarang ada sedikit penger-
tian pada masalah-masalah dasar yang mendasari kebanyakan
keadaan' ini. Beberapa dari penyakit imunodefisiensi primer
melibatkan sel T, B, dan/atau NK telah dipetakan pada lokasi
kromosom spesifik, dan kesalahan biologis yang mendasar te-
lah diketahui pada sejumlah penyakit yang makin bertambah.
Kebanyakan bersifat resesif, beberapa darinya disebabkan oleh
mutasi pada gen pada kromosom X dan yang lain oleh mutasi
pada kromosom autosom. Contoh dari yang kedua adalah (1)
imunodefisiensi kombinasi karena kelainan jalur enzim pe-
701
nyelamat purin, adenosin deaminase (ADA, dikode oleh gen
pada kromosom 20q13-ter) atau purin nukleosicla fosforilase
(PNP, dikode oleh gen kromosom 14q13.1) dan (2) murasi
pada gen yang mengkode ZAP-10 (terbatas pada kromosom
2ql2),keluarga protein tirosin kinase non-src yang penring da-
lam pengisyaratan sel T. Dasar molekuler ke empat penyakit
imunodefisiensi terkait-X (X-linked) yang mengenai sel T, B,
dan/atau NK telah dilaporkan: imunodefisiensi terkait-X de_
ngan peningkatan kadar IgM, agamaglobulinemia terkait_X.
imunodefisiensi kombinasi berat terkait-X, dan sindrom
Wiskott-Aldrich (lihat Bab 117-119). Identifikasi dan kloning
gen untuk beberapa penyakit imunodefisiensi primer mempu-
nyai maksud yang jelas untuk kemungkinan terapi gen sel so-
matik lebih lanjut pada penderita ini.
DIAGNOSIS PRENATAL DAN DETEKSI PEMBAWA
Diagnosis defisiensi ADA dan PNP intrauterin dapat dibu-
at dengan menganalisis enzim pada sel amnion (baru atau
dibiakkan) yang diperoleh sebelum kehamilan 20 minggu. Di
agnosis beberapa cacat terkait-X dapat dibuat dengan peneli-
tian fragmen polimorfisme yang panjangnya dibatasi (restric-
tion fragment length polymorphisme = RFLP) kromosom-X
dalam sel amnion bayi laki-laki yang ibunya telah diketahui
sebagai pembawa sifat dan yang heterozigot untuk poli-
morfisme DNA informatif. Diagnosis defisiensi SCID enzim-
normal atau defisiensi sel-T berat lain, defisiensi antigen MHC
kelas I dan/ atau kelas II, CGD, atau sindrom Wiskott-Aldrich
(dengan ukuran trombosit) dapat dibuat dengan uji fenotip
dan/atau fungsi yang sesuai pada sampel darah sedikit yang
diperoleh dengan fetoskopi pada kehamilan 18-22 minggu, te-
tapi prosedur ini membawa risiko yang berarti. Pengidap de-
fisiensi ADA dan PNP dapat dideteksi dengan analisis enzim
kuantitatif sampel darah. Pengidap agamaglobulinemia terkait-
X, SCID terkait-X, atau sindrom WiskotrAldrich dapat dike-
nali dengan teknik yang dirancang bangun untuk mendeteksi
inaktivasi kromosom-X nonrandom pada satu atau lebih ketu-
runan sel darah.
Anonymous: Primary immunodeficiency diseases-report oi a WHO Scien_
tific Group meeting. Clin Exp Immunol 99(5):2, 1995.
Buckley RH: Breakthroughs in the understanding and therapy of primary im-
munodeficiency. Pediatr Clin North Am 4l :665, 1994.
Burke F, Naylor MS, Davies B, et al: The cytokine wall charr. Immunol To-
day 14:165,1993.
Haynes BF, Denning SM: Lymphopoiesis. Dalam: Stamatoyannopoulis G,
Nienhuis A, Majerus P, Varmus II (eds): Molecular Basis of Blood Dis-
eases, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1994, pp 425-462.
Noelle RJ, Roy M. Shepherd DM, et al: A 39-kDa protein on activated helper
T cells binds CD40 and transduces the signal for cogncte acrivation of B
cells. Proc Natl Acad Sci USA 89:6550.1992.
Puck JM: Molecular and genetic basis of Xlinked immunodeficiency disor_
ders. J Clin Immunol 14:81,1994.
Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al (eds): Leucocyte Typing V: White
Cell Differentiation Antigens. Oxford, Oxford University press, 1995.
Zurawski G, de Vries JE: Interleukin 13, ar interleukin 4-like cytokine that
acts on monocytes and B cells but not on T cells. Immunol Today 15:19.
1994
702 BAGIAN XIV I Sistem Imunologis dan Gangguannya
I BEn Ill
Penyakit Sel B-Primer
Rebecca H. Buckley
Dari semua penyakit imunodefisiensi primer, penyakit
yang mengenai fungsi sel-B adalah yang paling sering. Hi-
langnya IgA secara selektif dalam serum dan yang disekresi-
kan merupakan cacat yang paling sering, dengan insidens
dilaporkan berkisar dari 1:333 sampai 1:16.000 pada berbagai
ras. Sebaliknya diperkirakan bahwa agamaglobulinemia terjadi
dengan frekuensi hanya 1:50.000. Kebanyakan cacat sel-B bu-
kan karena tidak adanya gen yang mengkode imunoglobulin
rantai panjang. Penderita dengan defisiensi antibodi biasanya
dikenali karena mereka menderita infeksi berulang akibat bak-
teri berkapsul atau adanya riwayat gagal berespons terhadap
pengobatan antibiotika, tetapi beberapa individu dengan defisi-
ensi IgM selektif atau bayi dengan hipogamaglobulinemia se-
mentara mungkin tidak atau hanya sedikit yang menderita
infeksi.
1 1 7. 1 Agamaglobulin emia T erkait-X
(XLA atau Bruton)
MANIFESTASI KLlNlS. Kebanyakan laki-laki yang menderi-
ta XLA tetap sehat sampai umur 6-9 bulan pertama karena
menggunakan antibodi IgG yang diturunkan dari ibu. Sesu-
dahnya, mereka secara berulang-ulang menderita infeksi aki-
bat organisme piogenik ekstra seluler seperti pneumokokus,
streptokokus dan Haemophilus jlka tidak diberi antibiotika
profilaksis atau terapi gamaglobulin. Infeksi jamur kronis bia-
sanya tidak ada, dan pneumonia karena Pneumocystis carinii
.jarang terjadi jika tidak disertai neutropenia. Infeksi virus bia-
sanyajuga ditangani secara norrnal, dengan pengecualian virus
hepatitis dan enterovirus. Beberapa contoh paralisis sesudah
pemberian vaksin polio telah terjadi, agaknya karena terjadi
mutasi bentuk vaksin enterovirus ini menjadi bentuk yang le-
bih neurotropik ketika ia masuk. Infeksi sistem syaraf pusat
progresif kronis, yang biasanya mematikan, akibat berbagai
ekhovirus telah terjadi pada lebih dari 40 penderita. Pengamat-
an rni memberi kesan peranan utama antibodi, terutama IgA
yang disekresikan, pada pertahanan hospes terhadap enterovi-
rus, karena fungsi sel T nonnal telah ada pada agamaglo-
bulinemia terkait-X dengan infeksi menetap tersebut. Infeksi
dengan mikoplasma juga merupakan masalah utama pada pen-
derita ini.
DIAGNOSIS. Diagnosis XLA dicurigaijika kadar IgG, IgA,
IgM. dan IgE serum jauh di bawah batas 95% yang diakui un-
tuk umur dan ras yang yang sesuai dengan kontrol (yaitu, bia-
sanya l00mg/dl imunoglobulin total). Uji untuk antibodi
terhadap antigen yang diberikan selama pemberian imunisasi
baku, misalnya, difteria, tetanus, alau Haemophilus influenzae,
berguna dalam membedakan gangguan ini dari hipogama-
globulinemia bayi sementara. Hipoplasia adenoid, tonsil, da
limfonodi perifer lazim terjadi; pusat germinativum tidak ditr
mukan, dan sel plasma jarang ditemukan.
GENETIK. Kelainan gen pada agamaglobulinemia terkait-l
dipetakan padaq22 pada lengan panjang kromosom X dan d
temukan mengkode protein tirosin kinase sel-B, disebut tirosi
kinase .Bruton (atau BTK) untuk menghomati penemuny
(Tabel 117-1 dan lll-2). BTK merupakan anggota keluarg
tirosin kinase non-reseptor terkait-Src, yang meliputi Lcl
Fyn, dan Lyn, dan yang diduga terlibat pada isyarat perubaha
(transduksi) pada banyak sel hemapoetik. BTK diungkapka
pada kadar yang tinggi pada semua sel keturunan-B. termasu
sel pre-B; BTK ini tidak terdeteksi pada semua sel keturuna
T, tetapi ditemukan pada sel mieloid. BTK dihipotesiska
mempunyai peranan pada diferensiasi sel-B pada semua sti
dium. Sel pre-B ditemukan di dalam sumsum tulang; namu
limfosit B pada darah tidak ditemukan atau ada dalam jumla
yang amat kecil. Sejauh ini, semua laki-laki dengan XLA yan
telah diketahui (dengan riwayat keluarga) mempunyai BT
mRNA dan kerja kinase yang rendah sampai tidak dapat terdr
teksi. Pewarisan terkait-X tercatat pada beberapa anak lak
laki agamaglobulinemia tanpa riwayat keluarga yang mempl
nyai kelainan BTK sebagai mutasi baru. Namun, penentuan t(
patnya mutasi, memerlukan isolasi dan penyusunan gen BT
setiap penderita (Gambar 117-1). Carrier terdeteksi dengz
penemuan inaktivasi kromosom-X nonrandom di dalam sel
pada penelitian pembatasan panjang fragmen polimorfisn
(restriction fragment length polymorphisnz = RFLP) hibrid s
B hamster-manusia atau dengan membedakan dalam po
metilasi. Diagnosis prenatal janin laki-laki yang terkena d
mungkinkan dengan menggunakan alat cobh (probe) yang ter
kat erat dan analisis RFLP.
TAIIEL 117-l Penyakit lmunodellsrensi Sel-B Primer
'r ii
:itli.:rirli:l ri,1r1;= , rili;rJl lriiti:i
#*mffi .'Tnt=4,+k4it* allliulit'L l
pada:Qqerah MFIC
Keld$ Ill':rr,.,
i.Ttii, 'ltt
i, jii iii.;.:l:r l
r.:j: r.: irj.:::::::i.::: i
ii,ridtl!:aiter4llli
.
in@afu$a$!j ;.
11"::itaht=d.i; 4lF[?F.
bulin ..':= rl
=rdngaE=ifi.u,-nqgl€
nr si$1ft$lrilu.+l;1i
 117 I
PATOF|S|OLOGI. Fungsi polimorfonuklear biasanya nor_
mal, tetapi tampak neutropenia sementara (intermittent). Ke_
nyataan bahwa BTK juga diungkapkan dalam sel keturunan
mieloid terasa menarik, karena anak laki-laki dengan XLA se_
ring menderita neutropenia pada puncak infeksi akut. Adalah
mungkin bahwa BTK merupakan saru-satunya molekul pengi_
syarat yang berperan serta dalam maturasi mieloid dan bahwa
neutropenia terdapat dalam XLA hanya ketika diperlukan
duksi cepat sel tersebut. pada kebanyakan penderita, persen_
pro_
tase sel T bertambah, rasio subset sel-T normal, dan fungsi
sel_
T utuh. Timus secara morfologis tampak normal pada kasus
yang diautopsi. Tidak adanya sel-B yang bersirkulasi yang se_
cara fenotip dan fungsional menyerupai XLA juga dilapoikan
pada anak wanita. Dasar molekuler cacat yang tampaknya
be_
sifat autosomal resesif ini belum diketahui. XLA dilaporkan
berkaitan dengan defisiensi hormon pertumbuhan.
I 17.2 Variabel Imunodefisiensi yang
S ering (Common Variable Immunodefi-
ciency = CVID)
CVID, juga dikenal sebagai hipogamaglobulinemia ,,dida-
pat", secara klinis serupa dengan XLA llihat Tabel 1 17_l). In-
feksi dan bakteri patogen yang terdapat biasanya sama pada
kedua cacat ini. Namun, meningoensefalitis virus ekho jarang
ditemui pada penderita dengan CVID. Sebaliknya
dengan
XLA, distribusi kelamin pada CVID hampir sama, umur mu_
lainya lebih lambat dan infeksinya kurang berat.
MANIFESTASI KLlNlS, Penderita dengan CVID sering me-
ngalami pembentukan autoantibodi, tonsil dan limfonodi besar
normal atau membesar, dan sekitar 25Vo kasus menderita sple_
nomegali. CVID juga disertai dengan sindroma seperti saria_
wan, dengan atau tanpa hiperplasi limfoid noduler folikuler in-
testinum; timoma; alopesia arcata; anemia hemolitik; atrofi
gaster; aklorhidria; dan anemia pernisiosa. Juga terjadi pneu_
monia interstisial limfoid, pseudolimfoma, amiloidosis, dan
granulomata paru-paru, limpa, kulit, dan hati tanpa perkijuan.
Ada kenaikan limfoma 438 kali pada wanita yang terkena pada
dekade ke 5 dan ke 6.
PATOFISIOLOGI. Imunoglobulin serum dan defisiensi anri-
bodi pada CVID mungkin seberar pada XLA. Limfosit B pada
darah penderita CVID tidak berdiferensiasi secara normal
menjadi sel penghasil-imunoglobulin ketika dirangsang de-
ngan mitogen pokeweed invitro, bahkan juga ketika dikultur
TABEL 117-2 Lokasi Pemetaan Kromosom karena Gen Tidak Sem_
purna pada Penyakit Imunodelisiensi Sel-B
Penyakit Sel B-primer
703
Mutasi-mutasi yang dikenal
XLA XLA
xtD Atipik tipikat
ol
,t 100 200 300 sool 600 659
'l
Tak Diketahui i lnteraksi i
Katalitik
I protein_protein i
i
Fungsi
Gambar 117-1. Lokasi mutasi pada domain fungsional protein
BTK.
Penghapusan dan titik mutasi pada BTK yang dikenali
sekarang pada bebera_
pa lakiJaki dengan XLA klasik ada dalarn domain
kinase, sedang tikus
CBA/N -rld dengan cacat sel-B kurang berat mempunyai titik
mutasi yong ,._
nyebabkan penggantian asam amino pada posisi za oaam
domain N-terminal.
Laki-laki dengan cacat sel-B yang kurang berat daripada pada
XLA klasik
mempunyai titik mutasi pada posisi 36r dalam domiin sH2.
Namun. anak
laki-laki yang lebih baru dengan XLA klasik juga dilaporkan mengalami
tasi pada tempat mutasi xjd dan dalam domain SH2 (Dari
mu_
Buckley RH: Break-
throughs in the understanding and therapy of primary immunodeficiency
Pediatr Clin North Am 4l:665-690, lgg4, dengan izin.)
bersama sel T normal, walaupun jumlah limfosit B yang
membawa imunoglobulin yang bersirkulasi normal Oan
adanya folikel korteks limfoid normal. Namun, penelitian
baru-baru ini menunjukkan bahwa sel B CVID dapat dirang_
sangkan pada kedua isotipe yang telah diubah dan dapat men-
sintesis serta mensekresi imunoglobulin bila dirangsang de_
ngan anti-CD40 dan Il-4-atau IL-10. Sel T dan subset sel-T
biasanya ada dalam persentase normal, walaupun fungsi sel T
ditekan pada beberapa penderita. Sel T yang diaktifkan oleh
proses mitogen dari beberapa penderita CVID kurang meng_
ungkapan gen pada beberapa limfokin saat mempertahankan
kapasitas untuk berproliferasi normal. Beberapa penderita de_
ngan CVID, CD40 ligand mRNA dan protein permukaan pada
limfosit T yang diaktifkannya tertekan secara bermakna (tetapi
masih ada), memberi kesan bahwa isyarat yang diberikan oleh
CD40 ligand pada sel T yang kurang bermakna dapat menye
babkan kegagalan sel B untuk berdiferensiasi. CVID dilapor_
kan berkurang sementara atau secara perrnanen pada penderita
infeksi virus imunodefisiensi manusia (human immunoclefl_
ciency.virus = HIta.
GENETIK. Karena gangguan ini terjadi pada keluarga pen-
derita tirlgkat pertama dengan defisiensi IgA selektif, dan be-
berapa penderita dengan defisiensi IgA yang kemudian men-
jadi panhipogamaglobulinemia, penyakit-penyakit ini mung_
kin mempunyai dasar genetik yong 'ru-a. Insidens kadar
imunoglobulin abnormal yang tinggi, autoantibodi, penyakit
autoimun, dan keganasan dalam keluarga dari kedua tipe pen_
derita juga memberi kesan pengaruh herediter bersama. Kon_
sep ini didukung oleh penemuan insidens penghilangan gen
C4-A dan alel gen C2 yangjarang pada daerah kompleks his_
tokompatibilitas mayor kelas III (MHC) pada individu dengan
A Def atau CVID yang ringgi, memberi kesan bahwa gen
(gen) yang rentan ada di daerah ini pada kromosom (lihat
6
Tabel 117-1 dan 117-2). Sejumlah kecil haptotipe HLA digu_
704 BAGIAN XM Sisfem lmunologis dan Gangguannya
nakan bersama oleh individu yang terkena CVID dan A Def,
dengan sekurang-kurangnya satu dari dua haplotipe tertentu
ada pada 77Vo dari mereka yang terkena. Pada satu keluarga
besar dengan 13 anggota, dua orang menderita A Def dan tiga
orang menderita CVID. Semua penderita imunodefisiensi
mempunyai sekurang-kurangnya satu kopi haplotipe MHC
yang secara abnormal sering terdapat pada A Def dan CVID:
HLA DQBl 'k0201, HLA-DR3, C4B-Sf, C4A-hilang, G11-15,
Bf-04, CZa, HSP70-7,5, TNF -5, HLA-B8, dan HLA-AI. Na-
mun, empat anggota dari silsilah keluarga Qtedigree) yang se-
cara imunologis normal juga memiliki haplotipe ini. menun-
jukkan bahwa hal ini tidak cukup untuk pengungkapan cacat.
Faktor-faktor lingkungan, terutama obat-obatan seperti feni-
toin, D-penisili-namina, emas, dan sulfa salazin, dicurigai
menjadi pemicu timbulnya penyakit pada individu yang mem-
punyai dengan latar belakang genetik.
117.3 Defisiensi IGA Selektif
Tidak ada atau hampir tidak ada defisiensi IgA serum dan
IgA sekletori murni (yaitu 10 mg/dl-) yang merupakan gang-
guan imunodefisiensi yang paling sering dikenali dengan baik.
Frekuensinya 1:333, dan dilaporkan pada beberapa donor da-
rah yang tampaknya sehat. Namun, keadaan ini biasanya diser-
tai juga dengan kesehatan yang buruk.
MANIFESTASI KLlNlS. Infeksi terjadi terutama pada saluran
perrrop&San, gastrointestinal, dan saluran urogenital. Agen bak-
teri yang menyebabkannya adalah sama seperti pada sindroma
defisiensi antibodi lain. Tidak ada bukti yang jelas bahwa pen-
derita dengan gangguan ini menderita kerentanan berlebihan
terhadap agen virus. Anak dengan defisiensi IgA yang divaksi-
nasi dengan virus poiio mati intranasal menghasilkan antibo-
di IgM dan IgG lokal. Kadar imunoglobulin serum lain biasa-
nya normal pada penderita dengan defisiensi IgA selektif, wa-
laupun dilaporkan adanya defisiensi subkelas IgG2 (dan yang
lainnya), dan IgM (biasanya naik) yang mungkin monometrik.
Penderita dengan defisiensi IgA sering mempunyai anti-
bodi IgG terhadap susu sapi dan protein serum ruminansia (bi-
natang memamah biak). Antibodi antiruminansia ini dapat me-
nimbulkan hasil positif palsu pada imunoassay untuk IgA yang
menggunakan antiserum kambing (tetapi bukan kelinci). Sin-
droma seperti sariawan terjadi pada orang dewasa dengan ca-
cat rni, yang dapat atau tidak dapat berespons terhadap diet
bebas-zat perekat (gluten-free). Dilaporkan insidens penyakit
auroantibodi dan autoimun tinggi, dan insidens kegahasan ber-
tambah. Antibodi serum terhadap IgA dilaporkan pada seba-
nyak 44Vo penderita dengan defisiensi IgA selektif. Jika ber-
asal dari isotip IgE, antibodi ini dapat menimbulkan reaksi
anafilaksis yang berat dan mematikan sesudah pemberian pro-
duk-produk darah yang berisi IgA secara intravena. Kare-
nanya, hanya eritrosit donor normal yang dicuci lima kali (se-
banyak 200 mL) atau produk darah dari individu lain yang
bebas r3A yang harus diberikan pada penderita-penderita ini.
Globulin imun serum (IVIG; yang mengandung 99% IgG) ti-
dak diindikasikan karena kebanyakan penderita defisiensi IgA
membuat aniibodi IgG secara normal' Lagipula, banyak prepa-
rat IVIG berisi IgA yang dapat menyebabkan reaksi ana-
filaksis.
GENETIKA DAN PATOFlSl0LOGl. Sebagaimana halnya
CVID, cacat dasar yang menyebabkan defisiensi IgA tidak di-
ketahui (lihat Tabel 117-1 dan 111-2). Fenotip sel B darah
normal pada kedua keadaan tersebut. Defisiensi IgA diketahui
dapat mempengaruhi penghentian terapi dilantin berikutnya
atau secara spontan. Kejadian defisiensi IgA pada laki-laki
maupun wanita dan pada keluarga, memberi kesan adanya pe-
warisan autosom. Pada beberapa keluarga, pewarisan ini tam-
pak dominan dengan berbagai cara pengungkapan. Defek ini
biasanya ditemukan pada silsilah yang terdapat individu de-
ngan CVID. Sebenarnya, defisiensi IgA telah dilaporkan ber-
kembang pada CVID, dan penemuan alel yang jarang, baru-
baru ini, serta penghapusan gen MHC kelas III pada kedua ke-
adaan tersebut memberi kesan bahwa kerentanan gen untuk
kedua cacat ini dapat menetap dalam daerah MHC kelas III
pada kromosom 6 (lihat Tabel 117-1 dan 111-2). Defisiensi
IgA juga terdapat pada penderita yang diobati dengan obat-
obat yang sama yang dapat menghasilkan CVID, memberi ke-
,san bahwa faktor lingkungan dapatjuga mengungkapkan cacat
ini.
11 7.4 Hipogamaglobulinemi.e Masa
B ayi S ementara (Transient Hyp ogam-
maglobulinemia of Infancy - THI)
Tidak seperti penderita dengan agamaglobulinemia terkait-
X atau CVID, penderita dengan THI mensintesis antibodi ter-
hadap eritrosit tipe A dan B manusia dan terhadap toksoid dif-
teria dan tetanus, biasanya pada umur 6-11 bulan, dan
membaik sebelum kadar imunoglobulin menjadi normal (lihat
Tabel I 17- I ). Terapi IVIG pada keadaan ini tidak terindikasi.
117.5 Defisiensi Subkelas IgG
Beberapa penderita menderita defisiensi satu atau lebih
subkelas IgG, walaupun kadar IgG serum total normal atau
naik (lihat Tabel 1 17-l). Kebanyakan penderita dengan kadar
IgG2 yang sangat rendah atau tidak ada menderita A Def. Pen-
derita lain dengan defisiensi IgG2 yang mempunyai pola pe-
ngembangan imunodefisiensi (seperti CVID), memberi kesan
bahwa adanya defisiensi subkelas IgG dapat merupakan pe-
tanda untuk disfungsi imun yang lebih umum. Arti biologis
defisiensi subkelas IgG sedang multipel dilaporkan sukar un-
tuk dinilai, terutama karena pengukuran subkelas IgG labora-
torium komersial masih merupakan kendala. Masalah yang
lebih relevan adalah kemampuan penderita membuat antibodi
spesifik terhadap antigen protein dan polisakarida, karena de-
fisiensi antibodi antipolisakarida berat dilaporkan walaupun
pada adanya kadar IgG2 normal. IVIG tidak boleh diberikan
pada penderita yang menderita defisiensi subkelas IgG jika
mereka tidak terbukti menderita defisiensi antibodi terhadap
sederetan antigen yang luas.
 117 I Penyakit Sel B-Primer
117.6 Penghapus&n Rantai Pendek dan
Berqt Imunoglobulin
Beberapa individu yang sama sekali tidak bergejala tidak
mempunyai samasekali IgG1, IgGz, IgGa dan/atau IgAl akibat
penghapusan gen (lihat Tabel 117-l dan 111-2). Kelainan ini
ditemukan secara kebetulan pada 16 individu, 15 darinya tidak
mempunyai riwayat kerentanan berlebihan terhadap infeksi.
Mereka menghasilkan antibodi dari semua isotip lain dalam
jumlah normal. Penderita ini menggambarkan pentingnya pe-
nilaian pembentukan ahtibodi spesifik sebelum memutuskan
untuk memulai terapi IVIG.
117.7 Penyakit Limfoproffiratif
T erkait- X (X - Link e d Ly mpho -
prolifurative Disease - XLP).
Penyakit limfoproliferatif terkait-X (XLP), juga disebut se-
bagai penyakit Duncan (menurut keluarga aslinya dimana pe-
nyakit ini dibahas), adalah bersifat resesif yang ditandai oleh
respons imun terhadap infeksi virus Epstein-Barr (EBV) yang
tidak memadai (lihat Tabel I l7- 1). Gen yang cacat dalam XLP
tel'ah diisolasi pada daerah Xq25-26 dekat DXS42 dan DXS37
(lihat Tabel lll-2). Laki-laki yang terkena tampak sehat sam-
pai mereka mendapat infeksi EBV. Dengan penggunaan probe
RFLP dalam kaitan dengan XLP, kita dapat mengenali anak
laii-laki yang terkena sebelum mereka terinfeksi EBV primer.
Pemeriksaan imunologis menghasilkan kenaikan IgA atau IgM
dan/atau berbagai defisiensi IgG, IgG1, dan IgG3 pada 13/13
positif-RFlP tetapi tidak ada kenaikan pada anak laki-laki
negatif-EBv. Dengan demikian, imunodefisiensi pada anak
laki-laki yang terkena mungkin tidak semua karena infeksi
EBV, dan kelainan yang ada sebelumnya yang ditemukan,
mungkin akibat respons terhadap EBV yang tidak cukup.
Rata-rata umur terkenanya kurang dari 5 tahun. Bentuk yang
paling sering (75Vo) adalah infeksi EBV berat mematikan,
terutama karena nekrosis hati yang luas yang disebabkan oleh
sel T sitotoksik aloreaktif yang diaktifkan secara poliklonal
yang mengenali sel B autolog yang terinfeksi EBV. Kebanyak-
an penderita yang bertahan hidup pada infeksi primer timbul
cacat imunoseluler menyeluruh iglobal) yang melibatkan sel
T, B, dan pembunuh alami (natural killer cell = NK cells);
limfoma; dan/atau hipogamaglobulinemia. Ada gangguan
yang mencolok dalam produksi antibodi terhadap antigen nuk-
leus EBV (EBV nuclear antigen = EBNA), sedang titer anti-
bodi terhadap antigen kapsid virus berkisar antara nol sampai
kenaikan mencolok. Sitotoksisitas yang ditengahi-sel tergan-
tung-antibodi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
= ADCC) terhadap sel yang terinfeksi EBV rendah pada keba-
nyakan penderita, dan fungsi NK juga tertekan. Juga ada de-
fisiensi pada imunitas sel T memori terhadap EBV. Persentase
sel T positif-CD8 sering naik. Sintesis imunoglobulin dalam
responsnya terhadap rangsangan mitogen pokeweed in vivo sa-
ngat tertekan. Dengan demikian, kelainan imunologis EBV-
spesifik maupun nonspe- sifik terjadi pada penderita ini.
705
117.8 Penangansn Cq,cat Sel-B
Penggunaan antibiotika yang bijaksana dan pemberian
antibiotika secara teratur merupakan satu-satunya pengobatan
yang efektif untuk gangguan sel-B. Bentuk terapi penggantian
yang paling sering adalah dengan preparat IVIG intravena.
Defisiensi antibodi yang luas harus dicarat dengan teliti sebe-
lum terapi IVIG dimulai. Alasan utama penggunaan preparat
ini adalah memberi antibodi yang hilang, bukan menaikkan
kadar IgG serum. Pengembangan IVIG yang aman dan efektif
merupakan kemajuan besar dalam pengobatan penderita de-
ngan defisiensi antibodi berat, walaupun obat ini mahal. Tujuh
preparat imunoglobulin intravena yang telah disetujui oleh
Food and Drug Administration dan tersedia di Amerika Seri-
kat; lebih dari tiga lusin ada dalam pengamatan atau dipasar-
kan di luar negeri. Hampir semua preparat pada mulanya dii-
solasi dari plasma normal dengan metode fraksinasi alkohol
Cohn atau modifikasinya. Fraksi Cohn II kemudian selanjut- .
nya dimodifikasi dengan pengobatan pada pH rendah atau de-
ngan menambahkan glikol polietilen, DEAE-Sephadex, atau
etanol pada kekuatan ion rendah untuk memisahkan IgG yang
mengelompok. Agen penstabil tambahan, seperti gula, glisin,
dan albumin, ditambahkan untuk mencegah pengelompokan
kembali dan untul< melindungi molekul tgC selama liofilisasi
HIV diinaktifkan dengan etanol yang digunakan pada preparat
ISG dan IVIG; deterjen juga ditambahkan untuk membunuh
virus hepatitis. Semua preparat ini dikumpulkan dari plasma
3000-6000 donor dan karenanya berisi antibodi spektrum luas.
Setiap kumpulan harus mengandung antibodi terhadap anrigen
dalam kadar yang memadai dalam bentuk berbagai vaksin, se-
perti tetanus dan campak. Namun tidak ada pembakuan yang
didasarkan pada titer antibodi terhadap organisme yang secara
klinis lebih relevan, seperti Streptococcus pneumoniae atau
H e mop hi I u s i nflu e nza e .
Preparat IVIG yang sekarang tersedia di Amerika Serikat
mempunyai kemanjuran dan keamanan yang sama. Belum ada
catatan penularan infeksi HIV oleh salah satu dari preparat ini;
namun selama tahun 1994, infeksi virus hepatitis C ditularkan
oleh beberapa preparat dari dua diantaranya. Masalah kedua
ini telah diselesaikan dengan penambahan deterlen. IVIG, 400
mg/kg/bulan, mencapai kadar IgG terendah yang mendekati
kisaran normal. Reaksi sistemik terhadap IVIG dapat terjadi
tetapi jarang merupakan reaksi anafilaktik yang sebenarnya.
Namun reaksi anafilaktik yang disebabkan oleh penderita anti-
bodi IgE terhadap IgA dalam preparat IVIG dapar terjadi pada
penderita dengan CVID atau defisiensi IgA. Semua penderita
CVID yang baru didiagnosis harus diperiksa antibodi anti-
IgA-nya melalui Palang Merah Amerika sebelum menialani
terapi IVIG. Jika antibodinya terdeteksi, terapi IVIG masrh da-
pat mungkin dilakukan dengan menggunakan satu preparat
IVIG yang tersedia yang hampir tidak mengandung IgA
(Gammagard, Baxter-Hyland); kumpulan yang diperiksa de-
ngan hati-hati sehingga dapat digunakan dengan aman pada
penderita yang mempunyai antibodi terhadap IgA.
Buckley RH: Breakthroughs in the understanding and therapy of primary im-
munodeficiency. Pediatr Clin North Am 4l:665, 1994.
Buckley RH, Schiff RI: The use of intravenous immunoglobulin in immuno-
deficiency diseases. N Engl J Med 325:110, 1991.
 706 BACIAN XIV a
Cunningham-Rundles C: Clinical and immunologic analyses of 103 patients
with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 9:22,19g9.
Nonoyama S, Farrington M, Ochs HM: Activated B cells from patients with
comr:ln variable immunodeficiency proliferate and synthesize immuno-
globulin. J Clin Invest 92:1281,1993.
Puck JM: Molecular and genetic basis of x-linked immunodeficiencv disor-
ders. J Clin Immunol 14:81,1994.
Schaffer FM, Palermos J,.Zhu ZB, et al: Individuals with IgA dehciency and
common variable immunodeficiency share complex polymorphisms of ma-
jor histocompatibility complex class III genes. proc Natl Acad Sci g6:g015,
I 989.
Spickett GP, Webster ADB, Fanant J: Cellular abnormalities in common vari-
able immunodefi ciency. Immunodef Rev 2: 199, 1990.
Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, et al: Deficient expression of a B cell
cytoplasmic tyrosine kinaie in human X-linked agammaglobulinemia. Cell
7):279.1993.
Vetrie D, Vorechowsky I, Sideras p, et al: The gene involved in Xlinked
agammaglobulinaemia is a member of the src family of proteintyrosine ki-
nases. Nature 361.226. 1993.
I Ban 118
Penyakit Sel-T Primer
Rebecca H. Buckley
Pada umumnya, penderita dengan gangguan fungsi sel T
menderita infeksi atau masalah klinis lainnya secara lebih be-
rat daripada penderita dengan gangguan defisiensi anribodi.
Individu ini jarang bertahan hidup melewati masa bayi atau
masa anak. Namun, ada kekecualian pada penderita gangguan
sel-T primer yang dengan segera diketahui, seperti imunode-
fisiensi terkait-X dengan peningkatan kadar IgM dan defisiensi
CD3.
118.1 Hipoplasia Timus
(Sindroma DiGeorge)
Hipoplasia timus akibat dari dismorfogenesis kantong fa-
ring ke 3 dan ke 4 selama awal masa embriogenesis, menye-
babkan hipoplasia atau aplasia kelenjar timus dan paratimus.
Struktur lain ynng terbentuk pada umur yang sama juga sering-
TABEL 118-1. Penyakit Imunodefisiensi Sel-T Primer
#
NF-AT, .faktor nuklear sel T yang diaktiftar? (Nuclear factor of activated T cells).
Sisfem Imunotogis dan Gangguannya
kali terkena, menimbulkan anomali pembuluh darah besar (ar_
kus aorta sisi kanan), atresia esofagus, uvula bifida, penyakit
jantung kongenital (defek sekat atrium dan ventrikel), filtrum
bibir atas pendek, hipertelorisme, kemiringan mata antimo_
ngoloid, hipoplasia mandibula, dan telinga ietak rendah atau
seringkali berlekuk. Diagnosis pertamakali dipikirkan ber_
dasarkan adanya kejang hipokalsemia selama masa neonatal.
Gambaran pada wajah yang serupa dan lesi konbtrunkus jan_
tung ditemukan pada sindroma alkohol janin.
MANIFESTASI KLlNlS. Berbagai ringkar hipoplasia kelenj ar
tfmus dan paratimus lebih sering terjadi daripada aplasia total.
Penderita dengan berbagai hipoplasia dirujuk karena menderi_
ta sindroma DiGeorge parsial; mereka mungkin menderita in_
feksi ringan dengan pertumbuhan normal. penderita dengan
sindroma DiGeorge sempurna menyerupai penderita dengan
imunodefisiensi kombinasi berat (severe combined immuno-
deficiency = SCID) dalam kerentanannya terhadap infeksi de_
ngan patogen tingkat-rendah atau oportunis, termasuk jamur,.
virus, dan Pneumocystis carinii dan pada penyakit cangkok_
lawan-hospes (graft-versus-host disease = GVHD) dari darah
transfusi yang tidak diiradiasi (Tabel llg-1). Kadar imuno_
globulin serum biasanya mendekati normal sesuai umur, tetapi
IgA dapat menurun dan IgE meningkat (Tabel 11g-1). Jumlah
limfosit absolut biasanya hanya agak rendah menurut umur_
nya. Sel T positif-CD3 secara bervariasi jumlahnya menurun
sesuai dengan tingkat hipoplasia timus; sebagai akibatnya per_
B naik. Porporsi sel positif-CD4 dan -CDg biasa_
sentase sel
nya nonnal. Respons limfosit terhadap rangsangan mitogen,
seperti respons hipersensitivitas intradermal lambat, tidak ada,
berkurang, atau normal, tergantung pada tingkat defisiensi ti_
mus. Jaringan timus, bila ditemukan, berisi korpus Hassall dan
timosit dengan densitas norrnal; terdapat pemisahan kortiko-
meduler. Folikel limfosit biasanya ada, tetapi limfonodi daerah
parakorteks dan daerah limpa yang tergantung timus menun-
jukkan tingkat kehitangan yang berbeda-beda.
GENETIK. Sindroma DiGeorge terjadi pada laki-laki mau-
pun wanita. Karena kejadian familial jarang, cacat ini diduga
tidak diturunkan. Namun, penghapusan kromosom submikros-
kopik pada 22q11 diidentifikasi pada lebih dari 95Zo kasus
(Tabel 118-1 dan 118-2).
PENANGANAN. Defisiensi imun pada sindroma DiGeorge
komplet telah dikoreksi oleh jaringan transplan timus dan oleh
transplantasi sumsum tulang yang identik dengan HLA yang
tidak difraksionasi.
.$ilsisla.i$gji riii
i$
 118 )
118.2 Imunodffisiensi Terkait-X
dengan Hiper IgM (Hiper ISM)
Gangguan ini ditandai dengan kadar serum IgG dan IgA
yang sangat rendah dengan kadar poliklonal IgM normal atau
lebih sering sangat naik. Sampai akhir-akhir ini penyakit ini
digolongkan sebagai cacat sel-B.
MANIFESTASI KLINIS: Seperti penderita dengan agama^
globulinemia terkait-X, anak laki-laki yang terkena menam-
pakkan gejala selama umur tahun pertama atau kedua dengan
infeksi piogenik berulahg, termasuk otitis media, sinusitis,
pneumonia, dan tonsilitis. Berbeda dengan penderita agama-
globulinemia terkait-X, adanya hiperplasia limfoid yang sering
dapat menjauhkan penegakkan diagnosis imunodefisiensi. Ja-
ringan limfoid yang tergantung timus dan fungsi sel-T biasa-
nya normal, tetapi beberapa anak laki-laki yang terkena ter-
bukti fungsi sel-T-nya menurun. Titer antibodi IgM yang
tinggi terhadap substansi golongan darah dan terhadap antigen
O salmonella yang ditemukan pada beberapa penderita, tetapi
laporan lainnya menyatakan tidak adanya titer antibodi IgM
atau amat rendah. Frekuensi gangguan autoimun bahkan lebih
tinggi daripada frekuensi sindroma defisiensi antibodi lainnya.
Anemia hemolitik dan trombositopenia dapat terjadi, dan juga
netropenia sementara, menetap, atau siklik merupakan tanda
yang lazim. Jumlah limfosit B normal ditemukan dalam darah
penderita ini.
GENETIKA. Sel B anak laki-laki dengan bentuk terkait-X
pada kelainan ini mampu mensintesis tidak hanya IgM, tetapi
juga IgA dan IgG bila dikultur bersamaan dengan deretan sel
T yang "ditukar", sehingga menunjukkan bahwa cacatnya ada
dalam turunan sel-T. Gen abnormal dilokalisir padaXq26, dan
produk gen, gp36, atau CD40L merupakan ligand untuk CD40
pada sel B; gen ini diatur kenaikannya pada sel T yang diak-
tifkan (lihat Tabel 118-1 dan ll8-2). Mutasi CD40L pada sel
T yang diaktifkan dari anak laki-laki dengan hiper IgM terkait-
X mengakibatkan ketidakmampuan sel B memberi isyarat un-
tuk mengalami perubahan isotip, sehingga mereka hanya
menghasilkan IgM. Fungsi sel T yang tidak sempurna dapat
menjelaskan pneumonia P. carinii dan lesi veruka vulgaris
yang luas pada beberapa penderita dengan keadaan ini.
Setidak-tidaknya diketahui ada 16 titik mutasi atau penghapus-
an terpisah dalam gen untuk CD40L yang menimbulkan per-
geseran kerangka, penghentian prematur codon, dan substitusi
asam amino tunggal, semuanya kecuali satu yang dikelompok-
kan dalam bidang kegiatan (domain) homologi TNF yang ter-
letak dalam daerah karboksiterminal. Daerah ulangan mikro-
satelit dinukleotida (CA) yang sangat polimorfik telah diiden-
TABEL 118-2. Peta Lokasi Krgmosom untuk Gen-gen yang Tidak
Sempurna pada Penyakit Imunodefisiensi Sel T menghasilkan IL-2. Pada dua kasus yang dilaporkan, penderita
*Gen diklon dan diurutkan, produk gen diketahui.
Penyakit Sel-T Primer 707
tifikasi pada ujung gen 3' tidak berubah bentuk untuk ligand
CD40. Sekitar SOEI wanita adalah heterozigot untuk poli-
morfisme ini, terdiri atas 8 alel. Petanda ini dapat digunakan
untuk mendeteksi pembawa hiper IgM terkait-X, dan dapat di-
gunakan untuk membuat diagnosis prenatalnya. Namun tidak
semua laki-laki dengan hiper IgM mempunyai mutasi pada
CD40L; sel B dari penderita tersebut gagal menukar isotipe
dengan antibodi monoklonal terhadap CD40, dan beberapa
penderita adalah wanita, yang memberi kesan bahwa fenotip
ini mempunyai lebih dari satu penyebab genetik.,
118.3 Ekspresi Kompleks Sel T
Res eptor-CD3 (Ti-CD3) y ang
Tidak Sempurnu
Jenis pertama gangguan ini ditemukan pada dua laki-laki
bersaudara pada keluarga Sepanyol. Orang percobaan Qtro-
band) datang dengan infeksi berat dan meninggal pada umur
31 bulan dengan anemia hemolitik autoimun dan pneumonia
virus. Linfositnya berespons jelek terhadap mitogen dan ter-
hadap anti-CD3 in vitro dan tidak dapat dirangsang untuk
mengembangkan sel T sitotoksik. Namun, respons antibodinya
terhadap antigen protein normal menunjukkan bahwa fungsi
sel-T penolong normal. Saudaranya yang berumur 12 tahun
sehat tetapi hampir tidak mempunyai sel T pembawa-CD3 dan
menderita defisiensi IgG2 serupa dengan saudaranya. Cacat
pada keluarga ini akibat mutasi pada rantai CD3y (Tabel I 18- 1
dan 118-2)" Jenis kedua gangguan ini didiagnosis pada anak
laki-laki Perancis berumur 4 tahun yang menderita pneumonia
akibat Haemophilus influenzae berulang dan otitis media pada
usia dini, tetapi sekarang sehat. Adanya cacat parsial dalam
pengungkapan Ti-CD3, dan dengan demikian persentase sel
CD3+ ada sekitar setengah-normaL tetapi kadar ungkapannya
sangat menurun. Sel T-nya tidak berproliferasi dalam respons-
nya dengan anti-CD3 atau anti-CD2, atau mereka tidak meng-
ungkapkan reseptor IL-2 atau mempunyai influks kalsium nor-
mal pasca pengobatan ini. Namun, mereka tidak berespons
secara normal terhadap rangsangan dengan anti CD28 atau an-
tigen, seperti tetanus. Cacat dianggap berasal dari protein CD3
pada permukaan se1 T yang tidak stabil, tetapi dasar mo-
lekulernya tidak diketahui.
118.4 Produksi Sitokin yqng Tidak Sem-
purna
Ada dua cacat produksi sitokin utama yang diketahui flihat
Tabel 118-1). Yang pertama adalah kemampuan selektif untuk
menderita infeksi berat berulang pada masa bayi. Gen IL-2
ada pada keduanya tetapi tidak ada pesan atau protein IL-2
yang dihasilkan. Sitokin sel T lain dihasilkan secara normal.
Jenis kedua ditemukan pada satu penderita yang juga datang
selama masa bayi dengan infeksi berulang yang berat dan ga-
gal tumbuh. Penderita ini mempunyai rekaman beberapa gen
limfokin yang tidak sempurna! meliputi IL-z, IL-3,IL-4, dan
IL-5, mungkin karena kelainan pengikatan faktor nuklear sel T
708 BAGIAN XIV a Sistem lmunologis dan Gangguannya
yang diaktifkan (nuclear factor of activated T cells = NF-A'I)
untuk respons elemen pada penguatlL-2 dan IL-4.Ia diobati
dengan IL-2 rekombinan dengan suatu perbaikan klinis.
118.5 Limfositopenia CD8
Penderita dengan keadaan yang baru dapat dijelaskan ini
datang selama masa bayi dengan infeksi berat berulang dan
sering mematikan. Enam kasus telah dilaporkan, dan sebagian
besar adalah Mennonite. Mereka mempunyai jumlah sel B da-
lam darah yang normal atau meningkat, dan kadar imuno-
glooulin serum yang juga meningkat (lihat Tabel I 18- 1). Lim-
fosit darahnya menunjukkan ungkapan normal antigen permu-
kaan CD3 dan CD4 sel T, tetapi sel CD8+ hampir tidak ada.
Sel ini gagal berespons terhadap mitogen atau terhadap alel
alogeneik in vitro atau terhadap pembentukan limfosit T sito-
toksik. Sebaliknya, aktivitas NK normal. Timus dari satu pen-
derita menunjukkan arsitektur normal dengan jumlah timosit
CD4;CDS positif ganda normal, tetapi tidak ada timosit CD8
positif iunggal. Keadaan ini akibat mutasi gen yang mengkode
ZAP-10, keluarga non-src protein tirosin kinase yang penting
pada pengisaratan sel-T. Gen dilokalisasi pada kromosom
2ql2 (Tabel118-2). Hipotesis mengenai mengapa jumlah sel
T CD4:CD8 positif-ganda normal adalah bahwa timosit dapat
menggunakan anggota keluarga tirosin kinase yang sama, Syk,
untuk mempermudah seleksi positif. Kadar Syk empat kali le-
bih tinggi dalam timosit daripada dalam sel T perifer, kemung-
kinan menyebabkan kurangnya respons normal oleh sel T
CD4+ darah.
118.6 Cacut Aktivusi Sel-T
Keadaan ini ditandai oleh adanya jumlah sel T darah yang
normal atau meningkat, yang secara fenotip tampak normal te-
tapi gagal berproliferasi atau menghasilkan sitokin dalam res-
ponsnya terhadap rangsangan mitogen, antigen, atau isyarat
lain yang disampaikan pada reseptor antigen selT (T-cell anti'
gen receptor = TCR) karena transduksi isyarat dari TCR ke
Jalur meiabolik intra seluler tidak sempurna (lihat Tabel I l8-
1). Penderita ini mempunyai masalah yang serupa dengan ma-
salah individu dengan defisiensi sel-T lain, dan beberapa yang
dengan cacat aktivasi sel-T berat dapat menyerupai penderita
SCID secara klinis.
Allen RC, Armitage RJ, Conley ME, et al: CD40 ligand gene defects responsi-
ble for X-linked hyper IgM syndrome. Science 259:990, 1993.
Arnaiz-Villena A, Timon M, Corell A, et al: Brief report: primary immunode-
ficiency caused by mutations in the gene encoding theCD3- subunit ofthe
T lymphocyte receptor. N Engl J Med 32'1:529, 1992.
Arpaia E, Shahar M, Dadi H, et al: Defective T cell receptor signaling and
CD8+ thymic selection in humans lacking zap-70 kinase. Cell 76:947,
t994.
Callard RE, Armitage RJ, Fanslow WC, et al: CD40 ligand and its role in X-
linked hyper IgM syndrome. Immunol Today 14:559, 1993.
Chatila T, Wong R, Young M, et al: An immunodeficiency characterized by
defective signal transducti6n in T lymphocytes. N Engl J Med 320:696'
I 989.
Disanto JP, Keever CA, Small TN, et al: Absence of interleukin 2 production
in a severe combined immunodeficiency disease syndrome with T cells. J
Exp Med l'7 1:1697, 1990.
Disanto JP, Markiewicz S, Gauchat J, et al: Briefreport: prenatal diagnosis of
Xlinked hyper IgM syndrome. N Engl J Med 330:969, 1994.
Driscoll DA, Budarf ML, Emanuel BS: A genetic etiology for DiGeorge syn-
drome: consistent deletions and microdeletions of 22ql l. Am J Hum Genet
50:924,1992.
Elder ME, Lin D, Clever J, et al: Human severe combined immunodeficiency
due to a defect in ZAP-10, a T cell tyrosine kinase. Science 264:1596.
t994.
Mayer L, Swan SP, Thompson C: Evidence for a defect in "switch" T cells in
patients with immunodeficiency and hyperimmunoglobulinaemia M- N
Engl J Med 314:409, 1986.
Rijkers GT, Scharenberg JGM, VanDongen JJM, et al: Abnormal signal trans-
duction in a patient with severe combined immunodeficiency disease. Pedi-
atr Res 29:306, 199 l.
Weinberg K, Parkman R: Severe combined immunodeficiency due to a spe-
cific defect in the production ofinterleukin-2. N Engl J Med 322:1718.
990.
I
T Bns 119
Penyakit Kombinasi SeI B dan T
Rebecca H. Buckley
Penderita dengan cacat kombinasi sel B dan T menderita
infeksi berat, seringkali oportunis yang menyebabkan kemati-
an pada masa bayi atau anak yang tidak menjalani transplan-
tasi sumsum tulang pada kehidupan awal. Penyakit ini meru-
pakan cacat yang jarang; misalnya defisiensi SCID kombinasi
berat diperkirakan mengenai l:100.000 sampai 1:500.000 ke-
lahiran hidup.
119.1 Imunodefisiensi Kombinasi
(Sindroma CID atau Nezelofl
Penderita dengan sindroma Nezelof menderita infeksi
paru-paru berulang atau kronis, gagal tumbuh, kandidiasis oral
atau kutan, diare kronis, infeksi kulit berulang, sepsis gram ne-
gatif, infeksi saluran kencing, dan/atau varisela berat pada
masa bayi. Neutropenia dan eosinofilia sering ada. Imuno-
globulin serum mungkin norrnal atau meningkat pada semua
kelas, tetapi defisiensi IgA selektif, kenaikan IgE yang men-
colok, dan kadar IgD yang naik terjadi pada beberapa kasus.
Walaupun kapasitas pembentukan antibodi terganggu pada ke-
banyakan penderita, antibodi ini bukannya tidak ada (Tabel
119-1). Lagipula, sel plasma biasanya melimpah pada lamina
propia dan limfonodi.
Penelitian fungsi imunitas seluler menampakkan anergi ku-
lit terlambat terhadap antigen yang terdapat dimana-mana,
limfopenia, responS proliferatif limfosit terhadap mitogen, an-
tigen, sel alogeneik in vitro yang sangat rendah tetapi bukan-
nya tidak ada (Tabel 119-1). Sindroma Nezelof merupakan
gangguan imunodefisiensi primer yang paling mungkin diran-
cukan dengan sindroma imunodefisiensi didapat (AIDS) pada
 1 19 I
TABEL ll9-1 Penyakit Kombinasi Sel-B dan -T
GanBFtaiil
;ris,,fr'e$"t=ns=q$
Imunodefisiensi Kombinasi (Sindroma CID
atau Nezelof)
Sindroma imunodefi siensi kombinasi berat
(seve re combin ed immunod efic i ency syn -
dromes = SC/D)
Defisiensi MHC kelas I dan/arau ll
Sindroma Omen
Antibodi:.seperti de'fisiensi TH
:
i:b,]t*
Sindroma *'
rUon*OrOrirt
Ataksia teleangiektasia
aniinooi;
Antibodi; sel T
Hiperi munoglobulinemia E Respon imun spesifik; seperti defisiensi
, TH l, seperri ketebihan TH2 (lgE dan
eosinofilia
WASP. sindromtt pnttein Wiskott-Aldrich: TH 1, .sel T penolong tipe I ; TH-2, sel T penoltsng tipe
kelompok umur anak-anak. Penderita Nezelof menderita de-
fisiensi sel T CD3-positif yang luas tetapi biasanya proporsi
sel CD4- dan CD8-positif normal. Jaringan limfoid perifer me-
nampakkan penghapusan parakorteks. Timus amat kecil dan
mempunyai sedikit timosit serta biasanya tidak ada badan Has-
sal. Pola pewarisan autosomal resesif sering ditemukan.
119.2 Defisiensi Purin Nukleosid
F o sforilas e (Purine Nucleoside
Phosphorilase - PNP)
Lebih dari 33 penderita dengan sindroma Nezelof ternyata
menderita defisiensi PNP (Tabel 119-1). Titik-tirik mutasi
yang diidentifikasi dalam gen PNP pada kromosom 14q13.1
yang menyebabkan defisiensi ini (Tabel I 19-2). Berbeda de-
ngan penderita defisiensi adenosin deaminase (ADA), asam
urat pada serum dan urin biasanya sangat kurang, dan tidak
ada kelainan khas fisik atau tubuh yang ditemukan. Kematian
te4adi karena vaksinia generalisata, varisela, limfosarkoma
dan GVHD yang ditengahi oleh sel T alogenik pada darah atau
sumsum tulang yang tidak diiradiasi. Dua pertiga penderita
mempunyai kelainan neurologis, berkisar dari spastisitas sam-
pai pada retardasi mental. Sepertiga penderita menderita pe-
nyakit autoimun, yang paling sering darinya adalah anemia
henolitik autoimun. Trombositopenia purpura idiopatik
lupus eritematosus sistemik juga dilaporkan. Limfopenia men-
colok terutama akibat defisiensi sel T dan subset sel T yang
mencolok; fungsi sel T menurun sampai tingkat yang berbeda'
beda. Sel-sel .yang dengan fenotip dan fungsi pembunuh aiami
(NK) bertambah. Dimungkinkan dilakukan diagnosis prenatal.
Upaya untuk mengoreksi defisiensi imunologis dan enzimatik
penderita defisien-PNP dengan pemberian enzim atau terapi
deoksisitidin gagal dilakukan. Terapi gen merupakan suatu ke-
mungkinan untuk masa yang akan datang, tetapi sejauh ini
transplantasi sumsum tulang merupakan bentuk terapi satu-
satunva yang berhasil.
Penyakit Kombinasi Sel B dan T 709
Oiiat MotUtutrCi...,,, i,
il sft;i , au eacullaid!' im ,oi:
ketahuj
Defisiensi ADA; IL2ii pada terkait-X; ? de-
fisiensi rekombinase pada ripe T-B-NK+
l!:ii;::::: :iiii:::' I rii=
Mutasi dalam RFX dan:faktor-flaktor ffans-
r :r kripsi.CllTA yang terikat pada prorpotor
.
gen MHC kelas ll
l, seperti ke- Tidak dikerahui
TH2 (lgE dan eosinofilia mening-
set r Protein kaya-prolin (WASp)
Tidak diketahui
il;"k;tkffi;;
meningkdt; ::::
2; PNP, purin nukleosida .fosforilase: ADA, adenosin deamina.se
119.3 Hipoplasia Rambut Tulang Ra-
wan (Kartilago)
Pada tahun 1965, bentuk tubuh cebol dengan tu.ngkai pen-
dek yang tidak biasa disertai dengan infeksi yang sering dan
berat dilaporkan pada Pensilvania Amish; setelah itu kasus
non-Amish juga dikemukakan.Tanda-tandanya meliputi ta-
ngan pendek dan gemuk; kulit berlebihan; sendi-sendi tangan
dan kaki dapat dihiperekstensikan, tetapi tidak mampu meng-
ekstensikan siku secara sempurna; dan rambut serta alis halus,
sedikrt dan warna terang. Secara radiografis tulang menam-
pakkan perubahan seperti kulit kerang dan sklerotik atau kistik
pada metafase dan pelebaran sambungan kostokondrial iga.
Infeksi varisela berat dan mematikan, vaksinia progresif, dan
poliomielitis akibat vaksin telah diamati.
Keparahan imunodefisiensi ben'ariasi; pada satu seri, 1l
dari 7'7 penderita meninggal sebelum umur 20 tahun, tetapi
dua masih hidup pada umur 76 tahun. Tiga pola disfungsi
imun telah muncul: imunitas humoral (ditengahi antibodi) ti-
dak sempurna, sindroma Nezelof (bentuk yang paling sering),
dan imunodefisiensi kombinasi berat. Pada penelitian in vitro
terbukti jumlah sel T dan proliferasi sel T tidak sempurna me-
nurun karena cacat intrinsik akibat fase Gl, menyebabkan si-
klus sel untuk sel-sel individu lebih lama. Kelainan ini juga ter-
jadi pada fibroblas penderita. Namun jumlah dan fungsi sel NK
dan bertambah. Hipoplasia rambut tulang rawan diturunkan sebagai
keadaan resesif autosom dengan penetrasi yang berbeda-beda.
I 19.4 Imunodefisiensi Kombinasi Berat
(Severe Combined Immunodeficiency =
SCID)
Sindroma SCID ditandai oleh (1) tidak ada fungsi sel-T
dan -B sejak lahir dan (2) keaneka ragaman genetik yang besar
(lihat Tabel I 19-l). Penderita pada kelompok gangguan ini
710 BAGIAN XM Sisterrt Imunologis dan Gangguannya
TABEL 1L9-2 Lokasi Peta Kromosom untuk Gen-gen yang Tidak
Sempurna pada Penyakit Sel-B dan -T Kombinasi
a Gen dikLon dan disusun, produk gen diketahui. WASP, sindroma protein
Wi: Lurr-AIdrit'h.
menderita imunodefisiensi yang paling berat dan semua rmu-
nodefisiensi yang telah diketahui. Kecuali bila pembentukan
kembali sistem imunologis dapat dicapai melalui transplantasi
sumsum tulang atau terapi penggantian enzim, kematian biasa-
nya terjadi pada umur I tahun pertama dan hampir selalu sebe-
lum akrrir tahun kedua.
MANIFESTASI KLlNlS. Bayi yang terkena biasanya berumur
beberapa bulan pertama dengan diare, pneumonia, otitis. sep-
sis, dan infeksi kulit. Pertumbuhan mungkin pada mulanya
tampak normal, tetapi kelemahan yang sangat biasanya terjadi
sesudah infeksi dan mulai diare. Infeksi persisten dengan or-
ganisme oportunis seperti Candida albicans, Pneumocystis
carinii, varisela, campak, parainfluenza 3, sitomegalovirus, vi-
rus Epstein-Barr, dan basilus Calmette-Gudrin menyebabkan
ker.ratian. Bayi ini juga kurang mampu menolak jaringan asing
dan karenanya berisiko untuk terkena penyakit cangkok-
lawan-hospes dari sel T ibu yang tidak kompeten yang mele-
wati plasenta atau dari limfosit T pada produk-produk darah
yang tidak diiradiasi atau sumsum tulang alogenik.
Bayi dengan SCID menderita limfopenia berat; tidak ada-
nya respons proliferasi limfosit terhadap mitogen, antigen, dan
sel alogenik in vitro; dan anergi kulit lambat. Kadar imuno-
globulir serum berkurang sampai tidak ada, dan tidak terjadi
pembentukan antibodi pasca imunisasi. Analisis populasi dan
subpopulasi limfosit memperagakan heterogenitas yang men-
colok pada penderita SCID. Penderita dengan defisiensi ADA
mempunyai angka.limfosit absolut terendah, biasanya kurang
daripada 500/mm'. Walaupun secara seragam kekurangan
fungsi sel-B berat, banyak penderita (terutama mereka yang
dengan SCID terkait-X) telah menaikkan presentase sel B. Sel
dan subset sel T sangat rendah atau tidak ada pada semua
jenis; bila ada, ada banyak kasus sel T ibu yang didapat secara
transplasenta. Semua atau kebanyakan limfosit yang bersirku-
lasi pada beberapa bayi dengan defisiensi SCID-non-ADA
autosom. resesif merupakan limfosit bergranula besar yang
memiliki fenotip dan fungsi sel-NK; sebaliknya sel NK dan
fungsinya sangat rendah pada SCID terkait-X.
PATOLOGI. Tanda khas penderita SCID adalah timus yang
amat kecil (kurang dari 1 g) yang biasanya gagal turun dari le-
her, berisi sedikit timosit, dan kurang dapat dibedakan secara
kortikomeduler serta sedikitnya butir-butir Hassal. Epitel ti-
mus secara histologis tampak normal. Baik area folikuler mau-
pun parakorteks limfonodi perifer tidak terdapat limfosit; ton-
sil, adenoid, dan lempeng Peyer tidak ada atau sangat tidak
berkembang.
PENGOBATAN. Semua bentuk SCID manusia dapat diko-
reksi dengan transplantasi sumsum tulang. Kenyataan bahwa
sel induk sumsum tulang haploidentik kosong sel-T dapat me-
ngoreksi cacat ini, menunjukkan bahwa timus pada kebanyak-
an SCID manusia mempunyai kemampuan mendiferensiasi sel
T yang normal. Proses ini memerlukan 90-120 hari rergantung
apakah sel induknya identik-HlA atau haploidentik.
lIg.5 SCID Resesif Autosom
Gangguan ini merupakan bentuk sindroma SCID pertama
yang dapat dikenali. Secara klinis, fungsi dan histopatologi
penderita dengan bentuk resesif autosom biasanya serupa de-
ngan penderita dengan bentuk terkait-X, kecuali bahwa mere-
ka mempunyai persentase sel B yang lebih rendah dan per-
sentase sel NK yang lebih tinggi. Mereka yang kekurangan sel
B (disebut SCID-T, -B) mempunyai kelainan pola gen penyu-
sunan kembali rantai panjang imunoglobulin, mengingatkan
pada kelainan SCID pada tikus. Dasar molekul bentuk SCID
ini, juga bentuk molekul subgrup SCID laki-laki tanpa riwayat
keluarga, sedang dalam penelitian yang intensif (lihat Tabel
1 19- 1).
119.6 Defisiensi Adenosin Deaminus e
(Adenosine Deaminuse - ADA)
Tidak adanya enzim ADA diamati pada sekitar l5%o pen-
derita SCID (lihat Tabel 119-1), hasil dari berbagai titik dan
penghapusan mutasi dalam gen ADA (pada kromosom 20q13-
ter) (lihat Tabel 119- 2). Penumpukan adenosin, 2'-deoksiade-
nosin, dan 2'-0- metiladenosin yang mencolok menyebabkan
toksisitas limfosit baik secara langsung atau tidak langsung,
yang menyebabkan imunodefisiensi. Adenosin dan deoksiade-
nosin jelas merupakan inaktivator bunuh diri enzim S-adeno-
silhomosistein (SAH) hidrolase, yang menyebabkan akumu-
lasi SAH. SAH adalah inhibitor kuat dari semua reaksi meti-
lasi seluler yang sebenarnya. Penderita ini biasanya menderita
defisiensi berat semua jenis limfosit. Tanda-tanda pembeda
lain dari SCID defisien-ADA adalah adanya kelainan kerang-
ka iga yang serupa dengan tasbih rakitis (rachitis rosary) dan
kelainan skelet multipel displasia kondro-oseosa, yang terjadi
terutama pada sambungan kostokondral, apofisis tulang iliaka,
dan batang vertebra. Terapi penggantian enzim dengan ADA
sapi (PEG-ADA) yang dimodifikasi dengan polietilen glikol
secara subkutan setiap minggu menghasilkan perbaikan klinis
dan imunologis pada 29 penderita defisien-ADA. Namun,
terapi ini tidak boleh dimulai jika transplantasi sumsum tulang
mungkin dilakukan, karena akan menimbulkan penolakan
cangkok. Terapi gen telah dicoba pada sel T dewasa dari seku-
rang-kurangnya dua penderita defisien-ADA, juga pada sel da-
rah tali pusat tujuh penderita lain yang tidak menunjukkan ha-
sil yang mencolok.
 119 I Penyakit Kombinasi Sel B dan T 711

