BncnN X
P e ny akit- P e ny akit M etab olik
I Bee l0
P endekatanterhadap Kelainan
Metabolisme Bawaan
Iraj Rezvani dan David S. Rosenblatt
Banyak gangguan yang berasal dari kejadian-kejadin mu-
tasi yang mengubah susunan genetik suatu individu, merusak
fungsi normal. Beratus-ratus gangguan biokimia manusia he-
riditer, yang disebut kelainan metabolisme bawaan telah dite-
mukan oleh Garrod pada peralihan abad ini, dan gangguan ini
terus menerus terungkap.
Sekarang genetika biokimia moderen dapat menggambar'
kan bagaimana informasi genetik dapat dr.yelmakan (ditransla-
sikan) menjadi sintesis protein yang mempunyai sifaGsifat
metabolik atau struktural tertentu (lihat Bab 64). Kejadian mu-
tasi yang diturunkan dapat menyebabkan perubahan struktur
protein primer atau jumlah protein tertentu yang disintesis.
Pada kasus lain, kemarnpuan fungsional protein, apakah itu se-
bagai enzim, reseptor, pembawa dalam transportasi, pompa
,nembran, atau elemen struktural, dapat secara relatif atau
serius terganggu.
Jika proses yang dipengaruhi oleh kelainan metabolisme
bawaan merupakan proses yang esensial untuk hidup sehat dan
jika derajat perubahan cukup mempengaruhi sistem, dapat
mengakibatkan konsekuensi klinis. Beberapa perubahan gene-
tik tidak mempunyai konsekuensi klinis dan hanya menyebab-
kan beberapa perbedaan polimorfik yang diabaikan. Yang
lainnya menyebabkan perubahan yang hanya muncul dalam
suatu kondisi tertentu yang mungkin tidak akan muncul sela-
ma hidup suatu individu. Namun, yang lainnya lagi, menye-
babkan suatu penyakit, yang dapat berkisar dari sangat ringan
hingga mematikan. Kebanyakan kelainan metabolisme bawaan
menampakkan konsekuensi klinis (atau dapat dideteksi) pada
periode bayi baru lahir atau sebentar setelah itu. Sekarang juga
dimungkinkan untuk menskrin dan mendeteksi adanya berba-
gai gangguan semacam itu ketika masih dalam uterus (lihat
Bab 8l,1.
Anak-anak dengan kelainan metabolisme bawaan mempu-
nyai satu atau lebih tanda-tanda dan gejala-gejala yang sangat
bervariasi. Tanda-tanda dan gejala ini meliputi asidosis meta-
bolik, muntah terus-menerus. pertumbuhan terhambat, per-
kembangan abnormal, kadar metabolit tertentu pada darah dan
urin meningkat, misalnya, asam amino atau amonia, bau yang
khas (Tabel 70-1), atau perubahan fisik seperti hepatomegali.
Diagnosis dilakukan dengan memisahkan yang tampak pada
periode neonatus dan yang tampak pada anak-anak setelah itu.
PERIODE NEONATUS. Kelainan metabolisme bawaan yang
menyebabkan manifestasi klinis pada periode neonatus biasa-
nya parah dan sering kali mematikan jika terapi yang memadai
tidak segera dimulai. Temuan-temuan klinisnya biasanya tidak
spesifik dan seperti temuan-temuan klinis yang tampak pada
bayi-bayi dengan infeksi menyeluruh. Kelainan metabolisme
bawaan harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding bayi
neonatus yang sakit parah, dan pemeriksaan khusus harus dila-
kukanjika indeks kecurigaan tinggi (Gb. 70-1).
Pada saat lahir, bayi-bayi neonatus dengan gangguan meta-
bolik biasanya normal; namun, beberapa jam setelah kelahiran
timbul tanda-tanda atau gejala-gejala seperti letargi, nafsu ma.
kan yang rendah, konvulsi, dan muntah-muntah. Riwayat pen-
jelekan klinis pada neonatus yang pada awalnya normal akan
memberi kesan sebagai kelainan metabolisme bawaan. Per-
jalanan klinis semacam ini berbeda dengan berbagai gangguan
genetik atau gangguan perinatal lain, yang menyebabkan ab-
normalitas sejak lahir. Kadang-kadang, muntah-muntahr^ya
cukup parah untuk memberi kesan diagnosis stenosis pilorus,
yang biasanya tidak ada, meskipun telah secara simultan tim-
bui pada bayi tersebut. Letargi, nafsu makan yang rendah.
konvulsi, dan koma juga terlihat pada bayi dengan hipoglike-
mia (lihat Bab 11) atau hipokalsemia (lihat Bab 56.9). Reaksi
terhadap injeksi glukosa atau kalsium intravena biasanya me-
negakkan diagnosis ini. Karena kebanyakan kelainan meta-
bolisme bawaan diturunkan sebagai sifat resesif autosom, ri-
wayat kekerabatan dan/atau kematian dalam periode neonatus
pada keluarga dekat akan meningkatkan kecurigaan terhadap
diagnosis ini. Beberapa gangguan ini mempunyai insiden yang
tinggi pada kelompok populasi tertentu. Misalnya, tirosinemia
TABEL 70-1 Kelainan Bawaan Metabolisme Asam Amino yang Di-
sertai dengan Bau tidak Normal
410 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
Tinggi
Gambar 70-1. Pendekatan klinis
t
Periksa
terhadap bayi baru lahir dengan ke- pH dan COrdarah
nr-
curigaan gangguan metabolik. Ske-
ma ini merupakan pedoman untuk
penjelasan beberapa gangguan me-
tabolik pada bayi baru lahir. Mes-
Normal
kipun terdapat beberapa pengecuali-
an, skema ini tepat untuk kebanyak-
an kasus.
tipe i
lebih umum pada populasi Quebec keturunan Kanada-
Perancis daripada populasi umum. Karenanya, pengetahuan
tentang latar belakang etnik penderita dapat sangat membantu
dalam diagnosis. Pemeriksaan fisik biasanya menghasilkan
temuan-temuan yang tidak spesifik, dengan kebanyakan tanda-
tanda terkait dengan sistem saraf sentral. Namun, hepatome-
gali merupakan temuan yang umum pada berbagai kelainan
metabolisme bawaan. Kadang-kadang, bau yang tidak umum
dapat merupakan bantuan yang tidak bernilai pada diagnosis
(lihat Tabel 70-1). Dokter yang merawat bayi sakit harus
membaui penderita dan ekskresinya; penderita dengan.penya-
kit urin sirup mapel mempunyai bau sirup mapel yang sangat
jelas pada urin dan tubuhnya.
Diagnosis biasanya membutuhkan berbagai pemeriksaan
laboratorium yang spesifik. Pengukuran kadar amonia, bikar-
bonat, dan pH serum sering kali sangat membantu dalam mem-
bedakan penyebab utama gangguan metabolik (lihat Gb. 70-l).
Peningkatan amonia darah biasanya merupakan akibat dari de-
fek enzim siklus ured. Bayi dengan kenaikan kadar amonia da-
rah ini biasanya mempunyai pH dan bikarbonat serum normal,
dan tanpa pengukuran amonia darah, mereka mungkin tetap ti-
dak terdiagnosis dan meninggal kalena penyakitnya. Namun,
peningkatan amonia serum, juga terdapat pada beberapa bayi
dengan asidemia organik tertentu. Bayi-bayi ini sangat asido-
sis karena akumulasi asam organik pada cairan tubuh.
Bila amonia, pH, dan bikarbonat darah notmal, harus dipi-
kirkan aminoasidopati lain, seperti hiperglisinema dan galakto-
semia; bayi galaktosemia mungkin juga menampakkan kata-
rak, hepatomegali, asites, dan ikterus.
Kebanyakan kelainan metabolisme bawaan yang timbul
pada periode neonatus bersifat mematikan jlka terapi spesifik
Temuan-temuan awal meliPuti
satu atau beberaPa hal berikut:
a) nafsu makan rendah
b) muntah-muntah
c) letargi j tidak bereaksi terhadap
d) konvulsi intravena
e) koma I inlet<si glukosa atau kalsium
Periksa
Amonia plasma
Normal
I
Y
Periksa
pH dan COrdarah
Asidosis
l
Normal
tidak segera dimulai. Diagnosis spesifik, bahkan pada bayi
yang tampaknya tidak dapat terhindar dari kematian, sangat
penting untuk penyuluhan genetika bagi keluarga (lihat Bab
69). Karenanya, setiap upaya harus dilakukan untuk menentu-
kan diagnosis ketika bayi tersebut masih hidup; pemeriksaan
pascamati biasanya tidak membantu.
ANAK-ANAK SETELAH PERIODE NEONATUS. Kebanyakan
kelainan metabolisme bawaan yang menimbulkan gejala-ge-
jala pada umur beberapa hari pertama menampakkan varian
bentuk yang lebih ringan daripada yang mulai lebih tersem-
bunyi. Bentuk-bentuk ini mungkin tidak terdeteksi selama pe-
riode neonatal, dan diagnosisnya tertunda selama berbulan-
bulan atau bahkan bertahun-tahun. Manifestasi klinis awal dari
anak dengan bentuk ini biasanya tidak spesifik dan dapat di-
anggap berasal dari gangguan perinatal.
Manifestasi klinis, seperti retardasi mental, defisit motorik,
dan konvulsi adalah temuan-temuan yang paling konstan irada
beberapa anak ini. Mungkin ada pola episode atau intermiten
dengan episode manifestasi klinis akut yang dipisahkan oleh
periode yang tampak bebas dari penyakit. Episodenya biasa-
nya dipicu oleh stress atau gangguan nonspesifik seperti in-
feksi. Anak tersebut dapat meninggal selama salah satu dari
serangan akut ini. Kelainan metabolisme bawaan harus dipi-
kirkan pada setiap anak dengan satu atau lebih manifestasi
berikut: (1) retardasi mental yang tidak terjelaskan, perkem-
bangan terlambat, defisit motorik, atau konvulsi; (2) bau yang
tidak umum, khususnya selama sakit akut; (3) episode
muntah-muntah intermiten, asidosis, deteriorasi mental, atau
koma yang tidak terjelaskan; (4) hepatomegali; atau (5) batu
ginjal.
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
Kelainan metabolisme bawaan dari asal-usul etedegree)
tertentu, mempunyai tipe yang sama. Jadi, meskipun antara
saudara kandung gejala-gejalanya mungkin bervariasi, biasa-
nya jika satu anak dalam satu keluarga, misalnya, menderita
penyakit urin sirup mapel yang bermanifestasi selama periode
neonatus, saudara kandung yang terkena berikutnya akan men-
derita penyakit yang sama, bukan varian yang hanya timbul
kadang-kadang pada masa anak nanti.
I BAB 71
Defek pada Metabolisme Asam
Amino
71.1 Fenilalunin
Iraj Rezvani
Fenilalanin merupakan asam amino esensial. Fenilalanin
dari makanan yang tidak digunakan untuk sintesis protein bia-
sanya didegradasi melalui jalur tirosin (Gb. 7l-l). Defisiensi
enzim fenilalanin hidroksilase atau kofaktornya tetrahidro-
biopterin menyebabkan akumulasi fenilalanin dalam cairan tu-
buh. Terdapat beberapa bentuk hiperfenilalanin yang berbeda
secara klinis dan biokimia.
FENILKETONURIA KLASIK (FKU). Bentuk gangguan ini di-
sebabkan oleh defisiensi fenilalanin hidroksilase yang lengkap
atau hampir lengkap. Kelebihan fenilalanin ditransaminasi
menjadi asam fenilpiruvat atau didekarboksilasi menjadi feni-
letilamin (lihat Gb. 71-1). Metabolit ini dan metabolit berikut-
nva, bersama dengan kelebihan fenilalanin, mengganggu me-
tabolisme normal dan menyebabkan kerusakan otak.
Manifestasi Klinis. Bayi yang terkena adalah normal pada
saat lahir. Retardasi mental dapat berkembang secara bertahap
dan mungkin tidak nyata selama beberapa bulan. Diperkirakan
bahwa bayi yang tidak ditangani akan kehilangan IQ 50 butir
pada akhir umur tahun pertama. Retardasi mental biasanya
parah. dan kebanyakan penderita memerlukan institusi pera-
watan. Muntah, kadang-kadang cukup parah sehingga terjadi
salah diagnosis sebagai stenosis pilorus, mungkin merupakan
gejala awal. Anak yang lebih tua yang tidak diobati menjadi
hiperaktif dengan gerakan-gerakan tanpa tujuan, bergetar rit-
mik, dan atetosis.
Pada pemeriksaan fisik, bayi ini lebih pirang daripada sau-
dara kandungnya yang tidak terkena; mereka mempunyai kulit
yang terang dan mata biru. Beberapa dapat mempunyai ruam
kulit seboreik atau eksematoid, yang biasanya ringan dan hi-
lang bersamaan dengan pertumbuhan anak. Anak ini mempu-
;,yai bau asam fenilasetat yang tidak enak, yang digambarkan
sebagai bau apek atau seperti tikus. Tidak ada temuan-temuan
yang konsisten pada pemeriksaan neurologis. Namun, keba-
nyakan bayi hipertonik dengan refleks tendo dalam hiperaktif.
Sekitar seperempat anak mendapat serangan kejang, dan lebih
dari 50% mempunyai ketidaknormalan elektroensefalografi
411
(EEG). Temuan-temuan lain yang umum tampak pada anak
yang tidak diobati adalah mikrosefali, maksila yang menonjol
dengan gigi-gigi yang jarang, hipoplasia email, dan retardasi
pertumbuhan. Manifestasi klinis FKU klasik jarang terlihat di
negara-negara y ang menj alankan program skri nin g neonatus
untuk mendeteksi FKU.
Diagnosis. Pada saaf lahir, bayi dengan FKU secara klinis
normal, dan uji urinnya untuk asam fenilpiruvat mungkin ne-
gatif pada umur beberapa hari pertama; karenanya, diagnosis-
nya tergantung pada pengukuran kadar fenilalanin dalam da-
rah. Metode pemeriksaan penghambatan bakteri Guthrie digu-
nakan secara luas pada periode bayi baru lahir untuk men-
skrining FKU. Uji ini membutuhkan sedikit reres darah kapi-
ler, yang diletakkan pada kertas saring dan dikirimkan ke la-
boratorium untuk pemeriksaan. Fenilalanin darah pada anak
yang terkena dapat meningkat hingga kadar yang membuat uji
Guthrie positif pada 4 jam setelah lahir, tanpa adanya konsum-
si protein. Namun, direkomendasikan bahwa darah yang digu-
nakan untuk skrining diambil setelah umur 48-j2 jam dan
lebih disukai setelah mengkonsumsi protein untuk mengurangi
kemungkinan hasil negatif palsu. Jika uji ini menunjukkan
adanya kenaikan kadar fenilalanin, kadar fenilalanin dan tiro-
sin dalam plasma harus diukur. Kriteria. diagnosis FKU klasik
adalah (1) kadar fenilalanin plasma di atas 20 mg/dL (1,2
mM); (2) kadar tirosin plasma normal; (3) meningkatnya ka-
dar metabolit fenilalanin (asam fenilpiruvat dan o-hidroksi-
fenilasetat) urin; dan (4) kadar kofaktor tetrahidrobiopterin
nomal,
Penanganan. Tujuan terapi adalah menurunkan fenilalanin
dan metabolitnya dalam cairan tubuh untuk mencegah atau
meminimalkan kerusakan otak. Hal ini dapat dicapai dengan
diet rendah fenilalanin: formula yang rendah asam aminu
esensial ini sekarang tersedia dipasaran*. Pemberian diet feni-
lalanin rendah membutuhkan pengawasan nutrisi yang ketat
dan pemantauan yang sering kadar fenilalanin serum. Kadar
serum optimum yang harus dipertahankan mungkin terletak
antara 3 mg/dl (0,18 mM) dan 15 mg/dL (0,9 mM). Karena
fenilalanin tidak disintesis dalam tubuh, "penanganan berlebi-
han (overtreatment)", terutama pada anak yang cepat pertum-
buhannya, dapat menyebabkan defisiensi fenilalanin, yang
dimanifestasikan dengan letargi, anoreksia, anemia, ruam,
diare, dan bahkan kematian; lagipula, pada gangguan ini tiro-
sin menjadi asam amino esensial dan masukan yang cukup ha-
rus dipastikan. Penanganan diet harus dimulai segera setelah
lahir jika diagnosis telah ditegakkan. Pada diet ini, kalori, nu-
trisi, dan vitamin yang cukup harus tersedia.
Durasi dari terapi diet adalah kontroversial. Meskipun kon-
trol diet yang ketat dapat diperlonggar setelah umur 6 tahun,
beberapa bentuk pembatasan dalam diet fenilalanin penting
untuk diterapkan tanpa ada batas waktunya. Tidak dapat or-
pungkiri bahwa pengelolaan diet hampir selalu dirumitkan de-
ngan masalah-masalah emosional, sebagai akibat dari batasan
diet dan kebiasaan makan yang abnormal, mengganggu anak
* Pengelolaan diet dengan pengganti susu ini diuraikan dalam "Fenilke-
tonuria-Pengelolaan Diet Fenilalanin Rendah dengan Lofenalac," sebuah
pamflet yang disediakan dari Mead Johnson Laboratories, Evansville, IN
47',721
 412 BAGIANX f Penytkit-penyatdt Netabotik

Sintesis l'E;itk€lonur--ial
protein
Drotein

o *-
Fenilalanin
rirosrn
Asam,enirpiruvar gH
/ t \
az\
"a/";
| 5 Z\ ?\
5""^-".,", /
/ / c--n,-d-"-cH'H
,,t\\..rt*oi
I^,i1"-n'-i-3.3."""
tt I o o+7-Biopterin(urin)
H
t--r-f-*-l".bb-7-Bioptet"t*h;. )\
Uj V !I"""-"oo, I "J$cH,-?-coos
4o-Hidrokstetraiidrobiopterin
!L" ''iHC-OH
,t1,. 3 Asam c-oH-,enitpiruvi
^ /I
9UUF -" I \
Asam
^"ut \ fill
@l
.- l:.r
1:.t ioo,
cooH o-oH-fenirasetat
o-or I' ,*r-
rtru* |@
+ @ Y., *{}::
-)\-.A.*,-"oo"
Ho
reniraietar
o"#iiu,.oJivrr-renirasetat
! o o:-r" ^ /
-8- [ T 3-5-"r- ..-8---r-r
r;"';* -g- rtc--\oV".
-3,-3.-.r" H',bn'coon "
' Sistein s-cH2-cH*cooF'
HN- -?- -?- ry-
"*-":"-*:j-ti"a"n" jri*:"
Epoksid \ ..
t-"'U-''ttr-".1"r"'i
8r-r-Br*-Jr, H H { Hawkinsrn
NH.

,.";:r-^-X-r-ir.83 @+fT;;lffit^,*]\ "".u,^",.ir,

,.,r"n,olio,oo,"r,n oi#orobioptertn F \ \f
(B&) quinonoid (BH2) /\ -
oH-\----l-cH'cooH
/W I \-ltcH,-cooH Asam 4-oH'sikloheksilasetat
oH ,r/ .. o \ @ aiopteln (urin) 3 nt"t homogentisik
o"
",i-.-f,-!-!;8-",. ".i-"-il-3_g_l_",.
tf Itn-*-l
H.N-c-r"-c-"-cH, d" ,r"-Crrr-d-r-6r, -^-l_^,,
.cH'-c-cH'?-cooH
?
&oH-oksopropl 6-Lakroir retlJnioroprerin ;!--cooH
Tetrahidroplerin \ .,
\ Asam mateilasetoasetat
,/
.t"\l.' o o @j'.,,,',,","'
T--f--9-d-i-cr. ! o ?^ ?
-cH?-c-cH'z- cooF
H"N-c--"-d-"-cH' ""-t-"'.-8-a",-aoo" ._
1(f
6'Piruvoil tetrahidropterin
c!'
oH "oo"-"' 'cooH
I' @ +@ Asam lumarirasetoaserar Asam suksiniraseroaserar

|" -i-1 -i;*tl .l

_c

t- l" .. sHeH r oH l-t..i.."--l + @ i

r
I oH.r | --F+ ,urcrr-^o"-j-i-*.-"-l-i-"-l
T'l """-6--"-8-"-8 ii t.,f " L6 J" " ,\ !^ ?
'
,,*-c--"-c--r-iH, ?oon gH" -c-cHa-c-ch.
"l-"-1-l
L o J' -o-cx-o-.. I nd J; !4
tttoo"
\-jl oinrJoneopre,.in
uPt'Irtr t,rrosrat
trrrusrat +t {t'"
cooH ioog
d" 1t I suksiniraseron
Guanosin trifoslat J Asam tumarat Asam asetoaselat
Neoplerin (urin) \ ,/
I
+

j
I

CO2 + H2O

Gambar 7l'1. Jalur metabolisme fenilalanin dan tirosin. Kelainan bawaan digambarkan sebagai panah reaksi dengan palang bersilang. FKUr rnewakil detel,
metaboltslue BH4 yang mempengaruhi fenialanin, tirosin, triptofan li;tr., ksilase. Lihat Gambar 7l-2 dan ,'l-5. Enzim-enzim: (ly fenilalanin
hidroksilase; (2r

ferase; (7) penyusunan kembali intramolekuler: (6 + 6A) 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase; (8) asam homogentisik dioksigenasel (9) maleilasetoaletat
rsomerase: 1 l0) fumarilasetoasetat hidrolase.

dan keluarga. Karenanya, orang tua dan anak membutuhkan
ketrampilan terus-menerus dan dukungan serta arahan yang
empati.
Kehamilan pada lbu Penderita FKU. Wanita hamil dengan
FKU yang tidak menjalani diet rendah fenilalanin mempunyai
risiko yang lebih tinggi untuk mengalami aborsi spontan dari-
pada populasi umum. Anak yang lahir dari ibu yang demikian
sering kali menderita retardasi mental dan dapat menderita
mikrosefali dan/atau anomali jantung kongenital. Komplikasi
ini terkait dengan kadar fenilalanin darah ibu yang tinggi. Ca-
lon ibu yang menderita FKU harus mulai diet rendah f'eni-
lalanin sebelum pembuahan, dan setiap usaha harus dilaltukan
untuk menjaga kadar fenilalanin darah di bawah l0 mg/dl se_
lama kehamiian.
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino 413

T------- ------]
Tirosinase

i *o1\cH2-cH-cooH _--l F-----+ ,..,o1\"H2-cH-cooH

@iY,l,*,Fhi^fi;l t- Ho Y DoPA '1""
le"-""r"flnruinirr"l
,/\
"-----f-------------l Meranosom
I
'i, ?t*.
*d"H2-cH-cooH
E
T
r uosrnase

cH2-cH-cooH '\
NH,
Tirosin
NH"
"JY )-"*,-""-coo*
-
3,4, dihidroksi- o '1,t"
fenilalanin (DOPA)
I DOPA Quinon
I
I Nonenzimatisr/ \ setidak-tidaknya

"o{)-"H2-cH2-NH2
II
\_ \_ r',/ r----------r\
) satu langkah
-"'
enzimatis

^o4 Vo1 V",

.."-[x, lauinismel
Dopamrn
/ \
^J
I
Y .Y
II
"oo*
ll
Feomelanin Eumelanin
+
Tiroksin
I1"IT1:ygi":A_ ___ _q"IT1ITI -l
"ol\3-cH2-NH2
\_,/
o
I

HO H Norepinefrin

c-cH2-N-cH3
n(J H Epinetrin

Gambar 7l-2. Jalur lain yang melibatkan metabolisme tirosin. FKU* = hiperfenilalaninemia sebagai akibat dari defisiensi tetrahidropterin (lihat Gb. 7l-1).