119.7 Imunodefisiensi Kombinssi Berat 119.9 Ekspresi Antigen Kompleks

Terkait-X (X- Linke d S ev ere Combine d His tokomp atibilitas May or ( M aj or
Immunodeficiency = XSCID) Histocompatibility Complex = MHC)
XSCID diduga merupakan bentuk SCID yang paling sering
yang Tidak Sempurna
terdapat di Amerika Serikat (Tabel 119-l). persentase sel B
darah biasanya lebih tinggi pada defek ini daripada pada Ada tiga bentuk gangguan ini; (l) defisiensi antigen MHC
kelas I (sindroma timfosit gundul), (2) defisiensi antigen MHC
bentuk-bentqk SCID lain, tetapi jumlah dan fungsi sel NK
kelas II, dan (3) defisiensi antigen MHC ketas I dan II (lihat
sama rendahnya dengan pada defisiensi ADA, dan pengga-
bungan NK rendah atau tidak ada. Gen abnormal pada XSCID
Tabel 119-1). Serum bayi dengan defisiensi anrigen kelas II
dinetakan dengan analisis RFLP pada Xq13 (lihat Tabel 119- berisi jumlah antigen MHC kelas I dan mikroglobulin- 2 nor_
2). Gen ini mengkode rantai gama resepror IL-2 (IL-2RJ) (1i- mal. Penderita (biasanya keturunan Afrika Utara) datang de_
ngan diare menetap pada awal masa bayi dan kandidiasis oral,
hat Tabel 119-1 dan ll9-2). IL-2, dahulu dikenal sebagai fak-
pneumonia bakterial, pneumonitis, septikemia, dan kerentanan
tor pertumbuhan sel-T, memainkan peranan utama dalam
yang berlebihan terhadap enterovirus, herpes, dan virus_virus
pengisyaratan intraseluler sel T, dan akibatnya pada fungsi dan
pengaturan sistem imun. Namun, karena defisiensi IL-2 pada
lain. Penderita dengan defisiensi antigen kelas I maupun kelas
manusia dan tikus yang direkayasa secara genetik mempunyai
II juga menderita malabsorbsi. Ada hipogamaglobulinemia
yang berubah-ubah, dengan penurunan serum IgM dan IgA,
sel T dan imunodefisiensi yang jauh kurang berat daripada
dan produksi antibodi sedikit sampai tidak ada. persentase sel-
pada SCID, pada mulanya sukar untuk menemukan bagaimana
B biasanya normal, tetapi sel plasma tidak ada dalam jaringan.
kelainan pada IL-2RJ yang disebabkan imunodefisiensi dapat
Limfopenia sedang; fungsi sel T berkurang secara in vivo dan
sedemikian merusak. IL-2RJ terbukti merupakan komponen
reseptor untuk beberapa sitokin lain yang mengatur fungsi dan
in vitro, tetapi bukannya tidak ada. Tinius dan organ limfoid
perkembangan sistem imun, termasuk IL-4, IL-'l , dan mungkin
lain mengalami hipoplastik berat. Kebanyakan penderita me-
juga lainnya. IL-2,IL-4, dan IL-7 adalah fasilitator semua sta- ninggal pada umur 3 tahun pertama. Cacat imunitas sel-B
maupun sel-T dan ungkapan HLA yang menyertainya, mene-
dium pertumbuhan dan perkembangan sel T maupun sel B.
kankan pentingnya peranan biologi dalam penentuan HLA,
Ketidakberdayaan reseptor untuk semua sitokin yang perkem-
dalam kerjasama sel imun yang efektif. Namun, penelitian pe-
bangannya sangat penting ini dengan mutasi genetik pada ran-
ngenalan yang lain dan pemilihan deretan sel-T pada penderita
tai gama biasanya menjelaskan keparahan imunodefisiensi
pda XSCID. Semua bayi XSCID sampai saat ini mempunyai defisiensi antigen MHC kelas II menunjukkan kemampuan
yang normal untuk pembedaan diri dan nondiri oleh sel-T. pe-
titik atau penghapusan mutasi pada IL-2RJ. Pengidap dapat
ngamatan ini memberi kesan bahwa yang kedua ini tidak seca-
dideteksi dengan memperagakan inaktivasi kromosom-X non-
random dalam limfosit T-nya. Hasil penelitian inaktivasi kro-
ra absolut tergantung pada ugkapan HLA kelas II normal
dalam mendiferensiasi lingkungan mikro timus pada manusia.
mosom-X pada ibu yang membawa sifat secara obligat juga
Keadaan ini diwariskan dalam pola resesif autosom. Cacat ti-
memberi kesan bahwa cacat genetik juga mengenai sel-B dan
dak terkait pada gen yang dikode antigen MHC pada kromo-
NK, juga sel-T. Pengamatan ini sesuai dengan pengamatan pe-
som 6. Kelainan protein pengikat kotak-X telah dilaporkan
nulis mengenai fungsi sel-B dan -NK yang sangat buruk pada
(lihat Tabel 119-1). Dua cacat molekuler yang berbeda telah
bayi dengan SCID terkait-X pasca transplantasi sel sumsum
ditentukan. Pada yang satu, ada mutasi pada gen yang meng-
tulang tanpa pengikisan, walaupun pembentukan kembali
kode protein yang disebut RFX, faktor perekaman yang mele-
fungsi sel T oleh sel-T berasal dari donor sangat baik.
kat pada promotor gen MHC kelas II. pada yang lain ada mu-
tasi dalam gen yang mengkode transaktivator MHC kelas II,
C11TA, adalah faktor perekam lain yang melekat pada daerah
gen promotor MHC kelas II.
119.8 Degenesis Retikuler
Keadaan ini pertama kali diuraikan pada tahun 1959 pada
bayi laki-laki kembar identik yang menunjukkan kekurangan
119.10 Sindromu Omenn
toLal limfosit maupun granulosit dalam darah perifer dan sum-
Sindroma Omenn yaitu imunodefisiensi yang bersamaan
sum tulangnya (lihat Tabel 119-11). Tujuh dari delapan bayi
dengan hipereosinofilia yang diwariskan secara autosomal re-
dengan cacat ini meninggal antara umur 3 sampai 119 hari ka-
sesif, keadaan ini fatal dan ditandai dengan kerentanan yang
rena infeksi yang menumpangi; tujuh bayi telah diobati de-
sangat terhadap infeksi, disertai infiltrasi sel T pada kulit,
ngan transplantasi sumsum tulang. Granulosit dewasa yang
usus, hati, dan limpa, menimbulkan eritroderma mengelupas,
tampak normal (walaupun jumlahnya sangat berkurang) dite-
limfadenopati, hepatosplenomegali, dan diare yang berkef an-
mukan pada tiga penderita, tidak sesuai dengan kegagalan total
jangan. Bayi begitu terkena menderita leukositosis menetap
diferensiasi sel induk pada cacat ini. Kelenjar timus semuanya
dengan eosinofilia yang mencolok; IgE serum naik; IgG, IgA,
mempunyai berat kurang dari 1 g, tidak ada benda-benda
dan IgM rendah; dan fungsi sel-T terganggu karena hetero_
Hassal, dan sedikit atau bahkan tidak ada timosit yang ditemu-
genitas deretan sel T hospes terbatas. pengaruh sel seperti
kan.
TH2 juga ditemukan pada penderita dengan sindroma Omenn,
712 BAGIAN XIV I Sislem Imunologis dan Gangguannya
dan dilaporkan bayi dapat ditangani dengan baik dengan iFN-
(lihat Tabel ll9-1). Pada penderita lain seperti ini, populasi
sel-T V l4 positif CD3+CD4-CD8-ganda-negatif yang di-
kembangkan secara klonal, secara spontan mensekresi IL-5 da-
lam kadar tinggi, tetapi mempunyai ungkapan IL-4 maupun
IFN- mRNA yang rendah.
I 19.t 1 Imunodefi.siensi dengan
Trombositopenia dan Ekzema
( S in dr oma Wis k o tt- Aldric h)
Sindroma resesif terkait-X ini ditandai dengan dermatitis
atopik, purpura trombositopenia dengan megakariosit yang
tampak normal tetapi sedikit trombosit tidak sempurna, dan
kerentanan berlebihan terhadap infeksi.
MANIFESTASI KLlNlS. Seringkali ada perdarahan lama dari
bekas sirkumsisi atau diare berdarah selama masa bayi. Trom-
bositopenia tampaknya disebabkan oleh kelainan intrinsik
51C,
trombu"it; waktu hidup, trombosit halogenik terlabel t"tu-
pi tidak autolog, awalnya normal pada penderita ini. Dermati-
iis atopik dan infeksi berulang biasanya terjadi selama umur
tahun pertama. Infeksi yang disebabkan oleh pneumokokus
dan bakteri lain yang mempunyai kapsul polisakarida, menye-
babkan otitis media, pneumonia, meningitis dan/atau sepsis.
Kemudian, infeksi dengan agen seperti Pneumocystis carinii
dan herpes virus menjadi lebih sering. Ketahanan hidup sesu-
dah umur belasan tahun jarang, infeksi atau perdarahan meru-
pakan penyebab utama kematian, tetapi kematian akibat ke-
ganasan mempunyai insidens 12Vo pada keadaan ini.
PATOFISIOLOGI DAN DIAGNOSIS. Penderita dengan cacat
ini secara seragam mempunyai respons imun humoral terhadap
antigen polisakarida, seperti dibuktikan oleh tidak adanya atau
mengurangnya isohemaglutinin yang mencolok, dan respons
antibodi yang jelek atau tidak ada sesudah imunisasi dengan
vaksin polisakarida, Titer antibodi terhadap protein kemudian
juga menurun, respons anamnestik (memori) sering buruk atau
tidak ada. Penelitian metabolisme imunoglobulin menunjuk-
kan kecepatan sintesis yang dipercepat, hiperkatabolisme albu-
min; IgG, IgA, dan IgM yang menimbulkan kadar berbagai
imunoglobulin sangat berubah-ubah, bahkan pada penderita
yang sama. Pola yang dominan adalah IgM pada serum ren-
dah, IgA dan IgE meningkat, dan kadar IgG yang normal atau
sedikit rendah. Anehnya, kadar subkelas IgG2 notmal. Analisis
limfosit darah menunjukkan persentase sel T yang bereaksi de-
ngan antibodi monoklonal terhadap CD3, CD4, dan CDS agak
beri.urang. Respon limfosit terhadap mitogen agak tertekan,
dan sering ditemukan anergi kutan.
GENETIK, Gen abnormal, pada lengan proksimal kromo-
som-X pada Xp1l.22-11.23 dekat sentomer, baru-baru ini dii-
solasi dan ternyata dikode oleh protein sitoplasma kaya-prolin
asam amino 501 yang dibatasi ungkapannya pada keturunan
sel limfosit dan megakariosit (lihat Tabel 119-1). Protein ini,
sekarang disebut sebagai protein sindroma Wiskott-Aldrich
(Wiskoa-ALdrich syndrome prbtein -- WASP), diduga merupa-
kan pengatur fungsi limfosit dan trombosit yang penting (lihat
Tabel 1 l9-2). Pembawa sifat dapat dideteksi dengan penginak-
tivasian kromosom-X non- random pada beberapa turunan sel
hematopoetik.
1 1 9. 1 2 Ataksia-T elangiektasia
Ataksia telangiektasia merupakan sindroma kompleks de-
ngan kelainan neurologis, imunologis, endokinologis, hati,
dan kulit.
MANIFESTASI KLlNlS. Tanda-tanda klinis yang paling me-
nonjol adalah ataksia serebelar progresif, telangiektasia okulo-
kutaneus, penyakit sinopulmonaris kronis, insidens keganasan
tinggi, dan imunodefisiensi humoral dan seluler yang berubah-
ubah. Ataksia khas menjadi jelas segera sesudah anak mulai
berjalan dan memburuk sampai ia ditempatkan pada kursi ro-
da, biasanya pada umur l0-12 tahun. Telangiektasia terjadi an-
tara umur 3 dan 6 tahun. Infeksi sinopulmonalis, biasanya bak-
terial dan berulang, terjadi secara kasar 80% dari penderita ini.'
Sedang infeksi virus yang lazim biasanya tidak menimbulkan
gejala sisa yang berat, varisela yang mematikan pernah terjadi
pada salah satu pasien penulis.
PATOF|S|OLOGI DAN DIAGNOSIS. Sel-sel dari penderita
serta mereka yang membawa sifat heterozigot, sensitivitas ter-
hadap radiasi penguraian ionnya meningkat, perbaikan DNA
tidak sempurna, dan seringkali ada kelainan kromosom. Tem-
pat-tempat kerusakan kromosom mencakup kromosom 7 dan
14 pada lebih dari 507o kasus. Tempat-tempat pecah melibat-
kan gen yang mengkode reseptor sel T dan rantai berat imuno-
globulin, yang paling mungkin menjelaskan kelainan sel-T
dan -B kombinasi yang ditemukan. Keganasan yang dilapor-
kan pada keadaan ini biasanya tipe limforetikuler, tetapi dapat
jug"a adenokarsinoma, dan ada kenaikan insidens keganasan
pada keluarga yang terkena. Kelainan imunologis humoral
yang paling sering adalah tidak adanya IgA secara selektif, di-
temukan pada 50-807o penderita ini; juga terjadi hiperkata-
bolisme IgA (lihat Tabel 119-1). Kadar IgE biasanya rendah,
dan IgM mungkin terdiri dari dari varietas dengan berat mole-
kul rendah. Kadar IgG2 atau IgG total mungkin menurun. Titer
antibodi spesifik mungkin turun atau normal. Uji in vitro fung-
si limfosit umumnya menunjukkan respons proliferatif terha-
dap mitogen sel-T dan -B yang agak tertekan. Persentase sel T
positif-CD3 dan -.CD4 agak menurun, tetapi persentase CD8+
normal atau bertambah dan kenaikan jumlah sel Ti / +. Peme-
riksaan sintesis imunoglobulin menunjukkan cacat sel T-
penolong dan sel-B intrinsik (lihat Tabel ll9-1). Timus amat
hipoplastik, menunjukkan pola yang buruk, dan kurangnya
benda-benda Hassall.
GENETIK. Pewarisan mengikuti pola autosomal-resesif. Gen
abnormal telah dipetakan pada lengan atas kromosom 11 (l1q-
22-23) tetapi belum dapat diidentifikasi (lihat Tabel I l9-2).
119.13 Sindroma Hiperimunoglo-
bulinemia E (Hiper IgE)
(lihat Bab'130)
Sindroma hiper IgE merupakan sindroma imunodefisiensi
yang relatif jarang yang ditandai dengan abses stafilokokus
 119 I Penyakit Kombinasi Sel B dan T
berat berulang dan kadar serum IgE naik mencolok. Gangguan
ini perlama kali dilaporkan penulis terdapat pada dua anak
laki-laki muda pada tahun 1912; sejak itu lebih dari 50 pende-
rita dengan kondisi tersebut telah dievaluasi.
MANIFESTASI KLlNlS. Penderita ini mempunyai riwayat ab-
ses stafilokokus sejak masa bayi yang melibatkan kulit, paru-
paru, sendi, dan tempat-tempat lain; pneumatokel menetap ter-
jadi sebagai akibat pneumonia berulangnya. Dermatitis pruritis
yang terjadi tidak khas untuk ekzema atopik, dan tidak selalu
menetap, dan gejala-gejala alergi pernafasan biasanya tidak ada.
Kenyataan bahwa baik laki-laki maupun wanita dapat ter-
kpna, seperti halnya anggota keluarga generasi berikutnya,
memberi kesan bentuk pewarisan autosomal-dominan dengan
penetrasi tidak sempurna.
Tanda-tanda laboratorium termasuk kadar serum IgE yang
sangat tinggi; kadar serum IgD naik; biasanya kadar IgG, IgA,
dan IgM normal; eosinofilia darah dan sputum nyata; respons
antibodi anamnestik (memori) abnormal rendah; dan respons
humoral dan seluler terhadap neoantigen buruk (lihat Tabel
119-1). Pemeriksaan in vitro menunjukkan persentase limfosit-
CD2, -CD3, -CD4, dan -CD8 positif normal. Namun, secara
paradoks, sel B penderita ini menunjukkan kadar sintesis IgE
yang terangsang IL-4 secara in vitro amat rendah, memberi,ke-
san bahwa mereka telah dirangsang secara, maksimal oleh ka-
dar IL-4 endogen yang tinggi. Penyebab utama gangguan ini
tetap tidak diketahui, walaupun telah diduga karena ketidakse-
imbangan sel tipe THI dan TH2. Kebanyakan penderita mem-
punyai respons proliferatif limfosit T terhadap mitogen yang
normal, tetapi respons terhadap antigen atau sel alogenik dari
anggota keluarga sangat rendah atau tidak ada. Ada penurunan
persentase sel T dengan fenotip (CD45RO) memori dalam da-
rah penderita ini. Darah, sputum, dan potongan histologis lim-
fbnodi, limpa, dan kista paru menunjukkan eosinofilia yang
mencolok. Benda Hassal dan arsitektur timus normal. Ingesti
sel fagosit, metabolisme, dan pembunuhan serta aktivitas kom-
plemen hemolitik total normal pada semua penderita. Cacat
kemotaksis mononuklear dan/atau polinuklear yang berubah-
ubah ada pada beberapa penderita tetapi hanya beberapa dian-
taranya, dan karenanya bukan merupakan masalah dasar.
PENGOBATAN. Terindikasi pemberian penisilin resisten-
penisilinase jangka panjang, dengan tambahan zat antibiotika
lain dan anti jamur seperlunya.untuk infeksi spesifik. IVIG ha-
rus diberikan pada penderita defisien-antibodi, dan pembedah-
an torak yang sesuai harus diberikan untuk pneumatokel yang
mengalami superinfeksi atau yang menetap lebih dari 6 bulan.
1 14 Pengobatun Imunodefisiensi
19. Se-
luler
Transplantasi MHC yang cocok atau sumsum tulang ha-
ploidal parentral merupakan pengobatan pilihan untuk pende-
rita dengan cacat sel-T atau sel-T dan -B kombinasi yang me-
matikan. Risiko utama pada resipien transplan sumsum tulang
adalah risiko penyakit cangkok-lawan-hospes. Perkembangan
teknik untuk pengosongan semua sel T pasca-timus dari sum-
sum tulang donor memungkinkan penggunaan sel sumsum tu-
lang haploidentik (setengah-cocok) yang aman dan berhasil
713
untuk penyembuhan SCID dah sindroma imunodefisiensi yang
mematikan lain. Teknik ini menggunakan inkubasi lektin ke-
delai disertai dengan hilangnya eritrosit kambing yang berben-
tuk roset atau inkubasi dengan antibodi monoklonal terhadap
sel-T plus komplemen. Kedua metode ini memperkaya sus-
pensi sel akhir untuk sel induk. Penderita dengan bentuk
imunodefisiensi seluler yang tidak begitu berat, seperri sin-
droma Nezelof, sindroma WiskotrAldrich, defisiensi sitokin,
atau defisiensi antigen MHC, akan mengadakan reaksi peno-
lakan walaupun dilakukan cangkok sumsum tulang HLA yang
identik, kecuali kalau mereka diobati dengan agen imunosu-
presif sebelum transplantasi. Beberapa penderita dengan sin-
droma WiskotrAldrich, defisiensi adhesi leukosit 1 (leukocyte
adhesion deficiency I = LADI), dan bentuk defisiensi imuno-
seluler parsial lain telah diobati dengan transplantasi sumsum
tulang identik-HLA pasca imunosupresi.
Dari tahun 1968 sampai tahun 1977 hanya 14 (atau 29Vo)
dari 48 bayi SCID di seluruh dunia yang berrahan hidup lama
setelah dilakukan transplantasi sumsum tulang HLA kelas II
yang cocok dan berhasil. Mungkin karena diagnosis dilakukan
lebih awal sebelum berkembangnya infeksi oporrunis yang ri-
dak dapat diobati, hasil transplantasi sumsum tulang telah sa-
ngat membaik selama dekade terakhir ini. Survai di seluruh
dunia akhir-akhir ini yang dilakukan oleh penulis menunjuk-
kan bahwa 195 dari 243, atau 807o penderita dengan imunode
fisiensi primer yang ditransplantasi dengan sumsum tulang
HlA-identik dapat bertahan hidup selama 26 tahun terakhir.
Namun, yang paling membesarkan hati adalah hasil transplan-
tasi sumsum tulang haploidentik (setengah-cocok) yang ko-
song-sel-T pada penderita dengan imunodefisiensi primer.
Dari survei yang sama dipastikan bahwa 535 transplan telah
dilakukan selama 12 tahun terakhir, dan 291 (atau 54Vo) dari-
nya bertahan hidup. Yang lebih mengesankan, kebanyakan
dari 535 resipien ini dapat meninggal, bila teknik pengosongan
sel T ini belum dikembangkan. Terapi penggantian enzim de-
ngan ADA bovin yang dimodifikasi dengan polietilen glikol
(polyethylene glycol-modified bovine ADA * PEG-ADA) yang
diberikan secara subkutan sekali seminggu telah menghasilkan
perbaikan klinis dan imunologis pada sekitar 30 penderita
defisien-ADA. Namun transplantasi sumsum tulang tetap me-
rupakan obat pilihan, sehingga terapi PEG-ADA tidak boleh
dimulai pada saat pertamakali, karena akan memberikan ke-
mampuan penolakan terhadap cangkok. Sampai terapi gen sel
somatik lebih berkembang sepenuhnya, transplantasi sumsum
tulang tetap merupakan terapi yang paling penting dan efektif
untuk cacat sistem imun sejak lahir ini.
Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ: Extreme hyperimmunoglobulinemia E
and undue susceptibility to infection. Pediatrics 49:59,1972.
Buckley RH, Schiff SE, Schiff RI, et al: Haploidentical bone marrow stem
'cell transplantation in human severe combined immunodefici€ncy. Semin
Hematol 30:92,1993.
Deny JMJ, Ochs HD, Fancke U: lsolation of a novel gene mutated in
Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78:635. 1994.
Fischer A, Landais P; Friedrich W: European experience of bone marrow
transplantation for severe combined immunodeficiency. Lancet 336:850,
I 990.
Hershfield MS, Buckiey RH, Greenberg ML, et al: Treatment of adenosine
deaminase deficiency with polyethylene glycol-modified adenosine deami-
nase (PEG-ADA). N Engl J Med 3 l6:589, 1987.
 714 BAGIAN XM Sistem Imunologis dan Gangguannya

Klein C, Lisowska-Grospierre B, LeDeist F, et al: Major histocompatibility TABEL 120-1 Unsur-unsur Sistem Komplemen*
complex class II deficiency: clinical manifestations, immunologic features,
and ourcome. J Pediatr 123921,1993.
Marken ML: Purine nucleoside phosphorylase deficiency. Immunodefic Rev
3:45.1991.
Noguchi M, Nakamura Y, Russell SM, et al: Interleukin-2 receptor gamma
chain: a functional component of the interleukin-7 receptor. Science
262:1971 . 1993.
Noguchi M, Yi H, Rosenblatt HM, et al: Interleukin-2 receptor gamma chain
mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in hu_
mans. Cel[ 73:147, 1993.
Puck JM. Deschenes SM, Porter JC, et al: The interleukin-2 receptor gamma
chain maps to Xql3.l and is mutated in X-linked severe combined immu_
nodeficiency, SCIDXL Hum Mol Genet 2:1099. 1993.
Russell SM, Keegan AD, Harada N, et al: Interleukin-2 receptor gamma
chain: a functional component of the interleukin-4 receptor. Science
262:1880.1993.
Voss SD, Hong R, Sondel PM: Severe combined immunodehciency,
interleukin-2 (IL-2), and theIL-2 receptor.: experiments ofnature continue
to point the way. Blood 83:626,1994.