HTPERFENILALANIN SEBAGAI AKIBAT DARI DEFIS]ENSI
KOFAKTOR TETRAHIDROPTERIN (BHa). Pada sekitar 2Vo bayi
dengan hiperfenilalanemia, kerusakan terletak pada salah satu
dari enzim yang diperlukan untuk produksi atau daur ulang
dari kofaktor BH+. Secara historis, bayi-bayi ini didiagnosis
sebagai penderita FKU, namun mereka memburuk secara neu-
rologis meskipun ada kontrol terhadap fenilalanin serum yang
adekuat; kemudian BH+ ditunjukkan sebaggi kofaktor feni-
lalanin, tirosin, dan triptofan hidroksilase. Dua hidroksilase
terakhir adalah yang esensial untuk biosintesis dopamin neuro-
transmiter (Gb.7l-2) dan serotonin (lihat Gb. 7l-5). BH+ juga
merupakan kofaktor untuk nitrat oksida sintase yang mengka-
talisis pembentukan nitrit oksid dari arginin. Sekarang, pende-
rita dengan defisiensi BHa didiagnosis pada umur sangat awal
karena semua penderita dengan hiperfenilalanemia diuji ke-
mungkinannya terhadap defisiensi kofaktor ini.
BH+ disintesis dari guanosin trifosfat dan diubah menjadi
4a-hidroksitetrahidrobiopterin selama hidroksilasi fenilalanin
oleh fenilalanin hidroksilase. 4cr-Hidroksitetrahidrobiopterin
didehidrasi menjadi quinonoid dihidrobiopterin oleh enzim
karbinolamin dehidratase. Proses dehidrasi dapat juga berlang-
sung nonenzimatis namun dengan kecepatan yang lebih ren-
dah. Quinonoid dihidrobiopterin direduksi oleh enzim dihi-
dropteridin reduktase untuk menghasilkan kembali BH+ (lihat
Gb. 7l-1). Telah diuraikan defisiensi empat enzim yang me-
nyebabkan pembentukan BH4 kurang sempurna. Lebih dari se-
tengah penderita yang dilaporkan, telah mengalami defisiensi
6-piruvoiltetrahidropterin sintase (6-PTS). Hanya sedikit pen-
derita yang telah dilaporkan, mengalami defisiensi guanosin
trifosfat (GTP) siklohidratase dan karbinolamin dehidratase.
Sisanya, telah mengalami defisiensi dihidropteridin reduktase.
Maniftstasi klinis gangglan ini sama dan biasanya tidak
dapat dibedakan dengan manif-estasi klinis FKU klasik. Pende-
rita ini diidentifikasi selama program skrining untuk FKU ka-
rena adanya bukti hiperfenilalaninemia, tetapi manifestasi neu-
rologis, seperti kehilangan kontrol kepala, hipertonia, menge-
luarkan air liur, kesukaran menelan, dan serangan kejang mio-
klonik, berkembang setelah umur 3 bulan meskipun telah di-
beri terapi diet yang adekuat. Pengecualian dari perjalanan ga-
nas ini muncul pada penderita dengan defisiensi karbinolamin
dehidratase dimana manifestasi klinisnya hanya hiperfeni-
lalaninemia ringan. Hal ini tidak mengejutkan karena BHz ter-
bentuk secara perlahan tanpa aksi enzim. Kadar fenilalanin
plasma dapat setinggi kadar penderita FKU klasik atau dalam
kisaran dari hiperfenilalaninemia benigna (menetap) (<1,0
mM).
Diagnosis defisiensi BH+ dan defek enzim yang bertang-
gung jawab dapat ditegakkan dengan menjalankan satu dari
uji-uji berikut:
1. Pengukuran neopterin (produk oksidatif dihidroneop-
terin trifosfat) dan biopterin (produk oksidatif dihidro- dan te-
trahidrobiopterin) pada cairan tubuh, terutama urin. Pada pen-
derita dengan defisiensi 6-piruvoiltetrahidropterin sintase, ter-
dapat peningkatan neopterin yang nyata dan bersamaan de-
ngan itu, terdapat penurunan ekskresi biopterin (rasio neo-
pterin-bio-pterin tinggi). Pada penderita dengan defisiensi
414 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabotik
GTP siklohidrolase, ekskr-esi neopterin dan biopterin melalui
urin sangat rendah, dan pada penderita dengan defisiensi dihi-
dropteridin reduktase, neopterin normal, namun biopterin sa-
ngat tinggi (rasio neopterin-biopterin rendah). Ekskresi biop-
terin meningkat pada defisiensi enzim ini karena quinonoid di-
hidrobiopterin tidak dapat bersiklus kembali menjadi BHa.
Penderita dengan defisiensi karbinolamin dehidratase meng-
eksklesikan 7-biopterin melalui urin.
2. Uji pembebanan BH+. Dosis oral atau intravena (lebih
dapat dipercaya jika mungkin) BH+ (2-10 mg/kg) menor-
malisasi fenilalanin plasma pada penderita dengan defisiensi
BH4 selama 4-6 jam. Uji ini harus dilakukan ketika anak me-
nerima fenilalanin dalam jumlah normal dalam dietnya. Bebe-
rapa penderita dengan defisiensi dihidropteridin reduktase
mungkin tidak bereaksi terhadap uji ini.
3. Pemeriksaan enzim. Aktivitas dihidropteridin reduktase
dapat diukur pada banyakjaringan, termasuk hati, leukosit, sel
darah merah, dan biakan fibroblast. 6-Piruvoiltetrahidropterin
sinrase dapat diukur dalam hati, ginjal, dan sel darah merah.
GTP siklohidrolase dapat diukur dalam hati dan dalam limfosit
yang distimulasi-fitohemaglutinin (aktivitas enzim biasanya
sangat rendah pada limfosit yang tidak stimulasi). Pengukuran
dua enzim terakhir secara teknik sukar, dan pemeriksaan tidak
siap tersedia.
4. Studi gena. Gena untuk dihidropteridin reduktase dan
karbinolamin dehidratase telah diidentifikasi. Sekarang di-
mungkinkan identifikasi mutasi dari gena ini pada penderita
dan keluarganya yang terkena.
Pengobatan. Kemanjuran jangka panjang berbagai terapi ti-
dak diketahui. Barbagai metode pengobatan meliputi berikut
ini:
1 Diet rendah fenilalanin. Meskipun fenilalanin tidak men-
cegah kerusakan neurologis,.diet semacam.itu yang dikombi-
nasikan dengan terapi-terapi di bawah ini direkomendasikan
untuk paling tidak umur 2 tahun pertama. Kadar fenilalanin
yang tinggi menghambat sintesis transmiter saraf.
2. Prekursor neurotransmiter. Pemberian L-dopa dan 5-hi-
droksitriptofan tampaknya merupakan pengobatan yang paling
efektif dan dapat mencegah kerusakan neurologis jika dimulai
pada awal kehidupan. Karenanya, semua penderita dengan
FKU dan hiperfenilalaninnemia harus diuji untuk defisiensi
BH+ seawal mungkin. Pengobatan dimulai setelah umur 6 bu-
lan, meskipun menyebabkan beberapa perbaikan, tidak mem-
perbaiki kerusakan neurologis yang telah ada. 3. Penggantian
BH+. lemberian oral kofaktor dengan dosis harian yang ren-
dah menormalisasi kadar fenilalanin serum. Senyawa ini, jika
tidak diberikan dengan dosis tinggi (20-40 mglkgl24 jam), ti-
dak dapat menembus sawar darah-otak, sehingga kerusakan
neurologis dapat terus meningkat.
HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA. Kadang-kadang pada
bayi hiperfenilalaninemia yang diidentifikasi hanya sedikit pe-
ningkatan kadar fenilalanin darah; konsentrasi ini tidak cukup
(kurang dari 20 mg/dl atau 7;2 mM) untuk mengakibatkan
ekskresi asam fenilpiruvat. Seperti bayi dengan FKU klasik,
penderita-penderita ini diduga mengalami defisiensi enzim
fenilalanin hidroksilase namun dengan beberapa aktivitas en-
zim sisa; aktivitas yang terukur berkisar antara l7o hingga
35Vo dari normal, berbeda jauh dengan tidak terdeteksinya ak-
tivitas enzim pada FKU klasik. Bayi-bayi ini terdeteksi dengan
uji skrining pada periode neonatus; mereka tidak bergejala dan
dapat berkembang secara normal tanpa penanganan diet yang
khusus. Namun, mereka harus diuji terhadap adanya kofaktor
tetrahidrobiopterin, dan jika mengalami defisiensi, mereka ha_
rus ditangani secara sesuai (lihat di awal).
Untuk bayi yang memiliki konsentrasi fenilalanin serum
pada kisaran 10-20 mg/dL, dengan nilai tirosin normal dan ti-
dak ada FKU, pengurangan sederhana diet konsumsi protein
mungkin cukup untuk mengendalikan konsentrasi fenilalanin
serum; jika hal ini tidak efektif, pembarasan spesifik diet feni_
lalanin terindikasi. Semua bayi yang tidak ditangani dengan
pembatasan diet harus dipantau secara sistematik dengan pe-
nentuan berulang fenilalanin plasma dan evaluasi perkem_
bangan untuk menentukan penanganan parsial lanjutan yang
aman atau tidak perlu ditangani. Tantangan periodik dengan
protein alamiah dapat membantu dalam menentukan kebutu-
han untuk melanjutkan pembatasan diet.
HIPERFENILALANINEMIA SEMENTARA. peningkaran kadar
fenilalanin sedang terjadi pada tirosinemia sementara bayi bi-
ru lahir (lihat Bab 71.2). Bila kemampuan bayi untuk mengok-
sidasi tirosin matang, kadar tirosin dan fenilalanin yang tinggi
kembali menjadi normal.
Tidak adanya atau tertundanya pematangan fenilalanin
transaminase dapat juga menyebabkan hiperfenilalaninemia
jika penderita diberi susu yang mengandung protein tinggi.
Bayi demikian tidak dapat memproduksi banyak asam fenilpi-
ruvat, bahkan bila kadar fenilalanin darahnya mendekati 30
mg/dl; mereka memiliki kadar darah normal bila mengkon-
sumsi produk-produk susu yang mengandung protein sama de-
ngan susu ibu.
GENETIKA DAN PREVALENSI. Semua defek yang disebab-
kan oleh hiperfenilalaninemia dan FKU persisten, diturunkan
sebagai resesif autosom. Penyakit-penyakit ini memiliki pre-
valensi kolektif l:10.000 hingga 1:20.000 kelahiran hidup, de-
ngan yang paling banyak rerjadi adalah FKU klasik dan GTp
siklohidrolase yang paling jarang. Gena fenilalanin hidroksi-
lase terletak pada lengan panjang kromosom 12. Telah di-
deskripsikan banyak mutasi dari gena ini pada berbagai kelu-
arga. Gena untuk karbinolamin dehidratase dan dihidropteridin
reduktase terletak berturut-turut pada lengan panjang kromo-
som 10 dan lengan pendek kromosom 4. Diagnosis prenatal
dan deteksi pembawa (carrier) dimungkinkan dengan meng-
gunakan probe genetika spesifik pada sel yang diperoleh dari
biopsi villus korionik.
71.2 Tirosin
Iraj Rezvani
Tirosin, diperoleh dari protein yang dimakan dan disintesis
secara endogen dari fenilalanin, digunakan untuk sintesis pro-
tein dair merupakan prekursor dopamin, norepinefrin, epine-
frin, melanin, dan tiroksin. Kelebihan tirosin dimetabolisasi
menjadi karbon dioksida dan air (lihat Gb. 7l-1). Paling tidak,
dua hal klinis yang berbeda terkait dengan peningkatan yang
tetap konsentrasi tirosin plasma, namun hanya adanya kadar ti-
rosin yang tinggi dalam cairan tubuh yang menimbulkan
tanda-tanda dan gejala-gejala pada tirosinemia tipe II. pada ti-
 71 | Defek pada Metabolisme Asam Amino
rosinemia tipe I heriditer, hubungan sebab akibat pada me-
ningkatnya kadar tirosin belum jelas. Ada juga penderita yang
menampakkan berbagai temuan klinis dan tirosinemia namun
tidak sesuai dengan kategori spesifik yang mana saja, dan sua-
tu bentuk tirosinemia sementara ditemukan pada bayi baru lahir.
TIROSINEMIA TIPE I (Tirosinosis, Tirosinemia Heriditer, Ti'
rosinemia Hepatotenal). Pada kondisi ini, disebabkan oleh de-
fisiensi enzim fumarilasetoasetat hidrolase, peningkatan se-
dang tirosin serum terkait dengan gangguan hati, ginjal dan
sistem saraf sentral yang parah. Temuan-temuan ini diduga
merupakah akibat dari akumulasi metabolit tirosin lanjut da-
lam tubuh, terutama suksinilaseton. Penurunan aktivitas 4-hi-
droksifenilpiruvat dioksigenase dan maleilasetoasetat isome-
rase yang teramati pada keadaan ini diduga merupakan feno-
mena sekunder (lihat Gb. 71-l).
Manifestasi Klinis. Ada dua bentuk utama penyakit ini: ben-
tuk neonatus atau akut, yang merupakan kasus yang paling
sering dilapcrkan, dan bentuk kronis atau laten. Bentuk antara
juga terjadi. Bentuk akut dan kronis dapat terjadi dalam kelu-
arga yang sama.
Bayi yang menderita bentuk akut menjadi bergejala dalam
umur 6 bulan pertama. Gagal untuk tumbuh, perkembangan
terhambat, iritabilitas, muntah-muntah, diare, dan demam me-
rupakan sebagian dari manifestasi awal. Hepatomegali, ikte-
rus, hipoglikemia, dan kecenderungan untuk mengalami pen-
darahan seperti yang dimanifestasikan dengan melena, hema-
turia, dan ekimosis merupakan hal yang umum ditemukan.
Bau seperti kubis pada beberapa anak terkait dengan metabolit
metionin. Kematian karena kegagalan hati biasanya terjadi se-
belum umur 2 tahun.
Pada bentuk kronis, manifestasi klinis mungkin tidak mun-
cul hingga sesudah umur 1 tahun. Gagal untuk tumbuh, per-
kembangan terhambat, sirosis progresif, disfungsi tubular
ginjal (sindrom Fanconi), dan rakhitis resisten vitamin D ada-
lah khas. Episode polineuropati akut yang menyerupai porfiria
akut telah trramati pada sekitar 40% bayi yang terkena. Epi-
sode ini ditandai dengan nyeri berat di kaki (kadang-kadang di
perut), hipertonia, muntah-muntah, ileus paralitik, dan kadang-
kadang perusakan (mutilasi) diri sendiri. Peningkatan asam 5-
aminolevulinat (diduga merupakan akibat dari penghambatan
5-aminolevulinat hidratase oleh suksinilaseton) telah diamati
pada penderita ini, namun hubungan ketidaknormalan ini de-
ngan krisis polineuropati masih belum jelas karena pada saat
serangan, ekskresi asam s-aminolevulinat urin tetap tinggi.
Kematian biasanya terjadi mendekati umur 10 tahun karena
kegagalan hati atau hepatoma.
Temuan-temuan laboratorium ar'tara lain anemia normosi-
tik dan peningkatan yang nyata bilirubin serum (terkonjugasi
maupun tidak terkonjugasi), transaminase serum, dan a-feto-
protein. Peningkatan kadar u-fetoprotein serum telah diamati
pada darah tali pusat penderita, menunjukkan kerusakan hati
intrauterin. Kadar tirosin dan asam amino plasma lain mening-
kat secara moderat. Timbul aminoasiduria menyeluruh.
Ekskresi asirm S-aminolevulinat urin kadang-kadang mening-
kat. Adanya suksinilasetoasetat dan suksinilaseton dalam se-
rum dan urin adalah diagnostik (lihat Gb. 71-1). Histologi hati
biasanya sesuai dengan hepatitis aktif kronis dan sirosis non-
spesifik. Hiperplasia dari sel-sel pulau pankreas juga merupa-
kan temuan-temuan yang lazim.
41s
Kondisi ini harus dibedakan dengan penyebab lain hepati-
tis dan kegagalan hati pada bayi, antara lain galaktosemia, in-
toleransi fruktosa heriditer, dan hepatitis sel raksasa. Dlag-
nosis ditegakkan dengan pengukuran aktivitas fumarilasetoa-
setat hidrolase pada spesimen biopsi hati atau biakan sel fibro-
blast. Deraiat aktivitas enzim sisa menunjukkan keparahan
penyakitnya.
Pengobatan. Diet rendah tirosin, fenilalanin, dan metionin
dapat memperbaiki keadaan klinis pada beberapa penderita.
Namun, pada sebagian besar penderita, bertambah parahnya
penyakit tidak dapat dihentikan hanya dengan diet. Pengham-
batan enzim 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase oleh 2-(nitro-
4-trifluorometilbenzoil)-1-3-sikloheksanedion (NTBC) telah
terbukti menyebatrkan perbaikan secara klinis dan biokimia
secara bermakna pada lima penderita dengan keadaan ini. Na-
mun efekjangka panjang dari pengobatan ini belum diketahui.
Transplatasi hati tetap merupakan terapi yang paling efektif,
terutama jika dilakukan pada awal perjalanan penyakit.
Tirosinemia tipe I merupakan sifat resesif autosom. Gena
untuk fumarilasetoasetat hidrolase telah dipetakan pada lengan
panjang kromosom 15. Sebagian besar penderita yang dila-
porkan berasal dari keturunan Kanada-Perancis. Prevalensinya
diperkirakan 1 dalam 1.846 bayi baru lahir pada populasi
,Kanada-Perancis di Quebec. Mutasi tunggal pada gena. yang
mengkode enzim ini telah diidentifikasi pada populasi ini.
Diagnosis prenatal telah dapat dilakukan dengan mengukur
suksinilaseton pada cairan amnion dan dengan pemeriksaan
enzim pada biopsi villus korionik. Sekarang pada beberapa ke-
lurga dapat dilakukan analisis gena langsung.
TIROSINEMA TIPE ll (Sindrom Richner-Hanhart, Tirosinema
Oculokutanea). Gangguan resesif autosom yang jarang terjadi
ini mengakibatkan retardasi mental, hiperkeratosis punktata te-
lapak tangan dan telapak kaki, dan ulkus kornea herpetiform.
Air mata yang berlebihan, merah, nyeri, dan fotofobia dapat
timbul sebelum lesi kulit. Lesi kornea biasanya timbul selama
umur beberapa bulan pertama dan diduga merupakan akibat
dari deposisi tirosin; lesi kulit dapat timbul terakhir. Retardasi
mental biasanya dari ringan hingga sedang dan dapat terkait
dengan pengrusakan diri sendiri (self-mutilation). Terdapat
hipertirosinemia (20-50 mg/dl-) dan tirosinuria yang bermak-
na. Kondisi ini merupakan akibat dari defisiensi fraksi sitoso-
lik dari tirosin amino tranferase hati (tirosin transaminase).
Berbeda sekali dengan tirosinemia tipe I, fungsi hati dan gin-
jal, juga konsentrasi asam amino lain dalam serum normal.
Penanganan dengan diet rendah tirosin dan fenilalanin ti-
dak hanya memperbaiki abnormalitas kimia namun juga
menyembuhkan lesi kulit dan mata secara dramatis. Retardasi
mental dapat dicegah dengan pembatasan diet tirosin sejak
awal. Gena tirosin transaminase terletak pada lengan panjang
kromosom 16.
TIROSINEMIA SEMENTARA PADA BAYI BARU LAHIR. Pada
sedikit bayi baru lahir terjadi kenaikan tirosin plasma hingga
60 mg/dl selama umur 2 minggu pertamanya. Sebagian besar
bayi yang terkena tersebut prematur dan mendapat diet protein
tinggi. Letargi, nafsu makan yang buruk, dan menurunnya ak-
tivitas motorik timbul pada beberapa penderita, namun se-
bagian besar tidak bergejala dan menjadi perhatian medis ka-
rena tingginya kadar fenilalanin darah, memberi hasil positif
pada uji Guthrie untuk skining FKU. Tirosinemia biasanya
 416 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
sembuh secara spontan selama umur satu bulan pertama. Kon-
disi ini diduga merupakan akibat dari tertundanya kematangan
4-hidroksifenilpiruvat dioksigenase. Kondisi ini sering kali se-
gera sembuh dengan menurunkan jumlah protein dalam diet-
nya (menjadi 2-3 glkl/24 jam) dan dengan memberikan vita-
min C (200-400 mg/24 jam). Pada beberapa anak dengan
gang-quan ini dilaporkan mengalami defisit intelektual ringan.
Karena vitamin C penting untuk optimalnya fungsi dioksige-
nase, tidaklah mengherankan apabila tirosinemia diderita oleh
penderita-penderita sariawan.
HAWKINSINURIA. Kondisi yang jarang ini (berasal dari na-
ma keluarga yang pertama kali menderita) merupakan akibat
dari defisiensi salah satu komponen kompleks enzim 4-hi-
droksifenilpiruvat dioksigenase. Enzim ini mengoksidasi asam
4-hidroksifenilpiruvat menjadi suaru perantara pertama epok-
sida; metabolit epoksida mengalami penyusunan kembali men-
jadi produk akhir. asam homogentisik (lihat Gb. 7l-l). Blo-
kade pada tahap penyusunan kembali mengakibatkan akumu-
lasi perantara epoksida, yang kemudian direduksi menjadi
asam 4-hidroksisikloheksilasetat (4-HCAA) atau bereaksi de-
ngan glutation (atau sistein) menjadi asam organik tidak lazim
yaitu asam 2-L-sistein-S-yl-l-4-dihidroksisikloheks-5-en-l-yl-
asetat (hawkinsin).
lndividu dengan gangguan ini menjadi bergejala hanya
pada masa anak'anak. Gejala-gejalanya biasanya timbul sete-
lah penyapihan (lepas) dari air susu ibu dan mulai dikenalkan
dengan diet tinggi protein. Asidosis metabolik berat, ketosis,
kegagalan pertumbuhan, hepatomegali ringan, dan bau yang ti-
dak iazim (seperti bau kolam renang) merupakan temuan-
temuan yang lazim. Bayi ini berespons baik terhadap diet ren-
dah fenilalanin dan tirosin, dan manifestasi klinisnya segera
sembuh secara spontan pada umur-mendekati I tahun. Orang
dewasa yang menderita penyakit ini biasanya tidak bergejala
kecuali adanya abnormalitas metabolik. Perkembangan mental
biasanya normal.
Anak dan orang dewasa yang terkena penyakit ini meng-
ekskresikan asam 4-hidroksifenilpiruvar, asam 4-hidroksife-
nilasetat serta dua asam organik yang tidak biasa, 4-HCAA,
dan hawkinsin melalui urinnya.
Pengobatan meliputi diet rendah protein (seperti air susu'
ibu) atau diet rendah fenilalanin dan tirosin. Vitamin C dosis
tinsgi (hingga 1.000 mg/24 jam)juga direkomendasikan. Sere-
lah umur 1 tahun, tidak diperlukan rerapi. Kondisi ini ditu-
runkan sebagai sifat resesif autosom, dan sampai saat ini,
semua penderita diperkirakan mempunyai sitat heterozigor.
ALBINISME. Kondisi ini merupakan akibar dari defek bio-
sintesis dan distribusi melanin. Melanin disintesis oleh mela-
nosit dari tirosin dalam melanosom yaitu organel intraseluler
yang terikat membran. Tirosin dibentuk dalam kulit dari feni-
lalanin oleh enzim fenilalanin hidroksilase dan kofaktornya,
tetrahidropteridin (BHa). BH+ tampaknya merupakan senyawa
pembatas kecepatan sintesis melanin karena kulit depigmen-
tasi penderita vitiligo mempunyai aktivitas karbinolamin dehi-
dratase yang sangat rendah, karbinolamin dehidratase meru-
pakan enzim yang penting untuk regenerasi BH+ (lihat Gb. 71-
l). Tirosin ditransportasikan ke dalam melanosom, dimana ti-
rosin dimetobolisme menjadi dopa dan dopaquinolon oleh en-
zim tunggal, tirosinase (lihat Gb. 7l-2).Dopaquinon bereaksi
dengan sistein membentuk feomelanin, pigmen kuning-merah,
atau mengalami beberapa reaksi nonenzimatik menghasilkan
eumelanin, yang merupakan pigmen coklat-hitam. Di seluruh
dunia, albinisme (semua tipe).mempunyai prevalensi 1 dalam
20.000.
Maniftstasi klinis hampir selalu tampak pada semua ben-
tuk albinisme yaitu meliputi depigmentasi kulit, iris, dan reti-
na. Temuan-temuan yang lazim pada mata adalah nistagmus,
strabismus, fotofobia, penurunan ketajaman penglihatan, dan
adanya refleks merah. Pandangan binokuler tidak ada karena
defek dekusasio dimana semua serabut saraf optikus dari satu
mata secara menyeluruh menyilang ke sisi lain pada khiasma.
Kebutaan dan kanker kulit merupakan dua sekuele utama pada
bentuk albinisme yang parah.
Telah diidentifikasi banyak bentuk albinisme. Namun, pe-
nelitian akhir-akhir ini tentang mutasi gena pada penderita
menunjukkan bahwa beberapa kasus yang mempunyai bentuk
klinis yang jelas sebagai albinisme mungkin merupakan akibar
dari kerusakan gena tersebut.
ALBINISME OKULOKUTANEA (MENYELURUH). Dua bentuk
utama dari kondisi ini telah diidentifikasi, tirosinase negatif
(tipe I) dan tirosinase positif (tipe II). Klasifikasi ini didasar-
kan pada kemampuan akar rambut yang telah dicabut untuk
membentuk pigmen (melanin) bila diinkubasikan dalam rirosin.
Albinisme tirosinase negatif (tipe 1) merupakan benruk al_
binisme umum yang paling parah dan albinisme kedua yang
paling banyak terjadi (setelah tirosinase positifl. Merupakan
kondisi resesif autosom yang disebabkan oleh defisiensi enzim
tirosinase. Gena enzim ini terletak pada lengan panjang kro_
mosom 11. Berbagai mutasi dari gena ini telah dibuktikan me_
rupakan penyebab albinisme. Sekarang telah diketahui bentuk
yang lebih ringan dari kondisi ini, yaitu yang sering dijumpai
pada keluarga Amish (ipe IB), disebabkan oleh murasi pada
lokus yang lain dari gena yang sama. Beberapa penderita yang
diduga menderita albinisme tirosinase positif ternyara menga_
lami mutasi pada gena tirosinase.
Albinisme tirosinase positif (tipe II) adalah bentuk albi-
nisme umum yang paling banyak terjadi dan diwariskan seba_
gai sifat resesif autosom. Genanya terletak pada lengan pan,
jang kromosom 15. Sekitar lVo penderitasindrom prader-Willi
dan Angelman yang mengalami delesi kromosom 15 menderi-
ta albinisme bentuk ini. Masih dalam spekulasi bahwa produk
gena ini mungkin berperan serta dalam transpor tirosin mele_
wati membran melanosom. Berbagai mutasi telah diidentifi_
kasi pada penderita. Bentuk klinis albinisme yang lain yang
diduga merupakan bentuk lain dari tipe II mungkln lugu Air"-
babkan oleh mutasi gena ini. Misalnya, seoiang penderita albi-
nisme okuler resesif autosom terbukti mengalami mutasi pada
gena ini.
Sindrom Chediak-Higashi adalah bentuk albinisme seba_
gian tirosinase positif dimana terdapat granula abnormal da_
lam leukosit dan sel-sel lain, dan rentan terhadap infeksi (lihat
Bab 127). Penderita yang selamat pada masa kanak-kanaknya
dapat mengembangkan limfofolikuler terminal yang ganas.
Penderita ini mengalami penurunan jumlah melanosom, dan
melanosomnya menjadi besar secara abnormal (makromelano,
som).
Sindrom Hermanslq-Pudlak adalah albinisme umum ri_
rosinase positif yang terkait dengan disfungsi trombosit yan_e
diakibatkan karena tidak adanya bagian trombosit-padat dan
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
akumulasi seroid pada jaringan. Derajat albinisme pada
penderita-penderita ini bervariasi. Hal ini merupakan penye-
bab albinisme ke tiga yang paling banyak terjadi dan yang pa-
ling menyebar di Puerlo Rico. Kecenderungan untuk menga-
lami pendarahan dan waktu pendarahan yang panjang tampak
pada semua penderita. Penyakit penyimpanan seroid, dimani-
festasikan sebagai penyakit paru-paru fibrosis terbatas dan ke-
gagalan ginjal, yang timbul selama umur dekade keempat-
kelima.
Mutasi gena pada albinisme okulokutanea tipe lain, seperti
albinisme platinurn, albinisme pigmen minimal, albinisme ru-
fous, dan albinisme dominan autosom belum dijelaskan.
Albinisme Okuler. Pada penderita-penderita ini, albinisme
hanya terbatas pada mata (iridis dan retina). Nistagmus, penu-
runan ketajaman penglihatan, dan fotofobia merupakan temu-
an-temuan yang lazim pada semua bentuk. Warna kulit dan
rambut masih pada batas normal namun biasanya lebih terang
daripada saudara kandungnya yang tidak menderita albinisme.
Warna mata biasanya biru pucat sampai hijau terang. Pada se-
mua kasus, tirosinase akar rambut positif. Telah diidentifikasi
empat bentuk kondisi ini, dibedakan berdasarkan cara penu-
runan dan anomali-anomali tambahan yang terkait. Albinisme
okuler Nettleship-FaLls dan albinisme okuler dengan ketulian
sensorineural diwariskan sebagai sifat terkait-X. Pada bentuk
ini, hanya pria hemizigot yang mengidap sindrom yang leng-
kap. Pigmentasi abnormal sebagian pada mata kadang juga
tampak pada wanita penyandang heterozigot. Albinisme okuler
resesif autosoru mungkin merupakan varian ringan dari tipe II
albinisme menyeluruh (lihat di awal). Bentuk keempat dari
kondisi ini adalah albinisme okuler dominan autosom, dengan
lenti genis dan ketulian.
Albinisme Sebagian (Piebaldisme). Gangguan ini ditandai
dengan area-area kulit dan rambut yang tidak berpigmen, dan
diturunkan sebagai' sifat dominan. Misdlnya, manifestasi uta-
manya adalah jambul putih atau sekumpulan rambut depig-
mentasi di beberapa tempat.
ALKAPTONURIA. Gangguan yang jarang terjadi (1 dalam
250.000) merupakan sifat resesif autosom yang disebabkan
oleh defisiensi asam homogentisik oksidase, yang menyebab-
kan akumulasi asam homogenitik dalam jumlah besar dalam
tubuh dan kemudian diekskresikan melalui urin (lihat Gb. 7l-1).
Manifestasi klinis alkaptonuria meliputi okronosis dan ar-
tritis. Temuan-temuan ini tidak tampak hingga menjelang de-
wasa. Tanda satu-satunya yang tampak pada kelompok anak
adalah menggelapnya warna urin menjadi hampir hitam sete-
lah di luar. Hal ini disebabkan oleh oksidasi dan polimerisasi
asam homogentisik dan meningkat pada pH basa. Namun, urin
asam dapat tidak menjadi gelap setelah beberapa jam ada di
luar. Hal ini merupakan salah satu sebab mengapa urin yang
menggelap tidak pernah terdeteksi pada penderita, dan diagno-
sis tertunda hingga masa dewasa, ketika timbul artritis dan ok-
ronosis. Okronosis, istilah yang digunakan untuk menggam-
barkan menggelapnya jaringan, sebagai akibat dari akumulasi
polimer hitam asam homogentisik secara perlahan pada tulang
rawan dan jaringan mesenkimal yang lain. Okronosis dimani-
festasikan secara klinis dengan bintik-bintik gelap menghitam
pada sklera atau pigmentasi kehitaman buram pada konjung-
tiva, kornea, dan tulang rawan telinga. Hanya artritis yang me-
rurrakan efek yang buruk pada kondisi ini, yang hampir selalu
417
timbul pada semua penderita pada usia lanjut. Artritis tersebu.
menyerang sendi-sendi yang besar (tulang belakang, pinggul,
dan lutut) dan biasanya lebih parah pada pria. Artritis ini seca-
ra klinis mempunyai karateristik artritis reumatik, namun seca-
ra radiologis mempunyai ciri osteoartritis. Perubahan-peru-
bahan degeneratif spina lumbalis adalah sangat khas yang
diikuti dengan penyempitan sela sendi dan fusi korpus verte-
bra. Perubahan-perubahan partogenesis artritis ini belum jelas.
Telah dilaporkan insiden penyakit jantung yang tinggi (valvu-
litis mitral dan aorta, kalsifikasi katup jantung, dan infark mio-
kardium).
Diagnosis dikonfirmasi dengan pengukuran asam homo-
gentisik dalam urin. Penderita dapat mengekskresikan hingga
sebanyak 4-8 g senyawa ini setiap hari. Asam homogentisik
merupakan agensia pereduksi kuat yang menghasilkan reaksi
positif dengan reagensia Fehling atau Benedict (namun tidak
dengan glukosa oksidase). Urin yang gelap karena keracunan
fenol dan yang terkait dengan tumor melanotik tidak memiliki
silat mereduksi ini. Enzim tersebut hanya diekspresikan dalan,'
hati dan ginjal. Gena untuk alkaptonuria telah dipetakan pada
lengan panjang kromosom 3.
Tidak ada penanganan efektif untuk gangguan ini.
71.3 Metionin
Iraj Rezvani
Jalur normal katabolisme metionin, suatu asam amino
esensial, memproduksi S-adenosilmetionin, yang berfungsi se-
bagai donor kelompok metil untuk metilasi berbagai senyawa
dalam tubuh, dan sistein, yang terbentuk melalui serangkaian
reaksi yang disebut trans-sulfurasi (Gb. 71-3).
H0M0SISTINURIA (Homosistinemia). Kebanyakan homosis-
tein, senyawa antara pada degradasi metionin, biasanya di-
metilasi kembali menjadi metionin. Reaksi tersebut dikatalisis
oleh enzim metionin sintase, yang membutuhkan metabolii
asam folat (5-metiltetrahidrofolat) sebagai substrat dan me-
tabolit vitamin Brz (metilkobalamin) sebagai kofaktor (lihat
Gb. 71-3). Homosistein (dan dimernya homosistin) biasanya
tidak terdeteksi pada plasma atau urin. Telah diidentifikasi tiga
bentuk utama homosistinemia dan homosistinuria.
Homosistinuria sebagai Akibat dari Defisiensi Sistationin
Sintase (Homosistinuria Tipe l, Homosistinuria Klasik). Ini me-
rupakan kelainan bawaan paling umum dari metabolisme me-
tionin. Prevalensi kondisi resesif autosom ini diperkirakan 1
dalam 200.000 kelahiran hidup. Cena sistationin sintase terle-
tak pada lengan panjang kromosom 21. Pembawa (carrier)
heterozigot biasanya tidak bergejala. Namun, penyakit trom-
boemboli lebih banyak diderita oleh individu-individu ini di-
banding populasi normal. Sekitar 40Vo penderita yang terkena
berespons terhadap vitamin B6 dosis tinggi dan biasanya
mempunyai manifestasi klinis lebih ringan daripada mereka
yang tidak berespons terhadap terapi vitamin 86.
Bayi-bayi dengan gangguan ini norrnal pada saat lahir.
Maniftstasi klinis selama masa bayi tidak spesifik dan dapat
meliputi gagal tumbuh dan perkembangan yang terlambat. Di-
agnosis biasanya dibuat setelah umur 3 tahun, ketika subluk-
sasi lensa mata (ektopia lentis) tampak. Hal ini menyebabkan
418 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