t Bee I20
Sistem Komplemen

Richard B. Johnston, .Ir

KOMPLEMEN

Komplemen mulanya ditentukan melalui pemeriksaan bak-
teriolisis, yang memerlukan antibodi spesifik maupun nonspe-
sifik, prinsip saling melengkapi yang labil-panas, sekarang di-
sebut komplemen. Pada tahun 1960, sembilan komponen kom-
plemen diketahui, salah satu darinya mempunyai tiga subkom-
ponen. Pada awal tahun 1970 jalur utama aktivasi komplemen
kedua, jalur alternatif telah diuraikan. Sistem yang kedua
mempunyai dua faktor unik. Lagipula, setidak-tidaknya tujuh
(mungkin 10) pengatur yang mengendalikan aktivitas salah
satu atau kedua jalur ada dalam serum, dan setidak-tidaknya
lima pengatur protein tersebut ada pada permukaan sel. Sistem
yang semula empat komponen, C1423, sekarang disebut seba-
gai jalur klasik. Istilah sistem komplemen, seperti yang seka-
rang telah dikonsepkan secara luas merujuk pada kedua jalur,
yang berinteraksi dan aktivitas penuhnya tergantung satu sama
lain, kompleks serangan membran (C5b6759), dibentuk dari
aktivitas salah satu jalur, lima protein pengatur membran, pro-
tein pengatur serosa, dan delapan reseptor sel membran yang
me;igikat komponen-komponen atau fragmen-fragmen kom-
plemen (Tabel 120-1). Semua dari20 komponen dan pengatur
serum adalah protein. Bersama-sama mereka menyusun sekitar
107o fraksi globulin serum. Kadar normal komponen komple-
men serum pada anak diberikan dalam Kisaran Rujukan untuk
Uji Laboratorium, Bab 670.
TATANAMA. Istilah yang dipakai unruk komplemen terasa
aneh, tetapi logis dan terdiri atas hanya beberapa aturan: Kom-
ponen ditandai dengan angka-angka dalam urutan penemuan-
nya dan didahului dengan huruf C. Sayangnya, empat kompo-
nen pertama yang berurutan saat ditemukan tidak saling mem-
pengaruhi, tetapi lebih tepatnya dalam urutan C1423. Kom-
* CR, reseptor komplemen; IL, interleukin
ponen-komponen yang lain bereaksi sesuai urutan angka yang
tepat, C56789. C1 mempunyai tiga subkomponen, Clq, Clr,
dan Cls. Fragmen-fragmen komponen hasil pemecahan kom-
ponen lain berperan sebagai enzim yang ditandai dengan huruf
kecil (a, b, c, d, atau e); dengan pengecualian fragmen C2, po-
tongan yang lebih kecil yang dilepaskan ke dalam cairan seke_
lilingnya ditandai dengan huruf kecil a, dan bagian molekul
utama, terikat pada komponen lain atau pada beberapa bagian
kompleks imun, ditandai dengan b, misalnya C3a dan C3b.
Bila komponen diaktifkan (menjadi enzim aktif), di atas angka
ditempatkan batang (garis) misalnya C l.
Komponen jalur alternatif ditandai dengan huruf besar: B
dan D, seperti halnya pengendali protein I dan H, yang meng-
atur penurunan kedua jalur. Faktor B mempunyai bentuk aktif
yang ditandai Bb. C3 (terutama fragmen utamanya, C3b), me-
rupakan komponen jalur klasik maupun alternatif.
KONSEP UMUM. Komplemen adalah sistemprorein yang se-
dang berinteraksi. Fungsi biologis sistem tergantung pada in-
teraksi komponen-komponen satu persatu, yang terjadi dengan
cara berurutan. Keadaan ini disebut sebagai kaskade, analogi
dengan sistem pembekuan darah; aktivasi dari setiap kompo_
nen (kecuali yang pertama) tergantung pada aktivasi kompo_
nen sebelumnya atau komponen-komponen yang berurutan.
Interaksi terjadi sepanjang dua jalur: jalur klasik, dalam
urutan antigen-antibodi-C1 42356789; dan jalur alternatif, da_
lam urutan aktivaror-(antibodi)-C3bBD-C356799. Anribodi
 120 I Sisfem Komplemen 715

SISTEM KOMPLEMEN
JALUR KLASIK JALUR ALTERNATIF

Gambar 120-1. Urut-urutan akti-vasi

komponen komplemen jalur klasik (C-CRP) C4a 'C-kinin l"; "Pl ft
dan lnteraksi dengan jarur
(Ag = antigen [bakteri, virus 1':$i.;i AsAogg: ssAbg i%il1ilt3"16%. snubclzs;+-r lJlcmno -r--rz-- ea

mor, atau eritrositl; Ab = antibodi Properdin Permukaan

{
--l-
tcl lN[l I Faktor D "pengaktif'
[hanya kelas IgG atau IgM]; C-CRp
B ------1
C3 Faktor B-----1
= karbohidrat-pro- tein-c-reaktif; c1
il\,tl = cl inhibitor [penghambail: I
= l-c9b
protein
faktor I; C4-bp = C4-binding
I - Granulositosis C3e
H).
= protein pengikatc4; H = fa'ktor
dikurung
Protein pengatur hambatan -Tfi;IEin_--l
TT%Tel-n-l f-_ Anafitaroksin c3a
r

da-lam kotak. Protein S adalah r---F::----r I inhibisi

''penghambat prolein" yanl ' l Proteln I

C 14b2a3b Fasositosis dn sitotoksisitas

I . --T- AgAb "
baik yang bekerja pada u"''o'.li'lXi ur cs|oz
us^dtrrvd ca s"Lier
'"ningkar
rangan membran (C5b6789). I "",,."r"ji,1?n"?lr"
:1'5cr \ r:z l^"
ngisb-s --€€-agc5b67 Yagcso6 . c6 iubanafitatoksin
Kemotaksis
CSa
Sitoiisis

J mempercepat frekuensi aktivasi jalur alternatif, tetapi aktivasi lain yang dapat mengaktifkan Cl secara langsung, tanpa perlu
dapat terjadi pada permukaan yang tepat bila tidak ada anti-bodi. antibodi, adalah bakteri tertentu, mikoplasma dan virus RNA,
Jalur klasik dan alternatif saling mempengaruhi satu sama lain kristal asam urat, komponen lipid A endotoksin bakteri, dan
melalui kemampuan keduanya unuk mengaktifkan C3. membran organela intraseluler tertentu.
Interaksi komponen-komponen komplemen yang bekerja- pada
dua langkah jalur klasik berikutnya, fragmen-fiag-
atyal lclQ3) menghasilkan pembentukan sederetan enzim ak-
men polipeptioa aipecarr dari c4 dan C2 selama aktivasi dan
tif' c I' cAZ danc423'Dengan demikian "aktivasi" menunjuk fiksasinya dengan kerja enzimatis
pada penyusunan kembali (transformasi) kompon:"
cr. Salah satunya, peprida
serupa kinin yang merupakan pecahan dari c2,dapat mengim-
,:tit:?"]
menjadi bagian dari enzim yang aktif' t"outtLlll;,]":1?f"l bas permeabilitas
vaskuler dan edema melatui kerja tangsung
antara c5b' c6' c] c8, dan c9 adalah nonenzimatis' Dalam pada
' venula pasca kapiler. peptid c4a mempunyai aktivitas
hasil dari interaksinya dengan an- anafilatoksin;
llt 9.1'.ikli"u:i T."t1!akan
tibodi' Aktivasi C4' C2' c3, dan c5 serta faktor B jalur alterna- diaior kimia
bereaksi dengan sel masr dengan melepaskan me-
hipersensitivitas cepat, termasuk histamin. Fiksasi
tif' adalah akibat pemecahan oleh komponen yang diaktifkan c4b pada kompleks memungkinkannya
melekat pada berbagai
sebelumnya' Dengan demikian aktivasi komponen awal meng-
sel mamaria, termasuk neutrofil, monosit, dan eritrosit.
hasilkan enzim yang melekat pada kompleks antigen-anribodi
dan mengkatalisis reaksi pada komponen berikuirya, sedang Pemecahan C3 dan pembentukan C3b merupakan langkah
komponen yang bekerja kemudian (C6- C9) -eietat paal berikut dalam urutan dan yang paling penting berkenaan de-
kompleks atau pada sel yang mendasari dehgan interaksi yang ngen aktivitas biologi' Pecahan C3 dapat diperoleh melalui
tergantung pada perubahan konfigurasinya. Cl4Z konvertase C3 jalur klasik, atau melalui konvertase C3
Prinsip dasaiini dapat digambarkan dengan analisis urut-
jalur alternatif' C3bBb (lihat di belakang)' Bila melekat pada
urutan aktivasi yang lebih rinci. kompleks, C3b memungkinkan perlekatan kompleks antigen-
URUT-URUTAN AKTIVASI. Urur-urutan interaksi komponen antibodi pada sel dengan reseptor untuk C3b (reseptor kompo-
jalurklasik, interdigitasi antarajalurklasikdan alternatif, hasil nen 1, meliputi limfosit B, eritrosit, dan sel fagosit
^9ntl'
(neulrofil, monosit, dan makrofag), pada yang terakhir, me-
samping kimia dan beberapa fungsi reaksi ini, serta pengatur
sistem tersebut dirangkum pada Gambar 120-1.
" nimbulkan fagositosis. Tanpa C3 terikat pada mereka, fagosi-
Urut-urutan dimulai dengan fiksasi Cl, melalui Clq, pada tosis pada kebanyakan mikroorganisme in vitro, terutama oleh
bagian pengikat Fc non-antigen molekul antibodi ,.ruduh in- neutrofil, amat tidak efisien'-Infeksi piogenik berat yang biasa-
reraksi antigen-antibodi. Trikompleks Cl mengubah konfigu- nya terjadi pada penderita yang kekurangan C3 menunjukkan
rasinya, dan subkomponen Cls menjadi enziri aktif, CT
"es- b{ya tanpa C3, fagositosis juga tidak efisien secara in vivo.
- Aktivitas biologi C3b dikendalikan oleh pemecahan faktor I
rerase.
Protein C-reaktif (C-reactive protein = CRp), yang be-. (inaktivator C3b) menjadi ic3b, yang dihancurkan lebih lanjut
reaksi dengan C karbohidrat mikroorganisme dan meni*ngkat oleh faktor I dan serum atau enzim jaringan menjadi C3c,
pada keadaan radang terlentu, dapat menggantikan anti|odi yang dilepaskan, menjadi C3dg dan C3d yang tetap teri-
{an
dalam fiksasi Clq dan memulai reaksi di seluruh urutan. pro- kat. iC3b meningkatkan fagositosis pada ikatan terhadap re-
tein C-reaktif beriungsi seperti antibodi, walaupun dapat ber- septor iC3b (CR3) pada fagosit. Reseptor untuk C3dg dan C3d
gabung dengan hanya sedikit "antigen" spesifik, uku*n se.tu terdapat pada limfosit B (CR2) dan fagosit (CR4). Pemecahan
strukturnya sangat berbeda. Reaksilni mempunyai kemampu- C3c lebih lanjut membentuk C3e, yang mengimbas pelepasan
an untuk memulai reaksi radang bila tidak ada antibodi. Alen granulosit dari sumsum tulang'
716 BAGIAN XM Sistem lmunologis dan Gangguannya
Peptida C3a, dihasilkan ketika C3 diaktifkan melalui salah
satujalur, mempunyai aktivitas anafilatoksin. Peran C423 utuu
konvertase C5 jalur alternatif pada C5 yang melepaskan C5a,
suatu anafilatoksin kuat yang dapat bereaksi dengan neutrofil,
makrofag, sel mast, sel otot polos, dan sel T tertentu untuk
mengimbas pelepasan berbagai mediator radang. Peptida yang
sama ini berperan sebagai penarik kimia yang kuat untuk sel
fagosit.
urut-urutan "serangan membran" menimbulkan sitolisis
mulai dengan perlekatan C5b pada enzim pengaktif-C5 dari
jalur klasik, C4b2a3b, atau dari jalur alternarif, C3bBb3b. C6
terikat pada C5b tanpa dipecah, menstabilkan fragmen C5b.
Kompleks C5b6 kemudian berpisah dari C423 dan bereaksi de-
ngan C7. Kompleks C5b67 harus melekat pada membran sel
segera atau kehilangan aktivitasnya dan tetap dalam fase cair.
Selanjutnya, C8 melekat, dan kompleks C5b678 kemudian
mendorong penambahan molekul C9 multipel. Polimer C9
dari sekurang-kurangnya tiga sampai enam molekul memben-
tuk saluran transmembran, dan terjadi lisis.
Mekanisme pengendalian bekerja pada beberapa titik untuk
mencegah sistem dalam aktivitas merusak diriny^a sendiri yang
tidak perlu atau merugikan hospes. Globulin- '. penghambat
Cl (Cl INH), menghambat aktivitas enzim CJs dan dengan
demikian, pemecahan C4 dan C2. C2 yang diaktivasi mempu-
nyai waktu paruh sekitar 8 menit pada 37 _C, dan ketidak sta-
bilan relatif ini membatasi umur efektif C42 dan C423. Enzim
.ialur alternatif yang mengaktifkan C3. C3bBb. juga mempu-
nyai waktu paruh pendek, meskipun waktu paruh ini dapat
diperpanjang dengan pengikatan properdin (P) pada kompleks
enzlm. Serum berisi protein "anafilatoksin inaktivator", suatu
enzim yang memecah arginin karboksiterminal dan C4a, C3a,
dan C5a, dengan demikian penurunan aktivitas anafilatoksik
dan kemotaktik C5-nya mencolok. Faktor I menginaktifkan
C4b dan C3b, dengan demikian berperan sebagai cara yang
penting dalam mengendalikan kedua jalur. Faktor H memper-
cepat inaktivasi C3b oleh I. Faktor analog, C4 pengikat protein
(C4-bp), mempercepat pemecahan C4b oleh faktor L Tiga pro-
tein peryusun membran sel, CRl, protein kofaktor rnembran,
dan faktor yang mempercepat kerusakan (decay accelerating
factor = DAF), menambah perpecahan C3 dan konvertase C5
yang disatukan pada membran tersebut. Protein terkait-mem-
bran sel lain (protein pengikat C8 dan CD59) dapat mengikat
C8 atau C8 maupun C9, karenanya mengganggu penyisipan
kompleks-serangan-membran (C5b6789). Protein serum ter-
tentu (protein S, atau vitronektin, yang paling baik yang se-
dang diteliti) dapat menghambat perlekatan kompleks C5b67
pada membran sel, mengikat C8 atau C9 pada kompleks
serangan-membran penuh, atau kalau tidak mengganggu pem-
bentukan atau pemasukan kompleks ini.
JALUR ALTERNATIF. Jalur alternatif dapat diaktifkan oleh
C3b yang dihasilkan melalui aktivitas jalur klasik, melalui pro-
tease leukosit yang dilepaskan oleh proses degranulasi atau
mungkin melalui aktivasi trombin atau plasmin selama koa-
gulasi darah. Dapatjuga.diaktifkan oleh bentuk C3 yang dicip-
takan oleh reaksi C3 alami. spontan, tingkat rendah dengan
molekul air, yang terjadi secara konstan dalam plasma. Bila
terbentuk, C3b atau C3 yang terhidrolisis ini dapat melekat
pada setiap sel didekatnya atau pada faktor B. Faktor B mele-
kat pada C3b dalam plasma atau pada permukaan partikel
yang dapat dipecah menjadi 86 oleh D, yang ada sebagai
enzim proteolitik aktif. Kompleks C3bBb menjadi suatu kon-
vertase C3 yang efisien, yang menghasilkan lebih banyak C3b
melalui "putaran tambahan" (lihat Gb.120-l). p dapat mengi-
kat C3bBb, menambah stabilitas enzim dan melindunginya
dari inaktivasi oleh faktor I dan H, yang berperan untuk meng-
atur perputaran. Pemecahan B melepaskan Ba, yang mempu-
nyai aktivitas kemotaktik lemah.
Bahan-bahan tertentu menambah aktivasi jalur alternatif
jika C3b dilekatkan pada permukaannya, misalnya asam
teikoat dari dinding sel bakteri, lipopolisakarida endotoksik.
atau kumpulan imunoglobulin, terutama kelas IgA. Aktivasi
ini tergantung pada kemampuan kompleks enzim C3bBb mela-
kukan pengendalian yang efisien selain itu digunakan oleh
faktor-faktor I dan H. Permukaan sel darah merah kelinci juga
melindungi C3bBb dari inaktivasi. Fenomena ini berperan se-
bagai dasar untuk analisis aktivitas jalur alternatif serum. En-
dotoksin dapat mengubah permukaan sel "yang tidak aktif in
vivo secara normal sehingga C3bBb relatif terlindungi dari
inaktivasi, merupakan sebagian penjelasan aktivasi jalur alter-
natif pada penderita dengan bakteremia gram-negatif. Asam
sialat pada permukaan mikroorganisme atau sel mencegah
pembentukan konvertase C3 jalur alternatif efektif dengan me-
naikkan aktivitas I dan H.
Walaupun C3bBb dapat mengatifkan C3 secara efisien
pada hanya beberapa varietas yang permukaannya terbatas,
aktivasi C3 yang bermakna dapat terjadi melalui jalur ini, dan
hasil aktivitas biologisnya secara kualitatif sama seperti ak-
tifvitas yang diperoleh melalui aktivitas dengan Crzq, seperri
yang terdapat pada Gambar 120-1.
PERAN SERTA DALAM PERTAHANAN HOSPES. Nerralisasi
virus oleh antibodi dapat diperbesar dengan Cl dan C4. Bila
kadar antibodi rendah. fiksasi tambahan C3b pada kompleks
antigen virus-antibodi melalui jalur klasik atau alternatif mem-
perbaiki netralisasi; C5 dan C6 sedikit menambah pengaruh
ini. Karenanya, komplemen terutama penting pada fase awal
infeksi virus ketika antibodi masih terbatas. Antibodi dan
komplemen dapat juga melenyapkan kemampuan menginfeksi
dari, setidak-tidaknya, beberapa virus, dengan menimbulkan
"lubang" komplemen yang khas dalam virus, seperti terlihat
dengan mikroskop elektron. Virus tumor RNA binatang berin-
teraksi secara langsung dengan Clq manusia bila tidak ada an-
tibodi dengan akibat aktivasi jalur klasik dan lisis virus. Kea-
daan ini mungkin merupakan mekanisme pertahanan alamiah
yang membatasi infektivitas virus ini pada manusia. Fiksasi
C1q dapat mengopsonisasi (menaikkan fagositosis) melalui
perlekatan pada salah satu dari dua tipe reseptor C1q.
C4a, C3a, dan C5a dapat melekat pada sel mast dan ka-
renanya memicu pelepasan histamin dan mediator lain, me-
nyebabkan vasodilatasi dan pembengkakan serta kemerahan
radang. C5adapat mengimbas monosit untuk melepaskan sito-
kin, faktor nekrosis tumor dan interleukin 1, yang memperbe-
sar respons radang. C5a merupakan rangsangan kimia utama
untuk influks neutrofil, monosit, dan eosinofil kedalam
tempat-tempat radang yang dapat secara efisien memfagosito-
sis mikroorganisme yang diselimuti (diopsonisasi) dengan
C3b atau pecahan C3b (ic3b). Inaktivasi C3b terikat sel lebih
lanjut dengan memecah C3d melepaskan aktivitas opsonisasi-
nya. Fiksasi C3b pada sel sasaran dapat memperbesar lisisnya
 121 I Penyakit Sistem Komplemen
melalui sel "pembunuh" pada sistem sitotoksisitas sehrler, ter-
gantung pada antibodi.
Kompleks imun yang tidak larur dapat dilarutkan jika kom-
pleks ini mengikat C3b, tampaknya karena C3b mengganggu
kisi-kisi antigen-antibodi yang rapi. Pengikatan C3b ke kom-
pleks juga memungkinkannya melekat pada reseptor C3 (CRl)
sel darah merah, yang kemudian mengangkut kompleks pada
makrofag menetap untuk dibuang. Penemuan ini memberi
penjelasan terbaik karena penyakit kompleks imun ditemukan
pada penderita yang kekurangan C1, C4, C2, atau C3.
Sistem komplemen dapat dilibatkan pada segi-segi tertentu
imunitas seluler spesifik limfosirB dan T. partikel-partikel
yang diselimuti C3b dan C3d dapat melekat pada limfosit B,
yang tampak mengaktifkan meieka dan memperbesar respons
antibodi primer. C3a dapat menekan pembentukan antibodi,
sedang C5a dan Clq tampak memperbesar respons ini. C3e,
produk pecahan yang dihasilkan selama inaktivasi C3, meng-
imbas penambahan granulosit dalam sirkulasi.
Netralisasi endotoksin in vitro dan proteksi dari pengaruh
mematikannya pada binatang percobaan memerlukan kompo-
nen-komponen komplemen yang bekerja lebih lambat, setidak-
tidaknya melalui C6. Akhirnya aktivasi seluruh deretan kom-
plemen dapat menghasilkan lisis sel yang terinfeksi virus, sel
tumor, dan kebanyakan jenis mikroorganisme. Aktivitas bak-
terisidal komplemen tampaknya tidak penting pada pertahanan
hospes, kecuali pada infeksi Neisseria pada penderita yang ke-
kurangan komponen-komponen komplemen yang bekerja le-
bih lama (Bab 121).
Berger M, Frank MM: The serum complemenr system. /,- Stiehm ER (ed): Im-
munologic Disorders in Infants and Children. 4th ed. Philadelphia, WB
Saunders, in press.
Johnston RB Jr: The complement system in host defense and inflammation:
the cutting edges of a double edged sword. Pediatr Infect Dis J 12:933,
r 993.
Kinoshita T, Farries TC, Atkinson JP, et al: The biology of complement. Im-
munol Today t2:291. 1991.
Mtiller-Eberhard HJ: Complement: chemistry and pathways. ra, Gallin JI,
Goldstein IM, Snyderman R (eds): Inflammation: Basic Principles and
Clinical Conelates,2nd ed. New York, Raven Press, 1992,p.33.
I Bee I2l
P enyakit Sistem Komplemen
Richard B. Johnston, Jr.
121.1 Defisiensi Primer Komponen
Komplemen
Defisiensi kongenital semua dari I I protein jalur klasik
dan jalur serangan membran serta faktor D jalur alternatif telah
diuraikan (Tabel l2l - I ).
Kebanyakan penderita dengan defisiensi CLq primer men-
derita lupus eritematosus sistemik (SLE), sindroma seperti
717
SLE tanpa serologi SLE khas, ruam kronis yang pada biopsi
menunjukkan dasar vaskulitis, atau glomerulonefritis mem_
branoprolifertif (membranoprolferative glomerulonefritis =
MPGI\D. Tiga anak dengan defisiensi Clq menderita infeksi
serius, dua dari anak ini meninggal karena meningitis_sep_
tikemia. Defi-siensi Clr dapat terjadi sebagai kelainan tung
gal atau bersama dengan defisiensi C1s:
Seperti individu dengan defisiensi C1q, penderira dengan
defisiensi Clr, Clr/Cls, C4, C2, dan C3 mempunyai in_
sidens sindroma vaskulitis tinggi (lihat Tabel 121-l), terurama
SLE atau sindroma seperti SLE yang antibodi antinuklearnya
tidak meningkat. Beberapa penderita dengan defisiensi C5,
C6, C7, atau C8 juga menderita gangguan serupa, tetapi in-
feksi akibat neiseria yang berulang jauh lebih mungkin meru-
pakan masalah utama pada kelompok ini. Alasan untuk keja_
dian yang bersamaan dari defisiensi komponen-komponen
komplemen dan penyakit "autoimun" ini tidak seluruhnya je-
las, tetapi pengendapan kompleks autoimun C3 mempermudah
pembuangannya dari sirkulasi melalui pengikatan ke reseptor
komplemen I (CR) pada eritrosit dan pengangkutan ke limpa
dan hati. Tidak efisiennya proses ini merupakan penjelasan pa-
ling baik dari kecenderungan (predisposisi) tertentu terhadap
penyakit kolagen-vaskuler pada individu dengan cacat pada
jalur klasik.
Beberapa penderita dengan defisiensi C2 menderita penya-
kit septikemia berulang yang membahayakan, yang paling se-
ring karena pneumokokus. Kebanyakan diantaranya tidak
mempunyai masalah dengan bertambahnya kerentanan terha_
dap infeksi; agaknya karena fungsi protektif jalur alternatif.
Gen C2, faktor B, dan C4 terletak berdekatan saru sama lain
pada kromosom 6, dan penurunan kadar faktor B dapat terjadi
bersamaan dengan defisiensi C2. Orang yang menderita de-
fisiensi kedua protein ini mungkin berada pada risiko tertentu.
Karena C3 dapat diaktifkan oleh Cl42 atau oleh jalur alrer-
natif, cacat pada fungsi salah satu jalur dapat dikompensasi,
sekurang-kurangnya sampai batas-batas tertentu. Namun, tan-
pa C3, fragmen kemotaktik dari C5 (C5a) tidak dihasilkan,
dan opsonisasi bakteri tidak efisien. Beberapa organisme harus
diopsonisasi dengan baik agar dapat dihilangkan, dan defisi-
ensi C3 genetik dikaitkan dengan infeksi piogenik berat beru-
lang akibat pneumokokus dan meningokokus. Beberape.
penderita defisien-C3 mempunyai respons neutrofilik terhadap
infeksi yang lambat, sesuai dengan laporan bahwa pemecahan
faktor C3 menimbulkan kenaikan neutrofil darah.
Lebih dari setengah individu yang dilaporkan menderira
defisiensi C5, C6, C7, atau C8 kongenital menderita meningi-
tis meningokokus atau infeksi gonokokus ekstragenital. Sedi-
kit diantaranya menderita penyakit kolagen-vaskuler. pada
tujuh penelitian dengan penyakit meningokokus sistemik, se-
kitar l5Vo menderita defisiensi genetik C5, C6, C7, Cg, atau
C9. Tidak jelas mengapa penderita dengan defisiensi salah
satu komponen yang bekerja lambat menderita kencenderung-
an tertentu untuk infeksi neiseria; kemungkinan bahwa bakte-
riolisis serum sangat penting dalam pertahanan melawan or-
ganisme ini, tetapi beberapa orang dengan defisiensi demikian
tidak mnderita penyakit yang berarti. penderita dengan defisi_
ensi C9 mempertahankan titer komplemen hemolitik sekitar
setengah-normal; sepertiga dari penderita ini telah pernah
menderita penyakit akibat neiseria.
7',t8 BAGIAN XM .Slsfem Imunologis dan Gangguannya

TABEL 121-1 Defisiensi Genetik Komponen Komplemen Plasma dan Tanda-tanda Klinis yang Menyertai

E $lp f, fffiilitill i:ii::

c,]ql lrn:fr"t#,tr,tr,w pv/DliE

;::::=::ij.piogenik lain, i i ili
l6t{U.ii1:t+11iiifl
it .,
Clr Piogenik lain . Pnzumokokus B/M. 1r.ii.ilii,iiiFN=i'i
":I"DGI
enf.'g
*,
Prnoenik
Piosenik
,:."
Iain
larn " :
:].ii:]*t:::;:::;.;:.:::
llli,li-i::::::=;::ir .i':
.t :ljlt

0a.
C?,.
',P=..i ,1i.l!rii
r:$nitru-}g$i1iii ill
..
iii
SLE. CN. DV/
.:iii'tir|tilig :

,ffir,$fio'ffq'X$;$/;11 1'
pLi.'Cvo tain
I Bffi'ffifilh$-€;!= a

::.::-:j,:::,::=::' l':l:+lllll I i:
_ kbkuSM
C3 .':=
:."iogen]k
faig.,.. rneumoKoKus
rr=!.i
, iliitltit. : l i'.
GN. DV/DLE SLE, CVD lain
l.rtr r ;i'.!:l;;;: ii;i.m:l$l#e!,l$gu:
,,k6ku$rM;:Z;r r,,,,rir,;
,C5r Nrler ngtli usiM;:,-DgI
c6 ., Fl.$=. . SLE.CN,CVD
.nC-$&p$,U9rc.DS-J
Iain
Lr SLE, CVD lain
'
08,, '. ',' SLE, GN
Cg:.r'':i
1-
Patlnt O
.

*Sebuah temuan dikatakart "lazim" jika terjadi pada 50Vo atau lebih dari kasus yang dilaporkan, "kurang lazim" jika dilaporkan pada sekitar 5-50% kasus, 4an
"kadang-kadang"jikaadupadasatuatduduakasusatau 5Vodaridefisiensiyangpalinglazim(KasusdiambildariFigueroaJE,Densenp: Infectiousdiseases
associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 4:359, 1991; dan dari Ross SC, Densen P: Complement deficiency states and infection; Epidemiol-
ogy, pathogenesis and consequences of neisserial and other infections in an immune deficiency. Medicine 63 243,1984; tabel dimodifikasi dari Johnston RB Jr:
Disorde." of complement sistem. In: Stiehem ER (ed): Immunologic Disorder in Infants and Children, lth ed. PhiladeLphia, WB Saunders, 1985).
fTiduk ada defisiensi genetik total faktor B yang tehh dilaporkan sampai sekarang.
B/M = Bakteremia atau meningitis; DGI = infeksi gonokokus tersebar (disseminated gonococcal infection),' DV/DLE = vaskulitis dermal atau lupus eritemutusus
diskoid khas (dermal vasculitis or typical discoid lupus erythematosus),' GN = glomerulonefritis dalam berbagai bentuk, seringkali membrarutpr.lferatif; M
=
nteningitis; CVD lain = penyakit kolagen vaskuler lain (hampir semua kemttngkinan diagnosis telah dilaporkan); pi6genik lain = infeksi berat, dalam atau
sistentik karena, dtau khas disebabkan olelt, bakteri piogenik (abses, osteomielitis, pneumonia, bakteremia selain pneumokokus, meningitis selain rneningctkokus
Ltau pneumokokus, selulitis, mioperikarditis dan peritonitis; SLE = Iupus eritematosus sistemik khas atau sindroma seperti SLE tanpa penemuan serobgis yang
khas.

Tiga orang menderita defisiensi faktor-D jalur alternatif. lebih lanjut menunjukkan bahwa defisiensi primernya adalah
Semuanya menderita infeksi ulang. Aktivitas komplemen he- defisiensi faktor I, pengatur kedua jalur yang sangat penting.
molitik dalam serumnya normal, tetapi aktivitas jalur alternatif Defisiensi ini memungkinkan adanya C3b yang lama pada
sangat berkurang, atau tidak ada. konvertase C3 jalur alternatif, C3bBb, menyebabkan aktivasi
Defisiensi C1r, C1rs, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, dan C9 terus menerus jalur alternatif dan pemecahan C3 ke C3b lebih
diturunkan dengan sifat resesif autosom, dari varietas "kodo- banyak, dengan cara sirkuler. Infus intravena plasma atau fak-
minan autosomal"; yaitu setiap orangtua menurunkan gen tor I yang dimurnikan mengimbas kenaikan kadar C3 serum
yang mengkode untuk sintesis setengah kadar komponen se- segera pada penderita dan mengembalikan fungsi rergantung
rum. Cara penurunan defisiensi Clq dan faktor D, H dan I C3 secara in vitro seperti opsonisasi ke normal.
mungkin juga resesif autosomal. Defisiensi properdin ditu- faktor H serupa dengan pengaruh de-
Pengaruh defisiensi
runkan dengan sifat terkait-X. Bentuk defisiensi C4 yang ja- fisiensi fakor I H membantu dalam membuka
karena faktor
rang dapat diwariskan dengan sifat dominan autosom. konvertase C3 jalur alternatif. Kadar C3, faktor B, aktivitas
hemolitik total, dan aktivitas jalur alternatif rendah atau tidak
dapat terdeteksi pada uji semua penderita. penderita telah
121.2 Defisiensi Protein Pengendalian menderita infeksi sistemik karena bakteria piogenik, terutama
meningokokus; dan glomerulonefritis telah terjadi pada ham-
Komplemen Plasma, Membran, pir setengah kasus. Tiga penderita yang dilaporkan sekarang
atau Serosa dengan defisiensi protein yang mengikat C4 mempunyai se-
kitar 25% kadar protein norrnal dan tidak ada tanda penyakit
Defisiensi fakfor I pada mulanya dilaporkan sebagai de- yang khas.
fisiensi C3 karena hiperkatabolismenya. Penderita pertama Orang dengan defisiensi properdin mempunyai kecende-
digambarkan telah menderita sederetan infeksi piogenik berat rungan terhadap meningitis meningokokus. Semua penderita
yang serupa dengan infeksi piogenik yang ditemukan pada yang dilaporkan adalah laki-laki, dan keluarganya mempunyai
agamaglobulinemia atau defisiensi C3 kongenital. Penelitian riwayat kematian laki-laki yang mencolok karena meningitis.
 121 I Penyakit Sistem Komplemen
Kecenderungan terhadap infeksi pada penderita ini menunjuk-
kan perlunya jalur alternatif pada pertahanan hospes melawan
infeksi bakteri. Aktivitas komplemen hemolitik serum normal
pada penderita ini, dan adanya antibodi spesifik akan meng-
hindari perlunya jalur alternatif dan properdin. Beberapa pen-
derita menderita vaskulitis kulit atau lupus diskoid.
Angioedema herediter terjadi pada orang-orang yang dila-
hirkan tanpa kemampuan mensintesis penghambat (inhibitor)
C1 yang berfungsi secara nonnal (Cl INH). PadaBSVo keluar-
ga yang terkena anggota yang terkena kadar penghambat telah
sangat menurun (5-30% normal); pada yang lain l5%o normal
atau terjadi kenaikan kadar protein yang bereaksi silang secara
imunologis tetapi tidak fungsional. Kedua bentuk penyakit di-
turunkan dengan sifat dominan autosomal.
Bila Cl INH tidak berfungsi, aktivasi Cl membawa pada
aktiyitas Cl yang tidak terkontrol, dengan pemecahan C4 dan
C2 dan pelepasan peptid vasoaktif (kinin) dari C2. Edema epi-
sc4ik, terlokalisasi nonpiting akibat pengaruh vasodilator kinin
pada venula pascakapiler. Mekanisme bagaimana Cl diakti-
vasi pada penderita ini belum diketahui.
Pembengkakan bagian yang terkena mengelompok dengan
cepat, tanpa urtikaria, gatal, perubahan warna, atau kemerahan
dan sering tanpa nyeri berat. Namun pembengkakan dinding
usus dapat menyebabkan kejang abdomen yang kuat, kadang-
kadang dengan muntah atau diare; sering tidak bersama edema
subkutan, dan penderita telah pernah mengalami pembedahan
abdomen atau pemeriksaan psikiatrik sebelum dibuat diagno-
sis yang benar. Edema laring dapat mematikan. Serangan bera-
khir 2-3 hari, kemudian sedikit demi sedikit mereda. Serangan
ini dapat terjadi pada tempat trauma, sesudah latihan fisik
yang berat, pada menstruasi, atau pada stres emosi. Serangan
dapat mulai pada usia 2 tahun pertama tetapi biasanya tidak
berat sampai masa anak akhir atau remaja. Keadaan ini mung-
kin didapat bersama dengan kanker limfoid atau autoantibodi
terhadap Cl INH. Lupus eritematosus sistemik telah dila-
porkan pada penderita dengan penyakit kongenital. Defisiensi
C1 INH didapat dapat terjadi bersamaan dengan gangguan
limfoproli-feratif sel B atau autoantibodi terhadap penghambat
(inhibitor).
Tiga dari komplemen pengendali protein membran, kom-
plemen reseptor 1 (CRl), protein kofaktor membran, dan fak-
tor percepatan perusakan (dgcay accelerating factor = DAI),
mencegah pembentukan enzim pemecah-C3 keseluruhan,
C3bBb, yang dipicu oleh pengendapan C3b. Dua yang lain,
peghambat lisis reaktif membran (CD59) dan protein pengikat
C8 (C8bp), mencegah perkembangan penuh kompleks serang-
an membran yang membentuk lubang. Hemoglobinuria nok-
turnal paroksismal merupakan anemia hemolitik yang terjadi
ketika DAF, CD59, dan CSbp tidak diungkapkan pada pennu-
kaan eritrosit. Keadaan ini didapat sebagai mutasi somatik
pada sel induk hematopoetik gen PIG-A pada kromosom-X.
Produk dari gen ini diperlukan untuk sintesis normal molekul
glikosilfosfatidilinositol yang memasang sekurang-kurangnya
40 protein membran sel, termasuk DAF, CD59, dan C8bp.
Satu kasus defisiensi CD59 genetik murni menderita penya-
kit seperti PNH ringan walaupun ungkapan DAF membran
normal. Sebaliknya defisiensi DAF genetik murni tidak me-
nimbulkan anemia hemolitik.
719
Penderita dengan lupus eritematosus sistemik (SLE) dan
anggota keluarganya yang tidak bergejala menderita defisiensi
CRL parsial, yang mungkin diwariskan. Defisiensi ini dapat
menambah risiko terjadinya penyakit kompleks imun, karena_
nya turut membantu patogenesis SLE.
Ada bukti yang kuat yang menunjukkan bahwa cairan se_
rosa sekarang berisi komplemen lain yang mengendalikan pro_
tein, suatu protease yang secara normal menghancurkan ak-
tivitas kemotaktik C5a dan inrerleukin g (IL-g), faktor_fakror
kemotaktik penting untuk neutrofil. Cacat genetik pada pro_
tease ini dalam cairan peritoneum dan sinovia menyebabkan
demam Mediterran familial (DMF). penderita dengan DMF
menderita episode demam berulang bersama dengan radang
sendi dan kavum pleura serta peritoneum yang nyeri. Dengan
demikian tampak bahwa C5a atau IL-g atau keduanya ainaiit_
kan pada permukaan serosa pada keadaan normal dan bahwa
cairan serosa berisi penghambat agen kemotaktik ini yang ber-
peran mencegah respons radang yang kalau tidak akan terjadi..
121.3 Gangguan Komplemen Sekunder
Defisiensi Clq parsial terjadi pada penderita dengan pe_
s i n s i komb inas i atau h i p o g ama g I o b ul i n mi a,
ny akit imuno d efi e e
yang tampaknya akibat defisiensi IgG, yang secara normal
melekat pada C1q seczua reversibel dan mencegah kata_
bolisme cepalnya.
Serum penderita glomerulonefritis membrqnoprotiferatif
kronis berisi protein yang disebut faktor nefritis (NeF) yang
mendorong aktivasi jalur alternatif. Faktor nefritis, merupakan
antibodi IgG terhadap enzim pemecah-C3 jalur alternatif,
C3bBb, yang melindungi enzim dari inaktivasi. Hasilnya ada-
lah konsumsi C3 bertambah. Namun kadar C3 serum sangat
bervariasi dari penderita ke penderita. Infeksi piogenik, ter_
rnasuk meningitis dapat terjadi jika kadar C3 serum turun di_
bawah sekitar 10Vo normaT. Gangguan ini ditemukan pada
anak dan orang dewasa dengan lipodistrofi parsial. Adiposit
dapat mensintesis C3, faktor D, dan faktor B; pemaparan pada
NeF berakibat lisisnya. Faktor IgG nefritis yang melekat dan
memproteksi C42, konvertase C3 jalur klasik, telah diuraikan
pada nefritis pascainfeksi akut dan pada lupus eritematosus
sistemik. Konsumsi C3 yang menandai nefritis pascastrep-
tokokus dan lupus dapat diakibatkan oleh faktor ini, untuk
mengaktivasi komplemen oleh kompleks imun, atau kedua-
nya. Gangguan yang terkait menggambarkan pentingnya fak-
tor H dalam menandai kembali konversi C3 yang tidak
terkendali. Penderita yang telah diuraikan mempunyai peng-
hambat faktor H dalam sirkulasi dan glomerulonefritis hi-
pokomplementemik membranoproliferatif.
Bayi neonatus diketahui menderita defisiensi ringan sam_
pai sedang semua komponen sistem komplemen plasma.
Opsoni-sasi dan pembentukan aktivitas kemotaktik dalam se_
rum neo-natus cukup bulan mungkin kadarnya berkurang se_
cara men- colok baik melalui jalur klasik atau alternatif.
Aktivitas kom-plemen bahkan lebih rendah pada bayi preterm
daripada pada bayi cukup bulan. penderita dengan malnutrisi
atau anoreksia neruosa dapat juga mengalami pengosongan
komponen dan aktivitas fungsional komplemen yang berarti.
720 BAGIAN XIV f Slsfern lmunologis dan Gangguannya
Walaupun sintesis komponen tertekan pada keadaan ini, serum
dari beberapa penderita dengan malnutrisi juga tampak berisi
kompleks imun yang dapat mempercepat pengosongan. Sirosis
hati dan gagal hati kronis berat dapat juga menyebabkan pe-
nurunan sintesis C3.
Penderita dengan penyakit sel sabit mempunyai aktivitas
jalur klasik normal, tetapi beberapa mempunyai fungsi jalur al-
ternatif yang tidak sempurna pada opsonisasi pneumokokus,
pada bakteriolisis dan opsonisasi salmonela, dan pada lisis eri-
trosit kelinci. Deoksigenasi eritrosit penderita dengan penyakit
sel sat;it mengubah. membrannya dengan menambah pema-
paran fosfolipid yang dapat mengaktifkan jalur alternatif dan
menghabiskan komponen-komponennya. Cacat jalur alternatif
telah digambarkan pada sekitar 10% individu yang telah
mengalami splenektomi dan pada beberapa penderita dengan
talasemia mayor- Mekanisme yang mendasari cacat pada
dua gangguan terakhir ini belum ditegaskan. Anak dengan sln-
droma nefrotik dapat mempunyai aktivitas opsonisasi serum
subnormal bersama dengan menurunnya kadar faktor B serum;
faktor D mungkin juga rendah.
Kompleks imun, termasuk mereka yang dicetuskan oleh
mikroorganisme atau produk-sampingnya, dapat mengimbas
konsumsi komponen-komponen komplemen. Aktivasi terjadi
terutama melalui fiksasi Cl ke antibodi dengan demikian
mencetuskan jalur klasik. Pada lupus eritematosus sistemik,
kompleks imun mengaktifkan jalur klasik, dan C3 diendapkan
pada tempat cedera jaringan, termasuk ginjal dan kulit, juga
ditemukan sintesis C3 yang tertekan. Pembentukan kompleks
imun oan konsumsi komplemen telah diperagakan pada lepra
Leprotnatosa, endokarditis bakterialis subakul, pintas ventri'
kulojuguler yang terinfeksi, malaria, mononukleosis infek'
siosa, demam berdarah dengue, dan hepatitis B akut. Nefritis
atau artritis dapat terjadi sebagai akibat pengendapan kom-
pleks imun dan aktivasi komplemen pada infeksi ini. Sindrom
urtikaria, angioedema, eosinofilia dan hipokomplementemia
berulang akibat aktivasi jalur klasik dapat dikarenakan adanya
kompleks imun dalam sirkulasi. Kompleks imun dan ponurun.
an C3 dalam sirkulasi telah dilaporkan pada beberapa penderi-
ta dermatitis herpetformis, penyakit seliak, sirosis biliaris
prhner dan sindroma Reye.
Pada penderita dengan syok bakteremia, produk-produk
bakteri tampak mencetuskan aktivasi jalur alternatif langsung.
tnjeksi intravena menggunakan bahan kontras jodium rontge-
nografi dapat mengimbas aktivasi jalur alternatif cepat dan
berarti, yang dapat menjelaskan sekurang-kurangnya beberapa
reaksi sekali-sekali yang terjadi pada penderita yang menga-
lami prosedur ini.
Luka bakar dapat mengimbas aktivasi masif sistem kom-
plemen, terutama jalur alternatif dalam beberapa jam pasca je-
jas. Terjadi pembentukan C3a dan C5a, yang merangsang neu-
trofil dan mengimbas pengasingannya dalam paru-paru. Keja-
dian-kejadian ini dapat memainkan bagian yang penting dalam
kejadian syok paru-paru pasca jejas luka bakar. Pintas kardio-
pulmonal, pertukaran plasma, atau hemodialisis dengan meng-
gunakan membran selofan dapat disertai dengan sindroma
yarg serupa karena aktivasi komplemen plasma, dengan mele-
paskan C3a dan C5a. Pada penderita dengan protoporfiria eri-
tropoetik atau porfiria kutaneus tarda, pemaparan kulit pada
cahaya dengan panjang gelombang tertentu mengaktifkan
komplemen, menghasilkan aktivitas khemotaktik. Fototoksisi-
tas terkait secara histologis dengan lisis sel endotelial kapiler,
degranulasi sel mast, dan munculnya neutrofil dalam dermis.
121.4 Diagnosis Gangguan Sistem
Komplemen
Uji untuk aktivitas komplemen hemolitik total 1CH50) me-
rupakan prosedur skrining yang berguna pada kebanyakan pe-
nyakit sistem komplemen. Hasil normal pada pengujian ini
tergantung pada kemampuan semua 11 komponen protein ja-
lur klasik dan kompleks serangan membran untuk berinteraksi
dan melisis eritrosit-terbungkus antibodi. Pengenceran serum
yang melisis 50Vo sel menentukan titik akhir. Pada defisiensi
C1 sampai C8 kongenital, nilai CH50 akan sekirar 0; pada de-
fisiensi C9, nilainya akan mendekati setengah normal. Nilai
pada defisiensi didapat, tentu saja akan bervariasi sesuai de-
ngan keparahan gangguan yang mendasari. Pengujian ini tidak
akan mendeteksi defisiensi komponen-komponen jalur alter-
natif B atau D, atau properdin. Defisiensi faktor I dan H (Bab
120) akan konsumsi C3, dengan pengurangan
i"t":"F1t:Ian
sebagian pada nilai CH'" nya.
, Pada angioedema herediter,-depresi C4 dan C2 selama se-
rangan sangat mengurangi CH)0. Kadar C4 dan C3 serum da-
pat ditentukan dengan imunodifusi radial. Pada angioedema
herediter, C4 secara khas rendah dan C3 normal. Kadar peng-
hambat Cl dapat ditentukan dengan antibodi, tetapi hasil nor-
mal dapat diharapkan pada sekitar 15% kasus (Bab 120).
Karena C1 bekerja sebagai esterase, diagnosis spesifik dapat
dibuat dengan menunjukkan kenaikan kapasitas serum pende-
rita menghidrolisis ester sintetik.
Kadar C4 maupun C3 serum yang menurun memberi kesan
aktivasi jalur klasik oleh kompleks imun. Sebaliknya, kadar
C3 yang menurun dan kadar C4 normal memberi kesan akti-
vasi jalur alternatif. Perbedaan ini terutama berguna dalam
membedakan nefritis akibat pengendapan kompleks dengan
nefritis karena NeF (faktor nefritis). Pada keadaan kedua dan
pada defisiensi faktor I atau H, faktor B dihabiskan, dan kadar
serumnya rendah ketika diukur dengan imunodifusi radial.
Aktivitas jalur alternatif dapat diukur dengan relatif sederhana
dan uji hemolitik yang dapat diulangi tergantung pada kapasi-
tas eritrosit kelinci untuk berperan sebagai permukaan "yang
mengaktifkan" (pemisif) maupun sebagai sasaran aktivitas
jalur alternatif.
Cacat fungsi komplemen harus dicurigai pada setiap pen-
derita dengan penyakit kolagen-vaskuler atau nefritis kronis,
atau dengan infeksi piogenik berulang, infeksi neiseria, angio-
edema, lipodistrofi parsial, atau episode kedua septikemia
pada umur berapapun. Gangguan komplemen seringkali terde-
teksi dengan cara uji komplemen hemolitik yang relatif seder-
hana; prosedur ini harus selalu tersedia sebagai uji skrining.
121.5 Pengobatan Gangguan Sistem
Komplemen
Tidak ada terapi spesifik yang sekarang tersedia untuk de-
fisiensi genetik sistem komplemen, tetapi banyak yang dapat
 122 I
Oilututun untuk melindungi penderita dengan gangguan ini
dari komplikasi yang serius, Orang dewasa dengan angio-
edema herediter berespons terhadap danazol, androgen sintetik
dengan virilisasi lemah dan kemampuan anabolik lemah. Obat
tersebut diberikan secara oral, menaikkan kadar penghambat
C1 beberapa kali dan mencegah serangan. Obat ini digunakan
untuk profilaksis jangka pendek, misalnya, untuk bedah mulut,
dengan memberikannya selama I mingu sebelum pembedah-
an. Belum direkomendasikan untuk penggunaan pada anak. C1
INH murni sedang diteliti untuk penggunaannya selama se-
rangan akut dan untuk profilaksis jangka panjang.
Hanya manajemen pendukung yang tersedia bagi penyakit
sistem komplemen primer lain. Namun harus ditekankan, bah-
wa identifikasi cacat spesifik pada sistem komplemen mung-
kin dapat mempunyai dampak yang penting pada kesehatan
penderita. Perhatian pada komplikasi yang terkait (penyakit
vaskuler kolagen dan infeksi) harus sangat mendorong upaya
diagnostik dan pemberian terapi lebih awal. Dengan mulainya
demam yang tidak terjelaskan, biakan harus dilakukan dan
terapi antibiotik diberikan lebih cepat dan dengan indikasi
yang kurang ketat daripada pada anak normal. Penderita dan
kontak rumah tangga dekat harus diimunisasi dengan vaksin
untuk pneumo-kokus, H aemop hilus influenzae, dan N eis s eria
meningitidis. Titer tinggi antibodi spesifik dapat mengop-
sonisasi secara efektif tanpa sistem komplemen penuh, dan
imunisasi anggota rumah tangga dapat mengurangi risiko pe-
maparan penderita pada patogen-patogen yang sangat memba-
hayakan.
Ayesh SK, Azar Y, Bablor BM, et al: Inactivation of interleukin-8 by C5a-
inactivating protease from serosal fluid. Blood 81:1424, 1993.
Colten HR, Rosen FS: Complement deficiencies. Annu Rev Immunol 10:809,
t992.
Davis AE III: C1 inhibitor and hereditary angioneurotic edema. Annu Rev Im-
munol 6:595, 1988.
Eichenfield LF, Johnston RB Jr: Secondary disorders of the complement sys-
tem. Am J Dis Child 143:595, 1989.
Fi;reroa JE, Densen P: Infectious diseases associated with complement defi-
ciensies. Clin Micrbbiol Rev 4:359, 1991.
Johnston RB Jr: Disorders of the complement system. Dalan: Stiehm ER (ed):
Immunologic Disorders in Infants and Children. 4th ed. Philadelphia, WB
Saunders,1995.
Kdlble K, Reid KBM: Genetic deficiencies of the complement system and as-
sociation with disease----early components. Int Rev Immunol 10:17, 1993.
Notarangelo LD, Chirico G, Chiaia A, et al: Activity of classical and alterna-
tive pathways of complement in preterm and small for gestational age in-
fants. Pediatr Res l8:281, 1984.
Ross SC, Densen P: Complement deficiency states and infection: Epidemiol-
ogy, pathogenesis and consequences of neisserial and other infections in an
immune deficiency. Medicine 63:243, 1984.
Tedesco F, Niirnberger W, Perissutti S: Inherited deficiencies of the terminal
complement components. Int Rev Immunol 10:51, 1993.
Wang RH, Phillips G Jr, Medof ME, et al: Activation of the altemative com-
plement pathway by exposure of phosphatidylethanolamine and phos-
phatydylserine on erythocytes from sickle cell disease patients. J Clin
lnvest 92:1326, 1993.
Wiizner R, Orren A, Lachmann PJ: Inherited deficiencies of the terminal com-
ponents of human complement. Immunodefic Rev 3:123, 1992.
Yeh ETH, Rosse WF: Perspecfives: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and
the glycophosphatidylinositol anchor. J Clin Invest 93:2305,1994.
Sisfem Fagosit 721
I Bas 122
Sistem Fagosit
Robert L. Baehner
122.1 Fisiologi Normal Respons Fagosit
Radang
Pemahaman gangguan fungsi fagosit memerlukan pengeta-
huan fisiologi normal respons radang sistem fagosit. Fagosit
utama adalah neutrofil dan monosit; yang pertama lebih ba-
nyak dilibatkan pada radang akut dan pembunuhan bakteri dan
yang kedua pada radang kronis. Eosinofil, walaupun rhampu
memfagosit pembunuhan mikroba, berperan serta pada res-
pons alergi dan parasit tertentu. Makrofag yang menetap di ja-
ringan hati, limpa dan paru-paru serta sumsum tulang disiap-
kan oleh sitokin limfosit T untuk mengambil kompleks imun,
antibodi, dan sel darah merah serta mikroba yang tersensitisasi
komple-men, dan puing-puing partikel lain dari sirkulasi.
Neutrofil, eosinofil dan monosit berasal dari sel induk le-
luhw pluripolen (mampu berkembang dalam berbagai cara)
dalam sumsum tulang, yang lebih lanjut didiferensiasi menjadi
keturunan spesifik yang ditegaskan dengan biakan in vitro dan
dipengaruhi oleh kelompok sitokin limfosit dan monosit (Gb.
122-1).
Proliferasi sel induk pluripoten optimal memerlukan rang-
sangan oleh sitokin multipel, termasuk faktor sel induk, inter-
leukin (IL)-3, IL-1, IL-6, IL-12, dan faktor perangsang koloni-
granulosit-makrofag (granulocyte-macrophage -colony stimu-
lating factor = GM-CSF). Pendahulu mieloid-eritroid multipo-
ten memerlukan pengatur hematopoetik spesifik tambahan, se-
perti eritropoetin untuk perkembangan eritrosit, IL-5 untuk
perkembangan eosinofil, IL-9 dan IL-11 untuk perkembangan
megakariosit, faktor perangsang koloni-makrofag (macro-
phage-colony stimulating factor = M-CS\ untuk perkem-
bangan monosit makrofag, dan faktor perangsang koloni gra-
nulosit (granulocyte-colony stimulating factor = G-CSF) un-
tuk perkembangan granulosit. Granulosit neutrofil berprolife-
rasi dan dewasa dalam sumsum tulang selama masa 10-12
hari. Sel-sel ini, berbeda dengan sel-sel induk, dapat dikenali
pada pulasan tercat Wright-Giemsa dengan mikroskop cahaya.
Proliferasi terdiri atas sekitar lima bagian yang terjadi hanya
selama tiga stadium pertama pematangan neutrofil (mieloblast,
promielosit, dan mielosit). Sesudah stadium mielosit, sel-sel
tersebut menjadi "sel akhir", yang tidak mampu lagi bermito-
sis dan selanjutnya matang menjadi neutrofil metamielosit, ba-
tang, dan segmen polimorfonuklear (PMN). Mereka tetap da-
lam kumpulan penyimpanan yang lebih besar ini selama se-
kitar 5 hari pada keadaan normal dan kemudian dilepaskan ke
dalam darah, dimana mereka bersirkulasi selama sekttar 8-10
jam dan kemudian bermigrasi ke jaringan dan hidup selama 1
atau 2 hari (Gb.l22-2). Pematangan PMN disertai dengan pe-
rubahan dalam inti dan dengan produksi azurofilik atau gra-
nula primer, atau granula sekunder yang lebih ringan, spesifik,
722 BAGIAN XIV a Sistem lmunologis dan Gangguannya