Tetrahidrololal cH3-s-(cH2)2-!l1"oo* \>-rn "fi"ffi;-l

o\
I
(THF) Metionin

Dim6til
S-adenosilmetionin
cblC, D, E, F, G glisin
vit B'12 ___{ Metit Cbt \
1..- c""-
I
S-Adenosilhomosistein
THF
5,10-Metilen
T*. @/ T"'
r'
\=@--l ns-(cur).-dn-cau HO-CH2-C-COOH
Serin

?H'z-s-?H'?
H?_NH,
?*.
HC-NH2 COOH
t"""
Sistalionin

cHs-cH2-cooH t_
Asam propionat @fl sistationinemia I

1
I

CH3-CHz-C-COOH +- Ho-cH2-cH2-[:;"*t
A
Asam a-ketobutirat Homos6rln Sistein
.

no.s-"r.-grrl
./l
_ NHa I
Taurin SO3:
Sulfit

@f ","''.?'j'#'l;l
so4=
Sullat

Gambar 71-3. Jalur metabolisme asam amino yang mengandung sulfur. Enzim-enzim: (l)metionin adenosiltransferase; (2) adenosilhomosistein hidrolase; (3)

Gambar 71-5 untuk metabolisme vitamin Brz secara detil.

miopia dan iridodonesis berat (fis yang bergetar). Astigma-
tisma, glaukoma, stafiloma, katarak, lepasnya retina, atrofi op-
tik dapat berkembang kemudian. Biasanya terjadi retardasi
mental progresif. Namun dilaporkan, 1/3 penderita mempu-
nyai kecerdasan normal. Gangguan psikiatri terjadi pada lebih
darr 50Vo penderita. Konvulsi terjadi pada sekitar 20Vo pende-
rita. Individu yang terkena dengan homosistinuria mengalami
abnormalitas skelet sebagai akibat dari sindrom Marfan (lihat
Bab 646); mereka biasanya tinggi dan kurus dengan tungkai
yang panjang dan araknodaktili. Biasa terjadi skoliosis, pektus
ekskavatum atau karinum, genu valgum, pes kavus, lengkung
palatum tinggi, dan gigi yang mengumpul (berdesakan). Anak-
anak ini biasanya mempunyai raut muka jujur, mata biru, dan
pipi memerah khas. Osteoporesis umum merupakan temuan
roentgenografi utama. Episode tromboemboli yang melibatkan
pembuluh darah kecil maupun besar, khususnya pembuluh da-
rah otak, merupakan hal yang umum terjadi dan dapat timbul
pada segala usia. Atrofi optik, paralisis, gangguan kejang, kor
pulmonale, dan hipertensi berat (sebagai akibat infark ginjal)
merupakan konsekuensi serius tromboembolisme, yang meng-
akibatkan perubahan-perubahan pada dinding vaskuler dan
meningkatnya kelekatan trombosit akibat kenaikan kadar ho-
mosistin. Risiko tromboembolisme meningkat dengan adanya
prosedur pembedahan.
Peningkatan metionin maupun homosistin (atau homosis-
tein) dalam cairan tubuh merupakan temuan-temuan laborato-
rium diagnostik. Urin yang baru harus diuji homosistinnya,
karena senyawa ini tidak stabil dan dapat hilang jika urin di-
simpan. Pada plasma, tidak ada sistin atau sangat rendah. Di-
agnosis dapat ditegakkan dengan pemeriksaan enzim pada
spesimen biopsi hati, biakan fibroblas, atau limfosit yang di-
stimulasi fitohemaglutinin. Diagnosis prenatal dilakukan de-
 71 I Delek pada Metatiolisme Asam Amino 419

71-04.tf

Ruang ekstraseluler

-c-cooH
ll
o
Asam cr-ketoisoval€rat Asam d-keto-p-metilvalerat Asam cr-ketoisokaproat

ig, ffixi'l+/ lL---:------j---Jv

CHT
f mfl
QHg
Tiamin(Br) riamin(er)
f v l- -r -' | *
riamin(Br)
-

- / s / /F cHs-cH-cooH
t- I" I" p!
QH"

s€/ G "",-il:""""
nr.r isobutirat
/
cH3-cH?-cH-cooH
"".-"r,-XX1"*,
or"r i-rr,i'u*'r",
Acim ienhillirat "".-XX'-"""-"oo"
isovate;ai
acrm r-matilh"tirai
cH3_cH-cHr_cooH
Asam isovalafat 5E

t/E-/> JI II
rl;sidemial "F
E
c
o9l[ flisovarerarl i
J
o
(Bentukdie0 I Fll nri
Biorin-c-N-Prorein I El
E] I ?""
CH.:g-66Ot
?"'
CH3-cH:c-COoH
?"'
oll I ll CH3-C:GH-CooH
Asam metakrilat Asam tigltk
, / / t
ffiaffiJ
Asam 3-melitkrotonar

eio+tisin / / Ii> :.:lI

ill I /-I I
""I ,:;{t !)i*^
-1":.1
Biotin cH3-c-cH2-cooH
l-''r ?""
HocH,-cH-cooH 9H 9H'
cH3-cH-cH-cooH
ti v< ,/ /l I oH
l / / I Asam s-hidroksiisobutirat Asam
a-hidroksiisobutirat i-metit-3-hidroksibutirat
i_metil-3_hidroksibutirat i"-
LH.
Asam 3-hidroksiisovalerat
3-hidroksiisovale
- IJ A'dyrl
II
roo"-"r"-t:"H-cooH
Tl metakrilatl nsam3l-metitgtutakonat
-l
H eH" I 9H" ffisid*.
o:t-J"-"ooH cH,-d-Cn-cooH f l3-metilglutakon4
' I I Semialdehid Asam 2-metilaseloasetat
Asam z-metitasetoaset AH"
Hg-?H asam meritmatonat / a t- -
tt N,--Atd"rl^-1 '
HOOC-CHr-q-CH2-COOH
_-1-\\ v H,c\6/?(cH,)1-cooH
'/-,'
H,c\^/?(cH,)1-cooH |.
u H
o H
Il\ CO.
na- /
fn | z-metitasetoasetar |
,^< lz-meiiiai.to"."tar J"
+ Asam 3-hidroksi-3-metilglutarat
I

Biotin l\ / lq^m mevalonai

Asam mavat.

cH. coz I D< F.id".i"

.t""l"*l
//
Asidemia mevalonat

+----------r Asam s-fosJomevalonal I f- I

lSlf1l;i?3tl-ffi--^Tilfl;:l$H[fl.ffiil.
"oo"-t"-"ooH "".-""1-", ^r'o.t
3-hidroksF3-metilglutarat
non,o il"^".[i;.?il ubqu
Asidsmia

L -5 rreonrn J\
Hooc-9H-cooH Asam melilsitrat
_J l- Metionin "z'4t' ''/ Asam
--
i
CH"
---------------- \ ---'--i
asetoasetat + Asetit KoA