dan kurang padat. Mieloblas relatif merupakan sel yang tidak
berdiferensiasi dengan nukleus ovai besar, nuklei yang cukup
besar dan tidak bergranula. Promielosit mendapatkan granula
azurofllik peroksidase-positif dan mielosit mendapatkan.gra-
nula spesifik (lihat Bab 125). Kondensasi (pengenralan) kro-
matin, kehilangan nukleolus, dan perubahan bentuk nukleus
menghasilkan sifat-sifat morfometrik PMN.
Simpanan PMN yang besar dalam sumsum tulang berpin-
dah ke dalam sirkulasi sebagai respons terhadap mediator ra-
dang yang larut seperti endotoksin, faktor nekosis tumor, in-
ierleukin l, dan komplemen yang diaktifkan produk-samping
C3e. Pasca pemberian intravena endotoksin 4 ngkg pada ma-
nusia, sesudah penurunan awal neutrofil darah perifer pada I
jam, angka neutrofil naik tiga kali pada 6-8 jam dengan ke-
naikan pada bentuk batang. Bentuk batang tidak bertambah se-
sudah satu dosis glukokortikoid oral atau intravena, arau neu-
trofil sumsum tulang positif antibodi monoklonal-31D4 dite-
mukan dalam sirkul3si, yang menimbulkan dugaan bahwa ste-
roid menaikkan angka neutrofil dengan menyebabkan penge-
luaran neutrofil sumsum tulang. Neutrofilia steroid mungkin
disebabkan oleh penundaan pengeluarannya ke dalam jaring-
an, pelepasan kumpulan yang terbatas, dan peningkatan pro-
duksinya. Pada keadaan normal, neutrofil secara acak keluar
dari sirkulasi dengan waktu paruh 4-6 jam, dan besar kumpu-
lan tepi mendekati besar kumpulan dalam sirkulasi. Aktivasi
adenilat siklase oleh adrenalin dan agonis adrenergik lain
mengakibatkan pelepasan neutrofil dan melipatkan jumlah
neutrofil dalam sirkulasi yang disertai dengan kenaikan se-
mentara AMP siklik.
Walaupun kemampuan se fagosit bermigrasi ke tempat in-
feksi dan/atau radang telah diketahui lebih dari seabad yang
lalu, sifat biologik kemoatraktan dan pengaruhnya pada akti-
vitas sel fagosit setelah melekat pada reseptor permukaan spe-
sifik hanya baru-baru ini mulai dimengerli. Berbagai faktor
kemotaktik berasal dari sel atau plasma. Aktivasi komplemen
menghasilkan C5a, pembekuan menghasilkan trombin, mem-
bran sel fosfolipid menghasilkan faktor pengaktif-trombosit,
limfosit T terangsang menyediakan faktor kemotaktik yang
berasal limfosit, makrofag yang diaktifkan, dan limfosit mele-
paskan IL-8, dan PMN yang diaktifkan menghasilkan leuko-
trren 84. Kemampuan berbagai molekul kemoatraktan untuk
mengaktrfkan respons leukosir direngahi oleh reseptor spesi-
fik, yang bila ditempati oleh faktor kemotaktik spesifik, meng-
aktifkan fosfolipase C untuk menghasilkan inositol trifosfat
(iP3) dan diasilgliserol. IP3 selanjutnya menaikkan respons
intra-seluler tergantung-kalsium yang disertai dengan aktivasi
fagosit, seperti protein kinase C untuk fosforilase beberapa
protein intraseluler yang penring yang diperlukan untuk akti-
vasi sel dan penggabungan aktin dan protein kontraktil ter-
kait. Bertambahnya ungkapan kelompok protein pelekat, mi-
salnya, iC3b, dan penggabungan aktin dan protein terkait yang
dapat dipendekkan memungkinkan fagosit melekat pada per-
mukaan endotel dan bergerak secara ameboid ke tempat in-
feksi atau radang. Jalur dilicinkan dengan menaikkan perbe-
daan kemoatraktan yang mencapai puncaknya pada saat akti-
vasi tertinggi fagosit atau pengikatan mikroba yang diop-
sonisasi.

Gambar 122-1 Diferensiasi jalur sel hematolimfoid. Sel induk

pluripoten tumbuh menjadi leluhur mieloid-eritroid multipoten
yang melakukan pendahuluan terbatas ketu-runan mieloid dan
eritroid. Leluhur dan pendahulu eri-troid-mieloid rerbatas teru-
tama ditentukan melalui kapa- sitasnya menimbulkan koloni
pada rangsangan oleh sitokin tertentu dan ditandai unit pem-
bentuk koloni (colony fonning unit = CFA. Huruf(-hurufl se-
sudah CFU menunjuk pada pembatasan ksturunan (silsilah); E,
.\ -'-.* eritrosit; M, makrofag; G, granulosit; Eo, eosinofil. BFU-E
)r--\ granulosit (unit pembentukan ledakan eritroid) adalah pendahulu awal
( W) 'r----'6\ yang terbatas pada keturunan eritroid. Pendahulu menimbulkan
\7l
-!-/
proqenllor
.. \
r\ \
6 ^ megakariosit koloni yang berisi satu tipe sel dewasa. Koloni yang berasal
mieloid-eritroid \ \ \CFU-Eo
-(d o dari leluhur yang dapat disusun dari dua tipe sel atau lebih.
multiPoten \
murtipoten
\ \\ /'^\ 1^gt Pendahulu limfoid diduga dipisahkan dari leluhur mieloid-

\ \--
@ ^ltrombosit eritroid pada awal kaskade dife-rensiasi. Diferensiasi limfosit-
T maupun-B tergantung pada pengaturan sel stroma dalam ti-
\ \_ mus dan sumsum tulang (Dari Cooper EL, Nisbet-Brown E

@-@
sel mast eosinofil
[eds]: Developmental Immunology. New York, Oxford Univer-
sity Press, 1993.)

@*@-g-",,
BFU-E
 122 ll
sumsum
tulang :l:*::.::ll
I
i" oir."t'"r,ril
E lhl
(E
E6
lz
N
o beda-azurofil (hitam padat) selama stadium promielosit dan
x4
a)
a
a proliferatif, nonsekretori, yang berkembang menjadi neutrofil
=a
u-
Mikroba diopsonisasi (dipersiapkan untuk ingesti) oleh
faktor-faktor stabil-panas dan labil-panas pada serum manusia
yang juga meliputi imunoglobulin G dan C3. Leukosit manu-
sia mempunyai tiga reseptor yang dapat dibedakan karena
masing-masing dari ernpat subkelas imunoglobulin G (IgG1-4)
dan empat reseptor untuk C3 (CRl-4). CRI dan CR3 merupa-
kan reseptor opsonin terpisah pada neutrofil, monosit, dan
makrofag yang masing-masing mengikat C3b dan iC3b, dan
mempermudah fagositosis mikroba dan partikel atau sel lain
yang diopsonisasi oleh mereka. Berbeda dengan reseptor IgG,
FcR, dan reseptor CR1 (yang tidak memerlukan kation divalen
untuk ligand pengikatnya), CR3 memerlukan 0,5 mM kadar
ion kalsium dan magnesium untuk mengikat iC3b. Kepenting-
an reseptor CR3 in vivo untuk pertahanan hospes akan dibahas
pada kesempatan lain. Pemicu penelanan oleh fagosit dan mik-
roba atau sel yang terikat CRI dan CR3 tampaknya melibatkan
fosforilase reseptor dengan protein kinase yang diaktifkan.
Protein pelekat yang terdapat dalam kandungan plasma dan
matriks jaringan (seperti fribonektin, laminin, dan perangsang
protein kinase C forbolmiristat asetat) terbukti memicu penela-
nan sel fagosit. Penelanan merupakan proses aktif yang diser-
tai dengan penggabungan dan penguraian elemen-elemen kon-
traktil lebih lanjut karena pseudopoda menyelimuti mangsanya
saat membentuk fagosom. Granula berfusi dengan membran
fagosom dan mengeluarkan isinya ke dalam fagosom. Di da-
lam neutrofil, granula spesifik beririteraksi dengan fagosom le-
bih awal daripada yang dilakukan granula azurofil. Proses
degranulasi ini terjadi pada semua sel fagogit dan mendorong
pembunuhan atau pencernaan mikroba. Sebaliknya, pengobat-
an sel dengan sitokalasin B mengganggu penggabungan mi-
krofilamin, memblokade penelanan, dan membuat sekretori
fagosit. Pada keadaan ini, aktivasi penuh rnengimbas pelepas-
an isi granula ke luar sel. Perangsang ke-motaktik dalam ben-
tuk terlarut dapat mengimbas sekresi granula dalam jumlah
besar pada tempat radang dan memperluas proses radang. La-
gipula, sistem fagosit penghancur mikroba dan sitotoksik ter-
Sistem Fagosit 723
Gambar 122-2 Gambann diagram siklus hidup dan stadium
pematangan granulosit neutrohl manusia. Mieloblast merupakan
sel yang relatif tidak terdiferensiasi dengan nukleus oval beszu,
nukleoli besar, dan sitoplasma tidak bergranula. Ia berasal dari
kumpulan pendahulu sel leluhur yang diaktifkan dan disenai
oleh dua stadium sekretori: promielosit dan mielosit. Selarna
setiap stadium ini dihasilkan tipe granula sekretori yang ber,
granula spesifik (bentuk lingkaran putih) selama stadium mielo
sit. Bentuk metamielosit dan bentuk batang merupakan sel non-
polimorfonuklear dewasa. Bentuk dewasa ditandei oleh nukleus
multilobuler dan sitoplasma berisi terutama glikogen dan
granula. Waktu yang ditunjukkan untuk berbagai bagian dipero-
leh dengan tehnik pelabelan isotop (Cronkite and Vincent.
1969). Ordinat menunjukkan aliran melalui setiap ruangan. dan
aksis menunjukkan waktu pada tiap ruangan. Area setiap ruang-
an tidak terbagi memberikan jumlah sel dalarn ruangan tersebut.
Penambahan yang terjadi selangkah demi selangkah dalamjum-
lah sel melalui pembagian ruangan menggambarkan pembagian
secara seri. Perhatikan bahwa tidak terjadi mitosis sesudah sta.
dium mielosit (Dari Bainton DF: 1n: Weissman G [ed]: Cell
Biology of Inflammation. New York, Elsevier, I 980. )
masuk produk-produk sekretori pemapasan, anion superok-
sida, hidrogen peroksida, radikal hidroksil, serra asam hipok-
lor dan kloramin berdaya lebih lama (Gb. 122-3). Mielope-
roksidase, unsur pokok granula azurofilik berperan serta da-
lam penguatan sistem ini dengan halida seperti jodium dan
klorida. Sistem ini dapat juga menghambat faktor-faktor ke-
motaktik dan komponen-komponen granula lisosom yang da-
pat mengurangi proses radang. Luapan pernafasan dibahas
iebih rinci dalam Bab 129 mengenai etiologi dan parogenesis
penyakit granulomatosa kronis.
122.2 Leukosit Radang Jenis Lain
NEUTROFIL, Seperti dibahas sebelumnya, neurrofil meru-
pakan tipe granulosit yang dominan. Inti sel mempunyai tiga
sampai lima segmen, dan disebut leukosit polimorfonuklear
(PMN). Secara kualitatif merupakan sel fagosit yang paling
penting yang mempertahankan hospes terhadap infeksi bakteri
akut. Ada beberapa kelainan struktur neutrofil yang diwaris-
kan dan ini dibahas pada Bab 130.
EOS|NOFIL. Eosinofil ditandai oleh granula warna merah
jelas (dengan pewarnaan Romanowsky), kasar, besar, dan me-
miliki inti dengan satu atau dua segmen. Normalnya, jumlah
sel ini kurang dari 5Vo jumlah seluruh leukosit di dalam sirku-
lasi. Eosinopenia dapat ditimbulkan oleh sekurang--kurangnya
dua mekanisme: (1) stres akut, dengan akibat rangsangan adre-
nokortikoid atau pelepasan epinefrin, atau keduanya; dan (2)
keadaan radang akut. Jumlah eosinofil bertambah pada infeksi
parasit, fenomena alergi, atau keadaan-keadaan dermatologis.
Penyebab eosinofilia lainnya adalah gangguan gastrointestinal,
penyakit Hodgkin, dan penyakit defisiensi imun, dan eosino-
filia dapat terjadi selama masa penyembuhan penyakit virus.
Eosinofilia yang paling mencolok ditemukan di Amerika Seri-
kat menyertai invasi jaringan oleh cacing parasit, dan dari pe-
nyakit seperti larva migrans viseral dan trikinosis. Sindroma
724 BAGIAN XIV a S/'stem lmunologis dan Gangguannya

Peroksidasi lipid membran

.oH Degranulasi

/
l:...
\

SITOSOL

Gt--6-P Pirai heksosa

Pirai heksosa

Gambar 122-3. Mekanisme produksi, aksi, dan detoksifikasi peroksida dalam neutrofil. Oksigen direduksi menjadi superoksida (Or) oleh proses oksidase.
NADPH dibentuk baru dari NADP oleh pintas heksosa monofosfat. Superoksida dapat secara spontan berurai menjadi hidrog"n peroksida dan singlel oksigen
{'O,). Hidrogen peroksidase dapat bereaksi dengan superoksida membentuk radikal hidroksil dan menghasilkan aldehida bakterisidal (RCHO) d"ngui ."ngoiri-
dasi unsur-unsur bakteri bila ada ion halida dan mieloperoksidase yang dihantarkan ke fagosom melalui degranulasi. Radikal hidroksil (OH) dapu1 memperoksi-
dase asam lemak tidak jenuh pada membran fagosom dan dengan demikian menghasilkan aldehid yang memiliki kemampuan bakterisidal. Superoksida yang
keluar dari fagosom secara kebetulan dapat diubah dengan cepat menjadi hidrogen peroksida oleh superoksida dismutase (SOD). Hidrogen peroksida dalam sito-
sol diharlurkan oleh katalase atau glutation yang tereduksi (GSH). GSH diperbaiki oleh gabungan reaksi yang merangsang aliran glukose-6-fosfat (G-6-p) men-
jadi ppintas heksosa monofosfat.

hipereosinofilia merujuk pada rangkaian penyakit yang luas
yang bervariasi dari sindrom Loffler sampai leukemia eosino-
filik berat kronis yang mematikan.
BASOFIL. Leukosit ini ditandai oleh granula kasar, biru tua
yang mengisi sitoplasma dan mengaburkan nukleus. Granula
berisi sejumlah besar lleparin dan histamin. Jumlah basofil
adalah 0,5Vo leukosit total. Kenaikan terjadi pada penderita
leukemia mielogenik kronis, kolitis ulserativa, artritis rematoid
juvenilis, defisiensi besi, dan gagal jantung kronis serta pasca
terapi radiasi.
L|MF0S|T. Limfosit merupakan 30-60Vo dari seluruh leu-
kosit darah. Kebanyakan berupa sel kecil yang berdiameter
9 m dengan nukleus biru tua, gelap, bundar, dan sitoplasma
biru muda. Limfosit bergerak secara aktif tetapi tidak fagosi-
tik. Limfosit dapat dibedakan atas limfosit T atau B atau sel
pembunuh alami, atas dasar sifat-sifat fisik dan imunolo-
gisnya. Limfositosis absolut yang mencolok dapat ditemukan
pada infeksi akut tertentu seperti pertusis, mononukleosis in-
feksiosa, dan limfositosis infeksius akut. Infeksi akut dengan
limfositosis relatif sedang meliputi eksantema anak-anak biasa
dan penyakit virus iain, bruselosis, dan demam tifoid serta
paratifoid. Infeksi kronis, reaksi obat dan alergi, leukemia, ti-
rotoksikosis dan penyakit Addison dapat juga disertai dengan
limfositosis. Alimfoplasia timik dikaitkan juga dengan limfo-
penia berat.
MONOSIT. Sel fagosit besar ini dirandai dengan nukleus
berlobus besar dan sitoplasma abu-abu yang banyak yang ber-
isi granula azurofilik halus. Mereka normalnya merupakan 1-
5% leukosit yang bersirkulasi. Monosit darah adalah kompo-
nen penting sistem fagosit dan berasal dari sel induk sumsum
tulang. Tidak ada cadangan kumpulan monosit sumsum tulang
yang besar, dan monosit dewasa dilepaskan kedalam aliran da-
rah beberapa hari lebih awal daripada neutrofil sumsum tu-
lang. Akibatnya selama penyembuhan dari aplasia sumsum
tulang atau hipoplasia monositosis relatif darah perifer dapat
menandakan kembalinya neutrofil. Keadaan ini paling sering
ditemukan pada penderita yang sembuh setelah penggunaan
agen kemoterapeutik.
Dalam aliran darah monosit berfungsi sebagai sel fagosit
serupa dengan neutrofil. Waktu paruh monosit darah adalah 8
jam. Tidak seperti neutrofil, monosit pada tempat radang me-
ngalami variasi fungsi fagosit yang luas dalam responsnya ter-
hadap produk-produk bakteri, terutama lipopolisakarida. Wa-
laupun kemampuannya yang mengesankan untuk memper-
besar fungsi fagositiknya; monosit tidak dapat menggantikan
neutrofil sebagai sel fagosit primer, karena gerakannya lebih
lambat daripada neutrofil.
Sesudah meninggalkan aliran darah monosit masuk jaring-
an, dimana dan kemudian berdiferensiasi menjadi makrofag
jaringan. Makrofag jaringan ini tetap hidup selama 2 tahun
 123 I
dan melakukan fungsi makrofag seperti memakan debris dan
menelan bakteri. Disamping fungsi fagositik biasanya, makro-
fag jaringan terutama khusus menangani mikroorganisme dan
parasit seperti LegioneLLa pneumophila, Listeria monocyto-
genes dan Toxoplasma gondii. Monosit bertambah pada pe-
nyakit seperti tuberkulosis, mikosis sistemik, endokarditis bak-
terialis, penyakit radang usus kronis, dan infeksi protozoa ter-
tentu. Angka monosit yang tinggi juga sering ditemukan pada
penderita dengan neutropenia murni.
GANGGI,.TAN NEUTROFIL KUANTITATIF
Angka neutrofil normal sangat bervariasi pada orang nor-
mal. Perbandingan relatif neutrofil dan limfosit dalam darah
berubah-ubah sesuai perubahan umur. Neutrofil meningkat pa-
da saat lahir tetapi menurun dengan cepat pada usia beberapa
hari pertama. Selama masa bayi sel ini meliputi 20-3OVo leu-
kosit yang bersirkulasi. Proporsi neutrofil dan limfosit yang
serupa terjadi pada sekitar umur 5 tahun, tetapi jumlahnya
yang 70% dari seluruh leukosit seperti pada orang dewasa ti-
dak dicapai sampai pubertas. Karenanya pada anak sehat nor-
mal, dari 20-10Vo sel darah putih total yang bersirkulasi dapat
berupa neutrofil. Pada keadaan absolut jumlahnya 1.500-
2.500/mm'. Jumlah yang melebihi kisaran ini disebut neutro-
filia atau leukositosis polimorfonuklear.
Bainton DF: The cells of inflammation: A general view. l,: Weissman G (ed):
The Cell Biology of Inflammation. Vol 2. New York, Elsevier/North Hol-
land, 1980, pp.l-25.
Cooper EL, M6ller-Seiburg CE, Spangrude GJ: Stem cells. rn: Cooper EL,
Nisbet-Brown E (eds): Developmental Immunology. Oxford, Oxford Uni-
versity Press. 1993, pp 177-197.
Gallin JL, Goldstein IM, Snyderman R: Inflammation. Basic Principles and
. Clinical Correlates. New York, Raven Press, 1988.
Shurin SB: Pathologic states associated with activation of eosinophils and
with eosinophilia. Hematol Oncol Clin North Am 2:171, 1988.
T Bas 123
Neutrofilia
Robert L. Bachner
Kenaikan kadar neutrofil dalam sirkulasi adalah akibat
gangguan keseimbangan yang melibatkan produksi neutrofil
sumsum tulang, perpindahan ke dalam dan ke luar ruangan
sumsum tulang masuk ke dalam sirkulasi, dan penghancuran
neutrofil. Tiga mekanisme, baik secara sendiri atau kombi-
nasinya, sebagian besar bertanggung jawab pada neutrofilia.
1. Bertambahnya jumlah neutrofil mungkin akibat mobi-
lisasi baik dari ruang penyimpanan sumsum tulang
maupun kumpulan yang barada di perifer ke dalam
kumpulan yang bersirkulasi.
2. Mungkin ada kenaikan ketahanan hidup neutrofil dalam
darah karena jalan keluar neutrofil ke dalam jaringan
terganggu.
Neutrofilia 725
3. Mungkrn ada perluasan kumpulan neutrofil yang ber-
sirkulasi sebagai akibat bertambahnya proliferasi se.l
pendahulu dan diferensiasi terminal melalui deretan
neutrofil, kenaikan aktivitas mitosis pendahulu sel neu-
trofil, atau pemendekan siklus mitosis sel pendahulu
neutrolil.
Neutrofilia akut menyertai latihan fisik atau reaksi akibat-
epinefrin, seperti respon panik. Reaksi akibat-epinefrin meng-
gambarkan mobilisasi kumpulan neutrofil pinggiran kedaiam
kumpulan dalam sirkulasi. Onset neutrofilia akut yang lebih
lambat dapat terjadi setelah pemberian glukotiroid atau seba-
gai respon terhadap radang atau infeksi yang disertai dengan
pembentukan endotoksin. Respon maksimal biasanya terjadi
dalam 4- 24 jam dan mungkin akibat pelepasan neutrofil keda-
lam sirkulasi dari ruang penyimpanan sumsum tulang. Glu-
kokortikoid dapat juga merintangi pelepasan neutrofil dan
sirkulasi ke-dalam jaringan.
Neutrofilia kronis mungkin terjadi akibat rangsangan pro-
duksi neutrofil terus menerus, atau melalui hambatan mekanis-
me umpan balik sumsum tulang. Neutrofilia kronis dapat me-
rupakan akibat pemberian glukokortikoid yang lama, reaksi
radang konis. atau kecemasan kronis.
Reaksi leukemoid atau leukositosis reaktif yang menyeru-
pai gambaran darah leukemia adalah akibat sepsis, mikotik
sistemik dan infeksi protozoa, gagal hati, asidosis diabetikum,
azotemia, dan gangguan akibat keganasan yang melibatkan
sumsum tulang. Kadang-kadang reaksi leukemoid dapat me-
nyerupai leukemia mielogenik kronis. Namun neutrofil pada
reaksi leukemoid mengalami kenaikan aktivitas fosfatase al-
kali, sedang aktivitas enzim ini rendah pada leukemia mie-
logenik kronis.
Neutrofilia dapat juga menyertai berbagai gangguan hema-
tologis seperti anemia hemolitik kronis, perdarahan, reaksi
transfusi, reaksi pascasplenektomi, dan gangguan mieloproli-
feratif. Neutrofilia juga telah dilaporkan pada gangguan fung-
sional neutrofil akibat defisiensi adhesi leukosit dihat Batr
I 25).
I Bes 124
Neutropenia
Robert L, Bachner
Neutropenia adalah defisiensi neutrofil dan bentuk-bentuk
batang dalam sirkulasi yang didefinisikan sebagai angka neu-
trofil absolut (absolute neutrophil count = ANC) kurang dari
1.500im1. ANC dihitung dari jumlah leukosit dan hitung je-
nisnya. Neutropenia disebabkan karena perubahan dalam pro-
duksi sumsum tulang atau kehilangan neutrofil yang berlebi-
han dari sirkulasi. Status neutropenia sementara karena pe-
nyakit yang didapat berlangsung hanya beberapa hari sampai
beberapa minggu, sedang status kronis biasanya karena sebab-
sebab imun, kongenital, atau genetik, dan dapat berlangsung
selama beberapa bulan atau seumur hidup. Pada umumnya
726 BAGIAN
risiko infeksi pada status neutropenia kronis secara kasar se-
banding dengan ANC dan pada cadangan neutrofil yang ada
dalam sumsum tuiang. Secara normal jumlah simpanan sum-
sum tulang adalah 10 kali cadangan neutrofil yang dihasilkan
dari pendahulu sel mieloid (lihat Gb. 122-l) yang diatur oleh
faktor pertumbuhan surnsum tulang spesifik dan sitokin. Dife-
rensiasi sel induk yang tidak terikat kedalam keturunan mie-
loid memerlukan peran faktor sel induk (s/en celL factor =
SCF) yang terkoordinasi, interleukin (IL)-I, IL-3, IL-6, dan
faktor pe-rangsang koloni granulosit-makrofag (g ranulocyte -
macrophage colony s'timulating factor = GM-CSn Diferensi-
asi neutrofil dewasa lebih lanjut memerlukan faktor perang-
sang koloni-granulosit (granulo cyte - co lo ny stimulating facto r
= G-CSR. Eosinofil memerlukan IL-5 dan IL-11, dan monosit
memerlukan faktor perangsang koloni monosit. Perlekatan
faktor pertumbuhan ini pada reseptor spesifik permukaan sel
mieloid yang sedang berkembang mencetuskan isyarat secara
intraseluler untuk meningkatkan proliferasi dan diferensiasi.
Neutrofil dilepaskan dari sumsum tulang sebagi responsnya
terhadap berbagai bahan, termasuk endotoksin, kortikosteroid,
dan komponen-komponen komplemen yang diaktifkan. Neu-
trofil meninggalkan sirkulasi secara acak dan berdasarkan
keperluan bila ada rangsangan infeksi atau radang lain. Neu-
trofil meninggalkan sirkulasi dengan cara berguling menem-
bus endotel vaskuler, melekat padanya, dan keluar di antara sel
endotel ke dalam sela ekstraseluler. Isyarat kemotaktik dile-
paskan oleh mikroba penginfeksi atau sel jaringan. yang
mengaktifkan komplemen untuk menghasilkan C5a, mengem-
bangkan leukotrien, IL-8, dan zat kemotaksis lain. Adhesi mo-
lekul pada neutrofil temasuk selektin dan integrin, dapat dia-
tur dan mengakibatkan netrofil mendekati dinding dan melekat
TABEL 124-1 Neutropenia pada Bayi dan Anak
S$tndhlkiiii-li,ii=.j
,,.tVi$s ,,,t,,,,,,,
,
...8 tEiiri I
., Aft,{! r t",,1,
1.o}At'
Nu triSi:r:tr:,:.:::-=
, Neo,naru*1df,d,$ iu o
lgi
,1::!{$aatusi ,nc sffp.lJ$ ..='
.I(nd$i
ili ai
Bentqk masa anak berugri (autoimun)
Disertai dengan penyakit imun primei'
Aloimun neonatal (isoimun)
Artpialu.{l,rrreb.natal:*,1p.terrial
Kongefii'f ,',',.,i. ,tt,i I l.
, lwrulp-Sid, iSerlqtjk{p,a-}$ ii *ui1g*n"r
t-+-6,,44CI.poesi s *iklik
XIV a Slstern Imunologis dan Gangguannya
pada molekul-1 adhesi leukosit (endothelial leucocyte adhe-
sion molecule-l = ELAM-1, selectin Q pada permukaan en-
dotel vaskuler. Waktu paruh normal neutrofil yang bersir-
kulasi adalah sekitar 6-8 jam, tetapi dipelpendek oleh infeksi,
radang, atau perkembangan antibodi antineutrofil.
Penderita dengan neutropenia dapat tetap asimptomatik
atau dapat mengalami infeksi kulit dan membrana mukosa ri-
ngan. Namun, mereka dengan bentuk neutropenia berat beri-
siko menderita infeksi yang dapat mengancam jiwa. Tabel
124-1 berisi penyebab neutropenia padabayi dan anak.
124.1 Neutropenia Sementqra
VIRUS. Penyebab neutropenia paling sering pada masa
anak adalah infeksi virus. Virus yang sering menyebabkan
neutropenia adalah hepatitis A dan B, virus sinsitial saluran
napas, influenza A dan B, campak, rubela, dan varisela. Neu-
tropenia terjadi selama 24-48 jam pertarna sakit dan dapat me-
netap selama 3-6 hari. Neutropenia biasanya sesuai dengan
rnasa viremia akut dan dapat merupakan akibat dari penyebar-
an kembali neutrofil yang terimbas virus dari sirkulasi ke da-
rah tepi, ke pengumpulannya di dalam limpa atau organ reti-
kuloendotelial lain, atau bertambahnya pengambilan ke dalam
jaringan ekstraseluler yang rusak karena virus. Imunisasi de-
ngan vaksin virus seperti MMR juga dapat menimbulkan neu-
tropenia sementara. Neutropenia ringan dapat disertai dengan
eritroblastopenia anak sementara pada sekitar 50% kasus; neu-
tropenia ini tidak disertai dengan risiko infeksi dan hilang
ketika anemia mulai sembuh.
NUTRISI. Neutropenia dapat terjadi pada keadaan defisiensi
nutrisi vitaminBl2, asam folat, atau tembaga. Gambaran sum-
sum tulang dan gambaran hematologis pada anemia makrosi-
tik dan megaloblastik berespons terhadap terapi dengan folat
atau vitamin B12. Defisiensi tembaga tampak terkait dengan
produksi antibodi anti-neutrofil. Sesudah penambahan tem-
baga, titer antibodi menjadi negatif dan ANC (angka neutrofil
absolut) kembali normal.
BAKTERI. Infeksi dengan Staphylococcus aureus, bruse-
losis, tularemia, riketsia, salmonela lifi, ShigeLla sonnei, dan
My c o b ac t e rium tub e rc u lo sls dapat menyebabkan ne utrope ni a
sedang. Neutropenia berat sering menandakan permulaan sep-
sis yang disertai dengan demam tinggi, gemetar kedinginan,
dan syok. Gambaran klinis adalah purpura mendadak (fulmi-
nan) dengan koagulasi intravaskuler difus yang mungkin ada.
AKIBAT 0BAT. Banyak zat terapeutik yang menyebabkan
neutropenia. Kebanyakan neutropenia akibat obat adalah kare-
na supresi sumsum tulang tergantung dosis atau induksi anti-
bodi anti neutrofil terkait hapten. Fenotiazin, penisilin semi-
sintetik, zat anti-inflamasi nonsteroid, derivat aminopirin, dan
obat-obat antitiroid paling sering terlibat. Penyembuhan biasa-
nya mulai dalam beberapa hari sesudah penghentian obat dan
didahului oleh munculnya monosit dan neutrofil imatur dalam
darah. Obat-obat sitotoksik yang digunakan pada terapi kanker
atau pada penekanan respons imun secara teratur juga menye-
babkan penekanan sumsum tulang yang berarti dan dapat me-
nyebabkan status neutropenia sementara.
 124 I
124.2 Neutropenia Neonatul dan Hiper-
tensi lbu
Neutropenia diamati pada sekitar 50% neonatus yang dila-
hirkan oleh wanita hipertensi berat akibat kehamilan. Biasanya
sementara, tidak disertai dengan risiko infeksi yang berarti'
dan lebih sering pada bayi prematur. Produksi neutrofil diham-
bat oleh faktor plasenta yang ada dalam serum darah tali pusat.
124.3 Neutropenia Neonatal dengan
Sepsis
Kebanyakan episode neutropenia yang terjadi pada bayi
cukup bulan, walaupun jarang, adalah akibat infeksi. Sebalik-
nya bayi preterm lebih sering mengalami episode neutropenia,
baik akibat infeksi atau noninfeksi. Secara hematologis sepsis
pada neonatus ditandai dengan naiknya rasio neutrofil imatur :
matur dalam darah (> 0,35) dan angka absolut neutrofil (ANC)
kurang dari 500/uL. Bayi-bayi tersebut, yang reservoir pe-
nyimpanan dalam sumsum tulangnya berkurang ( 1Vo dari se'
mua sel sumsum tulang bernukleus adalah polimorfonuklear,
batang, atau metamielosit) terutama rentan terhadap sepsis
yang menumpangi, meningitis, dan akhirnya meninggal. Trans-
fusi granulosit sangat bermanfaat pada neonatus dengan sepsis
dan neutropenia. Kemampuan gamaglobulin dosis-tinggi dan
G-CSF rekombinan kini sedang diteliti pada pengobatan neo-
norus )ang dicurigai atau telah menderita sepsis'
124.4 Neutropenia Kronis Benigna
NEUTROPENIA BAYI AUTOIMUN. Keadaan ini merupakan
bentuk neutropenia kronis pada anak yang paling sering ter-
jadi. Neutropenia ini adalah keadaan habisnya neutrofil matur
kronis dengan diimbangi naiknya granulosit imatur dalam
sumsum tulang yang analog dengan hiperplasia eritroid yang
ditemukan pada anemia hemolitik imun' Median umur deteksi
adalah 8 bulan dan 907o kasus ditemukan sebelum umur 14
bulan. Ada dominasi penderita wanita dengan perbandingan
3:2. Neutropenia biasanya tidak ditemukan pada anggota kelu-
arga lain. Neutropenia paling sering terdeteksi sebagai pene-
muan kebetulan selama pemeriksaan menyeluruh pada anak
demam. Pemeriksaan fisik normal, kecuali adanya tanda-tanda
int'eksi. Infeksr kulit bernanah, ulserasi mulut, abses, atau selu-
litrs iabia mayora merupakan gejala yang dijumpai pada bebe-
rapa penderita. Hampir semua anak yang mengalami neutro-
penia benigna murni walaupun angka neutrofil absolutnya
(ANC) sangat berkurang. Nilai tengah lama neutropenia ada-
lah 20 bulan dang5%o penderita sembuh pada umur 4 tahun.
ANC biasanya kurang dari 500/ L; eosinofilia sedang atau
monositosis sering ditemukan. Sumsum tulang memperlihat-
kan gambaran seluler dengan penghentian pada stadium meta-
mielosit akhir atau batang. Biasanya terdapat antibodi anti-
neutrofil, tetapi hal ini tidak dipakai untuk mengesampingkan
diagnosis.
Pengobatan yang dikhususkan pada peningkatan ANC ja-
rang diperlukan, walaupun gamaglobulin dosis-tinggi serta G-
Neutropenia 727
CSF rekombinan manusia dapat menaikkan ANC penderita.
Bentuk terapi ini harus dicadangkan bagi kasus vang jarang,
anak dengan infeksi bakteri nyata. Infeksi kulit dan infeksi sa-
luran pernapasan atas berespons terhadap pengobatan antibio-
tik standar.
NEUTROPENIA AKIBAT PENYAKIT IMUN PRIMER. Neutro-
penia merupakan kejadian yang lazim pada anak dengan de-
fisiensi imun bentuk kongenital dan didapat, termasuk agama-
globulinemra dan hipogamaglobulinemia. hipergama-globuli-
nemia, cacat sel T, cacat sel pembunuh alami, dan penyakit
autoimun. Banyak dari penderita ini mempunyai riwayat kelu-
arga yang positif neutropenia. Penderita ini biasanya datang
selama masa bayi atau awal masa anak dengan infeksi bakteri
berulang, gagal tumbuh, dan dengan penyakit yang memba-
hayakan jiwa. Pemeriksaan fisik menunjukkan anak yang tam-
pak sakit kronis dengan infeksi akut danL/atau kronis, hepato-
splenomegali, dan gagal tumbuh. Terapi untuk gangguan ini'
diarahkan pada penyebab yang mendasari, disamping juga
pengobatan agresif terhadap infeksi.
NEUTROPENIA NEONATAL ALOIMUN (Alloimmune neona-
tal neutropenia = ANN). Bentuk neutropenia neonatal ini ter-
jadi sesudah pemindahan aloantibodi ibu secara transplasental
yang diarahkan untuk melawan antigen pada neutrofil bayi,
analog dengan penyakit hemolitik Rh. Sensitisasi prenatal
mengimbas antibodi IgG ibu terhadap antigen neutrofil pada
sel janin. Antibodi biasanya mengaktifkan komplemen dan se-
ringkali diarahkan pada sistem antigen NA spesifik-neutrofil
(NA1, NA2, NB1). Antigen NA terletak pada reseptor Fc III-
I (FcRIII, CD16), reseptor afinitas rendah untuk domain Fc
IgG. Diantara berbagai spesifisitas antibodi, NAI memegang
peranan sekitar 34Vo,NA2 dan NB1 masing-masing 12Vo, dan
sisanya mungkin diarnbil oleh tempat-tempat antigenik yang
tidak tertentukan. Baru-baru ini ANN dilaporkan pada dua
bayi yang neutrofil ibunya tidak mengandung Fc R dan di-
masukkan sebagai tipe NA-nol, suatu keadaan yang ditemukan
pada I dalam 1000 donor darah. Individu NA-nol tidak beri-
siko terkena infeksi, agaknya karena neutrofilnya mengung-
kapkan dua tipe reseptor Fc lain, Fc RI dan Fc RII. Antibodi
yang diarahkan pada antigen HLA, tanpa spesifisitas NA, te-
lah terdeteksi pada beberapa kasus ANN. Pada wanita pasca
partus, insidens antibodi spesifik granulosit adalah l,lVo,teta'
pi hanya A,4Vo di-arahkan pada antigen granulosit yang diketa-
hui. Tidak ada bayi dari kelompok ibu ini timbul neutropenia,
memberi kesan bah-wa insidens yang sebenarnya dari ANN
adalah di bawah},lVo.
Patogenesis ANN mungkin melibatkan fagositosis neutro-
fil terselubung-antibodi oleh makrofag dalam hati, limpa,
paru-paru, dan sumsum tulang. Kebanyakan bayi dengan ANN
adalah asimptomatis; yang simptomatis menunjukkan gejala
omfalitis, pemutusan tali pusat yang terlambat, infeksi kulit ri-
ngan, demam, dan pneumonia dalam usia 2 minggu pertama,
yang sembuh dengan terapi antibiotik. Sepsis dan kematian te-
lah terjadi pada beberapa bayi, terutama bila penyakit tidak di-
ketahui. Neutropenia dapat berakhir beberapa minggu sampai
6 bulan.
Diagnosis ditegakkan dengan menemukan aloantibodi
neutrofil-spesifik ibu. Antibodi spesifik neutrofil harus dite-
mukan pada serum ibu dan neutrofil parentral harus digolong-
kan untuk menentukan spesifisitas antigen.
728 BAGIAN XIV a Sistem Imunotogis dan Gangguannya
Gamaglobulin dosis-tinggi memperbaiki neutropenia, teta-
pi cara ini hanya terindikasi pada bayi yang bergejala. Trans-
fusi neutrofil ayah yang tidak mengandung antigen sensitisasi
berma,.faat untuk bayi dengan persangkaan sepsis atau infeksi
serius lain.
NEUTROPENIA AUTOIMUN IBU PADA NEONATUS. Ibu de-
ngan penyakit autoimun dapat melahirkan bayi yang menderita
neutropenia sementara. Lama neutropenia tergantung pada
waktu yang dibutuhkan bayi untuk membersihkan antibodi
IgG dalam sirkulasi yang didapat dari ibu. Pada kebanyakan
kasus kejadian ini berlangsung antara beberapa minggu dan
beberapa bulan. Neonatus hampir selalu tetap tidak bergejala.
124.5 Neutropenia Kongenital
AGRANULOSTTOSTS tNFANT|L GENETTK (pENyAKtT KOST.
MANN). Penyakit ini adalah penyakit resesif aurosomal yang
jarang terjadi, ditandai dengan neutropenia berat pada saat la-
hir dan sering terjadi infeksi bakteri. Kebanyakan penderita
meninggal pada umur 3 tahun. Kostmann mengumpulkan 19
anak bersaudara di Swedia pada tahun 1975, dan gen tampak
berasal dari jemaat gereja kecil di jauh sebelah utara negeri
tersebut. Sejak waktu itu kasus-kasus agranulositosis kongeni-
tal berat telah ditemukan di Asia, Amerika Utara, dan Eropa.
Disamping neutropenia menetap dengan angka kurang dari
200luL, dapat ditemukan juga berbagai tingkat monositosis,
eosinofilia, hipergamaglobulinemia, dan trombositosis. Gam-
baran sumsum tulang memberi kesan penghentian pematangan
pendahulu neutrofil pada stadium promielosit. Hubungan de-
ng;:r HLA-BI2 telah diuraikan, memberi kesan bahwa gen
yang mengendalikan diferensiasi neutrofil sangat terikat de-
ngan gen sistem histokompabilitas. Namun, penyebab yang
mendasari penyakit ini tidak diketahui dan mungkin hetero-
gen. Penambahan G-CSF rekombinan manusia (filgrastim)
pada biakan sumsum tulang meghasilkan perkembangan ko-
loni neutrofil dewasa normal.
Pemberian G-CSF subkutan beberapa kali seminggu pada
lima penderita pada tahun 1989 menghasilkan angka neutrofil
absolut (ANC) lebih besar dari 1000/uL seiama berbulan-
bulan sampai melebihi setahun selama periode pemberian. In-
feksi kronis yang ada sebelumnya sembuh dan jumlah episode
infeksi baru berkurang. Sejak saat itu kebanyakan bayi dan
anak lain dengan neutropenia kongenital berat telah mencapai
kadar neutrofil normal bila diberi G-CSF dengan dosis 3,5-12
lt"glkg/24 jam. Bentuk terapi ini telah mengurangi secara
dramatis insidens dan lama komplikasi infeksi.
NEUTROPENIA SIKLIK (HEMATOPOESIS SIKLIK). Penyakit
ini penyakit darah yang jarang terjadi yang ditandai de-
"dalah
ngan fluktuasi siklik teratur 18-21 hari dalam jumlah neutrofil,
monosit, eosinofil, limfosit, trombosit, dan retikulosit darah.
Penderita mengalami demam, malaise, ulkus mukosa, infeksi
periodontal berat, ulserasi mulut, infeksi kulit berulang dan da-
pat juga terkena infeksi yang membahayakan jiwa selama neu-
tropenia terendah, walaupun jarang. Penyakit ini biasanya di-
diagnosis pada masa anak, sering terjadi pada beberapa gene-
rasi dalam keluarga yang sama, dan mengenai laki-laki mau-
pun wanita. Penyakit yang serupa telah ditemukan pada anjing
Grey Collie, yang diturunkan sebagai resesif autosomal. Baik
pada bentuk penyakit manusia maupun anjing, transplantasi
sumsum tulang yang tidak sempurna menyebabkan peminda-
han hemapoetis siklik pada resipien, memberi kesan bahwa ca-
cat bertempat di sel induk hemapoetik. Ungkapan reseptor dan
afinitas pengikatan pada G-CSF tampak normal. Kadar neutro-
fil berfluktuasi antara normal sampai kurang dari 200/1tL.
Pemberian dosis farmakologis G-CSF menaikkan ANC teren-
dah, walaupun pola siklik hematopoesis tetap" Dengan pengo-
batan G-CSF, episode demam, infeksi mulut dan kulit ber-
kurang pada sebagian besar penderita.
NEUTROPENIA BENIGNA FAMILIAL. Baik bentuk dominan
maupun resesif autosomal telah diuraikan. penyebab genetik
diduga karena kebanyakan kasus terjadi pada yahudi dari ya-
man dan Etiopia. Pada umumnya, orang keturunan Afrika-
Amerika mempunyai rata-rata ANC yang lebih rendah dari-
pada orang Amerika keturunan Eropa, tetapi perbedaannya ti-
dak menyebabkan suatu kenaikan kerentanan terhadap infeksi.
Beberapa bentuk neutropenia benigna agaknya karena peng,
hancuran neutrofil intrameduler yang disertai dengan kelainan
morfologi nukleinnya. Sel-sel rersebut mempunyai vakuola si-
toplasma dan helai-helai tipis yang menghubungkan lobus inti,
suatu istilah yang disebut mielokateksis.
SINDROMA CHEDhK-H|GASHl. Gangguan resesif autoso-
mal ini ditandai oleh albinisme parsial, fotofobia, nistagmus,
irigmentasi rambut dan mata berkurang, serta kerentanan ter-
hadap infeksi bertambah (lihat Bab 27).
PENYAKIT PENYIMPANAN GLIKOGEN TIPE 1b" Infeksi dan
neutropenia berulang merupakan tanda istimewa penyakit
penyimpanan glikogen tipe lb. Penyakit penyimpanan gliko-
gen von Gierke klasik (GSDla dan GSDIb) menyebabkan
pembesaran masif hati dan keterlambatan pertumbuhan berat.
Berbeda dengan GSDla, aktivitas glukose-6-fosfatase ada
pada uji in vitro tetapi tidak dilepaskan dari glukose-6-fosfat
in vivo pada GSD1b. Di hati G6Pase memerlukan dua kompo-
nen mikrosomal membran. sistem transport spesifik yang dise-
but G6P translokase yang menghantarkan G6P bolak balik
dari sitoplasma ke lumen retikulum endoplasma, dan enzim
lain yang terikat pada permukaan membran yang berlubang
yang disebut G6P fosfohidrolase. Neutrofil juga tampak mem-
punyai sistem transport yang tidak sempurna, tetapi tidak da-
pat menjelaskan cacat pada aktivitas kemotaksis dan bak-
terisidal neutrofil yang ditemukan pada penderita ini. Kadar
neutrofil membaik dan infeksi berulang berhenti sesudah pro-
sedur operasi pintas portokava pada satu penderita, memberi
kesan bahwa pengasingan t"urut menyebabkan neutropenia.
Banyak dari penderita yang menderita penyakit radang usus
serta lesi mulut dan abses perianal. Pemberian G-CSF atau
GM-CSF telah menyebabkan penyembuhan atau perbaikan
neutropenia, infeksi berulang, dan radang usus yang bermak-
na. Pemberian G-CSF jangka lama disertai dengan efek sam-
ping yang lebih kecil, seperti nyeri lokal pada tempat injeksi,
demam, atau reaksi alergi, dibanding dengan GM-CSF.
SINDROMA SHWACHMAN-DIAMOND Gangguan aurosomal
resesif ini ditandai oleh insufisiensi pankreas dan neutropenia.
Uraian pertama sindroma ini pada tahun 1964 adalah pada
sekelompok bayi yang dirujuk karena steatorea yang memberi
kesan fibrosis sistik tetapi tanpa gejala-gejala pernafasan dan
dengan elektrolit keringat normal. Berbeda dengan penderita
kistik fibrosis, pada penderita ini biasanya terjadi disostasis

124 I
metafisis selama usia beberapa tahun pertama, menyebabkan
badannya pendek. Kegagalan pertumbuhan juga dibantu oleh
malabsorbsi karena insufisiensi eksokrin pankreas dengan in-
filtrasi lemak pankreas yang membebaskan pulau Langerhans.
Kelainan pankreas dapat dilihat pada CT scan. Kerentanan ter-
hadap infeksi dan tingkat neutropenia bervariasi, dengan ang-
ka neutrofil absolut (ANC) biasanya antan 200 dan 400/ L.
Anemia dan/atau trombositopenia kadang-kadang ditemukan.
Sumsum tulang menampakkan hiperplasia mieloid, dan res-
pons kemotaktik neutrofil darah perifer tidak sempurna. Kulit
sering terkena dan meliputi berbagai tingkat kekeringan kulit,
dan lesi eksematosa serta iktiosiforme. Cacat kemotaktik telah
berhasil diperbaiki pada satu penderita yang diobati dengan
lithium, dan agaknya pemberian G-CSF akan efektif dalam
memperbaiki neutropenia jika secara klinis terindikasi. Risiko
terjadinya leukemia lebih tinggi pada penderita ini. Dua ber-
saudara (perempuan) yang terkena, umur 8 dan 13, baru-baru
ini dilaporkan menderita kelainan neurologi yang mencolok,
termasuk apraksia (kehilangan kemauan untuk melakukan ge-
rakan yang terkoordinir), ketrampilan motorik hilang, kele-
m,han umum. dan hipotonia.
KONDROpLASTA METAFtStS (Htp0pLAStA KARTtLAc0-
BERAMBUT). Bentuk cebol tungkai-pendek ini mula-mula dite-
mukan pada tahun 1965 pada populasi Amish di Amerika Seri-
kat timur, tetapi gennya dilacak di Finlandia, di mana lebih
dari 100 penderita yang terkena diidentifikasi dari 85 keluarga.
Sindroma ini terdiri atas berbagai kelainan skelet, rambut ja-
rang dan berwarna terang, serta cacat imunologis limfosit T.
Penderita yang terkena sangat rentan terhadap infeksi varisela
diseminata dan meninggal karena pneumonia. Anemia makro-
sitik dengan retikulositopenia seringkali tampak selama masa
bayi, dan sebagian besar penderita juga mengalami limfopenia.
Sekitar 25Vo terjadi neutropenia. Gennya telah dipetakan pada
kromosom 9 dan tampak ditransmisikan secara resesif dengan
daya penembusan yang kurang. Transplantasi sumsum tulang
memperbaiki imunitas seluler dan memperbaiki neutropenia
pada dua orang penderita.
MIOPATI KARDIOSKELETAL (SINDROMA BARTH). Sindro-
rnr ini pertama kali ditemukan tahun 1981 pada silsilah keluar-
ga besar Belanda yang pada laki-lakinya menderita kardiomio-
pati dilatasi, pertumbuhan terlambat, neutropenia, dan miopati
skelet. Perjalanan klinis ditandai dengan gagaljantung konges-
tif selama awal masa bayi, infeksi berulang yang disertai de-
ngan neutropenia dan retardasi pertumbuhan. Tanda awal sin-
droma ini bervariasi dari kardiomiopati dilatasi kongenital
sampai neutropenia murni tanpa bukti klinis penyakit jantung.
Kelemahan otot skelet dengan pengecualian otot ekstraokuler
dan bulbar telah ditemukan pada pemeriksaan fisik. Pemerik-
saan elektron mikroskop biopsi endomiokardium, otot skelet,
pendahulu granulosit sumsum tulang, hati dan ginjal menun-
jukkan adanya kelainan mitokondria dengan krista konsentris
terpampat rapat dan kadang-kadang ada benda- benda inklusi.
Neutropenia ditemukan pada darah tali pusat, dan perkem-
bangan sumsum tulang berhenti pada stadium mielosit. Fibro-
elastasis endokardial ditemukan pada beberapa orang laki-laki
yang terkena. Kadar 3-metilglutakonat, 3-metilglutarat, dan 2-
et^ihidrakrilat urin meningkat, ditemukan tahun 1991 pada tu-
juh anak laki-laki yang terkena, beberapa diantaranya mening-
gal karena sepsis dan/atau penyakit jantung, yang lainnya
)
Neutropenia 725
tampak membaik pada masa anak selanjutnya. penelitian lan-
jutan dari keluarga yang terkena telah memetakan gen pada
Xq2.8. Sindroma ini merupakan penyebab kardiomiopati dila-
tasi dan neutropenia pada anak laki-laki yang relatif sering se-
lama masa bayi dan masa anak awal.
DISKERATOSIS KONGENITAL. Kelainan ini merupakan
gangguan multisistem terkait-X kongenital pada bayi laki-laki
yang ditandai dengan pigmentasi kulit, distrofi kuku, leuko-
plakia, dan neutropenia yang progresif sampai kegagalan sum-
sum tulang dan infeksi yang membahayakan jiwa selama masa
bayi awal. Adanya ANC dan infeksi sedang yang berlangsung
sementara dilaporkan terjadi pada bayi yang diobati dengan
GM-CSF. Penderita ini adalah calon untuk transplantasi sum_
sum tulang.
0NIKOTRIK0DISPLASIA DAN NEUTR0PENtA. Sindroma
autosomal resesif ini ditandai oleh hipoplasia kuku jari, ram-
but jarang, dan neutropenia. Kebanyakan bayi dan anak yang
terkena menderita retardasi mental tingkat sedang. penderita
menderita infeksi berulang. Rambut kepala tidak ada pada saat
lahir, dan bulu mata iripoplastik, sehingga menyebabkan kon-
jungtivitis kronis. Pada remaja. rambut aksila dan pubis tidak
ada atau jarang. Secara mikroskopis rambut menunjukkan tri-
koreksis, dan berbeda dengan bentuk displasia ektodermal
lain, kadar sulfurnya rendah. Neutropenia menetap dengan
episode ANC yang amat rendah secara intermiten, ditemukan
selama masa infeksi klinis kulit dan membran mukosa.
NEUTROPENIA AKIBAT KANKER DAN SINDROMA IMUNO.
DEFISIENSI DIDAPAT (AIDS). Neutropenia dapat disertai de-
ngan keganasan primer seperti leukemia, limfoma, atau tumor
metastatik dan neuroblastoma. Pada kasus demikian, biopsi
sumsum tulang akan memastikan diagnosis. Darah tepi dapat
menunjukkan respons eritroblastik dengan eritrosit berinti, sel
darah merah yang berbentuk butiran air mata, dan mielosit
muda serta metamielosit. Neutropenia berat dan infeksi yang
terkait, meliputi bakteri gram positif maupun gram negatif, ja-
mur, dan virus DNA sefta protozoa, tetap merupakan ancaman
perrnanen pada penderita yang mendapat kemoterapi intensif.'
Bayi dan anak dengan infeksi HIV juga mengalami neutro-
penia,.sebagai akibat langsung dari infeksi atau sebagai akibar
terapi antivirus. Karena supresi sistem imun yang mencolok
pada kelompok penderita ini, risiko mendapatkan infeksi iku-
tan sangat tinggi. Upaya agresif untuk mengurangi risiko in-
feksi neutropenia pada penderita demam termasuk memulai
terapi dengan antibiotika spektrum luas dan antijamur secara
parentral segera sesudah biakan darah dan cairan tubuh lain
diambil. Pemberian faktor sumsum tulang (GM-CSF, G-CSF,
IL-3) mengurangi lamanya neutropenia akibat kemoterapi dan
dapat mengurangi risiko infeksi.
Bonilla MA, Gillio AP, Ruggeiro M, et al: Effects of recombinant human
granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia in patients with con_
genital agranulocytosis. N Engl J Med 320: 1 574, I 989.
Boxer LA, Smolen JE: Neutrophile granule constituents and their release in
health and disease. Hematol Oncol Clin North Am 2:101, 1988.
Cairo MS: Neutrophil transfusions in the treatment of neonatal sepsis. Review
of G-CSF and GM-CSF effects on neonatal neutrophil kinetics. Am J pedi-
atr Hematol Oncol ll:227,1989.
Christenson RD: Neutrophil kinetics in the fetus and neonate. Am J pediatr
Hematol Oncol 1 I :215, 1989.
730 BAGIAN XM Sisfem Imunologis dan Gangguannya
Coates T. Baehner R: Leukocytosis and leukopenia. Dalam: Benz EJ, Cohen
HJ. Furie B, et al (eds): Hematology: Basic Principles and Practice. New
York: Churchill Livingstone, 1990, pp 552-566.
Dale DC. Bonilla MA, Davis MW et al: A randomized controlled phase III
trial of recombinant human granulocyte colony stimulating factor (filgras-
tlm ) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 8 I : I 496, I 993.
I)ale DC, Hammond WP IV: Cyclic neutropenia: A clinical review. Blood
Rev 2:178. 1988.
Hut^hinson R, Boxer LA: Disorders of granulocyte and monocyte production.
Dulum'. Benz EJ, Cohen HJ, Furie B, et al (eds): Hematology: Basic Princi-
ples and Practice. New York, Churchill Livingstone, 1990, pp. 193-204.
Jonsson OG, Buchanan GR: Chronic neutropenia in a single institution. Am J
Dis Child 145:232. 1991.
Metcalf D: Hematopoietic regulators: Redundancy or subtlety? Blood
82:35 I 5.
I Bae 125
Gangguan Defisiensi Adhe si
Robert L. Baehner
Sindroma yang diwariskan ini terdiri dari dua jenis gang-
guan yang ditandai dengan infeksi kulit, membrana mukosa,
dan subkutan yang berulang atau progresif dengan sedikit
pembentukan nanah dan penyembuhan luka yang buruk, ter-
masuk pelepasan tali pusat tertunda. Ungkapan fenotip defisi,
ensi adhesi leukosit tipe I (leucocyte adhesion deficiency =
LAD) adalah karena cacat genetik kelompok glikoprotein
membran leukosit yang memberi kemampuan perlekatan pada
perrnukaan limfosit, monosit, dan neutrofil. Tampilnya I AD
tipe 2 adalah karena tidak adanya struktur karbohidrat sialil-
Lewis X pada permukaan sel neutrofil, yang berperan sebagai
ligand selektin sel endotel. LAD tipe 1 telah diuraikan pada le-
bih dari 50 penderita, sedang LAD tipe 2 pertama kali digam-
barkan pada tahun 1992 pada dua anak yang tidak ada kait-
annya. keduanya mempunyai orangtua yang saling bersaudara.
ET|OLOG|. LAD tipe 1 disebabkan oleh ekspresi tidak sem-
purna dari tiga molekul cr-B heterodimerik glikoprotein yang
bersifat khusus terhadap leukosit yang disebut MAC-1, LFA-
l, dan p150,95. Leukosit ini menggunakan subunit B secara
ber.ama-sama (95 kd, juga ditandai CDl8) tetapi mempunyai
subunit o( yang khas dari berbagai berat molekul dan rangkaian
asam amino, sehingga memberikan berbagai sifat fisikokimia
dan distribusi sel. MO-l atau MAC-1 (CD11a), merupakan re-
septor komplemen (CR3) yang penting secara fisiologis yang
mengikat komponen iC3b dari komplemen yang diaktifkan ke
granulosit dan monosit. Tempat lain pada MAC- I bertanggung
jawab pada kepastian perlekatan sel pada permukaan dan juga
menaikkan motilitas, kemotaksis, dan fagositosis mikroba
yang teropsonisasi-komplemen. Sebaliknya, LFA-l (CDl 1b)
terletak pada semua limfosit tetapi tidak pada sel-sel fagosit,
dan adhesi interseluler molekul ICAM-1 berperan sebagai sa-
lah satu lfgand-nya dalam menaikkan akivitas sel T sitotoksik
dan interaksi limfosit lain dengan sel. Molekul ketiga, p150,95
(CDllc), dikenali dengan adanya antibodi monoklonal
LeuM5. ada pada sel fagosit dan limfosit sitotoksik dan granu-
lel besar. tetapi arti fisiologisnya belum jelas. Lesi genetik
primer yang mengenai subunit B komunis diperlukan untuk
pemasangan subunit-a normal molekul a-p yang aktif secara
fungsional. Deretan asam amino subunit reseptor adhesi leu-
kosit memiliki sifat sama yang sangat cocok dengan reseptor-
reseptor lain untuk matriks protein ekstraseluler yang disebut
integrin. Deretan asam amino meliputi fibronektin, vitronektin
dan kolagen, memberi kesan evolusi oleh rangkapan gen dari
keturunan gen tunggal subunit u dan B.
LAD tipe 2 tampaknya terkait dengan kekurangan ung-
kapan sialil-Lewis-X, Iigand karbohidrat pada pemukaan neu-
trofil untuk E-selektin, yang selanjutnya terdapat pada permu-
kaan sel endotel yang aktif. Sintesis sialil-Lewis X memer,
lukan gen fukosiltransferase, yang mungkin kurang sempurna
karena.sel darah merah pada penderita ini adalah tipe Bombay
akibat defisiensi antigen H, karbohidrat difukosilasi lain. Tipe
darah penderita yang dilaporkan adalah Lewis negatif dan sek-
relori negatif.
EPIDEMIOLOGI. Penyakit ini relah diamati di Amerika Uta-
ra, Eropa, Afrika Utara, Iran, dan Jepang dan diwariskan da-
lam pola resesif autosom. Silsilah keluarga dari keluarga
Spanyol, Tunisia, dan Inggris telah dibahas. Sering ada hu-
bungan keturunan yang sama dalam keluarga yang terkena.
dan pengidap yang tidak bergejala menempati sekirar serengah
jumlah normal subunit p komunis.
PATOGENESIS. Semua tanda dan gejala yang diamati pada
penderita yang terkena dapat akibat tidak adanya atau hilang-
nya ungkapan glikoprotein adhesif atau ligand karbohidrat
pada permukaan leukosit. Penarikan neutrofil ke tempat ra-
dang tampaknya dicetuskan oleh faktor-faktor yang mengim-
bas pengguliran neutrofil pada dinding pembuluh darah, di-
sertai dengan adhesi yang kuat dan ekstravasasi ke sekeliling
jaringan yang terinfeksi atau radang. Pengguliran neutrofil
awal ditengahi oleh anggota keluarga selektin,.termasuk selek-
tin, -E dan -P, yang diungkapkan pada permukaan sel endotel
yang teraktifkan dan selektin-L, yang terutama diungkapkan
pada neutrofil. Ligand karbohidrat untuk selektin-E, dan -P di-
kandung dalam struktur sialil-Lewis X. Dengan demikian pada
LAD tipe 2, kemampuan bergulir neutrofil yang terkena akan
terganggu, suatu prasyarat untuk mengatur kenaikan ungkapan
adhesi molekul LFA-1 dan MAC-1, dua anggota keluarga in-
tegrin yang ada pada neutrofil yang melekat pada adhesi intra-
seluler molekul I (ICAM-I) pada sel endotel. LFA-I dan
MAC- I tidak terungkap pada LAD tipe 1. Interaksi ini sangat
penting pada adhesi kuat terhadap dinding"pembuluh darah
maupun pada migrasi kemotaktik neutrofil yang akan datang
terhadap tempat-tempat infeksi dan radang ekstravaskuler.
Perbedaan gambaran klinis dari hitung granulosit darah
yang tinggi bila ada ulkus kulit dan jaringan lunak nekrorik
aseluler, memberi kesan adanya migrasi sel radang yang tidak
sempurna dari pembuluh darah sampai tempat-tempat ekstra-
vaskuler. Ir{igrasi leukosit in vivo seperti dipantau dengan pe-
masangan seri gelas penutup pada kulit yang baru digosok
(abraded) (uji jendela kulit Rebuck) menunjukkan gangguan
invasi granulosit dan monosit yang mencolok pada tempat-
tempat jaringan. Namun, sesudah transfusi sel granulbsit nor-
mal, respons radang jendela kulit terkoreksi. Pada penelitian in
vitro sel fagosit penderita tidak berhasil melekat pada satu
lapis sel endotei atau pada gelas atau plastik yang diselimuti-
protein, dan rangsangan kemotaktik tidak mendorong penam-
 125 I Gangguan Defisiensi Adhesi 731

bahan perlekatan seluler pada perrnukaan yang memudahkan setiap area tubuh. Abses perirektal dan lesr pada ekstremitas
kemotaksis. Mikroba dan partikel lain yang diopsonisasi de, yang menimbulkan ulkus besar dengan pembentukan plak atau
ngan iC3b tidak difagositosis. Namun, fagosit LAD mampu daerah bula gangrenosa berukuran 1 dan l0 cm menjadi masa-
memicu respons oksidatif normal yang menyebabkan pem- lah yang sukar ditangani. Luka tusuk atau trauma permukaan
bunuhan mikroba maupun pelepasan unsur pokok granulanya kulit sering mempercepat selulitis dan pernbentukan abses.
sebagai respons terhadap mediator yang memintas atau tidak Pembersihan debris secara bedah dan cangkok kulit mungkin
memerlukan MO-l atau CR3. diperlukan.
Berbagai kelainan limfosit in vitro yang tergantung pada Infeksi telinga, hidung. dan mulut sering terjadi. Otitis me-
ungkapan LFA-I telah diamati pada penderita dengan LAD dia berulang, faringitis, dan stomatitis ulseratif terdapat pada
tipe l. Sel T sitotoksik, sel pembunuh alami, dan sel sitotoksik hampir semua penderita. Gingivitis berat yang sering disertai
tergantung antibodi adalah tidak sempurna. Walaupun kadar dengan erupsi gigi desidua pada anak prasekolah biasanya ber-
imunoglobulin total normal, respons antibodi terhadap antigen kemban-q menjadi hilangnya tulang alveoler clan periodontitis
protein seperti virus influenza menjadi tumpul, tetapi respons berat.
terhadap antigen polisakarida normal. Gen subunit p telah Inf'eksi sistemik dengan sepsis yang membahayakan jiwa
dipetakan pada bagtan distal lengan panjang kromosom 2l dapat menyertai episode abses perifer atau infeksi nekrotisasi
(21q22.3), dan penelitian telah men.rberi kesan adanya cacat lain pada mulut, farings, atau saluran intestinal. Bronkopneu-
pada gen ini, mengakibatkan kelainan pemrosesan molekul monia berulang dan meningitis aseptik dapat terjadi. Lebih da-
pasca pemindahan. ripada 75Va penderita yang rerkena janis yang berat dapat me-
MANIFESTASI KL|NlS. Keparahan penyakit berkorelasi de- ninggal sebelum umur 5 tahun, sedang penderita dengan l.eno-
ngan luasnya kekurangan ungkapan perlekatan glikoprotein tip sedang, cenderung trdak menjadi infeksi berat yang mem-
leukosit. Tanda-tanda paling awal terjadi pada masa neonatal bahayakan jiwa, walaupun lebih dari setengahnya meninggal
dengan pelepasan tertunda atau infeksi tali pusat. Pemotongan antara umur 12 dan 32 tahun. Otitis, esofangitis, sinusrtis. dan
umbilikus yang terinfeksi diperlukan pada beberapa kasus. pneumonia serta infeksi jaringan lunak lokal berulang pada
Penyembuhan luka sangat rerganggu. Infeksi kuiit dan subku- penderita ini. Biopsi dari tempat-tempat yang terkena menun_
tan terjadi selama masa anak awal. Abses kecil (< 1cm) berja- jukkan adanya sedikit sel radang dan nekrosis jaringan. Kea-
lan lambat, abses nekrotik atau selulitis dapat terjadi pada daan ini merupakan akibat dari kegagalan leukosit darah.

TABEL 125-l Tanda-tanda Klinis dan Laboratorium Gangguan Fagosit

:::::.:::: Peffiunuhan
S[hgguhh Jefiiilffiksi rj,rr;.$el nafth Putih (uL) Kemotaksis PelbpAsan Oia ,B i'eri
LADT UIku s.l rt&iotik;.,tj&k r
50i0oo:m0:o0or, Mdnurun MenUruh: FaitikeI,: Normal
.; il i;.,.i "'::: o0r9oE" nMx lt yang teropsonisasi
Rulitr rl m@r$n.r,, komplemen
.'mukosa,.
r
'::'.:::: ,

, Normaldarut :

Mulut ierkena, gin- (P,lE4irueF)*.,,

givitis berat
agrargl|c*ito$i$',,.,._, Saina , o. ,fiO. i i}ioffi Nd;io"t ',,,.
':':l 111
,, ',i '
[.t{.o.rm?I=
,:::j:. l : 0,ii1O9..a.:P!4Y,. ::,:... : " ;',.-;,,"i I

CGDf.:ttt" l'..''",, Pustuia dan abses ja- toi0oorfb,om jfiafmd Menurun ''
, :::l i Men#un
DefisicnsiiG:6:?,,D ringan lunak dan 60-807o PMN
berat yangjarang viseia dalam 1r.'"t.,i
Cacat granula nbu-
t,t,,'=,,:
" i'1'11' ,l
t
i:: :::::

tf"""""'ofiit af0oo"t$iffi0,'
Defisiensi mielcr,, Tidak ada iampai in- , 50.147o P, 11\i Normal Mehingkat ,,,. M0 j mn ringan
Perokai se '
'!' ii f *ijarfiui ri Antr..l :::::::.
:::-:;1]
"= i a.:::i .a:a:
l,::
Defisienii granula A:bse$ kulir dan ptii ,:, M-;;" .
Normal sampai me' Mehuliin',:.
'

spesifik :::r i -:
ningkat
l
:::::::: :

:.:=., .
Sindroma Ch6diak- Kulit dan memhrana Manu*n Naik Menurun sedans
Hig'aaifii-t'r':-,.: -
, )::.::::,..-::::ititt:a.:
mukosa :

.,,',
a

Lgami$obutihe Septikemia, pneumo- 5.000-15.000 ''t::::,:..,. r,;,,,:.,

,danl$adgguaq
lEi
a
it
:
i ** ::::::':"
.:
: lril.:-::::...::. ::::: Normal N*,I,. ''
nla 50 ?O% PMN ': i.: , ,ttt ,, ,ttu
Ftriperimunoglobulin E,
(sindrom.a JbU] '
S,indpdmondi$ 1 5.000.13"(tli)
:tt: | ::..:-=:.., , '::
I
trterriirun lp aou:uel*. lrlortnal::.. t ,, ::, ,.
Notmrl
Abses:,,: ngin?. pa"dgr|,l oo:3ffi1eo!.in,_q ;;:.r4Lg [{ us}i :11,
*ulit
,

dan,subkuilinrr,, i,
t:i'=::::.:i::::-:t I :=
rl,KSema
:;-i;:;:,i ::::,:,,,,-':r::t :, .,:,,
Aslna $an rinitii ;.
1,,--,.,

tsr ,, ,it,'.,

'LAD . de.li.rien.si ,tdltcsi leufut.\n.