Asam r.-mlttmatonat \//'t /-:\ Nretronrn \9 I

Asamsuksinar -ll-
'tt//\'"b€ ^ vr/,,",'
-)'/\ cbl*2
I t\ r
-- l'H2O l\n
COz +
\
,,' .,.
cbrD {I
cbrc I MMA; Hctr I
oHcbt{ %/A

,A-Y\
Sltosol
@
Ruang eksraseluler

Gambar 7L-4. Jalur metabolisme asam amino berantai cabang, biotin, dan vitamin Bq2 Gobalamin). Banyak dari senyawa antara (asam organik) yang dimetabo-
lisasi melalui derivat koenzim A (KoA). Untuk menyederhanakan, jalur ini tidak diindikasikan pada semua kasus. MMA = asidemia metilmalonat; HCU = homo-
sistinuria; Cbl = kobalamin; OHCbI = hidroksikobalamin; cbl = defek pada metabolisme kobalamin; TC = transkobalamin.
420 BAGIANX J Penyakit-Penyakit Metabolik
ngan pemeriksaan enzim biakan sel-sel amnion atau villi kori-
onik. Jumlah mutasi yang meningkat telah diketahui pada
keluarga yang berbeda.
Pengobatan dengan vitamin 86 dosis tinggi (200-1.000
mgl24 jam) menyembuhkan secara dramatis pada penderita
yang berespons terhadap terapi ini, namun beberapa penderita
mungkin tidak berespons karena deplesi folat; karenanya, se-
orang penderita tidak boleh dianggap tidak berespons terhadap
vitamin 86 hingga asam folat (l-5 mg/24 jam) telah ditambah-
kan ke regimen pengobatannya. Pembatasan konsumsi metio-
nin digabungkan dengan suplementasi sistein direkomendasi-
kan untuk semua penderita tanpa melihat responsnya terhadap
vitamin B6. Betain (trimetilglisin, 6-9 g/24 jam), yang juga
berperan sebagai donor kelompok metil, menurunkan kadar
homosistein dalam cairan tubuh dengan metilasi kembali ho-
mosistein menjadi metionin. Penanganan ini telah menghasil-
kan perbaikan klinis pada penderita yang tidak responsif ter-
hadap terapi vitamin 86.
Homosistinuria sebagai Akibat Defek Pembentukan Metilko-
balamin (Homosistinuria Tipe ll). Metitkobalamin adalah kofak-
tor untuk enzim metionin sintase, yang mengkatalisis reaksi
metilase kembali dari homosistein menjadi metionin. Paling ti-
dak terdapat lima defek yang berbeda pada metabolisme ko-
balamin intraseluler yang'mungkin terkait dengan pemben-
tukan metilkobalamin. Lima defek tersebut disebut cblC, cb[D,
cblE, dan cbIF (llhat Gb. 71-3 dan 7l-4). Namun, sifat defek
tersebut secara pasti tidak diketahui. Penderita dengan defek
cblC, cb[D, dan cblF, selain menederita homosistinuria juga
menderita asiduria metilmalonat karena pembentukan adeno-
silkobalamin maupun metilkobalamin terganggu (lihat Bab
71.6). Penderita dengan defek cblE dan cblG tidak dapat mem-
bentuk metilkobalamin dan menderita homosistinuria tanpa
asiduria metilmalonat (lihat Gb. 71-5); hingga tahun 1994,
hanya ada sedikit penderita yang menderita dua defek di atas
(9 cbtE,14 cblGS.
Manifustasi kl,inisnya sama untuk semua penderita dengan
defek-defek di atas. Muntah-muntah, nafsu makan yang buruk,
letargi, hipotonia, dan perkembangan terlambat dapat timbul
pada usia beberapa bulan. Namun, seorang penderita dengan
defek cblG tidak bergejala (kecuaii adanya penghambatan per-
kembangan ringan) hingga berusia 21 tahun, pada saat itu baru
dia mengalami kesulitan dalam berjalan dan timbul ketidak-
pekaan pada tangan. Pemeriksaan laboratorium menemukan
anemia megaloblastik, homosistinuria, dan hipometioninemia.
Adanya hipometioninemia dan anemia megaloblastik membe-
dakan defek ini dengan homosistinuria yang berasal dari de-
fisiensi sistationin sintase atau defisiensi metilentetrahidrofolat
reduktase.
Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan yang dilakukan
pada t';akan fibroblast. Diagnosis prenatal dilakukan dengan
pemeriksaan biakan sel amnion.
Pengobatan dengan vitamin Bn (1-2 mg/24 jam) efektif
untuk menyembuhkan temuan-temuan klinis dan biokimia pa-
da penderita ini.
Homosistinuria sebagai Akibat Defisiensi Metilentetrahidro-
folat Reduktase (Homosistinuria Tipe lll). Enzim ini mereduksi
5-10 metilentetrahidrofolat menjadi 5-metiltetrahidrofolat,
yang memberikan kelompok metil yang diperlukan untuk
rnetilasi kembali homosistein menjadi metionin (lihat Gb. 71-
3). Gena untuk enzim ini terletak pada lengan pendek kromo-
som 1. Kondisi ini diturunkan sebagai sifat resesif autosom
dan hingga tahun 1994, dilaporkan ada 40 kasus.
Tingkat keparahan defek enzim d.an manifestari ktirirnyu
sangat bervariasi pada berbagai keluarga. Jika aktivitas enzim
tidak ada sama sekali, akibatnya adalah episode apnea neona_
tus dan serangan kejang mioklonik yang dapat dengan cepat
menyebabkan koma dan kematian. Defisienii sebagian dapat
mengakibatkan gambaran klinis yang lebih kronis, yang di_
manifestasikan dengan retardasi mental, konvulsi, mikrosefali,
dan spastisitas. Seorang penderita berusia 15 tahun mengalami
skizofrenia dan gangguan mental pada usia 11 tahun. Manifes_
tasi dari defisiensi enzim ini yang telah dilaporkan hanya pe_
nyakit vaskuler prematur atau neuropati perifer. Seorang pen_
derita dewasa sama sekali tidak bergejala.
Pemeriksaan labotatorium menemukan homosistinemia
dan homosistinuria sedang. Konsentrasi rnetionin rendah atau
normal rendah. Temuan ini membedakan kondisi ini dari ho_
mosistinuria klasik yang merupakan akibat dari defisiensi sis_
tationin sintase. Tidak adanya anemia megaloblastik membe_
dakan kondisi ini dengan homosistinuria yang merupakan aki-
bat dari pembentukan metilkobalamin (lihat sebelumnya).
Tromboembolisme pembuluh darah juga telah ditemukan pada
penderita-penderita ini. Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan
pemeriksaan enzim pada biakan fibroblast, dan leukosit.
Pengobatan dengan kombinasi asam folat, vitamin Be, vi-
tamin B12, suplementasi metionin, dan betain telah dicoba.
Dari semua ini, pengobatan awal dengan betain tampaknya
mempunyai efek yang paling menguntungkan.
. HIPERMETIONINEMIA. Meningkatnya konsenrrasi merionin
plasma terdapat pada penyakit hati, tirosinemia tipe I, dan ho-
mosistinuria tipe L Hipermetioninemia juga ditemukan pada
bayi prematur dan beberapa bayi cukup bulan dengan diet pro-
tein tinggi, pada bayi-bayi ini mungkin terjadi penundaan pe-
matangan enzim metionin adenosiltransferase; penurunan
konsumsi protein biasanya dapat menyembuhkan abnormalitas
ini. Telah dilaporkan hipermetioninemia yang disebabkan oleh
defisiensi metionin adenosiltransferase hati. Anak-anak ini
didiagnosis pada periode neonatus pada saat skrining untuk
homosistinuria dan tetap tidak bergejala selama paling tidak
I 3 tahun.
SISTATIONINEMIA. Sistationin, metabolit anrara degradasi
metionin, biasanya dipecah oleh sistationase menjadi sistein
dan homoserin (lihat Gb. 7l-3). Enzim ini memerlukan vita-
min Be sebagai kofaktor. Sistationase tidak ada pada hati janin
normal dan bayi baru lahir, dan dengan demikian sistein men-
jadi asam amino esensial selama masa bayi baru lahir, khu-
susnya pada bayi prematur.
Sistationuria terjadi pada penderita dengan defisiensi vita-
min Be atau B12, penyakit hati (khususnya bila defek hati me-
rupakan akibat galaktosemia), tirotoksikosis, hepatoblastoma,
neuroblastoma, ganglioblastoma, atau defek pada remetilasi
homosistein (homosistinuria tipe II dan III).
Defisiensi sistationase mengakibatkan sistationinuria masif
dan sistationinemia ringan hingga sedang; sistationin biasanya
tidak terdeteksi dalam darah secara normal. Defisiensi enzim
ini diwariskan sebagai sifat resesif autosom. Subjek yang ter-
kena dengan manifestasi klinis yang sangat bervariasi telah di-
laporkan. Tidak adanya gambaran klinis yang konsisten dan
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
adanya sistationinuria pada sejumlah orang nornal memberi
kesan bahwa defisiensi sistationase mungkin tidak memiliki
arti klinis. Mayoritas kasus yang dilaporkan responsif terhadap
pemberian vitamin 86 dosis tinggi secara oral (100 mg atau le-
b1h/24 jam). Bila sistationinuria ditemukan pada seorang pen-
derita, pengobatan dengan vitamin 86 agaknya terindikasi,
namun efek menguntungkannya belum dipastikan.
71.4 Sistein/Sistin
Iraj Rezvani
Sistein adalah asam amino nonesensial yang mengandung
sulfur yang disintesis dari metionin (lihat Gb. 71-3). Dalam
kondisi ada oksigen, dua molekul sistein dioksidasi menjadi
sistin. Gangguan metabolisme sistein/sistin yang paling
umum, adalah sistinuria (lihat Bab 501) dan sistinosis (lihat
Bab 383.3), yang dibahas di bagian lain.
DEFISIENSI SULFIT 0KSIDASE (Defisiensi Kofahor Molibde-
num). Pada tahap terakhir metabolisme sistein. sulfit dioksidasi
menjadi sulfat oleh sulfit okfidase, dan sulfat diekskresikan
melalui urin. Enzim ini membutuhkan kompleks molibdenum-
pterin yang disebut kofaktor molibdenum. Kofaktor ini juga
penting bagi fungsi dua enzim lain pada manusia, xantin dehi-
drogenase (yang mengoksidasi xantin dan hipoxantin menjadi
asam urat) dan aldehid oksidase. Kebanyakan penderita yang
pada mulapya didiagnosis mempunyai defisiensi sulfit oksi-
dase telah terbukti mempunyai defisiensi kofaktor molibde-
num. Kondisi ini diwariskan sebagai sifat resesif autosom.
Kedua defisiensi tersebut mempunyai manifestasi klinis
yang identik. Menolak untuk makan, muntah-muntah, serang-
an kejang (tonik, klonik, dan mioklonik), dan penghambatan
perkembangan berat yang dapat berkembang dalam beberapa
bulan setelah lahir. Dislokasi bilateral lensa okuler merupakan
temuan yang lazim pada penderita yang selamat pada periode
neonatus.
Anak ini mengekpkresikan sulfit, tiosulfat, S-sulfosistein,
xantin, dan hipoxantiii'dalam jumlah besar melalui urin. Kadar
asam urat urin dan serup serta konsentrasi sulfat urin menu-
run. Uji akan adanya sulfit dalam urin dapat diskrin dengan
lembaran (strip) pengujian yang tersedia di pasaran (lembaran
Macherey-nagel atau lembaran uji sulfit Quntofix). Harus di-
gunakan urin segar untuk tujuan skrining dan untuk kuantifi-
kasi pengukuran sulfit, karena oksidasi pada suhu kamar dapat
memberikan hasil negatif palsu.
Diagnosis dikonfirmasi dengan mengukur sulfit oksidase
dan kofaktor molibdenurn masing-masing pada fibroblast dan
biopsi hati. Diagnosis prenatal dilakukan dengan pemeriksaan
aktivitas sulfit oksidase pada biakan sel amnion atau pada
sampel villi korionik
Tidak ada pengobatan yang efektif, dan kebanyakan anak
meninggal selama umur 2 tahun
71'5 Triptofan
pertama.
' leusin, isoleusin, f'enilalanin, tirosin, triptofan, dan histidin).
Iraj Rezvani
Triptofan merupakan asam amino esensial dan prekursor
ur,.uk asam amino nikotinat dan serotonin (Gb. 71-5). Pada dipeptida karena pada gangguan Hartnup, sistem transpor un-
421
kasus-kasus yang terpisah, diduga disebabkan oleh defisiensr
berbagai macam enzim yang terlibat dalam metabolisme trip-
tofan, namun tidak satupun dalam kasus-kasus tersebut yang
mengalami defisiensi enzim yang didokumentasikan dengan
pemeriksaan langsung terhadap aktivitas enzim. Lagipula, ka-
rena jarangnya penderita yang dilaporkan, hubungan antara
gejala-gejala dan defisiensi enzim tetap belum pasti. Maka,
pada seksi ini hanya didiskusikan gangguan metabolisme
triptofan yang telah didokumentasikan dengan baik. Gangguan
metabolisme triptofan yang paling lazim adalah gangguan
Hartnup.
GANGGUAN HARTNUP. Pada gangguan resesif aurosom ini,
diberi nama berdasarkan keluarga yang dilaporkan pertama
kali terkena, terdapat defek tunggal pada pengangkutan asam
amino monoamino-monokarboksilat (asam amino netral) oleh
mukosa intestinum dan tubulus ginjal. Kondisi ini diduga dise-
babkan oleh defek gena pengangkut asam amino yang terletak
pada komosom 2.
Data dari skrining urin rutin terhadap bayi baru lahir telah
menunjukkan bahwa kebanyakan anak dengan defek Hartnup
tetap tidak bergejala. Manifestasi klinis utama pada penderita
bergejala yang jarang adalah fotosensitivitas kulit. Kulit men-
jadi kasar dan merah setelah ada di bawah sinar matahari yang
tidak terlalu lama, dan jika ada di bawah sinar matahari agak
lama, dapat mengalami ruam seperti pelagra. Ruamnya dapat
gatal, dan eksim kronis dapat timbul. Perubahan kulit telah di-
laporkan pada penderita berusia 10 hari. Beberapa penderita
dapat mengalami ataksia intermiten dengan atau tanpa ruam
kulit. Defisiensi mental, yang mungkin merupakan temuan in-
sidentil pada keluarga aslinya, telah dilaporkan pada hanya
satu kasus tambahan anak wanita yang menderita ensefalopati
berat. Perubahan-perubahan psiklogis secara episodik, seperti
iritabilitas, ketidakstabilan emosi, dan kecenderungan bunuh
diri, telah diamati; perubahan-perubahan ini biasanya terkait
dengan ataksia.
Identifikasi anak tidak bergejala dengan defek Hartnup
memberi kesan bahwa defek ini mungkin hanya gangguan ri-
ngan. Polimorfisme klinis mungkin terkait dengan tingkat ke-
parahan defek, khususnya pada mukosa intestinum. Penderita
dengan defek berat dapat mengalami defisiensi asam amino
yang nyata pascastres minor seperti diare atau diet protein ren-
dah dan dapat menjadi bergejala. Teori ini juga menerangkan
gejala alamiah episodik dan panjangnya interval penyembuhan
spontan pada penderita dengan gangguan Hartnup. Defek
Hartnup, dengan prevalensi keseluruhan 1 dalam 24.000 (ki-
sarannya I dalam 18.000-42.000), termasuk gangguan asam
amino yang paling lazim pada manusia. Wanita hamil dengan
gangguan Hartnup tidak memberikan efek buruk bagi ibu
maupun janin.
Temuan laboratorium utama adalah aminoasiduri a, yarrg
terbatas pada asam amino netral (alanin, serin, treonin, valin,
iTi"i'#",];?-:'"Tfi'#H;:";llru':Jj;:ffi".Ti1,
gangguan Hartnup dengan aminoasiduria karena sebab lain se-
perti sindrom Fanconi. Konsentrasi asam amino netral plasma
biasanya dalam batas normal. Penemuan yang agaknya tidak
diharapkan ini disebabkan oleh absorpsi asam amino sebagai
422 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabotik

Sintesis protein

1
I

NH" NH"
1"t_-__cn,-CH-cooH HO l-
t.iltl
\llr- BHo BH,
Ilvtrt'l--TcH2-cH_cooH
lndol Triptotan
^\/
@
5-OH-trlptolan

t.r,
J

J
@r+
? NH"
,4\
rl--r
Vtt/
r
-o-s-oK
(Y8
-4-_, -Q_CH"_CH_COOH
v'N-c:o
HH
T"' HO I.
Y/ )r---rrcH2_cH2
tilil
vtt'

lndikan
Formilkinurenin

rn vitro I
j
i
G;T:\D
J

I
.1.
Asam 5-OH-indoleasetat
Biru indigo f;cooH
(--N' -lJ
l-si"d;l
popor uiru Asam nikotinat
I I

*Hipe*enilalaninemia
Gambar 71-5. Jalur metabolisme triptofan. sebagai akibat dari defisiensi tetrahidrobiopterin (lihat cb. 7l-1).

tuk peptida kecil tetap utuh. Derivat indol (terutama indikan)
biasanya diekskresikan dalam jumlah besar pada gangguan ini
sebagai akibat dari pemecahan triptofan yang tidak terserap
yang ada dalam saluran pencernaan oleh bakteri.
Pengobatan dengan asam nikotinat atau nikotinamida (50-
300 g/24 jam) dan diet tinggi-protein memberikan respons
yang baik pada penderita bergejala.
DEFISIENSI SEROTONIN. Tahap pertama dalam sinresis se-
rotonin adalah hidroksilasi triptofan oleh triptofan hidroksi-
lase. Enzim ini membutuhkan tetrahidrobiopterin sebagai
kofaktor. Defek pada metabolisme biopterin (lihat Bab 71.1)
menyebabkan defisiensi serotonin selain fenilketonuria (FKU).
Kenyataan ini menjelaskan mengapa pengobatan penderita
FKU akibat defek biopterin dengan diet rendah fenilalanin saja
tidak mencegah manifestasi neurologis.
INDIKANURIA (Malabsorpsi Triptofan). Kondisi ini timbul
bila triptofan, ya.ng diabsorbsi jelek pada saluran pencernaan,
dikonversikan menjadi indol oleh bakteri. Indol diabsorbsi,
dioksidasi, disulfatasi, dan diekskresikan sebagai indikan (lihat
Gb. 71-5). Indikanuria biasanya terjadi jika terjadi stasis di
usus besar, seperti konstipasi, atau pada sindrom lengkungan
buntu (blind loop syndrome), juga pada gangguan Hartnup, di-
mana absorbsi triptofan buruk, dan pada fenilketonuria. Sjn-
drom popok biru (bllue diaper), gangguan pada keluarga,
ditandai dengan hiperkalsemia, nefrokalsinosis, dan indika-
nuria, nama sindrom ini berasal dari kenyataan bahwa indikan
dioksidasi menjadi biru indigo bila terpajan dengan udara.
i
71.6 Vatin, leusin, Isoleusin, dan
Asidemia Organik T erkuit
Iraj Rezvani
Tahap awal dari degradasi tiga asam amino esensial ini,
asam amino berantai cabang, sama (lihat Gb. 7l-4). Meskipun
valin transaminase mungkin berbeda dengan leusin-isoleusin
ffansaminase, hanya satu sistem enzim (asam c[-keto berantai
cabang dehidrogenase) yang terlibat dalam karboksilasi deri-
vat tiga asam keto tersebut. Semua metabolit antaranya adalah
asam organik, dan defisiensi semua enzim degradatif, kecuali
transaminase, menyebabkan asidosis; pada keadaan demikian,
asam organik sebelum blokade enzimatik berakumulasi dalam
cairan tubuh dan diekskresikan melalui urin. Gangguan ini
menyebabkan asidosis metabolik yang berat, yang biasanya
timbul selama umur beberapa hari pertama. Meskipun seba-
gian besar temuan klinis tidak spesifik, beberapa manifestasi
memberikan kunci untuk mengetahui sifat defisiensi enzim.
Pendekatan untuk menduga bayi yang dicurigai menderita
asidemia organik disajikan pada Gambar 71-6. Diagnosis defi-
nitif biasanya ditegakkan dengan mengidentifikasi dan mengu-
kur asam organik tertentu pada cairan tubuh, terutama urin,
dan dengan pemeriksaan enzim.
Asidemia organik tidak terbatas pada defek jalur kata-
bolisme asam amino berantai-cabang. Gangguan-gangguan
yang menyebabkan akumulasi asam organik lain meliputi
gangguan yang berasal dari lisin (lihat Bab 7l.l}), gangguan
 71 I
-T-
Ketosls
l:
Tldak ada manilestasi kulit
Tidak berbau
1. Asidemia metilmalonat
2. Asidemia propionat
3. Detisiensi ketotiolase
Gambar 71-6, Pendekatan klinis pada bayi dengan asidemia organik. Bintang menunjukkan gangguan-gangguan dimana penderita mempunyai bau yang khas
(lihat teks dan Tabel 70-l).
yang terkait dengan asam laktat (lihat Bab 73), dan asidemia
dikarboksilat yang terkait dengan degradasi asam lemak yang
rusak (lihat Bab 72.1).
DEFISIENSI AMINOTRANSFERASE RANTAI'CABANG. Dila-
porkan hanya satu gadis Jepang dengan hipervalinemia dan
dua bersaudara kandung dari Perancis dengan hipedeusin-
isoleusinemia. Gejala-gejalanya tidak spesifik (kegagalan un-
tuk tumbuh, serangan kejang, defisiensi mental). Bayi dengan
hipervalinemia, konsentrasi valin darah dan urin meningkat,
sedang kadar leusin dan isoleusin normal. Pada leukosit terjadi
gangguan transaminasi valin. Saudara kandung dengan hiper-
leusin-isoleusinemia, konsentrasi leusin, isoleusin, dan prolin
plasma meningkat, sedang kadar valin normal. Pemeriksaan
leukosit tidak menunjukkan ketidaknormalan asam keto beran-
tai-cabang dehidrogenase atau valin aminotransferase, namun
terdapat 50% penurunan dalam leusih dan isoleusin amino-
transferase. Urin bayi ini tidak mengandung asam keto beran-
tai-cabang dan juga tidak berbau sirup mapel.
Adanya hipervalinemia dan hiperleusin-isoleusin sebagai
ke.iadian yang terpisah menunjukkan bahwa mungkin terdapat
lebih dari satu aminotransferase untuk asam amino-asam
amino ini.
PENYAKTT URIN SIRUP MAPEL (MAPEL SYRUP URINE DIS-
EASE [MSUD]). Dekarboksilasi leusin, isoleusin, dan valin dila-
kukan oleh sistem enzim kompleks (asam cx'-keto berantai-
cabang dehidrogenase) yang menggunakan tiamin pirofosfat
sebagai koenzim. Enzim mitokondria ini terdiri dari empat
subunit: Etcr, EtB, Ez, dan El. Dalam tubuh, subunit E:
berbagi dengan dua dehidrogenase lain, yaitu piruvat dehidro-
Defek pada Metabolisme Asam Amino 423
Tanda-tanda yang lazim
Menolak makan
Muntah
Asidosis
D€hidrasi
Neutropenia
Tidak ada ketosis
Manilestasi kulit
1. Asidemia 3-hidroksF3-metll-
glutarat
2. Delisiensi asil KoA dehidro-
- genase
Bau khas
genase dan o-ketoglutarat dehidrogenase. Defisiensi sistem
enzim ini menyebabkan MSUD (lihat Gb. 71-4), diberi nama
setelah ditemukan adanya bau sirup mapel pada cairan tubuh,
khususnya urin. Telah dilaporftan'beberapa bentuk dari kondi-
si ini.
MSUD Klasik. Bentuk ini mempunyai manifestasi klinis
yang paling parah. Bayi yang terkena yang adalah normal pa-
da saat lahir, selama umur satu minggu menjadi buruk nafsu
makannya dan muntah-muntah; letargi dan koma terjadi dalam
beberapa hari. Pemeriksaan fisik menunjukkan hipertonisitas
dan kekakuan otot dengan opistotonus yang parah. Periode hi-
pertonisitas dapat bergantian dengan serangan flasiditas. Te-
muan-temuan neurologis sering kali disalahartikan sebagai
sepsis umum dan meningitis. Konvulsi terdapat pada keba-
nyakan bayi, dan hipoglikemia umum terjadi. Namun, berbeda
jauh dengan kebanyakan tahap-tahap hipoglikemia, memper-
baiki konsentrasi glukosa darah tidak memperbaiki kondisi
klinis. Pemeriksaan laboratorium rutin biasanya tidak nyata,
kecuali untuk asidosis metabolik yang parah. Kematian biasa-
nya terjadi pada penderita yang tidak ditangani dalam umur
beberapa minggu atau bulan.
Diagnosis sering kali didasarkan pada bau khas sirup ma-
pel pada urin, keringat, dan serumen (lihat Gb. 71-6). Diagno-
sis biasanya dikonfirmasi dengan analisis asam amino yang
menunjukkan kenaikan yang nyata pada kadar leusin, isole-
usin, valin, dan aloisoleusin (stereoisomer isoleusin normalnya
tidak ditemukan dalam darah) plasma dan depresi alanin. Ka-
dar leusin biasanya lebih tinggi daripada kadar tiga asam
amino yang lain. Urin mengandung kadar leusin, isoleusin,
 424 BAGIANX
dan valin yang tinggi dan asam keto turunannya. Asam keto
ini dapat dideteksi secara kualitatif dengan menambahkan be-
berapa tetes reagensia 2,4-dinitrofenilhidrazin (O,l%o dalam
HCl0,1 N) ke dalam urin;presipitar kuning dariZ-4 difenilhi-
drazon yang terbentuk menunjukkan hasil uji positif.
Penanganan dari tahap akut adalah dengan penghilangan
secara cepat asam amino berantai cabang dan metabolitnya da-
ri jaringan dan caiian tubuh. Karena clearence ginjal terhadap
.senyawa-senyawa ini jelek, hidrasi saja tidak memberikan per-
baikan yang cepat. Dialisis peritoneum merupakan terapi yang
paling efektif dan harus segera dilakukan; penurunan kadar le-
usin, isoleusin, dan valin plasma yang nyata biasanya terlihat
dalam 24 jam setelah penanganan. Juga harus dilakukan usa-
ha-usaha untuk menghentikan tahap katabolik penderita de-
ngan memberikan kalori yang cukup secara intravena atau
oral.
Penanganan setelah sembuh dari tahap akut membutuhkan
diet rendah asam amino berantai cabang. Sekarang tersedia se-
cara komersial formula sintetis yang tidak rnengandung leusin,
isoleusin, dan valin.* Karena asam amino ini tidak dapat disin-
tesis secara endogen, sedikit asam amino ini harus ditambah-
kan pada diet; jumlah yang ditambahkan harus diukur dengan
cermat der.rgan sering melakukan analisis asam amino plasma.
Kondisi klinis menyerupai akrodermatitis enteropatika timbul
pada penderita yang konsentrasi isoleusin plasmanya sangat
rendah; penambahan isoleusin pada dietnya menyebabkan pe-
nyembuhan yang cepat dan sempurna. Penderita dengan
MSUD harus tetap melakukan diet sepanjang hidupnya.
Prognosis jangka panjang penderita tetap dipantau. Ketoa-
sido_sis, edema otak yang parah, dan kematian dapat terjadi da-
-!rif situasi stres seperti infeksi atau pembedahan. Defisit men-
tal dan neurologis merupakan sekuele yang umum terjadi.
MSUD lntermiten. Pada bentuk MSUD ini, anak yang tam-
paknya normal menjadi muntah-muntah, berbau sirup mapel,
ataksia, letargi, dan koma selama stres seperti infeksi atau
pembedahan. Selama terjadinya serangan ini, temuan-temuan
laboratorium tidak dapat dibedakan dari bentuk klasik, dan ke-
matian dapat terjadi. Penanganan untuk bentuk ini sama de-
ngan untuk bentuk klasik. Setelah penyembuhan, meskipun
diet normal dapat ditoleransi, tetap direkomendasikan diet ren-
dah asam amino berantai cabang. Aktivitas dehidrogenase pa-
da penderita dengan bentuk intermiten ini lebih tinggi daripada
dengan bentuk klasik dan dapat mencapai 8-16%o dari aktivitas
normal.
MSUD Ringan (lntermediate). Pada bentuk ini, anak yang
terkena mengidap penyakit yang lebih ringan setelah periode
neonatis. Mereka biasanya mengalami retardasi mental ringan
atiru sedang; mempunyai kadar leusin, isoleusin, dan valin
plasma yang meningkat; dan mengekskresikan derivat asam
keto asam-asam amino ini pada urinnya. Mereka biasanya ber-
bau sirup mapel. Anak-anak ini umumnya didiagnosis selama
sakit intercunent ketika tanda-tanda dan gejala-gejala MSUD
klasik timbul. Aktivitas dehidrogenas eny a 2-8Vo normal. Kare-
na penderita dengan MSUD responsif-tiamin biasanya me-
miliki manifestasi sama dengan pada bentuk ringan, percobaan
terapi ti amin direkomendasikan.
Formula MSUD, Mead Johnson Laboratories, Evansville, Indiana
I Penyakit-Penyakit Metabotik
MSUD Responsif-Tiamin. Telah dilaporkan, anak dengan
MSUD bentuk ringan atau intermiten yang diobati dengan tia_
min dosis tinggi menunjukkan perbaikan klinis dan biokimia
yang dramatis. Meskipun beberapa anak responsif terhadap
pengobatan dengan 10 mg/24jam tiamin, beberapa anak yang
lain rnembutuhkan hingga 200 mg/Z4jam selama paling tidak
3 minggu sebelum tampak adanya respons.
Bentuk MSD Lain. Tiga penderita dengan kombinasi keroa_
siduria berantai-cabang dan asidosis laktat telah dilaporkan.
Penderita-penderita ini diyakini mengalami defisiensi subunit
E3 yang disebabkan oleh gangguan fungsional piruvat dehi_
drogenase dan c-ketoglutarat dehidrogenase disamping defisi_
ensi asam keto berantai-cabang dehidrogenase. Bayi menderita
asidosis dan hipotonia pada periode neonatus yang menjelek
menjadi menderita ataksia, ganggauan neurologis berat, dan
kematian pada awal masa anak. penderita-penderita ini meng_
ekskresikan laktat, piruvat, dan o-ketoglutarat, dan tiga asam
keto berantai-cabang dalam julah besar melalui urin.
Genetika dan Prevalensi MSUD. Semua benruk gangguan ini
diwariskan sebagai sifat resesif autosom. Defisiensi subunit
enzim yang berbeda dapat bertanggung jawab atas variabilitas
klinis dan biokimia yang luas pada keluarga yang berbeda.
Penderita dengan bentuk klasik mengalami defisiensi subunit
E1o, ElB, atau Ez. Tiap subunit enzim bertempat dalam kro_
mosom yang berbeda. Gena untuk Eloc terletak pada lengan
panjang kromosom 19, untuk E1B pada lengan pendek kromo-
som 6, untuk Ez pada lengan pendek kromosorn 1, dan untuk
.
E3 pada lengan panjang kromosom 7. penderita bentuk ringan
dan intermiten dapat juga "heterozigot ganda', dengan dua
alele mutan yang berbeda. Aktivitas enzim dapat djukur dalam
leukosit dan fibroblast, sehingga memungkinkan untuk mendi-
agnosis heterozigot dan janin yang terkena. Insiden di Ame-
rika Serikat sekitar I dalam 200.000; namun, pada ras Me-
nonit, bentuk klasik lebi\ umum terjadi.
ASIDEMIA ISOVALERAT. Kondisi yang jarang terjadi ini
merupakan akibat dari defisiensi isovaleril KoA dehidroge-
nase, yang mengkatalisis konversi asam isovalerat menjadi
asam 3-metilkrotonik pada jalur degradasi leusin (lihat Gb. 71-
4). Asidemia isovalerat diwariskan sebagai sifat resesif auto-
sorn. Gena ini terletak pada lengan panjang kromosom 15.
Frekuensi gena pada populasi umum tidak diketahui.
Manifestasi klinis pada bentuk yang akut meliputi muntah
dan asidosis berat pada usia beberapa hari pertama. Terjadi ke-
lesuan, konvulsi dan koma, dan kematian dapat terjadi jika ti-
dak dimulai terapi yang tepat. Muntah mungkin cukup berat
untuk memberi kesan stenosis pilorus. Bau "kaki manis" yang
khas dapat ada (lihat Gb. 71-6). Bentuk penyakit yang lebih ri-
ngan juga ada yang mana manifestasi klinis pertama (muntah,
lesu, asidosis, atau koma) mungkin tidak muncul sampai bayi
berumur beberapa bulan atau beberapa tahun (bentuk inter-
miten konis).
Penemuan laboratorium menunjukkan ketoasidosis berat,
neutropenia, trombositopenia dan kadang-kadang pansitope-
nia. Hipokalsemia dan hiperamonemia sedang sampai berat
dapat ada pada beberapa penderita. Kenaikan dalam ammonia
plasma dapat memberi kesan defek dalam siklus urea. Namun,
pada keadaan yang kedua ini bayi tidak asidosis. Hiperglike-
mia dapat ada pada beberapa penderita.
 71 I Defek pada Metabolisme Aeam Amino
Diagnosis ditegakkan dengan peragaan kenaikan yang jelas
asam isovalerat dan metabolitnya (isovalerilglisin, asam 3-
hidroksiisovalerat) pada cairan tubuh, terutama urin. Asam
isovalerat mudah menguap dan dapat hilang dari urin jika spe-
simen tidak ditangani idengan tepat; namun, isovalerilglisin
merupakan senyawa yang stabil yang lebih dapat dipercaya
untuk tujuan diagnostik. Pengukuran enzim pada biakan fibro-
blas kulit memperkuat diagnosis. Diagnosis intrauterin telah
disempurnakan dengan pengukuran isovalerilglisin dalam cair-
an amnion.
Pengobatan serangan akut ditujukan pada hidrasi, koreksi
asidosis metabolik (dengan infus natrium bikarbonat), dan
pembuangan kelebihan asam isovalerat. Karena isovalerilgli-
sin mengalami pembersihan urin (clearance) yang tinggi,
pemberian glisin (250 mgkg/24 jam) dianjurkan untuk mem-
perbesar pembentukan isovalerilglisin. Karnitin Q}iA mgkgl24
jam) juga menaikkan pembuangan asam isovalerat dengan
pembentukan isovaleril karnitin, yang dieksresi dalam urin.
Kalori yang adekuat harus diberikan secara oral atau intravena
untuk meminimalkan status katabolik. Pada penderita dengan
hiperamonemia bermakna (amonia darah >200 pM) cara-cara
yang menurunkan ammonia darah harus dilakukan (Bab
71.10). Transfusi tukar dan dialisis peritoneum mungkin diper-
lukanjika cata-cara di atas gagal menginduksi perbaikan klinis
dan biokimia yang bermakna. Penderita harus dipertahankan
pada diet rendah protein (1,0-1,5 gkg/24jam) dan harus diberi
tambahan glisin dan karnitin sesudah penyembuhan dari se-
rangan akut. Pankreatitis (bentuk akut dan berulang) telah dila-
porkan pada yang bertahan hidup. Perkembangan.normal
dapat dicapai dengan pengobatan awal dan tepat.
DEFISIENSI KARBOKSILASE MULTIPEL (Defek pada Peng-
gunaan Biotin). Biotin adalah vitamin larut-air yang berperan
sebagai kofaktor pada semua karboksilase dalam tubuh: piru-
vat karboksilase, asetil KoA karboksilase, propionil KoA kar-
boksilase, dan 3-metilkrotonil KoA karboksilase. Dua karbok-
silase yang terakhir ini dilibatkan pada jalur metabolik leusin,
isoleusin, dan valin (lihat Gb. 71-4). Diet biotin terikat pada
protein (karboksilase); biotin bebas dihasilkan dalam usus oleh
kerja enzim pencernaan dan mungkin biotinidase. Enzim yang
kedua ini, yang ditemukan dalam serum dan kebanyakan ja-
ringan di dalam tubuh, juga sangat penting untuk daur ulang
biotin dalam tubuh dengan melepaskannya dari karboksilase
(lihat Gb. 71-4). Biotin bebas harus membentuk ikatan peptida
kovalen dengan apoprotein karboksilase di atas agar membuat-
nya aktif. Ikatan ini dikatalisis oleh holokarboksilase sintetase.
Defisensi pada enzim ini atau pada biotinidase mengakibatkan
malfungsi semua karboksilase dan pada asidemia organik.
Defisiensi H0lokarboksilase Sintetase (Defisiensi karboksi'
lase multipel-Bentuk lnfantil atau Awal). Bayi dengan ganggu-
an resesif autosom yang jarang ini menjadi bergejala pada
umur beberapa minggu pertama dengan kesukaran bernapas
(takipnea, apnea), hipotonia, serangan kejang, muntah dan ga-
gal tumbuh. Urinnya mungkin berbau khusus, yang digambar-
kan serupa dengan kencing kucing jantan, Tanda-tanda klinis
yang dapat membedakan gangguan ini dengan asidemia or-
ganik lain, terutama asidemia propionat, adalah manifestasi
kulit, yang meliputi ruam eritematosa menyeluruh dengan
pengelupasan (eksfoliasi) dan alopesia totalis (lihat Gb. 71-6).
425
Tanda-tanda laboratorium meliputi asidosis metabolik, ke-
tosis, dan adanya asam organik seperti asam laktat, asam pro-
pionat, asam 3-metilkrotonat, 3-metilkrotonilglisin, dan asam
3-hidroksiisovalerat dalam cairan tubuh. Hiperamonemia yang
bermakna telah terjadi pada beberapa penderita. Bayi ini dapat
juga menderita imunidefisiensi yang dimanifestasikan dengan
penurunan dalam jumlah sel T.
Pengobatan dengan biotin (10 mgl24 jam) mengakibatkan
respons dramatik. Diagnosis prenatal telah ditegakkan dengan
cra-cara pemeriksaan aktivitas enzim pada biakan sel amnion
dan dengan pengukuran metabolit antara (3-hidroksiisovalerat
dan metil sitrat) dalam cairan amnion. Pengobatan prenatal ibu
dengan biotin telah menghasilkan keturunan normal pada dua
wanita yang padanya ditegakkan diagnosis prenatal defisiensi
holokarboksilase sintetase.
Defisiensi Biotinidase (Defisiensi Karboksilase Multipel-
Bentuk Juvenil atau Lambat). Tidak adanya biotinidase menye-
babkan defisiensi biotin. Prevalensi sifat resesif autosom ini
diperkirakan 1 dalam 60.000.
Bayi dengan defisiensi ini dapat mengernbangkan manifes-
tasi klinis yang serupa dengan manifestasi klinis yang dilihat
pada bayi dengan defisiensi holokarboksilase sintetase, tetapi
tidak seperti yang terakhir, gejala-gejala dapat muncul dike-
mudian hari ketika anak tersebut berumur beberapa bulan atau
beberapa tahun. Keterlambatannya agaknya karena adanya
biotin bebas yang cukup yang berasal dari ibu atau dietnya.
Dapat terjadi dermatitis atopik atau seborroika, alopesia, atak-
sia, kejang-kejang mioklonik, hipotonia, perkembangan ter-
larnbat, kehilangan pendengaran dan imunodefisiensi. Pengu-
kuran bionitidase pada 100 anak Jepang dengan dermatitis se-
borroika yang tidak sembuh-sembuh menunjukkan dua anak
dengan defisiensi enzim parsial (aktivitas 15-30Vo); anak yang
lain tidak bergejala, dan dermatitisnya sembuh dengan terapi
biotin. Penderita dengan defisiensi enzim parsial telah diiden-
tifikasi pada skrining neonatus dan pada anggota keluarga bayi
ini. Gejala-gejala defisiensi biotinidase diamati hanya pada be-
berapa dari individu ini. Namun, sebagian besar bayi ini tidak
menunjukkan kelainan klinis atau biokimia.
Tanda-tanda laboratorium dan pola asam organik dalam
cairan tubuh menyerupai tanda-tanda laboratorium yang ter-
kait dengan defisiensi holokarboksilase sintetase (lihat sebe-
lumnya). Diagnosis dapat ditegakkan dengan pengukuran ak-
tivitas enzim dalam serum. Metode skrining neonatus untuk de-
fisiensi biotinidase yang disederhanakan sekarang tersedia yang
memerlukan sejumlah kecil bercak darah pada kertas filter.
Anak yang terkena berespons secara dramatis terhadap
pemberian biotin bebas (10 mg/24 jam). Pengobatan dengan
biotin juga terkesan pada individu dengan aktivitas biotinidase
sisa dibawah 10% .
Defisiensi Karboksilase Multipel karena Defisiensi Biotin
Diet. Defisiensi biotin didapat dapat terjadi pada bayi yang se-
dang mendapat nutrisi parenteral total tanpa ditambah biotin,
pada penderita yang sedang mendapat obat-obat antikonvulsan
lama, atau pada anak dengan sindrom usus pendek atau.diare
kronis yang sedartg mendapat susu formula rendah biotin. Ma-
kan telur mentah berlebihan dapat juga menyebabkan defisi-
ensi biotin karena protein avidin dalam putih telur mengikat
biotin dan membuatnya tidak dapat diserap. Bayi dengan de-
fisiensi biotin menderita dermatitis, alopesia dan moniliasis.
 426 BAGIANX . Penyakit-Penyakit Metabotik
ASIDURIA 3-METILGLUTAKONAT. Manifestasi klinis berki-
sar dari retardasi motorik dan bicara ringan sampai defisit neu-
rologis berat dengan perusakan dki (self-mutilation). Penderita
mengekskresikan sejumlah besar asam 3-metilglutakonat, me-
tabolit antara pada katabolisme leusin, dalam urinnya. Tidak
jelas apakah defek metabolik merupakan penyebab manifestasi
klinis.
DEFISIENSI P-KETOTHIOLASE (Defisiensi 2.Metitasetoasetit
KoA Thiolase). 2-Metilasetoasetil KoA thiolase merupakan sa-
lah satu dari tiga ketothiolase yang ada dalam tubuh. Enzim ini
memecah 2-metilasetoasetil KoA menjadi asetil KoA dan
propionil KoA (lihai Gb. 71-4). Walaupun defisiensi p-keto-
thiolase lainjuga telah dilaporkan (pada total 3 penderita), isti-
lah defisiensi B-ketothiolase secara tradisional dicadangkan
pada penderita dengan defisiensi 2-metilasetoasetil KoA thio-
lase. Empat belas penderita dengan defisiensi ini telah dila-
porkan. Keadaan ini diwariskan sebagai ciri resesif autosom
dan mungkin lebih lazim daripada yang disadari.
Manifestasi klinis adalah sangat bervariasi, berkisar dari
perjalanan yang tidak bergejala pada orang dewasa sampai epi-
sode berat asidosis. yang mulai pada usia satu tahun pertama.
Anak ini mengalami episode asidosis, ketosis berat intermiten
dan hiperamonemia sedang sampai berat yang dapat menye-
babkan koma dan kematian. Episode ini biasanya terjadi pas-
cainfeksi diantaranya (intercurrent) dan berespons dengan
cepat terhadap cairan intravena dan terapi bikarbonat. Anak
dapat sepenuhnya tidak bergejala antara episode dan dapat
mentoleransi diet protein normal dengan baik. Perkembangan
mental normal pada kebanyakan anak. Episode ini dapat tersa-
lahdiagnosiskan sebagai keracunan salisilat karena kesamaan
tanda-tanda klinisnya dan mengganggu kenaikan kadar asetoa-
setat darah pada pemeriksaan kolorimetri untuk salisilat. Pada
kasus kami sendiri yang tidak terlaporkan, diagnosis tidak
ditegakkan sampai anak berumur 3 l/2 tahun, ketika episode
ketiga asidosis berat terjadi pascainfeksi pernapasan atas. Epi-
sode kedua pada umur 14 bulan yangdidiagnosis sebagai me-
nelan salisilat. Anak mengalami perkembangan noimal.
Tanda-tanda laboratorium selama serangan akut meliputi
asidosis, ketosis, dan hiperamonemia. Urin mengandung se-
jumlah besar 2-metilasetoasetat, 2-.metil-3-hidroksibutirat, dan
tigliglisin. Hiperglinemia dapat juga ada. Tanda-tanda klinis
dan biokimia harus dibedakan dari tanda-tanda tersebut yang
ditemukan pada asidemia propionat dan metil malonat (lihat
nanti). Diagnosis dapat ditegakkan dengan pemeriksaan enzim
pada biakan fibroblas.
Pengobatan episode akut meliputi hidrasi dan infus bikar-
bonat untuk mengkoreksi asidosis; Larutan glukosa I}Vo de-
ngan elektrolit yang tepat dan lipid intravena dapat digunakan
untuk meminimalkan status katabolik. Hiperamonemia harus
diobati segera (lihat Bab 71.10). Dialisis peritoneum mungkin
diperlukan jika cara-cara diatas tidak menghasilkan perbaikan
klinis yang bermakna. Pembatasan masukan protein (I-Z glkg
24 jam) dianjurkan untuk terapi jangka lama. L-karnitin (50-
100 mgkg/24jam) dapat digunakan untuk mencegah kemung-
kinan defi siensi karnitin sekunder.
ASIDEMIA 3-HIDROKSI-3-METILGLUTARAT (HMG). Keadaan
yang jarang inidisebabkan oleh defisiensi hidroksimetilglu-
taril (HMG) KoA liase (lihat Gb. 71-4). Sekitar 60Vo pendeita