rCGD = pen\)uki grattLrlomatosu kronrc.
i:PMA = [,trh,tl miristnr,tsetut:fMLP = l-mer.leu-phe
) | Ph4N -- leufu).\ir prtlimtttfttnukls4y.
732 BAGIAN XIV a Srstem Imunologis dan Gangguannya
terutama granulosit dan monosit, untuk melekat pada endotel
vaskuler yang berdekatan dengan tempat radang, menghambat
vaskularisasi jaringan yang terinfeksi. Seperti pada penderita
agranulosit, gingivitis kronik berat dan periodontitis berkem-
bing "rlama tahun-tahun belasan, menyebabkan kehilangan
gigi permanen yang Progresif.
--
Ijou anak laki-laki yang tidak terkait dengan LAD tipe 2
menderita episode infeksi bakteri berulang, termasuk pneumo-
nia, periodontitis, otitis media, dan selulitis terlokalisasi tanpa
pembentukan nanah. Lagipula, keduanya menderita retardasi
mental berat, badanhya pendek, dan mempunyai bentuk muka
khas. Keduanya adalah keturunan orangtua yang bersaudara,
memberi kesan pewarisan resesif autosomal.
TEMUAN LABORATORIUM DAN DIAGNOSIS. Tanda labora-
tonum penyakit adalah neutrofilia persisten dengan sel darah
putih berkisar antara 15.000 dan 160.000/ L, dengan 50-90%
sei polimorfonuklear. Anemia ringan sampai sedang paralel
dengan luas dan kronisitas infeksi serta radang. Peradangan di
kulit gagal menunjukkan pengumpulan granulosit dan monosit
radang yang diharapkan akan menjadi progresif selama 24 jam
masa penelitian. Penelitian in vitro fungsi leukosit menunjuk-
kan kelainan kemotaksis, pengurangan perlekatan pada endotel
selapis dan kelainan agregasi granulosit, tetapi agregasi dan
perlekatan trombosit normal, karena glikoprotein IIbiIIIa trom-
bosit diungkapkan secara normal. Partikel-partikel yang ter-
bungkus komplemen (misal zimosan atau sel darah merah
yang diobati serum) tidak tercerna, tetapi respons oksidatif
(misalnya pelepasan superoksida/reduksi nitroblue tetrazolium
[NBTI) terhadap formil- tripeptida, f met-leu-phe, atau forbal
miristat asetat Q)horbal myristate acetate = PMA) normal. An-
tibodi monoklonal MO-1 atau MAC-1 dan LFA-I sampai gli-
koprotein pelekat leuksoit dapat digunakan pada sitometer alir-
an untuk memperkuat diagnosis dengan tidak adanya atau pe-
ngurangan pengikatan antibodi monoklonal yang terlabel fluo-
resen pada permukaan leukosit. Limfosit T yang kekurangan
LFA- 1 mempunyai respons normal terhadap kadar normal lek-
tin (fitohemaglutinin) atau antigen, tetapi sitotoksisitasnya ter-
5lcr dari sel
ganggu ,"p".ti yang diperagakan oleh pelepasan
sasaran terlabel. Walaupun tidak ada defisiensi humoral yang
terdapat pada kebanyakan penderita dan kadar imunoglobulin
serumrl'a normal atau meningkat, defisiensi pada sintesis anti-
bodi spesifik terhadap antigen polipeptida (tetanus, influenza)
tetapi tidak terhadap antigen polisakarida (pneumokokus, 1L
influenzae) telah ditemui. Biakan dari luka dan jaringan yang
terinfeksi menghasilkan berbagai bakteri gram-positif (Staphy -
lococcus aureus) dan gram-negatif (Escherichia coli, spesies
Pseudornonas, Klebsiella) atau jamur (spesies Candida, spe-
sies Aspergillus.
GENETIKA. Subunit beta yang lazim LFA-I, MAC-1, dan
p150,95, telah dipetakan pada kromosom 21q22'3' dan LAD-1
terbukti disebabkan oleh berbagai cacat genetik subunit beta.
DIAGNOSIS BANDING. Penderita dengan infeksi piogenik
dan jamur kronis dan berulang yang berarti biasanya menderi-
ta gangguan imunitas, fagosit-antibodi. Bentuk-bentuk agranu-
losis berat (neutropenia kongenital), defisiensi oksidase
NADPH fagosit (penyakit granulomatosa kronis), caaat
granula neutrofil (spesifik, azurofilik, dan sindroma Ch6diak-
Higashi [SCHI), agamaglobulinemia atau bentuk-bentuk hipo
dan disgamaglobulinemia lain, serta sindroma Job harus dipi-
kirkan. Pada umumnya, penderita dengan gangguan neutrofil
yang disertai cacat kemotaktik atau ketidakmampuan in vivo
mempersiapkan respons radang normal, akan menderita in-
feksi kulit, jaringan lunak, mulut, dan membran mukosa, se-
dang mereka yang dengan defisiensi bakterisidal dan fungi-
sidal neutrofil mengalami pembentukan abses pada tempat-
tempat subkutan, limfonodi, paru-paru, hati, dan visera abdo-
men lain, serta tulang (Tabel 125-1). Setiap penderita dengan
bentuk-bentuk berat infeksi mulut dan gusi berulang, abses ku-
lit, abses perianal, dan perirektal, penyembuhan luka buruk'
infeksi sinopulmonalis, atau abses viseral dalam harus dipi-
kirkan mbnderita cacat fungsi fagosit.
Neutrofilia LAD dapat dirancukan dengan (1) reaksi leu-
kemoid reaktif yang kadang-kadang ditemukan pada gangguan
kolagen-vaskuler, paru, atau abses viseral dalam, dan (2)
gangguan mieloproliferatif' kronis seperti leukemia mieloie-
nosa bentuk dewasa. Penderita dengan kedua keadaan ini bia-
sanya mengalami splenomegali sedang sampai masif, tidak
adanya fosfatase alkali leukosit yang ditemukan dengan pe-
warnaan apus darah khusus, dan adanya kromosom Philadel-
phia t(9; 22). Sebaliknya, reaksi leukemoid telah meningkat-
kan angka fosfatase alkali leukosit dan tidak ada kelainan kro-
mosom leukosit. Sumber infeksi atau radang biasanya dapat
diperagakan dengan pemeriksaan radiolo gis dan bakteriologi s.
PENG0BATAN. Penggunaan antibiotika secara agresif ter-
indikasi untuk pengobatan infeksi yang diketahui. Respons
terhadap terapi jauh lebih lambat daripada notmal. Kemung-
kinan Candida dan aspergilosis harus dipikirkan pada setiap
infeksi menetap yang tidak dapat diberantas dengan antibio-
tika. Karena penyembuhan luka berjalan lambat, perhatikan
dengan cermat setiap luka tusuk atau bedah dengan pengobat-
an dan pembersihan jaringan mati setempat. Penggunaan
transfusi granulosit normal dapat membantu menyembuhkan
infeksi akut, tetapi tidak bermanfaat pada penanganan jangka-
lama penderita ini. Pencegahan kesehatan gigi, perawatan ku-
lit, dan perhatian pada daerah perianal sering membantu me-
ngurangi tanda-tanda infeksi awal. Transplantasi sumsum
tulang telah berhasil pada penderita dengan LAD fenotipik be-
rat. Dari delapan penderita yang telah mendapatkan transplan,
lima diantaranya menggunakan sumsum tulang HlA-identik.
Penderita defisien-LFA-1 agaknya mampu menerima sumsum
tulang yang sebagian HLAnya tidak cocok, dengan cara yang
sama dengan penerimaan yang ditemukan pada penderita de-
ngan imunodefisiensi kombinasi berat (SCID) yang tidak
mempunyai sel T. Calon transplan harus bebas infeksi dan
status gizinya baik, dan prosedur harus dilakukan sesegera
mungkin sesudah diagnosis ditegakkan karena mortalitas awal
pada anak yang terkena berat adalah tinggi.
NASIHAT GENETIKA. Diagnosis prenatal LAD dimungkin-
kan dengan pengambilan sampel darah janin sekitar 20
minggu kehamilan. Leuksoit janin mengungkapkan molekul
adhesi leukosit, walaupun dalam jumlah yang kurang. Tidak
adanya glikoprotein pelekat ini secara total menunjukkan fe-
notip jenis berat.
 126 I Cacat Neutrofil tsergranula
Anderson DC: Neonatal neutrophil dysfunetion. Am J Pediatr Hematol Oncol
11:224.1989"
Anderson DC, Schmalsteig FC, Finegold MJ, et al: The severe and moderate
phenotypes of heritable MAC-1, LFA-I deficiency: Their quantitative defi-
nition and relation to leukocyte dysfunction and ctinical features. J Infect
Dis 152:668, 1985.
Etzioni A, Frydman M, Pollack S, et al: Recurrent severe infections caused by
a novel leukocyte adhesion deficiency. N Engl J Med321:7'189,1992.
I Ben 126
C ac at N eutrofil B ergranula
Robert L. Baehner
Penderita dengan kelainan granula neutrofil bawaan atau
didapat ini tetap tidak bergejala atau mengalami kenaikan ke-
rentanan terhadap infeksi. Neutrofil berisi dua kelompok gra-
nula yang berbeda. Pembentukan granula azurofil peroksi-
dase-positif dan granula spesifik peroksidase-negatif terjadi
selama perkembangan sel mieloid dalam sumsum tulang. Pem-
bentukan granula azurofilik hanya terjadi selama diferensiasi
mieloblast dan promielosit, sedang granula spesifik dihasilkan
selama fase proliferasi mielosit berikutnya dan maturasi men-
jadi metamielosit dan stadium batang. Unsur pokok dari dua
kelompok granula ini adalah protein bakterisidal unik, reseptor
dan enzim (Tabel 126-1).
ET|OLOG|. Cacat granula neutrofil dapat dipisahkan men-
jadi tiga gangguan genetik fenotip: (1) granula azurofilik yang
kekurangan mieloperoksidase (MPO), (2) defisiensi granula
spesifik (DGS), dan (3) sindroma Ch6diak-Higashi (SCH), li-
hat Bab 127. Pemeriksaan imunohistologis menunjukkan ada-
nya disfungsi protein peroksidase pada granula azurofilik neo-
trofil dan monosit (tetapi bukan eosinofil) dari penderita de-
fisiensi MPO. Gen yang terletak pada kromosom 11q22-23, te-
lah diklon dan diurutkan. Dasar kelainan molekuler adalah
cacat sebelum perubahan bentuk yang ditandai dengan jumlah
mRNA yang berkurang tetapi tidak ada perubahan gen MPO
TABEL 126-l Kandungan Cranula Neutrolil
733
yang besar. Granula spesifik gagal terbentuk pada pendahulu
mieloid sumsum tulang yang sedang berkembang pada lima
penderita yang tidak terkait, yang dikenali dengan DGS. Seba-
liknya granula azurofilik terbentuk secara normal. Dasar cacat
molekuler ini belum diketahui.
Cacat granula didapat terjadi pada penderita dengan ane-
mia refrakter, praleukemia, leukemia akut, dan fase blastik
leukemia mielogenosa. MPO dan laktoferin, unsur pokok gra-
nula azurofllik dan granula spesifik, masing-masing berkurang
pada beberapa penderita dengan leukemia mieloblastik akut
dan sindroma mielodisplastik lain dan pada neutrofil neonatu-.
Fosfatase alkali yang defisien pada neutrofil penderita dengan
DGS, tidak ada atau berkurang pada neutrofil penderita de-
ngan leukemia mielogenosa kronis.
PATOGENESIS. MPO adalah sangat penting pada klorinasi
dan iodisasi mikroba yang ditelan oleh neutrofil. Walaupun
kekurangan peroksidase pada neutrofil defisien-MPO, orang-
orang yang terkena biasanya tidak bergejala, walaupun be-.
berapa penderita dengan diabetes mengalami infeksi kandida
yang berulang. Sebagian aktivitas bakterisidal terganggu sela-
ma fase awal pembunuhan in vitro, tetapi sesudah periode be-
berapa jam pembunuhan bakteri efektif dicapai, mungkin oleh
mekanisme non-oksidatif. Penderita dengan defisiensi granula
spesifik-neutrofil mengalami ulkus dan abses kulit kronis ber-
ulang, serta infeksi paru, mendukung pendapat bahwa kumpu-
lan granula spesifik mungkin lebih penting untuk pertahanan
hospes normal daripada kumpulan granula azurofilik. De-
fensin, protein bakterisidal kuat biasanya terdapat dalam gra-
nula azurofilik, adalah hampir defisien secara sempurna pada
penderita dengan GDS. Unsur pokok granula azurofilik lain,
misalnya katepsin G dan elastase adalah normal. Sebaliknya
sel neutrofil penderita SCH kekurangan dua protein sitotoksik
yang terakhir, tetapi jumlah defensinnya normal. Penderita ini
juga mengalami infeksi berulang, selain akibat cacat fungsio-
nal sel fagosit darahnya yang abnormal secara morfologi, juga
karena defisiensi protein granula sitotoksik (Bab 127).
MANIFESTASI KLlNlS. Defisiensi MPO heriditer. Sebagian
besar orang yang terkena tidak menderita sekuele klinis de-
fisiensi yang jelas dari. Insidensnya adalah I di antara 2000
pada orang-orang yang tidak bergejala di Amerika Serikat, dan
insidens serupa tercatat juga di Eropa Barat. Kebanyakan pen-
derita yang mengalami kandidiasis berat juga menderita diabe-
tes melitus atau gangguan pertahanan hospes lain. Kandidia-
sis mukokutan kronis dikaitkan dengan neutrofil yang mempu-
nyai kandungan MPO normal dan aktivitas kandidasidal nor-
mal.
Defisiensi Granula Spesifik Kongenital. Gangguan yang ja-
rang ini terdapat pada lima penderita yang tidak saling terkait.
Riwayat keturunan yang sama ditemukan pada satu penderita.
Secara klinis, semua penderita menderita infeksi kulit dan paru
berulang, seringkali dipersulit dengan ulkus kulit besar yang
lama dan episode bronkopneumonia atau abses paru berulang.
Juga, limfadenitis, otitis, dan mastoiditis terjadi. Mulainya in-
feksi biasanya terjadi dalam usia beberapa tahun pertama.
Baik laki-laki dan wanita dapat terkena, memberi kesan model
pewarisan resesif autosomal. Staphylococcus aureus adalah
spesies bakteri yang paling sering dibiakkan, tetapi berbagai
mikroba gram negatif juga Candida albicans telah diisolasi
 734 BAGIAN XIV I Sistem Imunologis dan Gangguannya
dari lesl. Dengan penaralaksanaan yang teliti, penderita ini da-
pat bertahan hidup menjadi dewasa muda.
TEMUAN LABORATORIUM DAN DIAGNOSIS. Hitung darah
lengkap rutin mungkin tidak memberi kesan adanya cacat gra-
nula neutrofil, kecuali bila hemogram yang diberi pewarnaan
de,.gan Wright diperiksa secaha teliti. DGS ditandai oleh nuk-
leus bilobus pada lebih daripada 80% neutrofil, menyerupai
anomali Pelger-Huet. Yang terakhir ini tidak disertai dengan
gejala-gejala klinis atau cacat fagosit fungsional. Lagipula pa-
da DGS ada penurunan yang mencolok pada granularitas sito-
plasma karena kekurangan granula spesifik. Fosfatase alkali
leukosit dan pewaraan sitokimia peroksidase memperkuat ti-
dak adanya fbsfatase alkali dan adanya peroksidase granula
azurofilik. I-aktoferin, unsur pokok granula spesifik lain juga
tidak ada, ketika digunakan imunositokimia yang sesuai. Seba-
liknya. penderita dengan defisiensi mieloperoksidase herediter
at4u didapat menderita defisiensi aktivitas peroksidase parsial
atau total, tetapi pengecatan fosfatase alkali normal. Kadang-
kadang penderita dengan SCH ditemukan karena adanya gra-
nula raksasa pada pewarnaan rutin hemogram dengan Wright.
Granula berukuran lebih besar dan kurang simetris dibanding-
kan dengan granula toksik yang terwarnai mencolok atau ben-
da-benda Dohle yang sering ada pada neutrofil penderita in-
flek"i. Granula hasil penggabungan progresif granula azuro-
filik dan spesifik dibentuk selama mielopoesis. Neutropenia
sedang akibat penghancuran sel mieloid intrameduler sering
ditemukan pada awal perjalanan penyakit dan dapat turut me-
nyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi.
Fungsi fagosit tidak normal pada ketiga gangguan granula
(lihat Tabel 125-l). PMN defisien.MPO memperlihatkan ha-
nya ada cacat kecil dalam pembunuhan S. aureus, sedangkan
pembu.uhan C. albicans jauh lebih terganggu. Kelainan res-
pons kemotaktik neutrofil DGS disertai dengan kenaikan
pen gaturan reseptor yan g tergan g gu untuk kemo atr aktan f- m e t -
leuphe dan reseptor adherens iC3b. Tidak adanya komponen
sitokrom b granula spesifik dapat menjelaskan gangguan pele-
pasan dan sumbangan superoksida (O.2), bersama dengan ke-
kurangan defensin dan laktoprin, pada gangguan pembunuhan
bakterisidal.
DIAGNOSIS BANDING. Gangguan seperti yang disebutkan
dalam Bab 125 pada setiap penderita infeksi piogenik dan ja-
mur berulang yang kronis harus dipertimbangkan.
PENGOBATAN. Umumnya tidak ada terapi yang diperlukan
untuk penderita dengan defiiiensi MPO. Pengobatan penderita
DGS serupa dengan pengobatan yang diberikan pada penderita
cacat fagosit fungsional lain (lihat Bab 125). Dengan penggu-
naan antibiotika intravena yang sesuai dan drainase abses, pen-
derita ini dapat hidup menjadi dewasa.
NASIHAT GENETIK. Cacat granula neutrofil meliputi keada-
an kea^ekaragaman klinis yang berkisar dari defisiensi MPO
tidak bergejala sampai fase percepatan SCH yang mematikan.
Pemberian nasihat memerlukan informasi berbagai perjalanan
klinis penyakit ini, semua diwariskan sebagai corak resesif
autosomal.
Gallin JI: Neutrophil specific granule deficiency. Annu Rev Med 36:263,
198-s.
Ganz T, Metcalf JA, Gallin JI, et al: Microbicidal cytotoxic proteins of neutro-
phils are deficient in two disorders: Chbdiak-Higashi syndrome and,,spe-
c;fic" granule deficiency. J Clin Invest 82:552, 1988.
Nauseef WM: Myeloperoxidase deficiency. Hematol Oncol Clin Nonh Arn
2:135. 1988.
I Bee I2l
Sindroma Ch d diak- Higashi
Robert L. Baehner
Gangguan resesif autosom yang jarang ini pada mulanya
diketahui sebagai satu gangguan yang pada leukositnya me-
ngandung granula sitoplasma raksasa (lihat Bab 126). Seka_
rang diketahui sebagai penyakit seluler menyeluruh yang me-
ngenai semua sel pembawa-gr-anula.
ET|OLOGI. Kelainan dasar yang mendasari fungsi neutrofil
pada sindroma Chddiak-Higashi belum diketahui, rerapi peru_
bahan fusi membran mungkin penting. Satu hipotesis yang
menyatukan penyimpangan fungsional gangguan ini adalah
bahwa ketidakstabilan membran abnormal menyebabkan fusi
tidak terkendali.dan cacat lain, temasuk ketidakmampuan
neutrofil untuk bergerak secara normal dan mengkonsentrasi_
kan serotonin ke dalam trombosit dan enzim hidrolitik keda-
lam lisosom neutrofil.
PATOFISIOLOGI. Melanosit yang berisi melanosom raksa-
sa; menyebabkan kegagalan pembagian pigmen. Karenanya
penderita menampakkan albinisme parsial yang melibatkan
kulit dan rambut. Sel Schwann juga berisi granula raksasa,
agaknya membantu menyebabkan neuropati sentral dan perifer
yang mencolok yang mengenai banyak dari penderita ini pada
tahun-tahun kemudian. Tanda penyakit lain adalah adanya
granula raksasa azurofil dan spesifik pada neutrofil yang ber-
sirkulasi. Pembentukan granula raksasa ini teladi di dalam si-
toplasma selama mielopoesis pendahulu mieloid, tetapi
kebanyakan dari pendahulu mieloid ini mati dalam sumsum
tulang dan menghasilkan neutropenia sedang. penambahan ke-
rentanan terhadap infeksi sebagian dapat dijelaskan oleh neu_
tropenia dan sebagian oleh kemotaksis, degranulasi, dan ak_
tivitas bakterisidal sisa neutrofil yang kurang sempurna. In-
feksi biasanya ditemukan pada mereka yang menderita sin-
droma Chbdiak-Higashi yang melibatkan kulit, saluran perna_
fasan, dan membrana mukosa dan disebabkan oleh bakteri
gram-positif serta gram negatif. Limfosit berisi granula sito_
plasmik raksasa dan berfungsi buruk pada sitolisis sel tumor
yang ditengahi sel-tergantung-antibodi. Fungsi sel pembunuh
alami juga terganggu, yang mungkin akibat kekacauan sekresi
granula abnormal yang ditemukan dalam sel ini, dan dapat
menjelaskan mengapa pada beberapa penderita berkembang
menjadi keganasan.
Penderita dengan sindroma Chddiak-Higashi (SCH) mem_
punyai waktu.perdarahan yang memanjang walaupun angka
trombosit normal karena agregasi trombosit terganggu dan di_
sertai dengan defisiensi granula yang berisi adenosin difosfat
dan serotonin. Ada juga kecenderungan khas. untuk terjadinya
proliferasi limfohistiolitik (dikenal sebagai
fas e aks ele rasi) da_
lam sistem retikuloendotelial, yang memperkuat neutropenia
yang telah ada dan menyebabkan pansitopenia. proliferasi ini
 128 I Gangguan Motilitas dan Kemotaksis Sel
disertai dengan infeksi bakteri dan virus berulang, demam, dan
kelemahan. Biasanya berakibat kematian. Mulainya fase yang
dipercepat dapat terkait dengan ketidakmampuan penderita ini
dalam menampung dan mengendalikan virus Epstein-Barr dan
menimbulkan tanda-tanda yang menyerupai tanda-tanda sin-
droma hemofagositik akibat virus.
MANIFESTASI KLlNlS. Penderita dengan sindroma ini me-
ngalami permulaan gejala-gejala pada masa anak awal. Mani-
f'estasi yang ada termasuk fotofobia, nistagmus berputar, ber-
tambahnya refleks merah, albinisme parsial dibanding dengan
anggota keluarga lain, ginggivitis berulang, dan periodontitis.
Warna rambut bervariasi dari pirang sampai coklat hitam teta-
pl mempunyai warna keperakan yang terutama mencolok pada
cahaya terang. Infeksi mengenai kulit, membrana mukosa, dan
saluran pernafasan serta terjadi berulang. Bakteri gram-positif
dan gram-negatif dapat dibiakkan dari tempat infeksi, Staphy-
lococcus aureus dan streptokokus hemolitikus merupakan
penyebab infeksi yang paling lazim. Penderita yang terkena
juga mempunyai waktu perdarahan yang memanjang dengan
angka trombosit normal karena cacat agregasi trombosit yang
terkait dengan defisiensi penyimpanan kumpulan ADP dan se-
rotonin. Jika penderita bertahan hidup sampai masa dewasa,
pada mereka dapat terjadi cacat neurologis motor dan sensoris
te"masuk neufopati syaraf kranial dan perifer. Dapat juga ter-
jadi ataksia, kelemahan otot, menurunnya hantaran neuron mo-
torik, kelainan elektroensefalogram difus, dan kejang-kejang.
Penderita yang terkena dapat meninggal setiap saat karena apa
disebut fase percepatan penyakit, yang terjadi pada 85Vo pen-
derita. Kejadian yang mempercepat pencetusan fase memati-
kan ini dapat dikaitkan dengan infeksi virus Epstein-Barr atau
virus limfotropik lain, yang menghasilkan gambaran seperti
limfoma dengan demam, pembesaran limfonodi yang meluas,
hepatosplenomegali, dan pansitopenia. Sepsis sering terjadi
pada stadium penyakit ini, seperti perdarahan masif didalam
otak atau saluran gastrointestinal. Neutropenia, hasil dari pen-
gasingan makrofag dalam sumsum tulang, hati, dan lien, juga
dapat menampakkan mulainya fase yang dipercepat.
PENEMUAN LAB0RATORIUM DAN DIAGNOSIS. Penderira
SCH mempunyai kelainan kemotaksis, dan daya bunuh berku-
rang karbna tertundanya fusi kelainan granula abnormal de-
ngan fagosom yang berisi mikroba yang tercerna. Ungkapan
rereptor iC3b sangat berkurang, suatu kenyataan yang mung-
kin memainkan peran tambahan dalam menurunkan aktivitas
rnotilitas, kemotaksis, dan bakterisidal. Sel mengalami suatu
penambahan pelepasan superoksida (O.2) serupa dengan yang
ditemukan pada neutrofil defisien-mieloperoksidase. Lagipula,
penderita SCH mempunyai cacat agregasi trombosit karena
kekurangan simpanan kumpulan ADP dan waktu perdarahan
memanjang. Limfosit berisi granula raksasa dan berfungsi bu-
ruk pada uji lisis sel tumor tergantung-antibodi dan aktivitas
sel pembunuh alami. Identifikasi granula lisosom besar dalam
leukosit dan melanosoma raksasa dalam melanosit dan akar
rambut dapat memperkuat diagnosis.
Fase percepatan SCH disertai dengan serokonversi dan ke-
lainan respons antibodi terhadap virus Epstein-,Barr. Antibodi
terhadap antigen kapsid virus dan antigen awal mencapai ka-
dar yang tinggi dan menetap, mendukung dugaan infeksi virus
yang terus-menerus.
735
PENGOBATAN. Terapi untuk SCH fase stabil mencakup
manajemen infeksi yang sesuai. Asam askorbat telah mempel
baiki status klinis dan fungsi fagosit beberapa penderita. Wa-
laupun antibiotik bermakna selama infeksi akut, penggunaan
profilaksisnya belum terbukti efektif pada penderira dengan
SCH. Kortikosteroid, vinkrisrin, dan siklofosfamid telah digu-
nakan dalam pengendalian fase percepatan dan penghentian
proses infiltratif, tetapi tidak efektif dalam me.nghentikan ke-
majuan penyakit. Namun, asiklovir 500 mg/m2 tiga kali sehari
bersama dengan prednison 2 mg/kg/24 jam telah memberikan
perbaikan demam, pansitopenia, dan koagulopati sementara
pada penderita dengan gangguan yang memarikan ini. Trans-
plantasi sumsum tulang berhasil dilakukan pada lima penderita
yang mendapatkan sumsum tulang cocok-Hl-A pada awal pe-
nyakitnya sebelum fase percepatan menjadi sempurna. Trans-
plan yang tidak cocok tidak berhasil.
I Bne l2B
Gangguan Motilitas dan
Kemotaksis Sel
Robert L. Baehner
Migrasi neutrofil dari sirkulasi ke tempat-tempat radang
menyebabkan akumulasi eksudat yang menimbulkan tanda-
tanda klinis radang dan infeksi. Penarikan sel ke bahan kimia
dikenal sebagai kemotaksis. Untuk terjadi kemotaksis normal,
sederetan kejadian rumit harus dengan teliti dikoordinasi. Fak-
tor kemotaktik harus dihasilkan dalam jumlah yang cukup un-
tuk membentuk kisaran panjang penurunan (gradient) kemo-
taktik. Selanjutnya, neutrofil harus mempunyai reseptor untuk
berbagai agen kemotaktik dan mekanisme unruk melihat aral,
penurunan kemotaktik. Alat kontraktil, yang terdiri atas aktin
dan protein terkait-aktin lain, memungkinkan sel berubah ben-
tuk dan bergerak pelan dari mikrovaskuler ke tempat infeksi.
Karena kerumitan respons kemotaktik, tidak mengherankan
bahwa kemotaksis neutrofil yang tertekan ditemukan pada se-
jumlah besar keadaan klinis. Gangguan ini digolongkan sesuai
dengan kemotaksis yang diduga lerganggu (Tabel 128-l). Na-
mun, cacat kemotaktik yang ditemukan pada banyak gangguan
ini sedikit turut menyebabkan penurunan resistensi terhadap
infeksi bakteri.
Penderita dengan gangguan kemotaktik dapat terinf'eksi
oleh berbagai mikroorganisme, termasuk bakteri gram-positii'
dan gram-negatif serta jamur. Staphylococcus aureus adalah
bakteri yang paling sering terlibat. Secara khas, yang terlibar
adalah kulit, ginggiva, mukosa, dan limfonodi regional. Sering
ada infeksi saluran pernafasan, tetapi sepsis jarang. Walaupun
sel bergerak lambat di ruang kemotaktik, mereka berakumu-
lasi dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan nanah pada
tempat radang. Adalah tidak jarang terdapat tanda-tanda dan
gejala-gejala infeksi lambat, karena sampainya fagosit sering
terlambat. Infeksi harus diobati dengan tepat.
736 BAGIAN
TABEL 128-l Gangguan Kemotaksis Neutrofil
timft-te.i=1.:-,i'b
.::::::::::i::::::ra;:la:.t:,rl;::is,:,i.:i::1:,::-:.]:.:
,.;-i:tir:tl iiiiriit:[..:r:j'-l.i::i:::,,..:
I Bee I29
P eny akit Granulomato sis
Robert L. Baehner
Penyakit granulomatosis kronis (Chronic granulomatosis
disease = CGD) adalah gangguan fungsi fagosit yang paling
sering diturunkan.
ETIOLOGI. Peranan mikroba katalase positif yang sangat
penting pada serbuan pernafasan (yang terjadi beberapa detik
sesudah pengaktifan fagosit) saat pemusnahan kuman menjadi
jelas dari penelitian penderita dengan CGD. NADPH oksidase
yang mengkatalisis serbuan pernafasan hanya ditemukan di
dalam fagosit dan tetap berada dalam keadaan dorman jika ti-
dak diaktifkan oleh berbagai rangsangan partikel dan rang-
sangan larut, sepefii mikroba yang diopsonisasi dan peptida
kemotaktik. Rangsangan ini membangkitkan sistem transport
elektron transmembran dimana NADPH pada sisi sitoplasma
XIV I Slstem lmunologis dan Gangguannya
membran mengurangi oksigen melalui sederetan reaksi yang
melibatkan flavin adenin dinukleotid (FAD), beberapa kofak-
tor larut, dan sitokrom b terkait-membran. Oksigen dikurangi
melalui pengurangan univalen anion superoksida dan dengan
cepat diubah menjadi hidrogen peroksidase dan radikal hi-
droksil. Dua produk terakhir diduga merupakan alat utama un-
tuk terjadinya pembunuhan mikroba atau cedera jaringan.
Komponen-komponen kompleks NADPH oksidase fagosit di-
sajikan pada Gambar 129-1. Komponen membran suatu hemo-
protein heterodimer dengan subunit 91 kD dan 22 kD, me-
merlukan setidak-tidaknya dua komponen protein sitosolik 47
kD dan 67 kD untuk memperoleh aktivitas oksidase maksimal.
Bentuk penyakit yang diwariskan secara terkait-X dan auto-
som disertai dengan kehilangan komponen atau subunit (Tabel
129-1). Gen CGD terletak pada kromosom X sebelah proksi-
mal gen distrofi muskularis dan di sebelah distal gen ornitin
ftanskarbamilase pada pita Xp2l. Protein yang dikode oleh gen
iiidiait$lt
X-CGD sinonim dengan subunit 91-kD kompleks sitokrom b.
Reservoir sitokrom b (-80-907o) ditemukan pada granrila
spesifik-neutrofil dan ditranslokasikan ke membran pada akti-
vasi sel. Subunit membran 22-kD luga telah berhasil diklon.
PATOLOGI. Granuloma khas, bersama dengan fagosit, sel
raksasa, dan kadang-kadang histiosit berpigmen yang dimuati
lipid, dapat berkembang dalam setiap sistem organ. Paru-paru,
kulit, limfonodi, hati, limpa, dan tulang dapat terkena dan di-
sertai dengan abses atau granuloma. Tampaknya cacat dasar
aktivasi dalam oksidase fagosit yang menimbulkan reaksi ra-
dang kronis dan menetap pada jaringan karena tersemai de-
ngan mikroba hidup.
MANIFESTASI KLlNlS. Kebanyakan penderita memperlihat-
kan tanda-tanda dan gejala infeksi piogenik kronis dan beru-
:.;:ritri+
Sitokrom b
Kronis
o,,*":-'.1rCffi:lT )t (NBr)
SOD
c Hroz
Gambar 129-1. Kompleks NADPH oksidase neutrofil manusia terdiri atas
dua subunit membran sitokrom b, subunit c (22 kD) dan subunit B (91 kD),
dan dua kofaktor sitosolik (67 kD) dan (47 kD), diperlukan untuk penyerbuan
pernafasan. Keluarga protein ras terlarut rac-2 (tidak tampak) juga diperlukan.
NADPH berperan sebagai substrat untuk pengurangan (reduksi) oksigen pada
superoksida O' yang selanjutnya dengan cepat didismutasi secara spontan
atau oleh superoksida dismutase (SOD) menjadi hidrogen peroksida (H,O,).
Superoksida diukur dengan pengurangan nitroblue tetrazolium (NBT).
NADPH dihasilkan dari glukose-6-fosfat melalui pintas heksosa monolosfar
oleh glukose-6-fosfat dehidrogenase (G-6-PD).
 129 I Penyakit Granulomatosis Kronis
TABEL 129-1 Klasifikasi dan Insidens CGD Berdasarkan pada Cacat Molekuler Neutrofil
I iA'ii1i:
:.r::1dd::::::::::::,:.,':: ir.
:::.:]:|:\:::::::::::::l
lang selama usia 2 tahun pertama. Bentuk penyakit yang lebih
ringan digambarkan mulai terjadi pada usia belasan tahun atau
bahkan pada masa dewasa. Limfadenopati terjadi pada hampir
semua kasus. Tanda yang lazim adalah pembesaran limfonodi
leher berulang, yang memerlukan insisi dan drainase. Hepato-
megali dan splenomegali terjadi kemudian, dan sering menan-
dakan adanya abses hepatis atau perihepatis atau pembentukan
granuloma. Pneumonia kronis atau berulang dengan mikroba
yang tidak lazim misalnya, Serratia marcescens, seringkali
terjadi. Abses subkutan, furunkulosis kulit berulang, dermatitis
eksematoid, dan impetigo sekitar orifisum dapat memperlihal
kan manifestasi yang melibatkan sistem kulit. Pembentukan
granuloma dapat menyebabkan penyumbatan jalan keluar eso-
fagus, pilorus, atau uretra. Riwayat diare menetap dapat me-
nunjukkan kolitis granulamatosa. Abses perianal atau saluran
fistula rektal dapat terjadi. Osteomielitis pada banyak tempat
atau pada tulang kecil tangan dan kaki juga sering ditemukan.
Ir-leksi membran mukosa lebih kurang lazim daripada pada
penderita dengan gangguan kemotaktik, tetapi konjungtivitis,
rhinitis, dan stomatitis terjadi pada penderita ini.
PENEMUAN LABORATORIUM DAN DIAGNOSIS. Neutrofil
penderita dengan CGD memperagakan kemotaksis, fagosito-
sis, dan degranulasi, tetapi neutrofil tidak menghasilkan anion
superoksid, atau mereka tidak membunuh mikroba katalase-
positif. Biakan dari tempat-tempat yang terinfeksi akan meng-
isolasi Staphy Loc oc cus aureus, Klebs iella, Aerobacter, Es che-
richia coli, Shigella, Salmonella, Pseudomonas, Serratia
marcescens, Candida albicans dan Aspergillus danjamur lain-
nya. Organisme penghasil-peroksida katalase-negatif yang la-
zim seperti Streptococcus dan Haemophilus influenzae tidak
terisolasi, karena cacat bakterisidal mendasar pada CGD ada-
lah tiadanya hidrogen peroksida dan hasil samping oksigen
tereduksi yang terkait pada vesikula fagosit. Uji bakterisidal in
vitro memperkuat dugaan cacat yang selektif tetapi berarti pa-
da pembunuhan bakteri. Reduksi nitroblue retrazolium (NBT)
te.rp merupakan suatu metode skrining yang cocok untuk an-
ion superoksida yang cukup (O.z) selama aktivasi fagosit dan
deteksi CGD. Penentuan angka pembentukan superoksida pa-
ling baik dilakukan dengan menggunakan metode reduksi feri-
sitokrom. Walaupun kebanyakan penderita dengan CGD gagal
menghasilkan superoksida, mutasi bentuk terkait-X maupun
bentuk autosom menghasilkan bentuk penyakit yang lebih ri-
ngan, dimana beberapa superoksida atau NBT dibentuk pada
keadaan aktivasi sel yang sesuai.
Pada pengidap penyakit terkait-X, sekitar setengah dari
jumlah seluruh neutrofilnya terkena, sedangkan setengah yang
lain dapat mereduksi NBT secara normal. Hal ini sesuai de-
ngan hipotesis Lyon. Kebanyakan pengidap wanita tampaknya
sehat dan tidak menderita infeksi berulang. Sedikit yang men-
737
Sitolcrornib.i
d{ft.'ui. Uhs$itan iu.n$liiirsitit i r
ft; ',
$un$si krad,U
Faktor sirosolik 47 kD ddak tda
Aoa : Faktor siroiolik 67 kD ridak ada
Tidak adi ?Ungkapan subunit sirokrom b 22 kD
derita lesi kulit seperti-lupus dengan fotosensitivitas, pleuritis,
dan stomatitis. Orangtua dari anak yang menderita bentuk
CGD resesif autosom menunjukkan hasil uji NBT normal.
CBC menunjukkan leukositosis neutrofil yang sesuai sela-
ma infeksi. Anemia infeksi kronis berkorelasi dengan luasnya
radang. Laju endap darah biasanya meningkat. Imunoglobulin
notmal sampai naik. Kelainan rontgen dada terjadi pada 90Vo
penderita. Sken hati-limpa dan sken tulang masing-masing
membantu dalam mengetahui adanya abses hati dan osteo-
mielitis. Pemeriksaan ultrasonografi, endoskopi, dan kontras
biasanya membuktikan kebenaran dugaan adanya penyum-
batan ruang lambung. Sistouretrogram menunjukkan keterli-
batan granulomatosa kandung kemih pada beberapa kasus.
DIAGNOSIS BANDING. Karena adanya kemungkinan sebar-
an tempat-tempat infeksi pada CGD, maka hal ini harus di-
pikirkan pada setiap anak dengan limfadenitis servikal ber-
ulang yang tidak dapat diterangkan, abses hati, arau osteo-
mielitis bakterial sebagai dasar untuk infeksi primer. Abses
atau granuloma paru kadang-kadang dapat dikacaukan dengan
tuberkulosis atau penyakit jamur lain seperti histoplasmosis
dan koksidioidomikosis. Semua gangguan ini dibahas pada
Diagnosis Banding dalam Bab 125 dan harus juga dipertim-
bangkan. Pengamatan fungsi kemotaksis fagosit, pelepasan
anion superoksida (uji NBT), pembunuhan bakteri, imunoglo-
bulin serum kuantitatif, dan kadar komplemen harus memung-
kinkan pembedaan kelompok gangguan ini.
PENGOBATAN. Walaupun hasilnya masih belum terbukti
profilaksis jangka panjang menggunakan trimetoprim-sulfa-
metoksazol (TMP-SMZ) tampaknya menambah lamanya masa
bebas-infeksi. Satu seri pengobatan pendek menunjukkan man-
faat yang berarti dalam mengurangi manifestasi klinis dar-
jumlah isolat yang menyebabkan infeksi, bila TMp-SMZ di-
berikan selama masa anak awal sebelum fokus infeksi kronis
berkembang sepenuhnya. Episode infeksi akut harus ditatalak-
sana secara agresif dengan mengisolasi mikroba penyebab,
memberikan antibiotika intravena yang tepat, dan mengguna-
kan transfusi granulositjangka pendek (rata-rata I minggu) se-
cara selektif untuk mencapai pengendalian infeksi menetap,
terutama bagi mereka yang terinfeksi dengan bakteri gram-
negatif. Penyumbatan saluran keluar lambung dan sistitis
granulomatosa telah berhasil ditangani menggunakan terapi
antimikroba dan prednison yang lama.
Didasarkan pada penelitian in vitro, yang menunjukkan kd-
mampuan interferon- menambah pembentukan anion super-
oksida secara sederhana (antara 1 dan I\Vo) pada neutrofil
penderita CGD yang lebih ringan, pengobatan in vivo penderi-
ta yang sama ini dengan interferon- disertai dengan perbaikan
yang serupa pada pelepasan anion superoksida oleh neutrofil
yang diisolasi selama pengobatan. Respons in vivo yang mem-
 738 BAGIAN XIV a Sisfem lmunologis dan Gangguannya
baik juga diamati pada beberapa penderita dengan respons in
, vitro negatif. Penelitian multisenter luas menunjukkan bahwa
interferon-y yang diberikan secara subkutan dalam dosis 0,05
mg/m' tiga kali semiqggu mengurangi jumlah infeksi baru dan
memperbaiki respons terhadap infeksi yang sedang berlang-
sung.
Reaksi transfusi serius telah terjadi pada penderita dengan
CGD yang kekurangan antigen sel darah merah terkait-Kell,
antigen yang disebut fenotip Mcleod. Sebelum transfusi, pen-
de,ita dengan CGD harus diuji untuk mengetahui adanya anti-
gen Kell.
Transplantasi sunisum tulang telah dilakukan pada bebera-
pa penderita dengan keberhasilan yang terbatas. Terjadi peno-
lakan cangkok dan pencangkokan sebagian. Kini sedang dila-
kukan upaya memberikan terapi gen somatis dengan menggu-
nakan pemindahan gen X-CGD cDNA.
NASEHAT GENETIKA. Darah tali pusar dan plasenta yang
diambil dengan fetoskopi dapat menegakkan diagnosis CGD
dengan menggunakan uji slide NBT. Beberapa pemeriksaan
DNA molekuler yang mampu mendeteksi proporsi polimorfis-
me genom DNA yang relatif tinggi dan yang sangat erat ter-
kait dengan gen X-CGD mungkin berguna dalam mengenali
janin laki-laki berisiko dengan menggunakan biopsi villus ko-
rion. Analisis yang berkaitan memerlukan sampel DNA dari
tiga generasi dan pembatasan fragmen panjang polimorfisme
DNA ibu dan DNA orangtua ibu. Lagipula status pengidap h4-
rus dikenali dengan uji NBT atau dengan mendapatkan ri-
wayat saudara-saudara sekandungny a y ang terkena. Pemerik-
saan untuk mengenali polimorfisme DNA pada gen X-CGD
memberi harapan paling besar untuk perbaikan hasil diagnosis
prenatal.
.Brown
CC, Gallin JI: Chemotactic disorders. Hematol Oncol Clin Nonh Am
2:61,1988.
Forrest CB, Forehand JR, Axtell RA, et al: Clinical features and current man-
agemFnt of chronic granulomatous disease. Hematol Oncol Clin North Am
2:253,1988.
Hill HR: Biochemical, structural, and functional abnormalities of polymorpho-
nuclear leukocyte in the neonate. Pediatr Res 22:375,1987.
Orkin SH: Molecular genefics in chronic granulomatous disease. Ann Rev Im-
munolT:277,1989.
Smith RN, Cumutte JT: Molecular basis of chronic granulomatous disease.
Blood 77:673, t991.
The Intemational Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group:
A controlled trial of interferon gamma granulomatous disease. N Engt J
Med 324:509, 1991.
I Bee 130
Gangguan M etab olisme Oksidatif
Neutrffi dan Fungsi-fungsi l-ain
Robert L. Baehner
GLUKOSA-o-FOSFAT DEHTDROGENASE BEHAT (c_6_pD
=
Glukose-6-Phosphate Dehydrogenase). Beberapa penderita de-
ngan defisiensi.G-6-PD yang sel darah merahnya berbentuk
Kaukasus mempunyai neutrofil dengan aktivitas G-6-pD
kurang dari 5Vo. Pada aktivitas sekitar l7o, NADpH, substrat
untuk reaksi oksidase, menjadi pembatas kecepatan dan me-
nyebabkan fenotip klinis yang menyerupai CGD (lihat Gbr.
129-l). Anion superoksida tidak dihasilkan selama aktivasi
. neutrofil, sehingga sistem fagosit ini gagal mereduksi nj-
troblue tetrazolium (NBT). Aktivitas G-6-PD sebesar 5Vo akan
menyebabkan kelainan hasil uji NBT in vitro dan pembunuhan
bakteri, tetapi biasanya tidak menyebabkan penyakrt klinis.
Orang Amerika kulit hitam dengan defisiensi G-6-pD pada sel
darah merah mempunyai kadar enzim normal dalam neutro-
filnya.
GLUTATION REDUKTASE. Enzim flavin ini mengkaralisis
reaksi NADPH dan mengoksidasi glurarion (GSSG). Defisi-
ensinya menimbulkan anemia hemolitika. Walaupun anak ti-
dak menderita infeksi, serbuan neutrofil pada.saluran perna-
pasan dapat dipersingkat bila terangsang.
GLUTATION SINTETASE. Sintesis glutation, suatu anrioksi-
dan kuat yang terdapat dalam kadar yang tinggi pada kebi-
nyakan sel tubuh termasuk leukosit, terjadi dalam dua lang-
kah: (1) glutamin dan sistein, oleh kerja y-glutamil sistein sin-
tetase, membentuk glutamil-sistein, dan (2) glisin ditambah
dengan kerja glutation sintetase membentuk glutation. Tidak
adanya enzim yang kedua menyebabkan anemia hemolitik,
otitis berulang, dan kelainan in vitro dalam pembunuhan bak-
teri pada anak dengan cacat yang amatjarang terjadi ini.
HIPERIMUNOGLOBULIN E (SINDROM JOB). Gangguan yans
jarang terjadi ini ditandai dengan kadar IgE serum yang sangar
tinggi dan infeksi kulit serta saluran sinopulmonal berat ber_
ulang juga ekzema kronis yang timbul pada usia g minggu
pertama (lihat juga Bab 119.13). Infeksi ini terletak di dalam
jaringan subkuta4, dan dapat menyebabkan pneumonia, osteo_
mielitis, artritis, dan abses viseral. Tanda klinis yang menyer_
tai adalah rinitis alergika, wajah kasar, keratokonjungtivitis,
asma, dan pertumbuhan yang lambat. Organisme yang paling
'sering yang berasal dari abses adalah Staphylococcus aureus
dan Candida albicans tetapi Haemophilus influenzae, Strepto-
coccus pneumoniae, bakteri usus gram negatif dan virus her-
pes juga menyebabkan infeksi. pemeriksaan laboratorium me_
nunjukkan eosinofilia berat, kenaikan serum IgE yang ekstrem
dengan spesifisitas terhadap S. aureus dan C. albicans serta
kompleks imun yang berisi IgE, berbagai cacat kemotaksis
pada neutrofil dan monosit, dan tidak adanya hipersensitivitas
lambat pada uji kulit untuk mengingat antigen secara in vivo
disertai dengan tidak adanya proliferasi limfosit secara in vitro
dalam responsnya terhadap antigen yang sarria. .
Cacat kemotaksis dapat disebabkan sekresi bahan peng-
hambat kemotaktik dari sel mononuklear. Infeksi berulang da-
pat terjadi karena berlebihannyajumlah IgE nonprotektif yang
diarahkan melawan S. aureus dan organisme infeksi lain ber-
samaan dengan tidak cukupnya sintesis antibodi IgG protektif
melawan organisme yang sama.
Pengobatan harus dilakukan secara agresif. profilaksis
menggunakan gamaglobulin secara intravena mungkin mem_
bantu. Abses harus dibedah dan didrainase, dan gunakan anti-
biotik atau antijamur atau antivirus intravena berdasarkan hasil
biakan.
FUNGSI NEUTROFIL NEONATUS. Beberapa pengamatan
klinis dapat dihubungkan dengan daerah disfungsi selektif
 131 I Kelainan Leukosit yang Diwariskan
neutrofil neonatus: (1) insidens sepsis dan meningitis yang
tinggi, terutama hasil akhir yang buruk akibat neutropenia be-
rat dan pengosongan cadangan neutrofil sumsum tulang; (2)
jumlah neutrofil sedikit di dalam alveoli neonatus yang me-
ninggal karena pneumonia; dan (3) kejadian infeksi kulit de-
ngan S. aureus dan C. albicans yanglazim terjadi di unit pe-
rawatan intensif neonatus. Salah satu kelainan yang paling co-
cok yang diamati adalah penurunan migrasi leukosit, sebagai-
mana diukur dengan Rebuck skin window dan respons terha-
dap rangsang kemotaktik. Respons motil sel fagosit sebagian
tergantung pada kemampuan membran sel untuk berubah ben-
tuk dan kemampuan sel menambah daya pelekatannya pada sel
endotel dan permukaan lain dalam responsnya terhadap isyarat
kemotaktik. Hal ini tidak sempurna pada neonatus. Gerakan
reseptor lektin atau tempat adhesi pada permukaan membran
neutrofil neonatus yang terganggu dan translokasi reseptor C3
dari granula spesifik ke permukaan membran yang terganggu
mungkin turut menyebabkan cacat kemotaktik neutrofil neo-
natus. Aktivitas bakterisidal pada neutrofil dari neonatus yang
stres juga hilang, walaupun serbuan pernafasan dan kemampu-
an sel-sel tersebut untuk menghasilkan superoksida dan hidro-
gen peroksida diperlihara. Pengurangan kandungan azurofilik
mieloperoksidase dan kandungan granula spesifik seperti lak-
toferin dapat turut menyebabkan disfungsi.
Pemberian transfusi neutrofil donor dewasa untuk pengo-
batan sepsis neonatus masih dalam perdebatan (lihat Bab 98.1).
Terapi masa depan yang memberi harapan pada neonatus. yang
akan datang dari pengamatan baru-baru ini menemukan bahwa
faktor-perangsang-koloni-makrofag-granulosit manusia rekom-
binan dan faktor perangsang-koloni-granulosit masing-masing
merangsang produk neutrofil/monosit dan neutrofil sumsum
tulang; mempermudah pelepasan neutrofil dari sumsum tu-
lang; ungkapan reseptor kemotaktik (C3) utama serbuan per-
nafasan; dan merangsang respons fagosit pada sel dewasa.
I Bee I3l
Kelainan Leukosit yang
Diwariskan
Robert L. Baehner
Dari neutrofil dalam darah orang normal, 907o mempunyai
dua sampai empat segmen. Hanya sekitar 5Vo tidak bersegmen
(batang), dan kurang dari 5Vo mempunyai lima segmen atau le-
bih. Bertambahnya bentuk tidak bersegmen, atau pergeseran
ke kiri, biasanya menunjukkan infeksi atau radang, sedang
bentuk hipersegmentasi atau bergeser ke kanan biasanya terja-
di pada anemia megaloblastik akibat defisiensi asam folat atau
vitamin Bl2.
HIPERSEGMEN NEUTROFIL HERIDITER DAN LEUKOSIT
NEUTHOFIL RAKSASA HERIDITER. Hipersegmentasi neutrofil
diwariskan sebagai sifat dominan autosom; tidak ada kelainan
klinis lain yang menyertai yang telah diuraikan. Homozigot
739
pada keadaan ini mempunyai rata-rata indeks inti melebihi
empat lobus/sel; sebagai lawan dari jumlah normal sedikit ku-
rang dari tiga.
Neutrofil raksasa dapat diwariskan sebagai sifat dominan
autosom tanpa disertai gangguan lain. Neutrofil raksasa mem_
punyai volume dua kali volume neutrofil normal. Sel-sel inr
juga bersegtmen banyak dengan enam sampai l0 lobus/neu-
trofil.
HTPOSEGMENTAST HERtD|TER (ANoMAL| PELGER_ HU6T).
Anomali ini ditandai dengan kegagalan perkembangan lobus
normal sel granulosit. Khas, neutrofil matang ini mempunyai
satu atau dua lobus/nukleus dan berbentuk bundar, halter, atau
kacang tanah. Gangguan ini diwariskan dengan sifat dominan
autosom, biasanya tidak disertai dengan kelainan kongenital
lain, dan tidak tampak mempengaruhi fungsi neutrofil. pende_
rita dengan defisiensi granula spesifik juga menampakkan
anomali Pelger-Huet, dan gangguan ini disertai dengan fungsi
neutrofil yang terganggu dan infeksi klinis.
ANOMALIALDER.REILLY. Pada keadaan ini, yang kemung-
kinan dipindahkan sebagai sifat resesif autosom, granulasi
neutrofil lebih besar dan terwarnai lebih mencolok daripada
normal. Granula jelas berwarna lembayung muda atau tiru,
dan karenanya mudah dibedakan dari eosinofil. Sebagian kecil
penderita dengan mukopolisakaridosis dapat menunjukkan
gra-nulasi yang serupa pada neutrofilnya, walaupun mereka
lebih lazim mempunyai granula metakromatik pada sitoplasma
limfositnya.
ANOMALI MAY-HEGGLIN. Anomati ini jarang terjadi, ditu-
runkan secara dominan, mencakup neutrofil dan trombosit.
Kebanyakan neutrofil berisi inklusi sitoplasma biru tidak tera-
tur serupa dengan benda-benda D<jhle, yang terdiri atas RNA
pesuruh (messenger) yang diendapkan. Hampir semua indi-
vidu yang diketahui menderita gangguan ini kesehatannya
baik, walaupun ada leukopenia, trombositopenia ringan dan
trombosit raksasa yang aneh.
T Bae I32 '
Transplantasi Sumsum Tulang
Kent A. Robertson
Transplantasi sumsum tulang (TST.) mencakup pengobatan
dengan kemoradioterapi ablatif-sumsum tulang yang disertai
dengan infus sumsum tulang penderita sendiri (TST autolog)
atau sumsum tulang donor (TST alogenik) atau beberapa sum-
ber sel induk sumsum tulang lain (darah tali pusat, sel induk
darah perifer, sel hati). TST merupakan pengobatan pilihan
untuk beberapa penyakit maligna, seperti leukemia mielogenik
kronis, dan untuk gangguan tidak ganas didapat dan diwaris-
kan, seperti anemia aplastik dan anemia Fanconi, serta kega-
nasan yang tidak responsif pada terapi konvensional. proses
transplantasi sel induk juga mencakup penggantian gen tidak
sempurna atau tidak ada dengan gen normal pada sel penderita
sendiri (terapi gen). Walaupun penggunaan TST untuk kega.
740 BAGIAN XIV a Sisfem lmunologis dan Gangguannya
nasan jauh lebih lazim, kekambuhan penyakit terus menjadi
masalah. Karena hanya 25Va penderita yang mempunyai anti-
gen leukosit manusia (HLA) yang cocok dengan donor sauda-
ra kandungnya, penggunaan donor terkait yang tidak cocok
dan donor tidak terkait yang cocok dapat merupakan sumber
sumsum tulang pengganti, meskipun berisiko terjadinya peno-
lakan cangkok dan penyakit cangkok-lawan-hospes (grafi-
versus-host disease = GVHD) bertambah. Karena penggunaan
TST menjadi lebih luas, dokter ahli anak akan diminta untuk
berperan penting dalam mengevaluasi dan mempertimbangkan
penderita untuk kemungkinan dilakukannya transplantasi dan
pemantauan penderita TST jangka panjang.
132.1 Indikasi Klinis
PENYAKIT DIDAPAT
ANEMIA APLASTIK. Anemia aplastik merupakan gangguan
dengan etiologi tidak diketahui yang menyebabkan pansito-
penia dan hipoplasia sumsum tulang, dan jika berat (trombosit
<20.000; angka neutrofil absolut <500; atau angka retikulosit
<l7a btla anemis) sering menyebabkan kematian dalam 6 bu-
lan pertama akibat infeksi atau perdarahan (Bab 406). Trans-
fusi harus dihindari bila jika mungkin, karena sensitisasi ter-
hadap produk-produk darah akan bertambah secara drastis, dan
adanya kemungkinan penolakan cangkok seandainya TST
diperlukan. TST merupakan pengobatan pilihan pada penderita
dengan anemia aplastik berat yang mempunyai donor keluarga
HlA-cocok. Angka ketahanan hidup pada usia 2 tahun adalah
69%, berdasarkan data dari International Bone Marrow Trans-
plant Registry. Di Seattle, angka ketahanan hidup 10 tahun
adalah94% pada anak dengan anemia aplastik yang mendapat
transplantasi dengan donor saudara kandung HlA-cocok. Pen-
derita anemia aplastik yang ditransplantasi menunjukkan in-
sidens penolakan cangkok yang lebih tinggi daripada transplan
lain sesuai-HlA yang berasal dari saudara kandung, tetapi pe-
nambahan globulin antitimosit (GAT) pada siklofosfamid sela-
ma regimen persiapan dapat mengurangi penolakan secara ber-
arti. Transplan yang menggunakan {onor keluarga yang jauh
atau penggunaan donor cocok tidak terkait biasanya memerlu-
kan lebih banyak terapi imunosupresif dengan tambahan radi-
asi dan atau kemoterapi, yang menaikkan insidens kanker
sekunder dari 3,8Vo menjadi 22Vo (Gb. 132-l).
LEUKEMIA MIELOGENIK AKUT. Leukemia mielogenik akut
(LMA) merupakan kelompok leukemia heterogen yang berasal
dari sel leluhur mieloid (Bab 449.2). TST adalah terapi LMA
yang diterima pada remisi pertama. Angka ketahanan hidup
belds penyakit berkisar antara 55Vo sampai 83% untuk trans-
plan sumsum tulang saudara kandung cocok yang dilakukan
pada remisi sempurna pertama (Gb. 132-2).
TST memperbaiki ketahanan hidup anak penderita leu-
kemia megakariositik (M7) akut, suatu varian LMA yang tidak
lazim yang menunjukkan respons buruk terhadap kemoterapi.
TST terindikasi pada penderita LMA yang tidak memasuki
masa remisi, dengan menggunakan sumsum tulang dari donor
keluarga HlA-identik, donor keluarga tidak cocok, atau donor
cocok tidak terkait. Pada penderita yang memperoleh remisi
pertama, TST terindikasi jika mereka mempunyai donor kelu-
arga HlA-identik. Satu pengecualian pada strategi ini adalah
Keganasan sekunder setelah BMT untuk AA
-o
a- 30
:=
o CY + TAI
l (n = 147)
E
-? zo
'6
p0)
Pto
o s 1s
rrnulo 20
Gambar 132-1. Cangkok sumsum tulang untuk anemia aplastik (AA). Gam-
bar menunjukkan insidens tumor marigna sekunder pada 330 penderita
di Seat-
tle yang diberi siklofosfamid (Cy) dan diikuti selama masa 20 tahun pasca
transplan (TST) versus insidens pada 147 penderita yang dilaporkan dari piris
yang setelah diberikan kombinasi siklofosfamid dan penyinaran torakoabdo-
men (lTA). (Dari Storb R, Longton G, Anasetti C, et al: Changing trends
in
marrow transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant t0
(Suppl2):50,1992).
M3 atau leukemia promielositik, yang sangat responsif
terhadap asam all-trans-retinoat dan kemoterapi gabungan
(konsolidasi). TST autolog sedang dijajaki pada trial klinis.
Penderita yang mengalami kekambuhan atau remisi sekunder
harus dipikirkan untuk menjalani TST dengan menggunakan
HlA-cocokyang berasal dari anggota keluarganya, donor ti-
dak terkait, atau sumsum tulang autolog yang sebelumnya di-
simpan. Sebaliknya dari leukemia limfositik akut (LLA), tidak
ada manfaatnya mencoba mengimbas remisi kedua. Penderita
yang mengalami relaps berkali-kali atau penyakitnya resisten
merupakan calon untuk transplan dua atau tiga antigen dari
donor yang tidak cocok.
LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT. Leukemia limfoblastik
akut (LLA) adalah keganasan yang paling lazim, ditemukan
pada masa anak, dengan sekitar J}Vo anak diobati dengan ke-
moterapi konvensional (Bab 449.1). Subkelompok penderita
ini mempunyai risiko tinggi (75-100Vo) mengalami relaps de-
ngan menggunakan terapi biasa (konvensional) dan harus
dipikirkan untuk TST (Tabel 132- l t.
Penelitian TST autolog untuk LLA melibatkan penderita
yang berisiko lebih tinggi dan berbagai teknik pembersihan
sumsum tulang dan regimen persiapan. Kisaran ketahanan hi-
dup bebas penyakit dari l5Vo sampai 65Vo pada umumnya, de-
ngan angka kumat 30-7 lVo.
Leukemia yang relaps merupakan alasan yang paling lazim
pada penderita yang mengalami kegagalan transplantasi sum-
sum tulang karena LLA. Pembersihan sumsum tulang yang
autolog dengan residu leukemia mempunyai manfaat teoritis
tetapi perubahan pada hasil akir belum ditunjukkan dengan
teknik pembersihan negatif. Seleksi positif sel induk yang
mengungkapkan antigen permukaan tetapi tidak tampak pada
sel leukemia inerupakan kemungkinan strategi lain. Pendekar
an lain untuk pengobatan sel residu leukemia minimal adalah
penggunaan sitokin seperti interleukin 2 (IL-z) atau imunosu-
presan seperti siklosporin pasca-transplan untuk merangsang
pengaruh can gkok-lawan-leukemia.
 132 I TransplantasiSumsum Tulang
I
r Suruival
a
f
J I
\SuNival Bebas Penyakit
d)
c0
t
o-
- Relaps
-.!r4ru.; -.J.-,_,-,-
3456789
TAHUN
Gambar 132-2. Produk Kaplan-Meier membatasi perkiraan untuk probabilitas
ketahanan hidup, ketahanan hidup bebas penyakit, dan relaps pada anak yang
mendapat transplan untuk LMA pada remisi perturma. Ticl< (tonjolan kecil)
menunjukkan hidup penderita (Dari Saunders JF, Thomas ED, Buckner CD, et
al'. Marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in
second remission Blood 66:461, 1985.)
pend".ltu yang mempunyai donor HlA-cocok mungkin
memenuhi syarat untuk TST alogenik pada leukemia limfo-
blastik akut risiko-tinggi. Anak yang sedang mendapat trans-
plantasi sumsum tulang saudara kandung dengan Hl-A-cocok
untuk LLA risiko tinggi pada remisi sempurna pertamanya
mempunyai ketahanan hidup bebas penyakit 70- 100Vo dengan
angka relaps rendah, 0-l0Vo, walaupun jumlahnya kecil. Pen-
derita yang tidak mempunyai tanda-tanda risiko tinggi pada
saat diagnosis tetapi terus mengalaimi relaps dan mempunyai
doqor keluarga HlA-identik juga mendapat manfaat dari
transplantasi. Penderita mempunyai hasil akhir yang lebih baik
jika mereka ditransplantasi pada saat remisi, dan penderita
yang remisi lebih awal mempunyai ketahanan hidup bebas pe-
nyakit lebih tinggi. Iradiasi tubuh total yang diberikan sebelum
kemoterapi mungkin menguntungkan.
Perbandingan TST alogenik dan autolog atau kemoterapi
untuk LLA yang relaps mendukung rekomendasi bahwa pen-
derita harus diberi transplantasi sumsum tulang bila mungkin.
Peninjauan terhadap 316 anak yang sedang mendapat trans-
plan sumsum tulang saudara kandung HlA-identik dibanding
dengan 540 anak yang sedang mendapat kemoterapi untuk
LLA pada remisi kedua menunjukkan ketahanan hidup bebas-
penyakit 40Vp dan l7%o, dengan angka kumat masing-masing
45Vo dan 807o. Penelitian lain yang membandingkan transplan
sumsum tulang alogenik dan autolog untuk relaps LLA me-
T,'BEL 132-l Leukemia Limfoblastik Akut Risiko Tinggi
741
nunjukkan ketahanan hidup bebas-penyakit 33-6l%o untuk alo-
graf dan 21-3lVo untuk autograf, menggambarkan manfaat
TST alo-genik melebihi transplan autolog meskipun toksisi-
tasnya bertambah.
Insidens kumat yang lebih rendah pada TST alogenik ter-
kait den gan pen garuh GVHD/c an gkok-l awan- leukemia (g r aft -
versus-leukemia = GVL). Peninjauan 2.254 penderita pediatri
dan dewasa dari InternationaL Bone Marrow Transplant Reg
lstry dibanding angka relaps dan insidens GVHD pada TST
untuk LLA, LMA, dan leukemia, mielogenosa kronis (LMK).
Kemungkinan kumat adalah 25 ! 6Vo, 22 + SVo, 10 ! l%a,'7 t
3Vo, 46 X l5%o dan 4l * 87o masing-masing untuk cangkok
alogenik tanpa GVHD, hanya GVHD akut, hanya GVHD kro-
nis, GVHD akut dan kronis, cangkok singenik dan cangkok
kosong-sel-T alogenik. Hasil ini sama untuk penyakit individu
dan menunjukkan pentingnya sistem imun dalam melenyap-
kan sel leukemia sisa.
Leukemia bayi (Bab 449.4) terjadi dalam usia 12 bulan.
pertama merupakan wujud nyata, yang .walaupun jarang,
mempunyai prognosis yang amat buruk, dengan angka ketaha-
nan hidup 20-30V0 sesudah 5 tahun dengan kemoterapi biasa.
Kelainan sitogentik yang melibatkan kromosom lokus 11q23
terjadi pada sebanyak 75% kasus dengan keterlibatan lokus
lain, meliputi Ip32, 4q21, dan 19p13 pada LLA, dan 1q21,
2p21,6q27,9p22, l0p1l,17q25, dan 19p13 pada LMA, de-
ngan translokasi paling sering terjadi pada t(4,11) (qZl;q23).
Skrining bayi leukemia baru-baru ini untuk menemukan
adanya lokus I 1q23 yang tersusun kembali telah menunjukkan
bahwa dengan lokus I lq23 normal mempunyai respons amat
baik pada kemoterapi biasa, dengan ketahanan hidirp bebas-
penyakit 80Vo pada median pantauan 46 bulan, sdmentara ba-
yi-bayi dengan llq23 tersusun kembali mempunyai respons
amat buruk, dengan ketahanan hidup bebas-penyakit l5Vo.To-
tal 29 penderita dengan leukemia bayi yang telah mendapat
TST untuk LLA'atau LMA; ketahanan hidup bebas penyakit
yang diamati pada 40-50Vo penderita yang ditransplantasi sela-
ma remisi dibanding dengan 10-20Vo jika TST dilakukan sesu-
dah relaps, dengan menggunakan berbagai sumber sumsum
tulang. Anak yang didiagnosis dengan leukemia akut dalam
usia 1-2 tahun pertama paling baik diobati dengan induksi ke.
moterapi kuat disertai dengan transplantasi sumsum tulang
jika tersedia donor yang cocok.
GANGGUAN MIELODISPLASTIK DAN MIELOPROLIFERATIF.
Sindroma mielodisplastik (SMD) adalah kelompok gangguarr
dengan cacat pada perkembangan sel hematopoetik yang dekat
dengan jajaran sel induk sumsum tulang, yang bermula dari
gambaran hematopoesis displastik tidak efektif menjadi leu-
kemia mieloid jelas agresif. Sindroma ini diklasifikasi sebagai
anemia refrakter (AR), anemia refrakter dengan cincin sidero-
blas (ARCS), anemia refrakter dengan kelebihan blas
(ARKB), anemia refrakter dengan kelebihan blas dalam trans-
formasi (ARKB-0, dan leukemia mielomonositik kronis
(LMMK). Karena hubungannya yang dekat dengan LMA,
penderita dengan SMD diobati sesuai dengan protokol LMA.
Hasil akhir transplantasi penderita dengan SMD serupa de-
ngan LMA. Pada satu seri yang terdiri dari 93 penderita, keta-
hanan hidup bebas-penyakit pada usia 4 tahun adalah 62Vo .
Transplan harus dipikirkan sejak dini sesudah diagnosis kare-
na penderita yang penyakitnya memburuk dengan bertam-
 742 BAGIAN XIV a Sistem lmunologis dan Gangguannya
bahnya blas mempunyai hasil akhir yang jauh lebih buruk dan
angka rerlaps yang lebih tinggi. Kemoterapi biasa dan bentuk
pengobatan nontransplantasi lain tidak memp[unyai dampak
kemajuan alamiah penyakit yang berarti.
Gangguan mieloproliftratif ditandai dengan keturunan
proliferasi mieloid tunggal yang dapat memburuk menjadi
leukemia yang menyerupai LMA. Penyakit ini meliputi LMK,
trombositopenia esensial (TE), polisitemia vera (PV), metapla-
sia mieloid agnogenik, dan leukemia mielogenosa kronis juve-
nil (LMKJ). Leukemia mielogenosa kronis (Bab 449.3) di-
tandai dengan adanya t(9.22) atau kromoSom Philadelphia;
adalah leukemia paling lazim terjadi pada orang dewasa tetapi
jarang pada anak. TST merupakan pengobatan pilihan untuk
LMK. Transplantasi dari saudara kandung HlA-identik meng-
hasi lkan 80Vo ketahanan hi dup bebas-peny akit j an gka-l ama di-
banding dengan 45-50Va untuk TST cocok tidak terkait. Trans-
plantasi dianjurkan dilakukak dalam I tahun sejak didiagnosis,
karena penundaan berakibat penurunan yang berarti pada keta-
hanan hidup bebas-penyakit sampai 40-60Vo. Penderita yang
ditransplantasi pada fase yang dipercepat atau pada krisis blas
masing-masing mempunyai ketahanan hidup 35-40Vo dan l0-
20Vo, dan 60Vo peluang terjadinya relaps dibanding dengan l0-
20Vo peluang kumat pada penderita yang ditransplantasi pada
fase kronis.
Transplantasi sumsum tulang yang berhasil juga telah dila-
kukan pada beberapa gangguan mieloproliferatif yang lebihja-
rang. TST harus dipikirkan pada penderita yang gagal be-
respons terhadap penatalaksanaan biasa atau yang memburuk
menjadi keadaan leukemia seperti-LMA. TST merupakan pen-
dekatan yang mungkin untukpo/lsitemiavera masa anak. TST
telah dicoba pada sedikit penderita dengan trombositopenia
esensial tanpa hasil. Metaplasia mieloid agnogenik (MMA)
atau mielofibrosis idiopatik, ditandai dengan splenomegali dan
fibrosis ruang sumsum tulang, yang mengakibatkan anemia.
Rata-rata ketahanan hidup untuk penderita dengan MMA ada-
lah 5 tahun, dan satu-satunya terapi kuratifyang diketahui ada-
lah TST; empat dari 10 penderita yang ditransplantasi akibat
MMA bertahan hidup.
Leukemia mielogenosa kronis juvenil (LMKJ) (Bab 449.3)
merupakan proliferasi klonal agresif pendahulu mieloid imatur
yang orsertai dengan neurofibromatosis tipe 1 dan monosomi
7. Perjalanan klinisnya cepat, dan resisten terhadap kemoterapi
biasa serta kematian terjadi pada rata-tata 9 bulan sejak didiag-
nosis. Proliferasi cepat blas LMKJ tampak dipacu oleh hiper-
sensitivitas terhadap faktor perangsang-koloni-granulosis-ma-
krofag (FPK-GM). TST bersifat kuratif pada penderita ini dan
harus dilakukan secara agresif bila diagnosis telah diperkuat.
Pada l0 anak yang ditransplantasi dari donor saudara kandung
yang cocok di Seattle, tiga mengalami relaps, empat mening-
gal karena komplikasi transplan, dan tiga bertahan hidup bebas
penyakit pada > 5,7, dan 9 tahun. Pada l7 penderita yang
diberi sumsum tulang dari donor keluarga yang tidak cocok
atau donor cocok tidak terkait, 13 meninggal karena kom-
plikasi transplan atau leukemia berulang dan empat bertahan
hidup > 2-5 tahun. Kelompok transplan dari Milwaukee mela-
porkan 6 penderita LMKJ yang diberi transplan sumsum tu-
lang cocok tidak terkait kosong sel-T; tiga dari enam hidup
antara 6 bulan sampai 6 tahun. Beberapa penderita LKMJ te-
lah ditemukan berespons terhadap asam 13-cls- retinoat de-
ngan remisi sementara, yang dapat memberikan waktq cukup
agar dapat mengenali kemungkinan donor sumsum tulang un_
tuk penderita ini.
LIMFOMA. Limfoma Non-Hodgkin (LNH) dan penyakit
Hodgkin (PH) bersifat maligna. biasanya akibat proliferasi
klona yang keluar dari sistem limforetikuler (Bab 450). Limfo-
ma masa anak sangat responsif terhadap kemoradioterapi bia-
sa, dengan angka ketahanan hidup bebas-penyakit jangka-lama
berkisar antua 60-'75V0 untuk LNH dan 80-90Vo untuk pH.
Subkelompok penderita ini mempunyai penyakit berisiko ting-
gi dan relaps, yang memerlukan terapi yang lebih intensif un-
tuk sembuh. TST dapat menyembuhkan beberapa penderita
dengan LNH dan PH, dan harus diberikan segera sesudah re-
laps, sementara penyakit masih sensitif terhadap terapi, penya-
kit sedikit membesar, dan ada kemungkinan yang lebih besar
untuk mampu mentoleransi regimen transplan. Kemoterapi
penyelamatan pratransplan mungkin bermanfaat untuk mengu_
rangi beban tumor. Jika saudara kandung identik-HlA terse-
dia, transplan alogenik harus diberikan untuk mengambil
manfaat pengaruh GVL, yang telah mengurangi angka kumat
sebanyak 25-30% pada beberapa seri. Akhirnya hasil awal de-
ngan menggunakan sel induk darah perifer untuk transplantasi
tampaknya sebaik atau lebih baik daripada transplantasi
autolog. Penelitian di Perancis menguraikan TST untuk anak
dengan relaps atau LNH refrakter dengan menggunakan TST
autolog (n=23) atau TST alogenik saudara kandung HLA_
identik (n=1). Delapan penderira (33%) hidup bebas penyakit
selama 1-5,5 tahun pasca transplantasi. peninjauan pada 1.060
penderita LNH, European Transplant Registry Group mem_
bandingkan TST alogenik dan autolog pada penderita yang se-
suai menurut umur, histologi, status penyakit pada transplan,
stadium pada transplan, dan regimen yang mempengaruhi.
Anak yang sedang mendapat TST alogenik mempunyai keta-
hanan hidup 387o bebas-pemburukan sesudah 48 bulan, dan
mereka yang sedang mendapat cangkok autolog mempunyai
ketahanan hidup bebas-pemburukan sesudah median 30 bulan.
Angka relaps yang lebih rendah ditemukan pada kelompok
alogenik, tetapi dengan risiko morbiditas/mortalitas terkait_
transplan lebih tinggi.
European Transplant Registry Group melakukan perban-
dingan kasus-cocok pediatri (umur < l6 rahun) dan TST auto-
log dewasa untuk PH. Tidak ada perbedaan bermakna antara
kelompok pediatri dan dewasa, dengan angka ketahanan hidup
bebas-pemburukan adalah 39Vo dan 48Vo, sementara angka
pemburukan adalah 52Vo dan 40Vo untuk kelompok pediatri
dan dewasa.
Kelompok Seattle meninjau pengalaman TST alogenik dan
autolog 2l tahunnya mengenai PH yang relaps atau refrakter'.
Median umur adalah 29 tahun (berkisar 10-55 tahun). Tidak
ada perbedaan statistik pada ketahanan hidup bebas-kejadian
antara kelompok rilogenik dan autolog, dengan ketahanan hi-
dup bebas-kejadian masing-masing 22Vo dan l47o sesudah 5
tahun. Penderita dengan penyakit refrakter atau membesar
(n=93) mempunyai ketahanan hidup 16%o dibanding dengan
34Vo pada mereka yang dengan penyakit kurang parah (n=34).
Transplan saudara kandung HlA-identik mempunyai angka
relaps sangat lebih rendah (45Vo) dibanding dengan kelompok
autolog ('76Eo). Ada satu laporan yang melaporkan dua anak
yang mendapat TST HlA-identik karena limfoma sel-T Ki_l
 132 I Transplantasi Sumsum Tulang
agresif, dengan ketahanan hidup 40-56 bulan. Akhirnya
ada beberapa laporan keberhasilan TST yang dilakukan pada
anak dengan histiositosis sel Langerhans, termasuk
histiositosis-X. Walaupun penderita histiositosis keterlibatan
satu-organ sangat baik, penderita dengan keterlibatan multior-
gan berespons , buruk terhadap terapi biasa dan harus
dipikirkan untuk transplantasi.
NEUROBLASTOMA. Tumor padat ekstrakranial yang paling
sering terjadi pada anak adalah neuroblastoma, dengan sekitar
28 kasus baru persejuta anak dibawah umur 4 tahun setiap ta-
hun (Bab 451). Ketahanan hidup 10 tahun untuk penyakit sta-
dium I-II adalah 88-90%o, dan untuk penyakit stadium III
adalah 63V0, tetapi hampir setengah dari semua anak umur le-
bih tua dari I tahun menderita penyakit tersebar (stadium IV),
d^ngan ketahanan hidup 10 tahun 21Vo . Walaupun penelitian
TST menunjukkan kecenderungan perbaikan selama kemo-
terapi, belum ada uji kendali acak yang membandingkan kedua
pendekatan ini. Angka ketahanan hidup bebas-penyakit (3 ta-
hun) untuk penderita yang ditransplantasi sesudah dan sebe-
lum pemburukan penyakit adalah O-32Vo dibanding dengan 25-
56Vo. Beberapa kelompok nasional dan internasional telah me-
meriksa berb4gai regirnen persiapan yang berbeda untuk TST
autolo! karena neutroblastoma risiko-tinggi dengan ketahanan
hidup bebas-pemburukan adalah 24-l00%o, tergantung pada
status penyakit pada saat transplantasi. Gambaran relaps mem-
beri kesan bahwa penyakit sisa minimal tetap ada pada pende-
rita pasca-transplan s.erta pada pembersihan sumsum tulang.
Apakah terapi mieloablatif lebih efektif awal sebelum ketaha-
nan tumor berkembang dan toksisitas terapi kumulatif menjadi
masalah, atau jika terapi yang diperluas sebelum TST lebih
penting untuk pelenyapan sisa penyakit, belum jelas. Penguat-
an N-myc, histologi, umur dan feritin tidak berkorelasi dengan
h-.il akhir TST. Protokol sekarang menggunakan TST aloge-
nik juga kombinasi obat-radiasi baru untuk konsolidasi yang
kuat dengan atau tanpa menyelamatkan sumsum tulang. Agen
biologi seperti asam 13-cis retinoat yang mempunyai aktivitas
pengimbas diferensiasi ganglioneuronal dalam neuro-blastoma
sedang dalam trial klinis. Upaya sedang diarahkan pada peng-
imbasan pengaruh cangkok-lawan-tumor dengan n--2 atau
siklosforin.
TUMOR OTAK. Tumor sistem syaraf pusat paling sering
merupakan tumor padat pada anak, mencakup 20Vo darikega-
nasan masa anak (Bab 555). Beberapa tumor, seperti ostiosi-
toma serebeler, rentan terhadap pengobatan, sedang bentuk
yang lain resisten karena sifat biologinya, misalnya, glioblas-
toma multiforme, atau karena lokasi, misalnya, glioma batang-
otak. Trial fase I-II membantu menentukan peran TST dalam
pengobatan tumor otak. Kelompok transplan Philadelphia
mengobati 10 anak dengan glioblastoma multiforme (9) dan
astrositoma anaplastik (1) dengan menggunakan regimen per-
siapan tiotepa, etoposid, dan bis-kloretilnitrosourea (BCNU)
disertai dengan infus sumsum tulang autoiog; angka respons
adalah 60Vo dengan dua remisi sebagian dan empat remisi to-
tal. Kelompok'di Perancis mengobati anak dengn tumor otak
berulang dengan menggunakan busulfan selama 7 hari busul-
fan dan tiotepa disertai dengan infus sumsum tulang autolog.
Sembilan belas penderita yang ditransplantasi menderita ber-
bagai tumor otak, termasuk meduloblastoma (5), ependimoma
(5), tumor neuroektodermal primitif (2), tumor batang-otak
743
(4), glioblastoma (2), dan teratoma imatur (l); angka respons
adalah 26Vo, yang membesarkan hati karena semua penderita
menderita penyakit refrakter atau relaps. Strategi baru yang se-
dang diuji adalah penggunaan kemoterapi yang dosisnya
diperkuat berulang berurutan yang didukung dengan infus sel
induk darah perifer.
TUMOR PADAT. Banyak tumor padat yang sangat responsif
terhadap kemoterapi biasa; namun, subkelompok dari tumor
ini mempunyai prognosis yang sangat buruk (Bab 452-454).
Tumor ini berisiko tinggi karena histologinya (rabdomiosar
koma alveoler, tumor Wilms anaplastik), lokasinya (sarkoma
Ewing, pelvis, batang tubuh, atau ekstremitas proksimal, sar-
koma osteogenik skeletal aksial), arau penyajian metastatik
yang menyebar. Trial fase I-II meneliti penggunaan kemote-
rapi dalam dosis tinggi dengan atau tanpa iradiasi badan total
(IBT) disertai ciengan penyelamatan sumsum tulang autolog.
European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Regis-
/ry menguraikan 25 anak yang mendapat TST autolog untuk
tumor refrakter atau tumor Wilms yang relaps. Delapan dari
17 anak yang telah ditransplantasi sesudah remisi reinduksi
mengalami masa bebas penyakit selama 14-90 bulan pasca-
transplantasi; satu dari 8 anak yang ditransplantasi pada saat
relaps bertahan hidup bebas penyakit sesudah 3 tahun.
Institut Kanker Nasional melaporkan hasil dari tiga proto-
kol untuk pengobatan sel tumor biru, bulat kecil, berisiko ting-
gi, termasuk sarkoma Ewing (n = 44; humerus, femur, atau ba-
dan), rhabdomiosarkoma (n = 25, tidak dapat dipotong) dan
tumor neuroektodermal perifer primitif. Penderita diobati de
ngan regimen induksi, dan mereka yang memperoleh remisi
total diberi penguatan (konsolidasi) dengan IBT, vinkristin,
adriamisin (doksorubisin), dan siklofosfamid dosis tinggi di-
sertai dengan infus sumsum tulang autolog tidak tercuci. Sesu-
dah 6 tahun, bertahan hidup bebas-kejadian pada sarkoma
Ewing, rhabdomiosarkoma, dan tumor neuroektodermal primi-
tif masing-masing adalah 30Vo, 24Vo , dan 24Vo , yang tidak ber-
beda bermakna dengan kemoterapi biasa. Faktor prognosis
yang paling penting pada penderita ini adalah adanya penyakit
metastatik pada saat diagnosis. Protokol baru akan menambah
agen yang tidak-resisten-silang seperti ifosfamid dan etoposid,
dan IBT dapat dinaikkan dari 8 sampai 12 Gy. Kelompok lain
telah melaporkan keberhasilan yang lebih baik dalam trans-
plantasi autolog untuk sarkoma Ewing dengan menggunakan
melfalan busulfan dengan induksi 38-40% remisi total stabil.
Kebanyakan laporan TST autolog untuk mengobati osteosar-
koma adalah laporan kasus, tetapi ada satu seri dari 24 anak
yang ditransplantasi untuk osteosarkoma yang relaps; sesudal,
pemantauan singkat hanya 6 bulan, setengahnya bertaffan
hidup bebas-penyakit.
PENYAKIT GENETIKA
GANGGUAN IMUNODEFISIENSI. Status defisiensi imun ada-
lah berbagai kelompok gangguan dengan cacat sistem imun,
humoral, seluler dan/atau fagosit, menyebabkan infeksi yang
sangat berbahaya dengan kematian prematur dalam usia bebe-
rapa tahun pertama. Gangguan defisiensi imun gabungan berat
(severe combined immune deficiency = SCID) adalah ganggu-
an yang paling menghancurkan dan termasuk SCID dengan
limfopenia sel B (45Vo dari semua kasus SCID), SCID klasik
 744 BAGIAN XIV a Sistem lmunologis dan Gangguannya
dengan limfopenia sel-T-B dan agamaglobulinemia (25Vo), de-
fisiensi adenosin deaminase (ADA; 157o), SCID dengan dis-
fungsi sel T (9Vo), disgenesis retikuler dengan limfopenia dan
neutropenia (2Vo), purin nukleosida fosforilase, dan sindroma
Omenn dengan eosinofilia dan penggantian limfoid dengan sel
Langerhans dan sel retikuler. Ada juga bentuk SCID jarang
yang terjadi yang disertai dengan disostosis (cebol tungkai-
pendek dan displasia ektodermal), kelainan ungkapan antigen
sel-T (CD-3 dan CD-7), dan sel T disfungsi dengan cacat pe-
nutup.
TST merupakdn pengobaran pilihan untuk SCID sejak ta-
hun 1968, ketika transplanrasi sumsum tulang alogenik per-
tama berhasil yang dilakukan pada bayi dengan SCID meng-
gunakan donor saudara kandung HlA-identik yang tidak ter-
kena. Ketahanan hidup bebas-penyakit dengan menggunakan
donor saudara kandung cocok adalah >90Vo . Dengan menggu-
naran cangkok anggota keluarga tidak cocok T-kosong inaka
didapat ketahanan hidup bebas-penyakit 69-i6Vo. Kurang ada
pengalaman dengan donor TST tidak terkait pada SCID, tetapi
sumsum tulang tidak kosong-T telah digunakan untuk mengo-
bati delapan penderita SCID oleh kelompok transplan Minne-
sota dan enam bertahan hidup 1,5-4 tahun pasca-transplantasi.
TST telah dilakukan pada bentuk defisiensi imun lain ter-
masuk sindroma Wiskott-Aldrich, sindroma Di George, neu-
tropenia Kostmann, defisiensi adherens leukosit, penyakit
granulomatosa kronis, sindroma Ch6diak-Higashi, limfohis-
tiositosis eritrofagositik familial, sindroma Duncan, dan defi-
siensi aktin neutrofil. Angka ketahanan hidup adalah 68Vo bila
menggunakan donor saudara kandung cocok dan 35Vo btla
menggunakan donor tidak cocok. Dua penderita Wiskott-
Aldrich dan tiga penderita Ch6diak-Higashi telah mendapar
TST dari donor yang tidak terkait, dan kelimanya
berrahan
hidup 1-3 tahun pasca-transplantasi. Jika bentuk terapi lain ter-
sedia, seperti interferon-gamma untuk penyakit granulomatosa
atau f'aktor perangsang-koloni-granulosit (FPK-G) untuk neu-
tropenia Kostmann, TST harus dicadangkan untuk penderita
yang tidak responsif. Penderita dengan ADA SCID dapar dio-
bati dengan adenosin deaminase digabung dengan polietilen
glikol (PEG-ADA) dengan penyembuhan fungsi imunologis
yang bervariasi. Banyak dari gangguan ini akan'disepakati
mendapatkan terapi gen untuk memperbaiki cacat dasarnya.
Dua penderita dengan ADA SCID diberi sel T dengan gen
ADA normal yang diseljpkan dengan transduksi gen retrovi-
rus. Sesudah beberapa kali diinfus dengan sel T transduksinya,
kedua anak mengalami penyembuhan infeksi, jaringan tonsil
turnbuh lagi, dan uji kulit hipersensitif lambat positif.
ANEMIA FANCONI. Anemia Fanconi (AF) merupakan ben-
tuk anemia aplastik resesif autosom yang disertai dengan
anomali kongenital, fragilitas kromosom, pansitopenia, dan
mielodisplasia/LMA (lihat Bab 406). Walaupun ada herero-
genitas yang besar pada fenotipnya, diagnosis dibuat dengan
peirgamatan kenaikan fragilitas kromosom dalam responsnya
terhadap agen yang terikat-silang DNA seperti mitomisin-C
atau diepoksibutan. Pada penderita berkembang pansitopenia,
biasanya antara umur 5 dan 10 tahun, yang dapat berespons se-
mentara pada androgen dosis-rendah tetapi memburuk menjadi
komplikasi yang mematikan karena perdarahan, infeksi, atau
leukemia.
Sensitivitas khas terhadap agen DNA terikat-silang menye.
babkan penderita AF sangat sensitif terhadap regimen persiap_
an TST biasa, sehingga memerlukan pengurangan dosis untul
menghindari toksisitas yang berlebihan. Toksisitas terkait.
transplan meliputi mukositis oral berat, sistitis hemoragis, eri_
troderma, dan GVHD. Penelitian dari London (n 23), paris
=
(n = 34), Cincinnati (n = 12), dan Seattle (n = l7) menunjuk_
kan ketahanan hidup bebas penyakjt 30-l00Vo, tergantung
pada sumber sumsum tulang. Penderita yang sedang mendapal
regimen persiapan dan transplan saudara kandung cocok mem-
punyai hasil akhir yang terbaik, walaupun donor transplan ti-
dak cocok dan tidak terkait dapat berhasil. penderita dengan
AF dan anggota keluarga yang HlA-identik yang mengalami
penapisan AF negatif harus diberi TST pada permulaan tanda
pansitopenia. Walaupun pengalaman dengan donor tidak co_
cok dan tidak terkait, terbatas, TST harus dipikirkan, cende_
rung prognosisnya buruk untuk penderita ini bila terjadi trans_
lomasi leukemia.
PENYAKIT PENYIMPANAN (STORAGE DISEASES). penyakit
penyimpanan metabolik merupakan kelompok ganguan hete_
rogen akibat mutasi gen tunggal yang menghasilkan cacat en_
zim dan selanjutnya terjadi penumpukan (akumulasi) meta_
bolik toksik. Hasil akhir adalah pemburukan neurologis pro_
gresif atau infiltrasi viseral, yang biasanya mematikan. Bebe-
rapa gangguan, seperti adrenoleukodistrofi, berespons terha_
dap cara-cara diet, sementara yang lain, seperti penyakit Gau-
cher tipe I dan III, berespons terhadap penambahan enzim, te_
tapi pada kebanyakan kasus terapi penambahan yang tersedia
tidak berhasil. TST memberikan sumber enzim melalui sistem
monosit/sel fagosit berasal-sumsum tulang, yang mencakup
hati (sel Kupffer), otak (mikroglia), kulit (sel Langerhans),
sumsum tulang (osteoblast), paru (makrofag paru) dan lim-
fonodi (histiosit). Hasil transplantasi pada beberapa gangguan
penyimpanan adalah bervariasi, beberapa diantaranya menun-
jukkan respons yang sangat baik, sedang yang lain mempunyai
respons yang lebih buruk. Risiko mortalitas terkait-transplan
adalah sekitar l07o untuk donor saudara kandung yang cocok
dan 3'7Vo pada donor yang tidak cocok dan tidak terkait. Diper-
lukan transplantasi sebelum penyakit meluas menjadi cederh
organ-akhir. Upaya harus diarahkan pada diagnosis awal dan
TST sebelum terjadi cedera neurologis yang berarti.
TALASEMIA. Talasemia homozigot beta (anemia. Cooley,
talasemia mayor) adalah.gangguan herediter yang ditandai de-
ngan terganggunya atau tidak adanya produksi rantai beta glo-
bin (lihat juga Bab 419.9). Kekurangan produksi rantai bera
menghasilkan penumpukan rantai globulin alfa, sehingga
membentuk tetramer tidak stabil dalam sel darah merah,
menghasilkan anemia hemolitik dan eritropoesis yang tidak
efektif. Terapinya terdiri dari transfusi seumur hidup dengan
zaI penyercp (chelation) besi, yang memungkinkan penderita
bertahan hidup sampai 30-40 tahun. Masalah jangka panjang
meliputi gagal hati dan gagal jantung karena pengendapan
besi, infeksi multipel, pubertas tertunda, dan diabetes. Walau-
pun terapi dapat menunda mula penyakit tetapi komplikasi ini
menjadi sangat berbahaya.
Tiga faktor risiko yang mempengaruhi hasil akhir TST un_
tuk talasemia termasuk hepatomegali, fibrosis porta, dan ri_
wayat penyerapan besi tidak konsisten sebelum transplantasi.
Faktor-faktor lain seperti jumlah transfusi, kadar feritin, ting_
 132 I Transplantasi Sumsum Tulang
SURVIVAL BEBAS PENOLAKAN
KELAS= 2 (N=l7s)
o I 2 3 a 5. C 7
TAHUN
Garnbar 132-3. Kemungkinan ketahanan hidup bebas-penolakan untuk 271
penderita talasemia dengan umur kurang dari 17 tahun yang mendapat trans-
plantasi sumsum tulang anggota keluarga dengan antigen lbukosit manusia
identik sesudah persiapan dengan busulfan dan siklo-fosfamid (Dari Forman
SJ. Blume KG, Thomas ED: Bone Marrow Transplantation. Boston, Black-
well, 1994, p 835.)
kat hemosiderosis, kadar besi hati, dan splenomegali tidak
mempunyai pengaruh. Penderita dikelompokkan menjadi kelas
l, tidak ada faktor risiko; kelas 2, satu atau dua faktor risiko;
dan kelas 3, semua tiga faktor risiko. Pada TST hasil dari Ita-
\ia, 21 1 anak (61 6 tahun) telah mendapat transplantasi anggota
keluarga HlA-identik (Gbr. 132-3). Ketahanan hidup bebas-
penyakit sampai 94Vo diperoleh pada anak yang ditrans-
plantasi sebelum terjadi hepatomegali atau fibrosis porta. He-
mosiderosis hati dan fibrosis porta dapat membaik sesudah
transplantasi jika cedera tidak terlalu luas,
Di Amerika Serikat, 11 dari 27 anak (63Vo) yang mendapat
transplan donor keluarga HlA-cocok bertahan hidup bebas pe-
nyakit, salah satu darinya memerlukan transplantasi kedua.
Lima penderita lainnya bertahan hidup sesudah penolakan
cangkok dan hidup dengan talasemia berulang sehingga keta-
hanan hidup keseluruhan 8lVo. Ilka anggota keluarga HLA-
iC^ntik tersedia, TST harus dilakukan sebelum penyakit pen-
derita menjadi Ianjut.
PENYAKIT SEL SABIT. Anemia sel sabit merupakan'akibat
dari penggantian (substitusi) satu asam amino valin untuk
asam glutamat pada posisi 6 B-globin (lihat juga Bab 419.1).
Dengan perawatan pendukung, lebih dari 9OVo anak dengan
penyakit sel sabit hidup sampai dekade ke 3 dan 4, dan 60Vo
dapat hidup sampai 50 tahun. Keparahan penyakit bervariasi
pada penderita dengan penyakit hemoglobin S (HbS) homo-
zigot; 5-2OVo menderita morbiditas berarti karena krisis vaso-
oklusif dan cedera paru-paru, ginjal, dan sistem syaraf pusat
(SSP). Pendekatan baru termasuk zat antisickliing, terapi gen,
dan induksi kenaikan hemoglobin F dengan obat-obat seperti
hidroksiurea, tetapi TST merupakan satu-satunya pengobatan
anemia sel sabit.
Di Amerika Serikat, lima penderita (umur 3-10 tahun) te-
lah ditransplantasi dengan menggunakan donor saudara kan-
dung HlA-identik; dua donor mempunyai sifat (trait) sabit.
Pc:rderita pertama yang mendapat transplantasi sumsum tulang
untuk penyakit sel sabit juga menderita LMA. Semua lima
penderita bertahan hidup pada kesehatan yang baik pada umur
8 bulan sampai 9,3 tahun.
745
Empat puluh dua penderita (umur 1-23 tahun) mendapat
TST anggota keluarga HlA-identik unruk penyakit SS di Bel-
gia dan Perancis. Sesudah pemantauan singkat selama I -75
bulan, 97,6Vo bertahan hidup dengan ketahanan hidup bebas-
penyakit 90,5Vo. Tidak ada kejadian vaso-oklusif yang telah
terjadi pada 38 penderita dengan pencangkokan yang berhasil,
dan beberapa fungsi limpanya kembali. Walaupun TST dapat
menyembuhkan penyakit HbS homozigot, pemilihan calon
yang pantas untuk transplantasi sukar. Penderita dengan pe-
nyakit SS dapat bertahan hidup selama puluhan tahun, tetapi
beberapa penderita mempunyai kualitas hidup yang buruk, de-
ngan rawat inap berulangkali karena krisis vasa-oklusif yang
nyeri dan infark SSP. Penderita SS, seperti mereka yang de-
ngan haplotip Republik Afrika Tengah, dapat diramalkan
menderita komplikasi yang serius. TST harus diprkirkan pada
penderita muda yang menderita krisis vasa-oklusif berat beru.
lang, bukti terjadinya kerusakan pada ujung organ, infark SSP,
atau riwayat stroke, dan mempunyai donor anggota keluarga
identik-HLA
ANEMIA KONGENITAL LAIN
TST berhasil dilakukan pada beberapa anemia kongenital
lain. Sindroma Diamond-Blackfan atau aplasia sel darah
merah murni kongenital ditandai dengan anemia-monokromik-
makrositik dengan sumsum tulang normoseluler. Garis eritroid
sangat berkurang atau bahkan tidak ada dengan disertai mega-
kariosit dan granulopoesis normal. Eritropoetin serum biasa-
nya meningkat. Penderita yang gagal diterapi inisial, seperti
kortikosteroid, dapat memanfaatkan penggunaan TST donor
saudara kandung HlA-identik. Sepuluh sampai 12 penderita
yang diberi TST untuk anemia Diamond-Blackfan, hidup be-
bas penyakit selama 17 bulan sampai l0 tahun pasca trans-
plan. Anemia siderobLastik kongenital merupakan akibat dari
kelainan mitokondria pada eritroblast. Proses erithropoesis
penderita ini tidak efektif, mengalami anemia hipokromik, dan
besi serum meningkat. Penyakit memburuk sampai menjadi
tergantung pada transfusi dengan beban besi tubuh total berle-
bih dan hemosiderosis sekunder disertai gagal hati dan jan-
tung. Seorang anak berumur 34 bulan mendapat TST dari
sepupunya yang identik secara fenotip dan mengalami pembe-
saran hati menetap sesudah 3 tahun tetapi tetap tidak tergan-
tung transfusi dengan besi dan feritin serum normal.
132.2 Keserasinn dsn Penolakan
Tujuan imunolgis TST adalah cangkok yang dapat beres-
pons dengan antigen asing tanpa bereaksi dengan hospes dan
tidak ditolak (rejected). Faktor yang paling penting dalam me-
nentukan toleransi adalah histokompatibilitas antara donor dar.
hospes. Gen yang memberi arti histokompatibilitas dikode
pada kompleks histokmpatibitas major (major histocompati-
bility complex = MHC) pada lengan pendek kromosom 6.
MHC membentang sekitar 4.000 kilobase DNA dan berisi gen
untuk suatu seri glikoprotein permukaan sel yang disebut anti-
gen leukosit manusia (human leukocyte antigen = Hl,A). Gen
HLA terikat erat dan dapat dibagi menjadi glikoprotein kelas I
yang didimer dengan p-2-mikroglobulin dan glikoprotein ke-
 746 BAGIAN XIV f Sisfem Imunotogis dan Gangguannya
las II dengan peptida cr dan B yang membentuk heterodimer.
Walaupun ada lebih dari 35 gen HLA kelas I dan II dan mele-
bihi 250 alel, gen HLA-A, HLA-B (kelas I), dan HLA-DRB
(kelas II) digunakan sebagai penentu utama untuk histokom-
patibilitas donor dan resipien untuk TST. Peran gen HLA lain
da: lokus histokompatibiliias minor pada transplantasi sedang
dipelajari dan akan membantu mengenali pasangan donor-
resipien yang sangat lebih cocok, terutama pada TST yang ti-
dak terkait. Gen HLA pada satu kromosom 6 terdiri dari hap-
lotip yang bersama dengan gen HLA pada kopi kromosom 6
lain, membentuk genotip. Gen kelas I ditentukan dengan sero-
tip dan pemfokusan isoelektrik jeli elektroforesis, sedang gen
kelas II dikenali dengan pemberian tipe DNA. Beberapa ke-
mungkinan kombinasi donor/resipien dapat dikenali, termasuk
singenik (kembar), saudara kandung yang secara genotip co-
cok, anggota keluarga atau donor tidak terkait yang cocok se-
cara fenotip, dan berbagai tingkat ketidak cocokan (satu anti-
gen, dua antigen, atau tiga antigen tidak cocok = haploidentik).
Ketidakcocokan ringan serta cocok sebagian didasarkan pada
cangkok-lawan-hospes dan peiiolakan vektor dapat juga dike-
nali. Karena hanya25-30Vo p-enderita mempunyai saudara kan-
dung HlA-identik, identifikasi donor yang secara fenotip
cocok tidak terkait adalah lebih mudah menggunakan donor
daiiar besar yang tidak terkait. Di Amerika Serikat, program
Donor Sumsum Tulang Nasional telah menggolongkan lebih
dari 600.000 donor sukarelawan dan menggunakan 106 pusat
donor serta 57 pusat transplantasi untuk menambahkan 20.000
donor baru potensial setiap bulan. Peluang untuk mengenali
donor tidak terkait untuk individu tertentu adalah sekitar 2OVo.
Transplantasi dengan menggunakan satu-antigen tidak cocok,
donor tidak terkait dapat dimungkinkan jika ketidak cocokan
adalah dengan antigen reaktif silang atau antigen HLA sangat
erat terkait.
Kegagalan cangkok dan penolakan cangkok dipengaruhi
oleh beberapa faktor (Tabel 132-2); 'perbedaan HLA adalah
variabel yang paling penting.-Kegagalan mencangkok dapat
terjadi pada TST autolog juga alogenik dan dapat merupakan
akibat dari dosis sel induk yang tidak cukup atau dari cedera
stroma sumsum tulang oleh terapi sebelumnya bersama de-
ngan regimen persiapan ffansplantasi. Penolakan cangkok da-
pat terjadi segera, tanpa tambahan jumlah sel atau dapat se-
sudah .periode singkat pencangkokan. Penolakan biasanya
ditengahi oleh sisa sel T hospes, antibodi sitotoksis, atau lim-
fokin, dan tampak dengan menurunnya angka sel donor de-
ngan limfosit hospes tetap. TST dengan menggunakan sum-
sum tulang dari donor HLA yang berbeda menaikkan risiko
penolakan/kegagalan cangkok yang berarti. Misalnya risiko
kegagalan cangkok pada TST saudara kandung HlA-identik
adalah l-2%o, sedang pada TST haploidentik risikonya 3-l5Vo.
Aloim-^risasi dengan memaparkannya pada transfusi berkali-
kali sebelum TST dapat mensensitisasikan penderita terhadap
antigen HLA, menaikkan kemungkinan untuk penolakan cang-
kok; keadaan ini ditemukan paling sering pada anemia aplas-
tik. Karena diperlukan imunosupresi hospes yang cukup se-
belum dilakukan infus sumsum tulang untuk meyakinkan pen-
cangkokan dan mencegah penolakan, insidens penolakan se-
bagian tergantung pada regimen persiapan. Pada TST saudara
kandung yang cocok untuk anemia aplastik ada insidens peno-
lakan cangkok24Vo bila hanya digunakan siklofosfamid seba-
TABEL 132.2 Faktor-faktor yang Mempengaruhi pencangkokan dan
Penolakan Cangkok
gai regimen persiapan dibanding dengan 3Vo bila ditambah
ATG. Imunosupresi pasca-transplantasi berguna untuk mence-
gah GVHD dan meminimalkan kemungkinan penolakan cang_
kok. Satu pendekatan efektif terhadap GVHD adalah mele_
nyapkan sel T dari sumsum tulang donor sebelum infus, ietapi.
pelenyapan sel T memungkinkan menetapnya limfosit hospes
yang mampu menengahi penolakan cangkok pada sekitar l07o
kasus. Penolakan cangkok mungkin sukar dibedakan dari pe_
ngaruh obat-obat atau infeksi virus pada cangkok.
132.3 Peny akit Cangkok- Law an-H osp e s
(GvHD)
Pencangkokan dengan limfosit donor pada hospes yang
terganggu secara imunologis (kongenital, radiasi, atau cacat
imun akibat kemoterapi) dapat berakibat terjadinya aktivasi
sel-T donor melawan antigen MHC hospes, dengan hasil
GVHD. Kematian sel merupakan akibat dari aktivitas sitotok_
sik seluler (misalnya sel pembunuh alami) dan kaskade kom-
pleks limfokin yang dilepaskan oleh limfosit yang diaktifkan
(misalnya faktor nekrosis tumor IFNTI). Agar reaksi ini ter-
jadi, cangkok harus berisi sel imunokompeten, hospes harus
tergang gu secara imunolo gis (immuno c omp ro mi s ed) dan tidak
mampu menolak atau menyusun respons terhadap cangkok,
dan harus ada perbedaan histokompabilitas antara cangkok de-
ngan hospes.
GVHD diklasifikasikan sebagai bentuk akut, yang rerjadi
dalam 100 hari pertama sesudah transplantasi sumsum tulang,
dan GVHD kronis, yang terjadi sesudah 100 hari pertama. Se-
bagaimana dibahas sebelumnya, GVHD dapat mempunyai be-
berapa manfaat dengan menghasilkan pengaruh leukemia_
lawan-cangkok (graft-versus-leukemia = GVL) dan angka re-
lapsnya lebih rendah pada penderita yang ditransplantasi kare_
na leukemia. Proses GVHD menggambarkan hilangnya ,,to_
leransi" secara normal yang dipertahankan dengan pelenyapan
limfosit aloreaktif timus; modulasi reseptor sel-T, mengubah
anergi sel aloreaktif; dan sel-sel supresor aktif yang mengen_
dalikan sel T yang teraktifkan. Upaya-upaya pada pembentuk_
an GVHD/GVC berpengaruh pada penderita TST autolog
yang didasarkan pada perubahan faktor toleransi ini dengan
agen imunomodulator seperti,siklosporin.
GVHD Akut. Bentuk GVHD akut (aGVHD) ditandai dengan
eritroderma, hepatitis kolestasis, dan enteritis (Tabel 132-3).
Secara khas, aGVHD timbul sekitar hari ke-19 (median), ke_
tika penderita sedang mulai pencangkokan. Biasanya mulai
 132 I Transplantasi Sumsum Tulang 747