ini menjadi bergejala antara umur 3 dan 11 bulan, sedang 30%
berkembang gejala-gejala pada umur beberapa hari pertama.
Satu anak tetap tidak bergejala sampai umur 2 tahun. Episode
muntah, hipoglikemia berat, hipotonia, asidosis, dan dehidrasi
dapat dengan cepat menimbulkan kelesuan, ataksia, dan koma.
Episode ini sering terjadi saat infeksi yang lain sedang ber-
langsung. Hepatomegali merupakan penemuan yang lazim.
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan hasil hipoglike-
mia, hiperamonemia sedang sampai berat, asidosis, dan ke-
lainan uji fungsi hati. Tidak ada ketosis (lihat Gb. 71-6) karena
asam 3-hidroksi-3-metilglutarat tidak dapat diubah menjadi
asam asetoasetat dan asam B-hidroksibutirat. 3-Hidroksi-3-
metilglutaril KoA juga merupakan metabolit antara wajib pada
pembentukan benda-benda keton dari sumber lain apapun.
Ekskresi asam 3-hidroksi-3-metilglutaril urin dan metabolit
antara proksimal katabolisme leusin lain (asam 3-metilgluta-
konat dan asam 3-hidroksiisovalerat) naik secara mencolok.
Keadaan ini harus dibedakan dari defisiensi asil KoA dehidro-
genase (MCAD) rantai medium. Metabolit urin yang diuraikan
sebelumnya adalah khas asidemia 3-hidroksi-3-metilglutarat
dan tidak ditemukan pada defisiensi MCAD. Diagnosis dapat
diperkuat dengan pemeriksaan enzim pada biakan fibroblas,
leukosit, atau spesimen hati. Diagnosis prenatal telah ditegak-
kan dengan cara-cara pemeriksaan enzim pada spesimen bi-
opsi villi khorionik.
Pengobatan episode akut meliputi hidrasi, infus glukosa
untuk mengendalikan hipoglikemia, dan pemberian bikarbonat
untuk mengkoreksi asidosis. Hiperamonemia harus diobati se-
gera (lihat Bab 71.10). Transfusi tukar dan dialisis peritoneum
mungkin diperlukan pada penderita dengan hiperamonemia
berat. Pembatasan masukan protein dan lemak dianjurkan
pada manajemen jangka lama penderita ini. L-Karnitin (50-
100 mgkg/24 jam) dapat digunakan untuk mencegah defisi-
ensi karnitin sekunder. Puasa yang lama harus dihindari. Satu
penderita meninggal karena kardiomiopati akut pada usia 7
bulan saat sakit demam. Mungkin ada beberapa risiko dalam
melakukan imunisasi anak ini, karena satu anak meninggal
pascaimunisasi.
ASIDUHIA MEVALONAT. Keadaan resesif autosom yang
diuraikan baru-baru ini adalah karena defisiensi enzim meva-
lonat kinase (ihat Gb. 7l-5). Sebelas penderita dengan gang-
guan ini dari tujuh keluarga telah dilaporkan. Manifustasi
klinis meliputi retardasi mental, gagal tumbuh, retardasi per-
tumbuhan, hipotonia, hepatosplenomegali, katarak dan dis-
morfisme muka (dolikhosefali, pencembungan frontal, telinga
letak rendah, mata miring ke bawah, dan bulu mata panjang).
Semua penderita berkembang krisis berulang yang ditandai
dengan demam, muntah, diare, artralgia, edema subkutan, dan
ruam kulit morbiliform. Episode ini berakhir 4-5 hari dan
berulang sampai dengan 25 kaliltahun. Empat penderita me-
ninggal selama krisis ini. Tidak ada kelainan metabolik, seper-
ti asidosis metabolik, asidosis laktat, atau hipoglikemia. Krisis
ini serupa dengan krisis yang ditemukan pada sindrom kebo-
coran kapiler dan diduga terkait dengan leukotrien E+, yang
diketahui menyebabkan kenaikan permeabilitas vaskuler. Ke-
naikan ekskesi leukotrien E4 telah diperagakan selama epi-
sode ini. Produksi asam mevalonat sangat bertambah pada
penderita ini, Kadar kolesterol serum normal atau sedikit me-
nurun. Kreatinin kinase serum (CK) dan kecepatan endap da-
rah sangat naik. Kadar ubiquinon-10 serum (komponen rantai
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
pernapasan yang disintesis melalui langkah-langkah sesudah
kerja mevalonat kinase) rendah. Tidak ada terapi yang efektif.
Pengobatan dengan inhibitor HMG KoA reduktase (lovasta-
tin) mengakibatkan perkembangan krisis akut. Pengobatan de-
ngan prednison dosis tinggi (2 mgkgl24 jam) agaknya me-
rupakan pengobatan efektif untuk krisis berulang. Aktivitas
mevalonat kinase defisien pada fibroblas dan limfosit. Diagno'
sis prenatal dimungkinkan dengan pengukuran aktivitas enzim
pada aminosit atau sampel villus korionik.
ASIDEMIA PROPIONAT (Defisiensi Propionil KoA Karboksi-
lase). Asam propionat adalah metabolit antara dari isoleusin,
valin, treonin, metionin, asam lemak rantai-ganjil, dan kata-
bolisme kolesterol. Asam propionat ini secara normal dikar-
boksilasi menjadi asam metilmalonat oleh enzim propionil
KoA karboksilase mitokondria, yang memerlukan biotin seba-
gai kofaktor (lihat Gb.7I-4).Enzim disusun dari dua subunit
tidak identik, a dan p. Biotin diikat pada subunit c,.
Prevalensi asidemia propionat, yang diwariskan sebagai
ciri resesif autosom, belum diketahui. Gena untuk subunit u
terletak pada kromosom 13 dan subunit p dipetakan pada le-
ngan panjang kromosom 3.
Manifestasi klinis adalah nonspesifik. Sebagian besar pen-
derita berkembang gejala pada umur beberapa minggu per-
tama. Nafsu makan jelek, muntah, hipotonia, lesu, dehidrasi,
dan tanda-tanda asidosis klinis memburuk dengan cepat sam-
pai koma dan meninggal. Serangan kejang terjadi pada sekitar
30Vobayi yang terkena. Jika bayi bertahan hidup dari serangan
pertama, episode yang serupa dapat terjadi saat infeksi lain
yang sedang berlangsung, konstipasi, atau pasca-makan diet
tinggi protein. Kadang-kadang bayi datang untuk mencari per-
tolongan medik pada umur dikemudian hari karena retardasi
mental tanpa serangan ketosis akut. Beberapa anak yang ter-
kena dapat mengalami episode ketoasidosis berat yang tidak
terjelaskan yang dipisahkan oleh masa-masa yang tampaknya
kesehatannya normal. Keparahan manifestasi klinis dapat juga
bervariasi dalam keluarga; pada satu keluarga, saudara laki-
laki didiagnosis pada umur 5 tahun, sedang saudara perempu-
annya pada usia 13 tahun, dengan kadar defisiensi enzim yang
sama, tidak bergejala. Sebab-sebab polimorfisme ini tetap be-
lum jelas.
Pemeriksaan laboratorium selama serangan akut menun-
jukkan asidosis metabolik yang berat dengan celah anion be-
sar, ketosis, neutropenia, trombositopenia, dan hipoglikemia.
Hiperamonemia sedang sampai berat biasanya ditemukan pada
bayi ini. Kadar amonia plasma biasanya berkorelasi dengan
keparahan penyakit. Pengukuran amonia plasma terutama
membantu dalam perencanaan strategi terapeutis selama epi-
sode eksaserbasi pada penderita yang diagnosisnya telah dite-
gakkan sebelumnya. Hiperglisinemia adalah lazim pada pen-
derita dengan asidemia propionat. Kenaikan kadar glisin da-
lam plasma dan urin juga telah diamati pada penderita dengan
asidemia metilmalonat, asidemia isovalerat, dan defisiensi p-
ketothiolase. Gangguan ini dahulu diberi nama secara kolektif
dengan nama hiperglisinemia ketotik sebelum defisiensi enzim
spesifik diuraikan. Hiperglisinemia agaknya disebabkan oleh
hambatan enzim pemecahan glisin oleh kadar asam organik
yang banyak terakumulasi. Kadar asam propionat dan kadar
asam metilsitrat (agaknya dibuat oleh kondensasi propionil
KoA dengan asam oksaloasetat) sangat meningkat pada plas-
427
ma dan urin bayi dengan asidemia propionat. Pengukuran
asam metilsitrat terutama membantu dalam menegakkan diag-
nosis karena, tidak seperti asam propionat, yang mudah me-
nguap, asam metilsitrat adalah senyawa stabil dan tidak meng-
hilang dari spesimen selama pengapalan dan penanganan.
Asam 3-hidroksipropionat, propionil glisin, metabolit peran-
tara katabolisme isoleusin antara lain, seperti asam tiglik, tigli-
glisin, dan asam 2-metilasetoasetat, juga ditemukan dalam urin.
Diagnosis asidemia propionat harus dibedakan dari defisi-
ensi karboksilase multipel (lihat deskipsi sebelumnya dan Gb.
71-6). Penderita dengan asidemia propionat yang berespons
terhadap biotin pada laporan sebelumnya kemudian ditemukan
menderita defisiensi karboksilase multipel. Bayi yang terakhir
ini dapat menderita manifestasi kulit dan mengekskresikan se-
jumlah besar asam laktat, asam 3-metilkrotonat, dan asam 3-
hidroksiisovalerat disamping asam propionat. Adanya hipera-
monemia dapat memberi kesan defek genetik pada enzim sik-
lus urea. Namun bayi dengan defek pada siklus urea biasanya
tidak asidosis (lihat Gb. 70-l). Hiperamonemia diduga karena
hambatan karbamilfosfat sintetase (carbamylphosphate syn-
thetase [CPS ] l) oleh asam organik. Diagnosis definitif aside-
mia propionat dapat ditegakkan.dengan mengukur aktivitas
enzim yang tepat dalam leukosit atau biakan fibroblas.
Diagnosis prenatal telah ditegakkan dengan pengukuran
aktivitas enzim pada biakan sel amnion dan pada sampel villi
korialis yang tidak dibiakkan.
Pengobatan serangan akut meliputi rehidrasi, koreksi asi-
dosis, dan pencegahan status katabolik dengan penyediaan
kalori yang cukup melalui hiperalimentasi parenteral. Jumlah
protein minimal (0,25 gkg/24jam), lebih baik defisien protein
prekursor propionat, harus diberikan pada cairan hiperalimen-
tasi amat awal pada pemberian pengobatan. Untuk mengenda-
likan kemungkinan produksi asam propionat oleh bakteri usus,
sterilisasi flora usus dengan antibiotik (misal, neomisin oral)
harus sdgera dimulai. Konstipasi harus juga diobati. Penderita
dengan asidemia propionat dapat berkembang defisiensi kar-
nitin, agaknya sebagai akibat kehilangan propionilkarnitin urin
yang dibentuk dari asam organik yang terakumulasi. Pembe-
rian L-karnitin (50-100 mg/kg/24 jam) menormalisasi oksidasi
asam lemak dan memperbaiki asidosis. Pada penderita dengan
hiperamonemia yang bersamaan cara-cara untuk menurunkan
ammonia darah harus digunakan (lihat Bab 71.10). Penderita
yang amat sakit dengan asidosis berat dan hiperamonemia me-
merlukan dialisis peritoneum atau hemodialis untuk mem-
buang ammonia dan senyawa toksik lain. Walaupun bayi de-
ngan asidemia propionat yang sebenarnya jarang berespons
t'erhadap biotin, senyawa ini harus diberikan (10 mgl24 jam)
pada semua bayi saat serangan awal dan harus dilanjutkan
sampai diagnosis definitif ditbgakkan.
Pengobatan jangka lama terdiri dari diet protein rendah
(1,0-1,5 gkg/24 jam) dan pemberian L-karnitin (50-100 mg/
kg/24 jam). Defisien protein sintetis pada pendahulu (prekur-
sor) propionatx (isoleusin, valin, metionin dan treonin) dapat
digunakan untuk menaikkan jumlah protein diet (sampai 1,5-
2,0 gkg/24 jam) sementara menyebabkan perubahan minimal
pada produksi propionat. Namun, penambahan protein ini
*Milupa OSI. Milupa Corporation, Darien, CT.
428 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
yang berlebihan dapat menyebabkan defisiensr asam amtno
esensial. Untuk menghindari masalah ini, protein alamiah ha-
rus merupakan protein diet yang paling banyak (50-75Vo).Be-
berapa penderita mungkin memerlukan terapi alkali lama un-
tuk mengkoreksi asidosis kronis derajat-ringan. Kadar ammo-
nia dalam darah biasanya norrnal antara serangan, dan pengo-
batan hiperamonemia lama jarang diperlukan. Keadaan-kea-
daan stres yang dapat memicu serangan akut (misal, infeksi)
harus diobati segera dan secara agresif. Pemantauan yang ketat
dari pH darah, asam amino, kandungan propionat dan meta-
bolitnya dalam urin., dan parameter pertumbuhan diperlukan
untuk memastikan keseimbangan diet yang tepat dan keberha-
silan terapi.
Prognosis jangka lama adalah hati-hati. Kematian dapat
terjadi selama serangan akut. Perkembangan psikomotor nor-
mal adalah mungkin, tetapi kebanyakan anak menanipakkan
beberapa tingkat defisit perkembangan saraf permanen walau-
pun terapi cukup.
ASIDEMIA METILMALONAT. Asam metilmalonat, isomer
struktural asam suksinat, secara nonnal berasal dari asam
propionat sebagai bagian dari jalur katabolik isoleusin, valin,
treonin, metionin, kolesterol, dan asam lemak rantai ganjil.
Dua enzim dilibatkan pada konversi asam D-metilmalonat
menjadi asam suksinat, metilmalonil KoA rasemase (yang
membentuk L-isomer) dan metilmalonil KoA mutase (yang
mengubah asam L-metilmalonat menjadi asam suksinat) (lihat
Gb. 1l-4). Enzim terakhir ini memerlukan adenosilkobalamin,
suatu metabolit vitamin B12, sebagai koenzim. Defisiensi mu-
tase atau koenzimnya menyebabkan akumulasi asam metilma-
lonet dan pendahulunya (prekursor) dalam cairan tubuh. De-
fisiensi rasemase belum diidentifikasi secara meyakinkan.
Sekurang-kurangnya dua bentuk defisiensi apoenzim mu-
tase telah dikenali. Bentuk-bentuk ini ditandai muto,yangbe;-
arti tidak ada aktivitas enzim yang dapat dideteksi. dan mut-,
yang menunjukkan residu aktivitas mutase, walaupun abnor-
mal. Sekitar setengah dari penderita yang dilaporkan dengan
asidemia metilmalonat menderita defisiensi apoenzim mutase
(muto atau mut-). Penderita ini tidak responsif terhadap terapi
vitamin Btz. Gena untuk mutase telah dipetakan pada lengan
pendek kromosom 6 dan sekitar 20 mutasi yang berbeda telah
diuraikan. Pada penderita yang lain dengan asidemia metilma-
lonat, defek terletak pada pembentukan adenosilkobalamin.
Defek pada Metabolisme Vitamin Btz (Kobalamin). Diet vi-
tamin Btz memerlukan faktor intrinsik, glikoprotein yang
disekresikan oleh sel-sel parietal lambung, untuk absorpsi pa-
da ileum terminal. Ia diangkut dalam darah oleh tiga protein
pembawa, transkobalamin I, II, dan III. Kompleks transkobala-
min Il-kobalamin (CII-Cbl) dikenali oleh reseptor khusus pada
membran sel dan masuk sel dengan endositosis. Kompleks
CII-Cbl dihidrolisis dalam lisosom, dan kobalamin bebas dile-
paskan ke dalam sitosol. Kobalt dari molekul direduksi dalam
sitosol dari tiga valensi (kob[III]alamin) menjadi dua
(kob[Il]alamin) sebelum ia memasuki mitokondria, dimana
terjadi reduksi lebih lanjut menjadi kob(I)alamin. Senyawa ter-
akhir ini bereaksi dengan adenosin membentuk adenosil koba-
lamin 1^oenzim untuk metilmalonil KoA mutase). Kobalamin
bebas dalam sitosol dapat juga mengalami sederetan langkah
enzimatis untuk membentuk metilkobalamin (koenzim untuk
metionin sintase, yang mengkatalisis remetilasi homosistein
menjadi metionin; lihat Gb. 7l-3).
Sekurang-kurangnya tujuh defek yang berbeda dalam me-
tabolisme kobalamin intraseluler telah dikenali. Ini ditandai
cbl A sampai G (cbl berarti defek pada setiap langkah me-
tabolisme kobalamin). cblA mungkin karena defisiensi kobala-
min reduktase mitokondri a; cbtB disebabkan oleh defisiensi
adenosilkobalamin transferase. Keduanya hanya menyebabkan
asidemia metilmalonat. Defisiensi enzimatik yang tepat pada
defek lainnya belum diketahui. Pada penderita dengan defek
cblC, cbD, dan cbF, sintesis adenosilkobalamin dan metilko-
balamin terganggu, sehingga menyebabkan homosistinuria di-
samping asidemia metilmalonat. Defek E dan G hanya meli-
batkan sintesis metilkobalamin, sehingga mengakibatkan ho-
mosistinuria tanpa asidemia metilmalonat. Semua defek di
atas meliputi defisiensi apoenzim (muto dan mut-) yang diwa-
riskan sebagai ciri resesif autosom dan mempunyai prevalensi
keseluruhan sekitar I dalam 48.000.
Manifestasi klinis penderita-penderita dengan muf d:an
mut- serta cblA dan cblB serupa dengan manifestasi klinis
penderita-penderita dengan asidemia propionat (lihat di de-
pan). Namun, trentuk-bentuk neonatus yang fulminan menye-
babkan ketosis berat, asidosis, hiperamonemia, neutropenia,
koma, dan kematian adalah lebih lazim pada penderita dengan
asidemia metilmalonat daripada penderita dengan asidemia
propionat. Jika bayi tetap hidup pada serangan pertama, eksa-
serbasi serupa dapat terjadi selama infeksi lain yang sedang
berlangsung,atau pasca-makan diet tinggi protein. Kejadian ini
dapat muncul pada umur yang lebih tua dengan kegagalan
tumbuh, hipotonia, dan perkembangan terlambat. Beberapa
bayi dengan asidemia metilmalonat mempunyai tanda-tanda
muka khas dengan mulut segitiga dan dahi tinggi. Penderita
dengan manifestasi klinis yang berat pada umur beberapa hari
pertama cenderung menderita defisiensi (muto atau mut-). Na-
mun ada variasi yang.lebar pada tanda klinis tanpa merhan-
dang sifat defisiensi enzim. Penderita tidak bergejala dengan
defisiensi apoenzim mutase telah diidentifikasi melalui skrin-
ing bayi baru lahir. Penderita ini mentoleransi masukan prote-
in normal dan mengakumulasikan kadar metilmalonat tinggi
pada cairan tubuhnya.
P enemuan lab oratorium meliputi ketosis, asidosis, anemia,
neutropenia, trombositopenia, hiperglisinemia, hiperamonemia,
hipoglikemia, dan adanya sejumlah besar asam metilmalonat
pada cairan tubuh (lihat Gb. 7l-6). Asam propionat dan me-
tabolitnya 3-hidroksipropionat dan metilsitrat juga ditemukan
dalam urin. Hiperamonemia dapat memberi kesan adanya de-
fek genetik pada enzim siklus urea. Namun, penderita dengan
defek pada enzim siklus urea tidak asidosis (lihat Gb. 70-1).
Kenaikan kadar amonia pada penderita dengan asidemia metil-
malonat diduga karena hambatan CPS I oleh asam organik.
Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan mengukur pengga-
bungan propionat atau aktivitas mutase dan dengan melakukan
penelitian pelengkap pada biakan fibroblas. Diagnosis prenatal
telah ditegakkan dengan melakukan pemeriksaan penggabung-
an propionat pada biakan sel amnion.
Pengobatan serangan akut serupa dengan pengobatan se-
rangan pada penderita dengan asidemia (lihat sebelumnya)
kecuali bahwa digunakan vitamin Brz dosis besar (l-2 mgl24
jam) sebagai pengganti biotin. Pengobatan jangka lama terdiri
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
dari diet rendah protein (1,0-1,5 glkg/24 jam) dan pemberian
L-karnitin (50-100 mgkg/24 jam) dan vitamin Bn 0 mgl24
jam hanya untuk penderita-penderita dengan defek pada me-
tbbolisme vitamin Brz). Komposisi diet protein serupa dengan
komposisi protein yang diresepkan untuk penderita dengan
asidemia propionat. Terapi alkali yang lama biasanya diperlu-
kan untuk memperbaiki asidosis kronis ringan. Kadar amonia
darah biasanya nor'mal antara serangan, dan pengobatan hiper-
amonemia lama jarang diperlukan. Keadaan-keadaan yang pe-
nuh stres yang dapat memicu serangan akut (seperti infeksi)
harus diobati segera. Pemantauan yang ketat pH darah, kadar
asam amino, kandungan metilmalonat urin, dan parameter per-
tumbuhan diperlukan untuk memastikan keseimbangan diet
yang tepat dan keberhasilan terapi.
Prognosis sebagian besar tergantung pada tipe defek enzim
yang ada. Penderita dengan defisiensi apoenzim mutase (muto,
mut-) mempunyai prognosis yang paling jelek. Pankreatitis
akut dan berulang telah dilaporkan pada penderita yang berta-
han hidup semuda umur 13 bulan. Dua dari lima anak dengan
komplikasi ini meninggal selama serangan akut pankreatitis.
Infark otak yang tidak terjelaskan dan disfungsi ginjal telah
diamati pada beberapa penderita ini.
KOMBINASI ASIDURA METILMALONAT DAN HOMOSISTIN.
URIA (Defek cbE, cbD, dan cblF). Sekitar 100 penderita de-
ngan asiduria metilmalonat dan homosistinuria karena defek
cblC, cblD dan cb[F (lihat Gb. ]l-3 dan 7l-4) telah dilapor-
kan. Sebagian besar penderita (sekitar 90) menderita defek
cblC; hanya dua bersaudara dengan cblD dan lima penderita
dengan defek cbF telah diidentifikasi.
Tanda-tanda neurologis menonjol pada penderita dengan
defek cblC dan cblD. Kebanyakan penderita dengan defek
cblC datang untuk pemeriksaan medik pada umur beberapa
bu_lan pertama karena kegagalan tumbuh, lesu, nafsu makan je-
lek, retardasi mental, dan serangan kejang. Namun, defek mu-
Iai lambat dengan timbulnya demensia dan mielopati men-
dadak telah dilaporkan. Anemia megaloblastik adalah pene-
muan yang lazim pada penderita dengan defek cblC. Kenaikan
ringan sampai sedang pada kadar asam metilmalonat dan ho-
mosistein ditemukan pada cairan tubuh. Namun, tidak seperti
penderita dengan homosisteinuri klasik, kadar metionin plas-
ma rendah sampai normal pada defek ini. Baik hiperamonemia
atau hiperglisinemia tidak ditemukan pada penderita ini. Dua
penderita pertama dengan defek cbF adalah wanita yang nafsu
makannya ielek, pertumbuhan dan perkembangannya terlam-
bat, dan stomatitis persisten menjadi bermanifestasi pada umur
3 minggu pertama. Penderita pertama tidak menderita anemia
megaloblastik dan homosistinuria, tetapi kedua tanda-tanda ini
acla pada bayi kedua. Asidemia metilmalonat sedang terdapat
pada kedua bayi. Satu penderita tidak.terdiagnosis sampai
umur 10 tahun. Ia mempunyai tanda-tanda yang mengesankan
artritis reumatoid, kulit berpigmen secara tidak normal, dan
menjadi ensefalopati. Malabsorbsi vitamin Brz ditemukan
pada penderita dengan defek cblF.
Pengalaman pengobatan penderita dengan defek cblC,
cblD, dan cbIF amat terbatas. Dosis besar hidroksikobalamin
(l-2 mgl24 jam) bersama dengan betain (6-9 gl24 jam)
agaknya menghasilkan perbaikan biokimia dengan pengaruh
klinis kecil. Anerqia hemolitik berat yang tidak terjelaskan, hi-
429
drosefalus, dan gagal jantung kongestif merupakan komplikasi
utama pada penderita dengan defek cbLC.
Penderita dengan defek cbtE dan cblG tidak menderita
asidemia metilmalonat dan dibahas lebih lanjut pada seksi me-
ngenai homosistinuria (lihat Bab 71.3).
71.7 Glisin
Iraj Rezvani
Glisin adalah asam amino nonesensial yang disintesis teru-
tama dari serin dan treonin. Jalur katabolik utama memerlukan
sistem enzim pemecah glisin kompleks untuk memecah kar-
bon pertama glisin dan mengubahnya menjadi karbondioksida.
Karbon kedua dipindahkan ke tetrahidrofolat (THF) unruk
membentuk hidroksimetil tetrahidrofolat, yang dapat bereaksi
dengan molekul glisin lain membentuk serin (Gb.7l-7) atau
membentuk metiltetrahidrofolat, yang berperan sebagai donor'
gugus metil untuk banyak reaksi dalam tubuh (lihat Gb.71-3).
Sistem pemecahan glisin, sistem multienzim mitokondria, di-
susun dari empat protein: protein P, protein H, protein T, dan
protein L. Protein T, juga dikenal sebagai aminometil-trans-
f'erase, dipetakan pada lengan pendek kromosom 3. Lebih dari
807o penderita dengan hipoglisinemia nonketotik menderita
defek pada protein P. Defek pada protein T sangat berhubung-
an dengan sisa kasus yang dilaporkan.
HIPERGLISINEMIA. Kenaikan kadar glisin dalam cairan ru-
buh terjadi pada penderita-penderita yang menderita sejumlah
kesalahan metabolisme bawaan, meliputi asidemia propionat,
asidemia metilmalonat, asidemia isovalerat, dan defisiensi p-
ketothiolase. Gangguan ini telah secara kolektif disebut seba-
gai hiperglisinemia ketotik karena terjadi episode asidosis dan
ketosis berat. Patogenesis hiperglisinernia pada gangguan ini
tidak sepenuhnya dimengerti; tetapi hambatan enzim pemecah
glisin oleh berbagai asam organik telah terbukti terjadi pada be-
berapa penderita yang terkena. Istilah hiperglisinemia nonke-
totik diaadangkan untuk keadaan klinis yang disebabkan oleh
defisiensi genetik sistem enzim pemecah glisin (lihat Gb.71-
7). Pada keadaan ini hiperglisenemia muncul tanpa ketosis.
Hiperglisenemia Nonketorlk. Sebagian besar penderita de-
ngan gangguan ini menjadi sakit selama umur beberapa hari.
Maniftstasi k/inls nafsu makan buruk, gagal menghisap, dan
lesu dapat menjelek dengan cepat menjadi koma yang dalam,
apnea dan mati. Konvulsi, terutama serangan kejang mioklo-
nik, dan tersedak lazim ada. Gangguan ini biasanya memati-
kan; cara-cara pengobatan sekarang mungkin hanya mengha-
silkan perbaikan sementara. Kadang-kadang bayi yang berta-
han hidup pada keadaan ini akan menderita retardasi mental
berat, kejang-kejang mioklonik berulang, dan mikosefali.
Bentuk-bentuk kondisi yang lebih ringan juga telah dila-
porkan; retardasi mental, konvulsi, dan tanda-tanda spastisitas
sering ada pada penderita ini. Heterogenitas pada keparahan
penyakit klinis juga telah diamati dalam keluarga tertentu.
Tanda-tanda laboratorium menunjukkan hiperglisinemia
dan hiperglisinuria sedang sampai berat, dan kenaikan kadar
glisin dalam cairan spinal. Rasio kadar glisin yang tinggi da-
lam cairan spinal terhadap kadar glisin dalam darah telah digu-
nakan untuk membedakan hiperglisinemia nonketotik dari
430 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