TABEL 132-3 Stadium Klinis dan Tahapan Penyakit Cangkok-Lawan-Hospes

r'ii , uu**iAtii.
' : r l !!;a;!::::::::::::::l

ii i,,. is t=.:.-,=i
tii:iriiiili:t1'' .S
;:;i&::,i#),!{g.i7yj;; l tiii

Diambil dari Thomas ED, N Engl J Med 292:832. 895. 1975

dengan ruam makuler/papuler gatal pada telinga, telapak ta- diuraikan kemudian, juga dengan kerugian meletakkan pende-
ngan, dan telapak kaki serta dapat memburuk mengenai selu- rita pada risiko untuk komplikasi infeksi. .
ruh tubuh (Gb. 132-4) dan tungkai, kemungkinan menjadi
eritroderma yang menyatu dengan pembentukan bula dan pe-
nsclupasan kulit (exfoliation). Demam mungkin ada atau 132.4 Dasar Imunosupresi
mungkin tidak ada. Pertimbangan diagnostik lain meliputi tok-
sisitas dari regimen imunosupresii ruam obat, dan eksantema Obat imunosupresan digunakan untuk mencegah dan me-
virus, atau infeksi lain. Manifestasi hati termasuk ikterus ngobati penolakan alograf dan GVHD. Karena perbedaan pada
kolestatik dengan kenaikan uji fungsi hati. Diagnosis banding antigen histokompatibilitas major atau minor yang mengimbas
adalah hepatitis, penyakit veno-oklusif, atau pengaruh obat. aktivasi limfosit T resipien dan selanjutnya penolakan alograf
Gejala- gejala saluran cerna pada aGVHD adalah nyeri kejang donor, diperlukan imunosupresan untuk semua jaringan trans-
perut dan diare berair, seringkali berdarah. Regimen persiapan plantasi, kecuali dari kembar identik. Transplantasi organ pa-
dan agen infeksius dapat menimbulkan gejala yang serupa. dat memerlukan imunosupresan jangka panjang untuk men-
Eosinofilia, limfositosis, enteropati kehilangan protein, aplasia cegah penolakan cangkok, sedang resipien TST diobati selama
sumsum tulang (neutropenia, trombositopenia, anemia), edema 6-12 bulan sampai dicapai keadaan toleransi. Strategi trans-
perifer, dan infeksi sekunder dapat terjadi. Faktor-faktor yang plantasi baru dengan menggunakan sel induk dan sel T terpilih
terkait dengan perkembangan aGVHD adalah perbedaan his- untuk memperbesar pencangkokan tetapi menghindari GVHD,
tokompatibilitas antara donor dan penderita, tidak cocok antar
jenis kelamin, kesamaan donor, umur, keganasan aktif, atau
re-laps pada saat TST, dan penambahan dosis radiasi. Pence-
gahan dan pengobatan GVHD memerlukan berbagai agen
imunosupresif yang akan dibahas kemudian.
GVHD KRON|S. Pematangan cangkok dapat meliputi per-
kembangan GVHD kronis, biasanya sesudah hari 100, tetapi
paling awal hari 60-70. GVHD kronis meyerupai proses auto-
imun multisistem yang menampakkan diri seperti sindroma
Sjogren (s ic ca), lupus eritematosus sistemik, dan skleroderma
(Gb. 132-5), liken planus, dan sirosis biliaris primer. Infeksi
berulang (sepsis, sinusitis, pneumonia) dengan bakteri berkap-
sul, jamur, dan virus sering ada dan turut membantu morbidi-
tas dan mortalitas terkait-transplan secara bermakna. Pro-
filaksis dengan trimetoprim-sulfametoksasol mengurangi in-
sidens pneumonia Pneumocystis carinii. Risiko karena GVHD
kronis adalah bertambahnya umur, GVHD akut sebelumnya,
transfusi buffi coat, dan keseimbangan donor wanita. Terapi Gambar 132-4. Penyakit cangkok-lawan-hospes akut pada kulit dengan me-
GVHD terdiri atas imunosupresan tambahan dengan obat libatkan telinga, lengan, bahu, dan tubuh. (Atas kebaikan Evan Farmer MD.)
(prednison dan siklosporin adalah obat-obat pilihan pertama) Lihat juga bagian berwama.
748 BAGIAN XIV a
Gambar 132-5. Penyakit cangkok lawan hospes kulit yang kronis dengan pe-
rubahan skleroderma (Atas kebaikan Evan Farmer, MD.) Lihat juga tiagian
berwama.
juga agen imunosupresif yang lebih baru, lebih kuat, memung-
kinkan IST berhasil melawan antigen HLA tidak cocok ting-
kat yang lebih besar. Agen imunosupresif ideal menghambat
subset limfosit hospes yang menengahi GVHD tanpa mengu-
bah imunitas terhadap infeksi atau keganasan (GVL).
REGIMEN PERSIAPAN." Berbagai regimen persiapan digu-
nakan untuk TST pada sejumlah penyakit. Kebanyakan agen
mempunyai aktivitas antineoplastik serta aktivitas imunosu-
presan. Siklofosfamid adalah derivat nitrogen mustard yang
memerlukan aktivasi metabolik untuk menghasilkan alkilasi
bifr:ngsional metabolit dan adalah imunosupresan yang paling
luas digunakan pada regimen persiapan TST. IBT juga meru-
pa\an agen terapeutik penting, dengan aktivitas antineoplastik
dan kualitas imunosupresif yang sangat baik yang dapat secara
efektif mengobati semua bagian tubuh. Agen kemoterapeutik
lain yang mempunyai pengaruh antitumor yang lebih besar da-
ripada imunosupresan yang telah digunakan bersama dengan
IBT dan siklofosfamid adalah busulfan, etoposid (VP-16),
melfalan, karmustin (BCNU), sitosin arabinosida (ara-C), tio-
tepa, ifosfamid, dan karboplatin. Kombinasi ditujukan untuk
mencapai kadar imunosupresi yang cukup agar memungkin-
kan pencangkokan cepat tanpa toksisitas yang berlebihan dan
dengan kemampuan melenyapkan klon ganas.
Sisfern Imunologis dan Gangguannya
PENGOSONGAN SEL-T. Pencegahan penolakan cangkok
dan GVHD bersama dengan pengobatan GVHD pada masa
peritransplan melibatkan beberapa strategi yang berbeda. Ka-
rena sel-T donor yang menyebabkan GVHD, sumsum tulang
donor dikosongkan dari sel T dengan menggunakan antibodi
monoklonal atau teknik pemisahan fisik seperti aglutinasi lek-
tin kedelai. Pengosongan mengakibatkan pengurangan GVHD
secara dramatis tetapi dapat menimbulkan masalah dengan
adanya penolakan cangkok dan relapsnya penyakit. Sel-T do-
nor memainkan peran penting dalam melenyapkan sisa sel T
hospes serta menengahi pengaruh GVL. Pilihan lain untuk
pengosongan sel-T sedang dijajaki, termasuk penambahan sel
T yang dipilih-kembali yang dapat membantu pencangkokan
dan membiarkan aktivitas anti tumor tetapi tanpa aktivitas
GVHD.
METOTREKSAT. Inhibitor kompetitif dihidrofoiat reduktase
merupakan agen imunosupresif yang paling baik, disamping
merupakan obat kemoterapeutik kanker. Regimen metotreksat
yang diberikan pada hari 1, 3, 6, dan 1l sangat efektif pada
pencegahan GVHD, dengan tambahan perbaikan jika obat
diberikan setiap minggu selama 100 hari pertama. Metotreksat
dapat mempercepat mukositis akibat dari regimen persiapan
dan mungkin perlu penyelamat dengan leukovorin jika ada
gangguan ginjal atau pengumpulan cairan seperti efusi pleura.
Trimetreksat adalah obat antifolat dengan kemiripan struktural
terhadap metotreksat, tetapi dikeluarkan oleh hati dan dapat
merupakan pilihan (alternatif) pada penderita yang mempu-
nyai gangguan ginjal yang berarti.
SIKLOSPORIN. Asam amino 11 peptida lipofilik (hidro-
filik), siklik, merupakan agen imunosupresif spesifik dan kuat
yang secara selektif menghambat pemindahan IL-2 mRNA
oleh sel T penolong. Siklosporin dapar juga menghambat sin-
tesis IL-1, IL-3, dan interferon-B. Aktivasi sel-T diperlemah
bila tidak ada IL-2. Siklosporin menghambat pembentukan re-
septor IL-2 pada dosis yang lebih tinggi. Siklosporin tidak
mempunyai pengaruh mielosupresif atau anti-radang, tetapi
amat berguna karena dapat mencegah penolakan cangkok.
Siklosporin dimetabolisir oleh sistem enzim sitokrom P-450
hati dan dapat berperan dalam sejumlah interaksi obat. Kadar
siklosporin naik bila ada ketokonazol, eritromisin, metilpred-
nisolon, warfarin, verapamil, etanol, imipenem-silastin, meta-
klopramid, dan flukonazol; menurun bila ada fenitoin, feno-
barbital, karbamazepin, valproat, nafsilin, dan rifampin.
Siklosporin mempunyai pengaruh toksik nonimunosu-
presan yang bermakna, termasuk neurotoksisitas (tremor, pa-
restesia, nyeri kepala, kerancuan, somnolen, kejang-kejang,
koma), hipertrikosis, hiperplasia gingiva, anoreksia, nausea,
muntah, hepatotoksisitas (kolestasis, kolelitiasis, nekrosis per-
darahan), endokrinopati, (ketosis, hiperprolaktinemia, hiper-
testeronemia, ginekomastia, spermatogenesis terganggu),
gangguan metabolik, (hipomagnesemia, hiperurikemia, hiper-
glikemia, hiperkalemia, hipokolesterolemia), gangguan vasku-
ler (hipertensi, kenaikan aktivasi sistem saraf simpatis, penya-
kit seperti sindroma vaskulitis-hemolitik-uremik, ateroge-
nesis), dan nefrotoksisitas. Toksisitas ginjal merupakan ba-
tasan penggunaan siklosporin yang berarti dan tampak sebagai
kenaikan kadar kreatinin, oliguria, hipertensi, retensi cairan,
vasokonstriksi kecepatan filtrasi glomerulus aferen, cedera tu-
buler ginjal, dan lesi seperti sindroma hemolitik uremik. Ne-
 132 I Transplantasi Sumsum Tulang
frotoksisitas kronis (fibrosis interstisial, atrofi tubuler) dapat
memerlukan pengurangan dosis siklosporin atau mengganti
dengan obat-obat imunosupresan lain. Nefrotoksisitas dapat
diperburuk oleh aminoglikosida, amfoterisin B, asiklovir, di-
goksin, furosemid, indometasin, atau trimetoprim. Toksitas
ginjal dapat dikurangi dengan menyesuaikan dosis yang di-
dasarkan pada kadar siklosporin darah. Kadar dapat juga
dipengaruhi oleh keadaan klinis yang mempengaruhi penyera-
pan, termasuk diare, gangguan intestinal (karena GVHD, in-
feksi virus, atau terapi), atau berubahnya fungsi hepar. Walau-
pun obat ini lipofilik, kggemukan tidak mempengaruhi penye-
baran obat dan dosis harus didasarkan pada berat badan ideal.
S"losporin sama efektifnya dengan metotreksat untuk imuno-
supresi pasca-TST, dan kombinasi siklosporin dengan me-
totreksat lebih baik daripada salah satu obat saja.
FK506. Obat imunosupresif makrolit eksperimental ini di-
hasilkan oleh jamur Streptomyces tsukubaensis yang berbeda
dengan siklosporin kimiawi, teiapi mempunyai pengaruh yang
serupa pada sistem imun. Walaupun mengikat protein pengikat
FK506 yang spesifik, obat ini mempunyai pengaruh yang
sama pada ungkapan IL-2 dan reseptor IL-2 seperti siklos-
porin. FK506 mempunyai khasiat yang sedikit melebihi siklos-
porin, kecuali kemungkinan untuk pengobatan GVHD hati ka-
rena obat ini dikonsentrasikan dalam hati. FK506 mempunyai
toksisitas dan interaksi obat sama seperti siklosporin. Kombi-
nasi obat-obat ini menimbulkan toksisitas sinergis.
KORTIKOSTEROID. Prednison biasanya dikombinasi de-
ngan agen imunosupresi lain, sering digunakan untuk mengo-
bati atau mencegah GVHD dan untuk mencegah penolakan.
Kortikosteroid dapat mengganggu proliferasi limfosit T de-
n5rn memblokade aktivasi gen IL-1 dan IL-6 secara langsung.
Karena sekresi IL-2 sebagian tergantung pada pelepasan IL-l
dan IL-6, steroid memblokade kerja IL-Z secara tidak lang-
sung. Kortikosteroid juga menghasilkan respons anti radang
yang le-bih cepat dengan mengimbas produksi lipokortin, sua-
tu penghambal fosforilase A', yang mengurangi sintesis pros-
taglandin radang. Obat ini dapat juga melisis sejumlah kecil
limfosit yang teraktifkan dan mengurangi migrasi monosit ke
tempat-tempat radang. Pengaruh imunosupresan kortikosteroid
nonspesifik dan nyata (serta imunosupresan lain) menempat-
kan pbnderita pada risiko infeksi oportunis yang serius. Kom-
plikasi penggunaan steroid jangka panjang lain adalah kega-
galan pertumbuhan, cushingoid, hipertensi, katarak. perdara-
han gastro-intestinal, pankreatitis, psikosis, hiperglikemia, os-
teoporosis, nekrosis aseptik kaput femoris, dan supresi poros
hipofisis-adrenal.
GLOBULIN ANTITIMOSIT (GAT). Antibodi heterolog terha-
dap timosit manusia dihasilkan dari kuda, kelinci, dan sumer-
su,nber lain. Preparat antibodi ini merupakan imunosupresan
kuat dan berguna pada regimen persiapan serta untuk pengo-
batan GVHD resisten. Toksisitas ditandai dengan demam, hi-
potensi, ruam urtikaria, takikardi, dispnea, menggigil, mialgia,
penyakit serum, dan kemungkinan anafilaksis. Pada semua
penderita harus dilakukan tes kulit untuk sensitivitas sebelum
pengobatan. Difenhidramin, Tylenol (asetaminofen), dan hi-
drokortison dapat membantu meminimalkan efek samping.
0KT3. OKT3 ini adalah antibodi monoklonal tikus yang di-
tujukan untuk melawan glikoprotein permukaan T3 (CD3)
pada sel T. Walaupun OKT3 melenyapkan sel T dengan cara
749
mengikatkannya pada CD3 dan mengimbas pembersihan oleh
sistem retikuloendotelial, zat ini juga mengaktifkan sel T de-
ngan akibat timbulnya toksisitas yang ditandai dengan demam,
menggigil, dispnea, nyeri dada, mengi, nausea, dan muntah.
Antibodi yang diubah seperti BC3 telah dikembangkan se-
hingga dapat mengikat CD3 tetapi ridak mampu berinteraksi
dengan reseptor Fc pada monosit dan tidak mengaktifkan sel
T. Antibodi yang lebih baru ini lebih efektif dalam mengobati
GVHD dan mempunyai sedikit efek samping. Strategi lain
adalah menggabungkan antibodi dengan toksin sitologis seper-
ti risin A. Risin A terkait pada antibodi anti-CD5 (XomaTyme)
yang mengikat sel T dan beberapa sel B yang menengahi tok-
sisitas sitospesifik.
AZATIOPRIN. Imidazol derivat 6-merkaptopurin ini mem-
blokade sintesis DNA dengan menghambat. sintesis purin.
Baik azatioprin maupun 6-merkaptopurin menghambat akti-
vasi sel-T dan mengurangi jumlah sel mononuklear yang ber-
migrasi. Efek toksiknya termasuk mielosupresi (neutropenia), .
penyakit veno-oklusif hati, hepatitis, pankreatitis, keganasan
sekunder. Obat ini tidak berguna untuk aGVHD karena tok-
sisitasnya, tetapi telah digunakan dengan sejumlah manfaat
untuk cGVHD yang resisten.
TALIDOMID. Pada mulanya digunakan sebagai sedatif tetapi
ternyata mempunyai sifat imunosupresif, talidomid telah dite-
liti pada trial fase I-II untuk pengobatan cGVHD. Penderita
dengan cGVHD yang berisiko tinggi atau refrakter yang dio
bati dengan talidomid menunjukkan angka respons 59% de-
ngan ketahanan hidup 76Vo untuk mereka yang dengan
cGVHD refrakter dan 48% untuk mereka yang dengan
cGVHD risiko tinggi. Sedang dilakukan penelitian unruk me-
nentukan keefektifan relatif talidomid dibanding dengan regi-
men lain untuk cGVHD.
132.5 Pengaruh Lambat Transplantasi
Sumsum Tulang
Karena lebih banyak anak mengalami TST untuk spektrum
indikasi yang luas dan semakin bertambahnya jumlah anak
yang bertahan hidup untuk jangka waktu lama, pengaruh lam-
bat proses transplantasi mempunyai dampak abadi pada kese-
hatan dan kesejahteraan individu. Dokter spesialis anak harus
menyadari kemungkinan terjadinya komplikasi lambat, ter-
masuk pengaruh pada pertumbuhan dan perkembangan, dis-
fungsi neuroendokrin, fertilitas, tumor kedua, GVHD kronis,
katarak, leukoensefalopati, dan disfungsi sistem imun.
FUNGSI NEUR0LOGIS. Infeksi, ensefalopati metabolik
(akibat dari disfungsi hati), dan terapi obat/radiasi semuanya
dapat turut menyebabkan sekuele neurologis. Siklosporin da-
pat menyebabkan nyeri kepala (paling responsif terhadap pro-
panolol), tremor, rancu, gangguan penglihatan, kejang-kejang,
dan ensefalopati yang nyata. Kebanyakan dari pengaruh ini
bersifat reversibel dengan penghentian obat. Insidens katarak
secara kasar adalah 80Vo pada penderita yang mendapat"satu
dosis IBT, 20-50Vo dengan IBT fraksional, dan 20% sesudah
kemo-terapi yang diberikan tunggal. Sindroma mata kering
sering terkait dengan GVHD kronis dan diobati dengan air
mata serta pelumas (lubricant) buatan. Leukoensefalopati me-
750 BAGIAN XM Sisfem lmunologis dan Gangguainya
rupakan sindroma klinis yang ditandai dengan letargi, bicara
tidak jelas, ataksia, kejang-kejang, rancu, disfagia, dan postur
deserebrasi. Penyakit ini dapat memberikan gejala minimal
atau dapat berakibat koma bahkan kematian dalam bentuknya
yang paling berat. Bayangan resonansi magnetik (MRI) dan
sken tomografi terkomputasi (CT) menunjukkan daerah multi-
fokus degenerasi substansi putih dengan nekrosis. Leukoense-.
falopati hampir selalu teramati pada penderita yang telah
mendapat kemoterapi intratekal atau radiasi kranial yang luas
sebelum transplantasi, dengan insidens keseluruhan 7Vo pada
penderita yang berisiko.
KEGANASAN SEKUNDER. Risiko keseluruhan perkembang-
an bentuk sekunder kanker adalah sekitar 6,1 kali risiko pada
populasi umum, dengan risiko terbesar ada pada tahun perta-
ma. Secara kasar setengah dari tumor sekunder adalah lim-
folua non-Hodgkin, dan dua pertiganya positif virus Epstein-
Ban (EBV). Keganasan lain yang diamati adalah leukemia, tu-
mor otak, melanoma, dan berbagai karsinoma kulit, hati, paru-
paru, dan tiroid. Faktor risiko yang terkait dengan keganasan
kedua adalah penggunaan ATG, pengosongan T sumsum tu-
lang donor, dan IBT pada regimen persiapan. Limfoma sel-B
akibat EBV, yang agresif dan resisten terhadap kebanyakan in-
tervensi terapeutik, berhasil diobati dengan infus sel T donbr.
PEPTUMBUHAN DAN PERKEMBANGAN. Penelitian peman-
tauan jangka lama penderita yang telah mendapat regimen ber-
isi IBT menunjukkan hambatan pertumbuhan dan defisiensi
hormon pertumbuhan yang bermakna. Sesudah 5 tahun, pen-
derita yang diobati IBT tingginya berada lebih dari dua sim-
pang baku kurang dari rata-rata tinggi menurut umur dan turun
menjadi tiga sampai empat simpang baku di bawah rata-rata
tinggi pada 8 tahun pasca transplantasi. Penurunan percepatan
pertumbuhan ini serupa untuk anak laki-laki dan wanita dan ti-
dak berbeda dengan penggunaan radiasi kranial atau berbagai
regrmen radiasi (tunggal lawan fraksionasi). Anak yang se-
dang mendapat regimen yang mengandung radiasi juga tidak
mengalami pertumbuhan pubertas yang cepat. Pertumbuhan
cepat pubertas tergantung pada adanya hormon pertumbuhan
yang cukup dan hormon gonad, kadar keduanya mungkin ren-
dah pasca transplantasi. Penentu utama tinggi akhir merupakan
jumlah pertumbuhan yang berjalan sebelum pubertas' Anak
yang sedang mendapat IBT sebelum umur l l tahun mempu-
nyai k::inggian akhir dibawah persentil ke 10, sedang mereka
yang ditransplantasi sesudah umur I I tahun mencapai keting-
gian yang mendekati rata-rata. GVHD kronis dan pengobat-
annya dengan kortikosteroid dapat juga turut menyebabkan
gangguan pertumbuhan pasca transplantasi. Dalam upaya
mencegah pengaruh pertumbuhan akibat IBT pada anak, regi-
men kemoterapi tunggal yang digunakan adalah busulfan/sik-
lofosfamid. Hasil awal penelitian pertumbuhan memberi kesan
bahwa busulfan juga mengganggu pertumbuhan. Regimen per-
siapan siklofosfamid yang ditujukan untuk anemia aplastik
saja mempunyai sedikit pengaruh pada pertumbuhan dan per-
kembangan normal, membuktikan peranan busulfan pada per-
tumbuhan dan perkembangan pada regimen busulfan/siklo-
fosfamid. Penggunaan radiasi terhadap tulang panjang dan
korpus vertebra pada neuroblastoma juga turut menyebabkan
penurunan kecepatan pertumbuhan. Terapi dengan horman
pertumbuhan rekombinan sesudah umur 12 tahundapat
mencegah penurunan kecepatan pertumbuhan lebih lanjut, te-
tapi hanya sedikit atau bahJcan tidak ada pengejaran pertum-
buhan yang diperoleh. Evaluasi hormon pertumbuhan tahunan
sangat penting pada semua anak pasca transplantasi. Penelitian
sekarang ditujukan pada identifikasi anak yang mengalami de-
fisiensi hormon pertumbuhan pada usia lebih awal dan menga-
tasinya dengan hormon pertumbuhan untuk mencapai pertum-
buhan pubertas cepat. Hormon gonad sangat penting untuk
pertumbuhan pubertas normal serta perkembangan sifat-sifat
kelamin sekunder. Sekitar tiga perempat penderita yang men-
dapat regimen berisi IBT menunjukkan perkembangan sifat
kelamin sekunder yang terlambat, akibat dari kegagalan ovar-
ium atau testikuler primer. Evaluasi laboratorium menunjuk-
kan kenaikan hormon perangsang folikel (follicle stimulating
hormon = FSm dan hormon luteinisasi (luteinizing hormon =
LIf dengan depresi estradiol dan testosteron. Penderita ini
memerlukan pemantauan yang teliti menggunakan skor tahun-
an Tanner dan evaluasi endokrin. Penambahan hormon gonad
berguna pada kegagalan gonad primer, dan diberikan bersa-
maan dengan hormon pertumbuhan, untuk menaikkan pertum-
buhan pubertas normal.
FUNGSI TlROlD. Regimen persiapan kemoterapi tunggal
mempunyai sedikit pengaruh pada fungsi tiroid normal. Peng-
gunaan IBT dengan atau tanpa radiasi konvensional tambahan
yang melibatkan kelenjar tiroid dapat berakibat hipotiroidisme
kompensasi atau nyata. Pada beberapa penderita, yang telah
mendapat satu dosis IBT, berkembang hipotiroidisme kom-
pensasi (28-56Vo) atau hipertiroidisme nyata (9-l3vo). Penggu-
naan IBT fraksional telah mengurangi insidens hipotiroidisme
kompensasi (10-l4%o) dan nyata (<5Vo). Faktor risiko untuk
perkembangan hipotiroidisme tampak terkait hanya pada
penggunaan radiasi, tanpa pengaruh umur, jenis kelamin atau
GVHD. Tempat jejas radiasi adalah pada setinggi kelenjar ti-
roid bukannya pada pituitaria atau hipotalamus. Terapi dengan
tiroksin sangat efektif untuk hipotiroidisme nyata, tetapi peng-
obatan hipotiroidisme kompensasi lebih kontroversial. Walau-
pun mengobati hipotiroidisme, tetap ada risiko untuk karsino-
ma tiroid. Karena risiko hipotiroidisme berlanjut selama ber-
tahun-tahun, penting melakukan pemeriksaan fungsi tiroid ta-
hunan.
PEMBENTUKAN KEMBALI IMUN. Kemoradioterapi untuk
TST berakibat terjadinya penghapusan imunitas sel-B dan sel-
T hospes. Sesudah infus sumsum tulang donor, pengembalian
fungsi imun normal memerlukan waktu berbulan-bulan atau
bertahun-tahun. Kemampuan pencangkokan sel B baru untuk
berespons terhadap rangsangan mitogenik utuh pada 2-3 bv
lan. Karena produksi antibodi memerlukan interaksi sel-B dan
sel-T, kadar IgM normal tidak tampak sampai 4-6 bulan pasca
transplantasi; kadar IgG memerlukan 7-9 bulan, dan 2 tahun
sebelum IgA normal dicapai. Pengembalian sel-T juga memer-
lukan waktu berbulan-bulan. Sel T CD8 kembali pada sekitar
4 bulan, tetapi sel T CD4 tidak bertambah sampai 6-9 bulan,
berakibat rasio CD4/CD8 terbalik pada 6-9 bulan pertama
pasca transplantasi. Faktor-faktor yang memperpanjang inter-
val ini adalah pengosongan T sumsum tulang, imunosupresi
pasca transplantasi dan GVHD kronis. Penderita dengan
cGVHD mengalami penurunan jumlah limfosit T sitotoksik
dan sel T penolong secara terus-menerus, bersama dengan ber-
tambahnya sel T supresor. Ulangan imunisasi individu akan
berhasil hanya sesudah pemulihan fungsi imun cukup. Untuk
 132 f Transplantasi Sumsum Tulang 751

penderita tanpa cGVHD, imunisasi toksoid difteri dan tetanus Snyder DS, Chao NJ, Amylon MD, et al: Fractionated total body ina-
dapat diberikan 3-6 bulan pasca transplan, vaksin polio mati diation and high dose etoposide as a preparatory regimen for
(Salk) sesudah 6-12 bulan, dan campak, parotitis, dan rubela bone marrow transplantation for 99 patients with acute leukemia
(MMR = Measles, mumps, rubella) sesudah 1-2 tahun. Jika in first complete remission. Blood 82:2920, 1993.
Weyman C, Graham-Pole J, Emerson S, et al: Use of cytosine arabi-
terdapat GVHD kronis, ulangan imunisasi harus ditunda dan
noside and total body irradiation as conditioning for allogeneic
IgG ditambahkan sampai sembuh.
marrow transplantation in patients with acute lymphoblastic leu-
kemia: a multicenter survey. Bone Marrow Transplant 1l:43,
1993.
KEPUSTAKAANUMUM
Armitage JO: Bone manow transplantation. N Engl J Med 330:827,
SINDROMA MIELODISPLASTIK DAN MIELOPROLIFERATIF
1994.
Anderson J, Appelbaum FR, Fisher LD, et al: Allogeneic bone mar-
Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (eds): Bone Marrow Transplan-
row transplantation for 9{ patients with myelodysplastib syn
tation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994.
drome. Blood 82:6'77, 1993.
Robertson KA: Pediatric bone marrow transplantation. Cun Opin Pe-
Gamis AS, Haake R, McGlave P, et al: Unrelated donor bone marrow
diatr 5: I 03, 1993.
transplantation lor Philadelphia chromosome positive chronic
myelogenous leukemia in children. J Clin Oncol I I :834, 1993.
ANEMIA APLASTIK
Sanders JE, Buckner CD, Thomas ED, et al: Allogeneic.marrow
C.mitta B, Ash R, Menitove J, et al: Bone marrow transplantation for
transplantation for children with juvenile chronic myelogenous
children with severe aplastic anemia: use of donors other than
leukemia. Blood 71:1144, 1988.
HlA-identical siblings. Blood 74:1852, 1989.
Sanders JE, Storb R, Anasetti C, et al: Marrow transplant experience
LIMFOMA
for children with severe aplastic anemia. Am J Pediatr Hematol
Anderson JE, Litzow MR, Appelbaum FR, et al: .Allogeneic, synge-
Oncol 16:43, 1994.
neic, and autologous marrow transplantation for Hodgkin's dis-
Storb (, Longton G, Anasetti C, et al: Changing trends in murrow
ease: the 2I year Seattle experience. J Clin Oncol ll:2342,1993.
transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant l0
Chopra R, Goldstone AH. Pearce R, et al: Autologous versus alloge-
(Suppl 2):45, 1992.
neic bone marrow transplantation for non-Hodgkin,s lymphoma:
a case controlled analysis of the European Bone Marrow Trans_
LEUKEMIA MIELOGEMK AKUT
plant Group Registry data. J Clin Oncol 10:1690, 1992.
Appelbaum FR: Indications for bone marrow transplantation in the
Loiseau HA, Hartman O, Valteau D, et al: High-dose chemotherapy
treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia 7:1081, 1993.
containing busulfan followed by bone maffow transplantation in
Ritter J, Creutzig U, Schellong G: Treatment results of three consecu-
24 children with refractory or relapsed non-Hodgkin,s lymphoma.
tive German childhood AML trials: BFM-78, -83, -87. Leukemia
Bone Marrow Transplant 8:465, 1991.
6 (Suppl 2):59,1992.
Woods WG, Kobrinsky N, Buckley J, et al: Intensively timed induc-
Williams CD, Goldatone AH, Pearce R, et al: Autologous bone mar-
tion therapy followed by bone muurow transplantation for chil- row transplantation for pediatric Hodgkin's disease: a case
matched comparison with adult patients by the European Bone .
dren with acute myeloid leukemia or myelodysplatic syndrome: a
Children's Cancer Study Group pilot study. J Clin Oncol 111448,
Marrow Transplant Group Lymphoma Registry. J Clin Oncol
1993.
ll:2243,1993.

NEUROBLASTOMA
LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT
Landenstein R, Lasset C, Philip T: Treatment duration before bone
Barrett AJ, Horowitz MM, Pollock BH, et al: Bone marrow trans-
plants from HlA-identical siblings as compared with chemother-
marrow transplantation in stage IV neuroblastoma. Lancet
apy for children'with acute lymphoblastic leukemia in a second
340:916,1992.
Philip T, Landenstein R, Zucker JM, et al: Double megatherapy and
.remission. N Engl J Med 331:1253, 1994.
Billet AL, Kornmehl E, Tarbell NJ, et al: Autologous bone marrow autologous bone marrow transplantation for advanced neuroblas_
toma: the LMCE2 study. Br J Cancer 67:119,1993.
transpiantation after a long first remission for children with recur-
rent acute lymphoblastic leukemia. Blood 81:1651, 1993.
TTJMOR OTAK
Bordigoni P, Vernant JP, Souillet G, et al: Allogeneic bone marrow
Kalifa C, Hartmann O, Demeocq F, et al: High-dose busulfan and
transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in
thiotbpa with autologous bone marrow transplantation in child_
first remission: a cooperative group study of the group d'Etude de
hood malignant brain tumors: a phase I study. Bone Marrow
la Greffe de Moelle Osseuse. J Clin Oncol 7:747,1989.
Transplant 9:227, 1992.
Chen CS, Sorenson PHB, Dommer PH, et al: Molecular reilrange-
ments on chromosome 11q23 predominate in infant acute lym-
TUMOR PADAT
phoblastic leukemia and are associated with specific biologic
Garaventa A, Hartmann O, Bernard JL, et al: Autologous bone mar-
variables and poor outcome. Blood 81:2386. 1993.
row transplantation for pediatric Wilms' tumor: the experience of
Emminger W, Emminger-schmidmeier W, Haas OA, et al: Treatment
the European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Regis-
of infant leukemia with busulfan, cyclophosphamide, + etoposide
try. Med Pediatr Oncol 22:11,1994.
and bone mrurow transplantation. Bone Marrow Transplant
Horowitz ME, Kinsella TJ, Wexler LH, et al: Total body irradiation
9:313,1992.
and autologous bone marrow transplant in the treatment of high-
Ltjnnerholm G, Simonsson B, Arvidson J, et al: Autologous bone
risk Ewing's sarcoma and rhabdomyhosarcoma. J Clin Oncol
marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leu-
kemia. Acta Pediatr 81 1017,1992.
I l:l9l l, 1993.
Seeger'RC, Reynolds CP: Treatment of high-risk solid tumors of
Sanders JE, Thomas ED, Buckner CD, et al: Manow transplantation
childhood with intensive therapy and autologous bone marrow
for children with acute lymphoblastic leukemia in second remis-
transplantation. Pediatr Clin North Am 3g:393, 1991.
sion- Blood 70324, 1987.
752 BAGIAN XIV Sisfem lmunologis dan Gangguannya
'
SI}5ROMA DEFISIENSI IMUN
Blaese RM: Development of gene therapy for immunodeficiency:
adenosine deaminase deficiency. Pediatr Res 33 (Suppl 1):S49,
1993.
Blanche S, Caniglia M, Girault D, et al: Treatment of hemophago-
cytic lymphohistiocytosis with chemotherapy and bone marrow
transplantation: a single center study of 22 cases. Blood 78:51,
t99t.
Filipovich AH, Shapiro RS, Ramsay NKC, et al: Unrelated donor
bone marrow transplantation for correction of lethal congenital
immunodeficiencies. Blood 80:27 0, 1992.
Fischer A, Landais P, Friedrich W, et al: Bone marrow transplanta-
tion (BMT) in Europe for primary immunodeficiencies other than
severe combined immunodeficiency: a report from the European
Group for BMT and the European Group for Immunodeficiency.
Blood 83:1 149,1994.
ANEMIA FANCONI
Flowers MED, Doney KC, Storb R, et al: Marrow transplantation for
Fanconi anemia with or without leukemic transformation: an up-
Cate of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 9:167,
1992.
Hows JM, Chapple M, Marsh JCW, et al: Bone marrow transplanta-
tion for Fanconi's anemia: the Hammersmith experience 1977-89.
Bone Marrow Transplant 4:629, 1989.
PENYAKIT PENYIMPANAN METABOLIK
Krivit W, Shapiro E, Hoogerbrugge PM, et al: State of the art review
bone marrow transplantation treatment for storage diseases. Bone
Marrow Transplant l0 (Suppl 1):87,1992.
Parkman R: Bone maffow transplantation for immunodeficiency and
metabolic diseases. Leukemia 7: 1 I 00, 1 993.
TALASEMIA
Giardini C, Angelucci E, Lucarelli G, et al: Bone marrow transplanta-
tion tbr thalassemia, experience in Pesaro, Italy. Am J Pediatr He-
' matol Oncol 16:6,1994.
Walters MC, Thomas ED: Bone marrow transplantation for thalas-
sernra, the USA experience. Am J Pediatr Hematol Oncol 16:11,
1994.
ANEMIA SEL SABIT
Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G, et al: Bone marrow transplan-
tation in sickle-cell anemia in Pesaro. Bone Marrow Transplant
l2tSuppl l):122.1993.
Johnson FI, Mentzer WC, Kalinyak KA, et al: Bone marrow trans-
plantation for sickle cell disease, the United States experience.
Am J Pediatr Hematol Oncol 1622. 1994.
KESERASIAN DAN PENOLAKAN
Quinones RR: Hematopoietic engraftment and graft failure after bone
marrow transplantation. Am J Pediatr Hematol Oncol 15:3, 1993.
PENYAKIT CANGKOK.LAWAN.HOSPES
Atkinson K: Chronic graft-versus-host disease, review. Bone Marrow
Transplant 5:69, 1990.
Nash RA, Pepe MS, Storb R, et al: Acute graft-versus-host disease:
analysis of risk factors after allogeneic marrow transplantation
and prophylaxis with cyclosporine and methotrexate. Blood
80:1838, 1992.
Sullivan KM, Agura E, Anasetti C, et al: Chronic graft-versus-host
disease and other late complications of bone marrow transplanta-
tion. Semin Hematol 28:250. 1991 .
DASAR IMUNOSUPR.ESI
Martin PJ: Pharmacologic approaches for prevention and treatment rif
acute graft-versus-host disease. Clin Aspects Autoimmun 4:8,
r 990.
Vogelsang GB, Farmer E, Hess A, et al: Thalidomide for the treat-
ment of chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med
326:1055,1992.
PENGARUH LAMBAT
LL, et al: Thyroid dysfunction fol-
Katsanis E, Saphiro RS, Robinson
lowing bone marrow transplantation: long term follow-up of 80
pediatric patients. Bone Marrow Transplant 5:335, 1990.
Sanders JE: Endocrine problems in children after bone marrow trans-
plant for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant
8:2,1991.
Thompson CB, Sanders JE, Flournoy N, et al: The risks of central
nervous system relapse and leukoencephalopathy in patients re-
ceiving marrow transplants for acute leukemia. Blood 67:195,
r 986.
Wingard JR, Plotnick LP, Freemer CS, et al: Growth in children after
bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide
versus cyclophosphamide plus total body inadiation. Blood
79:1068,1992.
Witherspoon RP, Fisher LD, Schoch G, et al: Secondary cancers after
bone marrow transplantation for leukemia or aplastic anemia. N
Engl J Med 321:'784,1989.