HO-(CH2)2-N'(CH3)3
Kolin

t
I
H2C-N*(CH3)3 + N(CH3)3

COOH Trimetilamin
B€tain
co2 + NH3 @+
I

H,?_oH
r-oim +l
H2C-NH2 +
I
H
F|2C-N-CHg
(cH3)3NO

Trimetilamin-N-oksid

THF cooH cooH

Glisin Sarkosin
\_ H2coH
,.\
cH20H
I

HC-NH2 ]Xre" Pronrdan

,{Q -i#
ffi.*,"ffir:11,
I

cooH
Serin
I
pnwat
V-
l-+ Alanln Asam Glioksilat
+ Glikolat
OH ,a, QHzoH
H I L6JI-
- C:O rill
HO-C-C-CH-COOH
Hl
r Y+
cooH
Asam L-Gliserat COOH I

Asam Hidroksipiruvat
COOH .e <- + Vitamin C
Asam Oksalat

@+
H*
HO-C-C-CH-COOH
Hl
oFL-
Asam D-Gliserat <- F- <- <- FruKosa

l-^*.-"*l I ^
II o-Gtiserat rlli(9
H+
HO_C_C_CH_COOH r- .._ r._ Glucos€
Hl
o-PosH2 -
Asam 2-fosto-D-gliserat
I
*
I
*
I
+
Piruvat+ Siklus TCA

Gambar 7l-7 Jalur pada metabolisme glisin dan asam glioksilat. Enzim: (1) enzim pemecah glisin; (2) alanin: glioksilat aminotransferase; (3) asam D-gliserat
dehidrogenase; (4) gliserat kinase; (5) trimetilamin oksidase; (6) laktat dehidrokinase; (7) glikolat oksidase; (8) glikolat reduktase; NKH = nonketorik hiperglisi-
nemia: THF = tetrahidrofolat.

keadaan hiperglisinemia lain. Kadar serin plasma biasanya
rendah. pH serum biasanya normal. Asidemia organik yang
menyebabkan hiperglisinemia (asidemia propionat dan metil-
malonat) harus dikesampingkan dengan pemeriksaan urin
yang tepat. Diagnosis hiperglisinemia nonketotik dapat dike-
sankan pada bayi yang sedang mendapat obat antikonvulsan
asam valproat, karena pengobatan ini diketahui menyebabkan
kenaikan sedang kadar glisin dalam darah dan urin. Pemerik-
saan ulangan sesudah penghentian obat akan menegakkan di-
agnosis. Ada keadaan asidemia D-gliserat, yang dapat menye-
babkan hiperglisinemia, harus juga dikesampingkan (lihat di
belakang).
T idak ada p e n g o b at an efektif y an g diketahui. Transfusi tu-
kar, pembatasan glisin dalam diet dan pemberian natrium ben-
zoat ata;u folat tidak mengubah hasil akhir (outco,me) neuro-
logis. Obat-obat yang melawan pengaruh glisin pada sel neu-
ron, seperti striknin dan diazepam, telah digunakan; pengaruh
yang bermanfaat telah diamati pada beberapa penderita pada
bentuk keadaan ringan. Hiperglisinemia nonketotik tampak di-
wariskan sebagai ci''i (trait) resesif autosom dan lebih lazim di
Finlandia daripada di setiap bagian lain di dunia. Sistem enzim
dapat diperiksa dalam spesimen yang diambil dari hati dan otak.
Diagnosis prenatal telah disempurnakan dengan melakukan pe-
meriksaan aktivitas enzim dalam spesimen biopsi villi korionik.
 71 I Defek pada Metabotisme Asam Amino
SARKOSINEMIA. Kenaikan kadar sarkosin (N-metilglisin)
telah diamati dalam darah maupun urin, tetapi tidak ada gam-
baran klinis yang cocok yang dapat dikaitkan dengan defek
metabolik ini. Keadaan ini mungkin kelainan bawaan yang di-
wariskan secara resesif yang melibatkan sarkosin dehidroge-
nase, enzim yang mengubah sarkosin menjadi glisin (lihat
Gb.71-7).
ASIDEMIA D-GLISERAT. Asam o-gliserat adalah merabolir
antara serin dan metabolisme fruktosa lanjutan (lihat Gb.71-7).
Sekurang-kurangnya dua bentuk keadaan jarang ini telah
diidentifikasi. Pada satu bentuk (ditemukan pada tiga penderi-
t4) manifestasi klinis ensefalopati berat (hipotonia, serangan
kejang, dan defisit mental serta motorik) dan tanda-tanda labo-
ratorium hiperglisinemia dan hiperglisinuria memberi kesan
hiperglisinemia non-ketotik. Namun, penderita ini mengeks-
kresikan sejumlah besar asam o-gliserat (senyawa ini secara
normal tidak dapat dideteksi dalam urin). Pemeriksaan enzim
menunjukkan defisiensi gliserat kinase pada satu penderita dan
aktivitas D-gliserat dehidrogenase menurun pada yang lain.
Pada bentuk yang lain, tanda utama adalah asidosis meta-
bolik menetap dan perkembangan terlambat. Bayi ini meng-
ekskresi sejumlah besar asam o-gliserat tanpa hiperglisinemia.
Defek enzim pada penderita ini tidak diidentifikasi.
TRIMETI LAMINU RlA. Trimetilamin secara nonnal dihasilkan
dalam usus dari pemecahan diet kolin dan trimetilamin oksida
oleh bakteri. Telur dan hati adalah sumber utama kolin, dan
ikan merupakan sumber utama trimetilamin oksida. Dengan
demikian trimetilamin yang dihasilkan diserap dan dioksidasi
dalam hati oleh trimetilamin oksidase menjadi trimetilamin
oksida, yang tidak berbau, dan diekskresikan dalam urin. De-
fisiensi enzim ini mengakibatkan ekskresi masif trimetilamin
dalam urin. Beberapa penderita trimetilaminuria yang tidak
bergejala telah dilaporkan; bau tubuhnya busuk menyerupai
bau ikan yang membusuk, yang dapat mengalami masalah so-
sial dan psikologis yang berarti. Pembatasan ikan, telur, hati
dan sumber kolin lain (seperti kacang dan gandum) dalam diet
sangat mengurangi bau. Gena untuk trimetilamin oksidase te-
lah dipetakan pada lengan panjang kromosom 1.
HIPEROKSALURIA DAN OKSALOSIS. Normalnya, asam ok-
salat kebanyakan berasal dari oksidasi asam glioksilat dan se-
bagian kecil, dari oksidasi asam askorbat (lihat Gb.7l-7).
Asam glioksilat dibentuk dari oksidasi asam glikolat pada
peroksisom. Namun, sumber asam glikolat tetap belum jelas.
Makanan yang mengandung asam oksalat, seperti bayam dan
kelembak (rhubard), merupakan sumber eksogen utama se-
nyawa ini. Asam oksalat tidak dapat dimetabolisasi lebih lan-
jut pada manusia dan diekskresi dalam urin sebagai oksalat.
Kalsium oksalat secara relatif tidak larut dalam air dan me-
ngendap dalamjaringan (ginjal dan sendi)jika kadarnya dalam
tubuh naik.
Hiperoksaluria sekunder telah diamati pada defisiensi piri-
doksin (kofaktor untuk alanin-glioksilat aminotransferase, li-
hat Gb.71-1), pascamakan etilen glikol atau vitamin C dosis
tinggi, sesudah pemberian agen anestetik metoksifluran (yang
mengoksidasi secara langsung asam oksalat), dan pada pende-
rita dengan penyakit radang usus atau reseksi usus yang luas
(hip eroks aluria enterik). Hiperoksaluria akut yang mematikan
dapat terjadi sesudah menelan tumbuh-tumbuhan dengan kan-
dungan asam oksalat yang tinggi seperti sorrel sejenis daun
431
yang rasanya asam. Minum asam oksalat dengan senga.ja me-
rupakan bunuh diri yanglazim pada pergantian abad ini ketika
asam oksalat dengan mudah dapat masuk sebagai agen pem-
bersih rumah tangga biasa. Pengendapan kalsium oksalat da-
lam jaringan menyebabkan hipokalsemia, nekrosis hati, gagal
ginjal, aritmia jantung, dan meninggal. Dosis letalis asam ok-
salat diperkirakan antara 5 dan 30 g.
Hiperoksaluria primer merupakan gangguan genetik yang
jarang dimana sejumlah besar oksalat berakumulasi dalam tu-
buh. Dua jenis hiperoksaluria primer telah diidentifikasi. Isti-
lah oksalosis merujuk pada pengendapan kalsium oksalat
dalam jaringan parenkim.
Hiperoksaluria Primer Tipe l. Keadaan yang jarang ini ada-
lah bentuk hiperoksaluria primer yang paling sering. Ganggu-
an ini karena defisiensi enzim peroksiomal alanin-glioksilat
aminotransferase, yang memerlukan piridoksin (vitamin Be)
sebagai kofaktornya. Bila tidak ada enzim ini, asam glioksilat,
yang tidak dapat diubah menjadi glisin, dipindah ke sitosol, di-
mana iadioksidasi menjadi asam oksalat (lihat Gb.7l-l.).
Gangguan ini diwariskan sebagai ciri resesif autosom. Gena
untuk enzim ini terletak pada lengan panjang kromosom 2.
Beberapa mutasi gena telah diuraikan pada penderita dengan
keadaan ini. Mutasi yang paling sering mengakibatkan salah
sasaran enzim ke mitokondria sebagai pengganti proksisom.
Ada variasi yang lebar dalam umur presentaSi. Sebagiar.
besar penderita menjadi bergejala sebelum umur 5 tahun. pada
sekitar 107o kasus bergejala terjadi sebelum umur I tahun (ok-
siluria neonatus). Maniftstasi klinis awal terkait dengan batu
ginjal dan nefrokalsinosis. Kolik ginjal dan hematuri tidak ber-
gejala menyebabkan kemunduran bertahap fungsi ginjal,
ditampakkan oleh retardasi pertumbuhan dan uremia. Keba-
nyakan penderita meninggal sebelum umur 20 tahun karena
gagal ginjal. Artritis akut merupakan manifestasi yang jarang
dan dapat salah didiagnosis sebagai encok (goal), karena asam
urat'biasanya naik pada penderita hiperoksaluria tipe I. Bentuk
lambat penyakit ini yang muncul selama masa dewasa juga te-
lah dilaporkan.
Kenaikan yang mencolok pada ekskresi oksalat urin (eks-
kresi normal 10-50 mgl24jam) merupakan penemuan labora-
torium yang paling penting. Adanya kristal oksalat pada sedi-
men urin jarang membantu untuk diagnosis karena kristal
demikian sering ditemukan pada individu normal. Tidak se-
perti keadaan dengan hiperoksaluria tipe II, ekskresi asarr,
glukolat dan asam glioksilat urin bertambah pada penderita
dengan hiperoksaluria tipe I. Diagnosis dapat dikonfirmasi de-
ngan melakukan pemeriksaan enzim pada spesimen hati.
Pengobatan sebagian besar tidak berhasil. Pada beberapa
penderita pemberian dosis besar piridoksin mengurangi
ekskresi oksalat urin. Transplantasi ginjal pada penderita de-
ngan gagal ginjal belum memperbaiki hasil pada kebanyakan
kasus karena oksalosis telah berulang pada ginjal yang ditrans-
plantasikan. Transplantasi hati dan ginjal bersama telah meng-
akibatkan penurunan yang berarti pada oksalat plasma dan
urin pada beberapa penderita, dan ini mungkin merupakan
pengobatan yang paling efektif pada gangguan ini sekarang.
Hiperoksaluria Primer Tipe ll (Asiduria l-Gliserat). Keadaan
jarang ini karena defisiensi gabungan enzim asam l-gliserat
dehidrogenase dan asam glioksalat reduktase (lihat Gb.7l-7).
432 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

Bila tidak ada enzim yang pertama, hidroksipiruvat (ketoasam
serin) direduksi menjadi asam L-gliserat oleh laktat dehidroge-
nase. Defisiensi asam glioksilat reduktase menyebabkan aku-
mulasi asam glioksilat, yang diubah menjadi asam oksalat oleh
laktat dehidrogenase. Mungkin asam gliserat dehidrogenase
maupun asam glioksilat reduktase merupakan bagian dari sis-
tem satu emzin. Sekurang-kurangnya 16 penderita dengan
gangguan ini telah dilaporkan. Delapan penderita adalah dari
Saulteaux-Ojibway Indian Manitoba.
S e cara klinis, penderita-penderita ini tidak dapat dibedakan
dari penderita-penderita dengan hiperoksaluria tipe I. Batu
ginjal yang muncul bersama dengan kolik ginjal dan hematuri
dapat terjadi sebelum umur 2 tahun. Namun, kegagalan ginjal
belum diamati pada penderita dengan oksaluria tipe II; urin
mengandung sejumlah besar asam L-gliserat disamping kadar
oksalat yang tinggi (asam I--gliserat secara normal tidak ada
dalam urin). Ekskresi asam glikolat dan asam glioksilat urin ti-
dak bertambah. Adanya asam L-gliserat tanpa kenaikan kadar
asam glikolat dan glioksilat dalam urin membedakan tipe ini
dari hiperoksaluria tipe I. Penyakit yang serupa baru-baru ini
telah cl;:u'aikan pada kucing.
71.8 Prolin dan Hidroksiprolin
Iruj Rezvani
Prolin dan hidroksiprolin ditemukan pada kolagen dalam
kadar yang tinggi. Tidak ada dari salah satu asam amino ini
yang secara normal ditemukan dalam urin dalam bentuk bebas
kecuali pada awal masa bayi. Ekskresi hidroksiprolin "terikat"
(dipeptida dan tripeptida yang mengandung hidroksiprolin)
menggambarkan pergantian kolagen dan bertambah pada
gangguan pergantian kolagen yang dipercepat, seperti rakhitis
atau hiperparatiroidisme.
HIPERPROLINEMIA. Dua tipe keadaan resesif autosom yang
jarang ini telah diuraikan. HiperprolinemicL ti.pe I adalahkare-
na defisiensi prolin oksidase (dehidrogenase), dan tipe II ada-
lah karena defek pada enzim A'-pirolin-5-asam karboksilat de-
hidrogenase (Gb.7l-8). Tidak ada dari kedua tipe ini yang
menyebabkan manifestasi klinis spesifik. Kenaikan kadar pro-
lin darah (lebih menonjol pada tipe II) dan prolinuria ditemu-
kan pada kedua tipe. Hidroksiprolin dan glisin juga dieks-
kresikan dalam jumlah abnormal dalam urin karena saturasi
mekanisme reabsorbsi tubuler umum dengan prolinuria masif.
Adanya asam A'-pirolin-5-karboksilat dalam plasma dan urin
membedakan tipe II dari tipe I. Tidak ada pengobatan yang di-
anjurkan pada individu yang terkena.
HIPERHIDROKSIPR0LINEMIA. Keadaan resesif autosom
yang jarang ini agaknya karena defisiensi hidroksiprolin oksi-
dase (lihat Gb.71-8). Penderita dengan gangguan ini biasanya
tidak bergejala. Kenaikan yang mencolok kadar hidroksiprolin
dalam darah adalah diagnostik. Penderita inijuga mengekskre-
sikan sejumlah besar prolin dan glisin dalam urinnya. Tidak
ada pengobatan yang dianjurkan.
DEFISIENSI PHOLIDASE. Selama degradasi kotagen. imido-
peptida (seperti glisilprolin) dilepaskan dan secara normal di-
pecah oleh prolidase jaringan. Enzim ini memerlukan mangan
untuk aktivitasnya yang tepat. Defisiensi prolidase, yang di-
wariskan sebagai ciri resesif autosom, mengakibatkan akumu-
lasi imidopeptida dalam cairan tubuh. Gena untuk prolidase.
telah dipetakan pada lengan panjang kromosom 19.
Maniftstasi klinis keadaan yang jarang ini (hanya diketa-
hui 28 kasus) dan umur mulainya adalah sangat bervariasi.
Lesi kulit (ulkus berulang, ruam pu{pura halus, dermatitis eri-
tematosa berkerak), defisit mental dan mbtorik, kerentanan
terhadap infeksi, dan kelemahan sendi merupakan tanda-tanda
utama. Beberapa penderita mempunyai tanda-tanda kraniofa-
sial khas dengan ptosis, proptosis okuler, penonjolan sutura
kranium. Kasus tidak bergejala juga telah dilaporkan. Kenaik-
an yang mencolok pada ekskresi immidodipeptida urin adalah
diagnostik. Pemeriksaan enzim dapat dilakukan pada eritrosit
atau biakan fibroblas kulit.

cooH
Tl---
\r,lcoott
O @ Jr-,.

H \.J-"oo" JH,
lprotinemiarl " """""""'" r
1fij"""li"F nloo"
Prorin r HJ_ruH,

-T-"
i':"'i:l[
kaIboksilat
-,---,
n,n*,
J
H2N-cH2-cH2_cH2_cH_COOH
- I

NHt
Ornitin

H
c:o
,H I

cooH
A'-Pirolin-3
Hidroksiprolin
hidroksi-s Asam Asam
-asam karboksilat piruvat glioksitat

Gambar 7l-8 Jalur metabolisme prolin. Enzim: (1) prolinoksidase; i2) A'-pirolin-5-asam karboksilat dehidrogenase; (3) hidroksiprolin oksidase
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino 433

Penambahan oral dengan prolin, asam askorbat, dan ma-

ngan serta penggunaad prolin dan glisin topikal mengakibat-
kan perbaikan pada ulkus kaki.
IMINOGLISINURIA FAMILIAL. Defek ini tidak bergejala da-
lam reabsorbsi prolin tubuler ginjal yang diwariskan sebagai
ciri resesif autosom. Karena prolin, hidroksiprolin, dan glisin
semuanya diangkut dengan mekanisme yang biasa, penderita
dengan iminoglisinuria familial juga mengekskresi prolin dan
hidroksiprolin dalam jumlah abnormal. Kadar serum asam
amino ini normal. Banyak orang yang terkena juga telah ter-
ganggu pengangkutan prolin ususnya, dan beberapa dapat se-
cara bersamaan retardasi mental. Pada program skrining,
iminoglisinuria juga ditemukan pada penderita dengan hiper-
prolinemia, hiperhidroksi prolinemia, dan sindrom Fanconi.
71.9 Asam Glutumat
Iraj Rezvani
G lutation (y-glutamilsisteinilglisin) merupakan produk uta-
ma asam glutamat dalam tubuh. Tripeptida yang ada di mana-
mana ini disintesis dan didegradasi melalui siklus kompleks
yang disebut siklus y-glutamil (Gb.71-9). Karena gugus sulf-
hidril (-SH) bebasnya dan berlimpahnya dalam sel, glurarion
melindungi senyawa yang mengandung-sulfhidril lain (seperti
enzim dan koenzim A) dari oksidasi. Ia juga dilibatkan pada
detoksifikasi peroksida, termasuk hidrogen peroksida, dan da-
lam mempertahankan kandungan sel dalam keadaan tereduksi.
Glutation dapat juga berperan serta pada pengangkutan asam
amino melewati membran sel melalui siklus y-glutamil.

,tRt.
I
I H2N-CH-COOH
I

Asam amino di z
: luar sel ,'

-\
\R
\l
T", \
HN-cH-cooH
cooH-cH-(cHr)r-c:o
Asam amino y-Glutamil

H2N-CH-COOH
Lisin NH, \
Asam amino
lllti,X'n roo"-l r-t.Hr,-cooH \- dalamsel ./
Ornitin ----*-.-.--
+*-l++ Asamglutamat

r-'\^.
I Fk*e'-riffi;l
----r.-

.o.J
ui--
G\
ei *I _
T *;sfi;. Bul
=-
S-oksoprotin
(asam piroslutamat)

' J Add"'h"l
l-hidroksibutirat
CH2-NH2 (D Hg:O I I
cooH
I

(CHz)z (9Hz)z (CHz)t

3oo* trd""il" cA-BAl Eoo"

I

@ cooH
Semialdehida Asam suksinat
asam suksinat

I
?H'?oH
,?*r,
cooH
Asam 1"hidroksibutirat

Gambar 71-9. Siklus 1-glutamil. Defek sistesis glutation dan degradasi yang dicatat. Enzim: (1) yglutamil transpeptidase; (2) 1 glutamil siklotransferase; (3) 5-
oksoprolinase; (4) yglutamilsistein sintetase; (5) glutation sintetase; (6) asam glutamat dekarboksilase; (7) GABA transaminase; (8) semialdehida suksinat dehi-
tlrogenase.
434 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
DEFISIENSI GLUTATION SINTETASE. Dua bentuk keadaan
ini telah dilaporkan. Pada bentuk yang beral, yang adalah ka-
rena defisiensi enzim menyeiuruh, dasarnya adalah asidosis
berat dan 5-oksoprolinuria. Pada bentuk yang ringan, defrsi-
ensi enzimnya hanya terbatas pada sel darah merah, 5-okso-
prolinuria atau asidosis tidak ditemukan. Pada kedua bentuk,
penderita menderita anemia hemolitik akibat defisiensi gluta-
tion.
Defisiensi Glutation Sintetase, Bentuk Berat (Asidemia
Piroglutamat, 5-Oksoprolinuria). Asidosis metabolik kronis
dan anemia hemolitik ringan sampai berat, yang bermanifes-
tasi pada umur beberapa hari pertama, merupakan tanda-tanda
utama pada gangguan resesif autosom yang jarang ini. Defisit
mental dan neurologis telah diamati pada beberapa anak yang
terkena. Asidosis metabolik yang mengancam jiwa dapat ter-
jadi pasca-prosedur bedah atau infeksi yang datang di antara-
nya. Penderita ini mengekresi sejumlah besar (sampai pada 40
g/24 jam) 5-oksoprolin (asam piroglutamat) dalam urin. Kadar
tinggi dari senyawa ini juga ditemukan dalam darah. Kandung-
an glutation eritrosit sangat menurun. Kenaikan sintesis 5-
oksoprolin pada gangguan ini diduga kalena perubahan y-g1ur
amilsistein menjadi 5-oksoprolin oleh enzim y-glutamil siklo-
transf'erase (lihat Gb.7 I -9). Produksi y-glutamilsistein sintetase
sangat meningkat karena pengaruh hambatan glutation pada
enzim 1-glutamilsistein yang diambil. Defisiensi sintetase glu-
tation telah diperagakan pada berbagai sel. Pengobatan teru-
tama langsung diarahkan kearah mengkoreksi asidosis, meng-
hindari obat-obatan dan oksidan yang dapat menyebabkan
hernolisis. dan menccgah keadaan yang penuh stres.
Defisiensi Glutation Sintetase, Bentuk Ringan. Penderita ini
menderita anemia hemolitik ringan dan ikterus tanpa 5-okso-
prolinuria dan asidosis. Defisiensi enzim terbatas pada sel da-
rah merah.
DEFISIENSI 5-OKSOPROLINASE. Tidak ada gambaran klinis
yang jelas yang telah ditegakkan karena hanya tiga penderita
dengan -qangguan ini yang telah dilaporkan. Dua anak laki-laki
bersaudara menderita enterokolitis dan batu ginjal. Penderita
lain hanya menderita trQ rendah. Penemuan ini mungkin tidak
terkait dengan defisiensi enzim. Penderita mengekskresi se-
jumlah sedang 5-oksoprolin dalam urin, tetapi tidak seperti
penderita dengan defisiensi glutation sintetase, mereka tidak
menderita asidosis atau anemia hemolitik. Defisiensi glutation
dan glutamat tidak terjadi pada gangguan ini, terutama karena
asam glutamat dihasilkan dari sumber lain dalam tubuh (lihat
Gb.71-9).
DEFISIENSI y-GLUTAMILSISTEIN SINTETASE. Anemia he-
molitik kronis, neuropati perifer, degenerasi spinoserebellar
progresif, dan aminoasidemia menyeluruh telah dilaporkan
pada dua bersaudara yang mempunyai kadar glutation eritrosit
amat rendah dan defisiensi yang mencolok y-glutamilsistein
sintetase. Ketidakmampuan mensintesis senyawa y-glutamil
mengakibatkan gangguan pengangkutan asam amino tubulus
ginjal dan aminoasiduria (lihat Gb.71-9),
GLUTATI0NEMIA (Defisiensi y-Glutamil Transpeptidase).
Retardasi mental dan masalah perilaku berat merupakan mani-
festasi klinis utama gangguan yang jarang ini. Penderita men-
derita glutationemia, glutationuria, dan aktivitas y-glutamil
transpeotidase yang kurang dalam leukosit dan biakan fibro-
blas.
KELAINAN METABOLISME ASAM y-AMINOBUTIRAT (GABA)
BAWAAN, GABA disintesis kebanyakan dari asam glutamar
dan, sebagian kecil, dari ornitin (lihat Gb.71-9). GABA paling
banyak dalam otak dan berfungsi sebagai faktor penghambat
pada neurotransmiter.
Ketergantungan (Dependency) Vitamin 86. Keadaan resesif
autosom ini adalah karena defisiensi aktivitas asam glutamat
dekarboksilase dalam otak, yang mengakibatkan penurunan
produksi GABA. Enzim ini memerlukan vitamin 86 sebagai
kofaktor (lihat Gb.71-9). Diagnosis ketergantungan piridoksin
harus dipikirkan pada bayi yang serangan kejangnya pada ke-
hidupan awal terkontrol jelek dengan terapi antikonvulsan bia-
sa tetapi pada pemberian dosis be'sar (10-100 mg/kg) vitamin
B6 mengakibatkan perbaikan yang dramatis aktivitas serangan
maupun kelainan EEGnya. Karena defek ini tidak dapat dide-
teksi pada fibroblas, diagnosis biasanya dibuat atas dasar ies-
pons klinis terhadap vitamin 86. Penurunan aktivitas asam
glutamat dekarboksilase, reversibel dengan penambahan piri.-
doksin, telah diperagakan pada jaringan ginjal tetapi tidak pa-
da jaringan otak. Anak ini memerlukan dosis vitamin 86 ha-
rian tidak terbatas.
Asidemia y-Aminobutirat (Defisiensi GABA Transaminase).
Keadaan ini bermanifestasi sebagai retardasi psikomotor, hi-
potonia dan pertumbuhan linier yang dipercepat. Ada kenaik-
an GABA dan B-alanin yang mencolok dalam cairan serebro-
spinal dan darah (lihat Gb.71-9). Terjadi kenaikan perrumbu-
han linier, mungkin sebagai akibat hipersekresi hormon per-
tumbuhan yang dirangsang oleh GABA. Defisiensi GABA
transaminase telah diperagakan pada biopsi hati dan limfosit.
Pengobatan dengan dosis vitamin Be tinggi tidak efektif.
Asidemia y-Hidfroksibutirat. Defek pada semialdehida suk-
sinat dehidrogenase, diwariskan sebagai gangguan resesif
autosom, menyebabkan kenaikan produksi asam y-hidroksib-
utirat, metabolit minor GABA normal, yang berlimpah dalam
otak (lihat Gb.71-9). Ataksia, hipotonia, dan defisit neurologis
merupakan manifestasi klinis utama, yang dapat terjadi pada
awal masa bayi. Ataksia semakin tua semakin membaik. Se-
jumlah besar y-hidroksibutirat dan sejumlah sedang semialde-
hida suksinat ditemukan dalam urin. Kenaikan kadar y-hi-
droksibutirat juga terdeteksi dalam darah dan cairan serebro-
spinal. Kadar ini semakin tua dapat menjadi normal. Defisi-
ensi enzim telah diperagakan pada lisat limfosit. Tidak ada
pengobatan efektif yang sekarang tersedia.
71.10 Siklus (Jreta dan Hiperqmoni&
(Arginin, Sitrulin, Ornitin)
Iraj Rezvani
Katabolisme asam amino mengakibatkan produksi amonia
bebas, yang sangat toksik pada sistem saraf sentral. Amonia
didetoksifikasi menjadi urea melalui sederetan reaksi yang
dikenal sebagai siklus Krebs-Henseleit atau siklus urea
(Gb.71-10). Lima enzim diperlukan untuk sintesis urea: karba-
milfosfat sintetase (carbamylpho sphate synthetas e [CPS]), or-
nitin transkarbamilase (ornithine transcarbamilase [OTC]),
argininosuksinat sintetase (AS), argininosuksinat liase (AL),
dan arginase. Enzim keenam, N-asetilglutamat sintetase, juga
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
diperlukan untuk sintesis N-asetilglutamat, yang merupakan
aktivator enzim CPS. Defisiensi individul enzim ini telah dia-
mati, dan dengan prevalensi keseluruhan I dalam 30.000 lahir
hidup, defisiensi ini merupakan penyebab genetik paling
sering hiperarnonia pada bayi.
PENYEBAB GENETIK HIPERAMONIA. Disamping defek ge-
netik enzim siklus urea, kenaikan kadar amonia dalam plasma
yang mencolok juga diamati pada kelainan metabolisme ba-
waan lain (Tabel 7l-l). Pada seksi ini hanya dibahas defek en-
zim siklus urea dan hiperamonenia sementara bayi baru lahir.
MANIFESTASI KLINIS HIPERAMONEMIA. Pada masct neona-
ras, gejala-gejala dan tanda-tanda kebanyakan akibat disfungsi
otak dan serupa tanpa menlandang penyebab hiperammone-
mia. Pada umumnya, bayi yang terkena adalah normal pada
saat lahir tetapi menjadi bergejala sesudah beberapa hari ma-
kan protein. Penolakan makan, muntah, takipnea dan lesu yang
dengan cepat menjelek menjadi koma. Konvulsi lazim ada. Pe-
meriksaan fisik dapat menunjukkan hepatomegali disamping
tanda-tanda neurologis koma dalam. Pada bayi dan anak lebih
tua, hiperamonemia akut ditampakkan oleh muntah dan ke-
lainan neurologis seperti ataksia, kerancuan mental, agitasi,
iritabilitas, dan sifat melawan. Manifestasi ini dapat berselang
seling dengan masa lesu dan mengantuk dan dapat menjelek
menjadi koma.
Pemeriksaan Laboratorium rutin tidak menunjukkan tanda-
tanda spesifik bila hiperamonemia disebabkan oleh defek en-
zim siklus urea. Nitrogen urea darah biasanya amat rendah.
Pada bayi dengan asidemia organik, hiperamonemia biasanya
disertai dengan asidosis berat. Bayi baru lahir dengan hipera-
monemia sering salah didiagnosis sebagai infeksi menyeluruh,
dan mereka dapat meninggal karena penyakit tersebut tanpa
diagnosis yang benar. Autopsi biasanya tidak luar biasa. Kare-
nanya penting sekali mengukur kadar amonia plasma pada
setiap bayi sakit yang manifestasi klinisnya tidak dapat dijelas-
kan oleh infeksi yangjelas.
DIAGNOSIS. Kriteria utama untuk diagnosis adalah hipera-
monemia. Kadar amonia plasma pada bayi yang sakit biasanya
TABEL 71-1 Kelainan Metabolisme Bawaan yang Menyebabkan
Hiperamonemia
435
diatas 200 pM (harga normal <35 pM). Pendekatan pada diag-
nosis banding hiperamonemia pada bayi baru lahir digambar-
kan pada Gambar 71-11. Penderita dengan defisiensi karba-
milfosfat sintetase atau ornitin transkarbamiiase tidak mempu-
nyai kelainan asam amino plasma spesifik kecuali untuk ke-
naikan kadar glutamin, asam aspartat, dan alanin akibat hiper-
amonemia. Kenaikan yang mencolok asam orotat urin pada
penderita dengan defisiensi ornitin transkarbamilase membe-
dakan defek ini dengan defisiensi asam karbamil fosfat sen-
tetase. Penderita dengan defisiensi asam argininosuksinat sin-
tetase, asam argininosuksinat liase, atau arginase mengalami
kenaikan mencolok pada masing-masing kadar sitrulin, asam
argininosuksinat, atau arginin plasma. Diferensiasi antara de-
fisiensi karbamilfosfat sintetase dan defisiensi N-asetil gluta-
mat sintetase mungkin memerlukan pemeriksaan enzim ma-
sing-masing. Namun perbaikan klinis yang terjadi sesudah
pemberian oral karbamil glutamat, dapat memberi kesan de-
fisiensi N-aseti glutamat sintetase.
I
PENGOBATAN HIPERAMONEMIA AKUT. Hiperamonemia
akut harus diobati segera dan sungguh-sungguh. Tujuan terapi
adalah untuk membuang amonia dari tubuh dan memberi
kalori dan asam amino yang cukup untuk menghentikan peme-
cahan protein endogen lebih lanjut (Tabel 71-2). Kalori, cairan
dan elektrolit yang adekuat harus diberikan secara inrravena.
Lipid pada penggunaan intravena (l glkgl2ajam) memberikan
sumber kalori efektif. Jumlah protein minimal (0,25 glkgl24
jam), lebih baik dalam bentuk asam amino esensial, harus
ditambahkan pada cairan intravena untuk mencegah keadaan
katabolik. Untuk menyediakan asam amino essensial ini tanpa
menambah beban nitrogen, analog ketoasam asam amino
esensial telah digunakan oleh beberapa ahli, tetapi pengaruh
yang bermanfaat dari senyawa ini tidak terbukti secara klinis.
Makanan oral dengan formula rendah-protein (0,5-1,0 glkgl24
jam) melalui pipa nasogastrik harus dimulai sesegera perbaik-
an cukup pada keadaan klinis yang memungkinkan.
Karena amonia kurang dibersihkan oleh ginjal, pembuang-
annya dari tubuh harus dipercepat dengan pembentukan se-
nyawa dengan clearence ginjal tinggi. Natrium benzoat mem-
bentuk asam hipurat dengan glisin endogen; hipurat dibersih-
kan dari ginjal dengan 5 kali kecepatan filtrasi glomeruler.
Setiap mol benzoat mengambil 1 mol amonia sebagai glisin.
Fenilasetat bergabung dengan glutamin membentuk fenilase-
tilglutamin, yang dengan mudah diekskresikan dalam urin.
Satu mol fenilasetat mengambil 2 mol amonia sebagai gluta-
min dari tubuh.
Pemberian arginin adalah efektif dalam pengobatan hipera-
monemia yang disebabkan oleh defek siklus urea (kecuali
pada penderita dengan defisiensi arginase) karena ia memasok
siklus urea dengan ornitin dan N-asetil glutamat (lihat Gb.71-
10). Pada penderita dengan sitrulinemia, I mol arginin be-
reaksi dengan I mol amonia (sebagai karbamilfosfat) untuk
membentuk sitrulin. Pada penderita dengan asidemia arginino-
suksinat, 2 mol amonia (sebagai karbamilfosfat dan aspartat)
membentuk asam argininosuksinat dengan arginin melalui sik-
lus urea. Sitrulin dan asam argininosuksinatjauh kurang toksik
dan lebih mudah diekskresi melalui ginjal daripada amonia.
Pada penderita dengan defisiensi CPS atau ornitin transkarba-
milase (OTC), pemberian arginin terindikasi karena arginin
menjadi asam amino esensial pada gangguan ini. Penderita de-
436 BAGIANX f Penyakit-penyakit Metabolik

NH"
l-
C:O
I
NH
I
cH"
t-
cH"
t'
cH"
I-
HC_NH,
I

cooH
Sitrulin

II II Amonemia karena
iHiffi;il;il" II /6\ \\
e t ffls@\
detisiensi ornitin o.,nfiiXT*'n.,
transkarbamilase
transkarbamilase ** - cooH
I

['m:rnJ\o HC
il
CH
NH3+CO2+ATP
Y-'-ti \ I

*il"r.a'e;-l
Amonemia karena
I
nsi karbamil
6I \E
\z
\\ I
/
cooH
delisiensi karbamil
loslaltsintetase Ho-T:o Asam
sintetase
I I
\ \_ $,
lumarat

;
o
\fA''ffiill
*''*ill" q:;$i:'
I"" H
-t- / f:Na
[x; co,
i"'.
9H'
t ,'t\,., -1,\
i::
Purresinl"y\Arsinin
I
:ffi [:": \r "[J;' +1,

ldarisirosor I \ JO
II +[o-til;t
l-l
I Ia\ T*'
\c:NHoH
cooH HC:o mitokondria _l / *"
f' L;/^"^
Lke
ll
Amonemia karena
defisiensi N-asetil-
glutamat sintetase
?",
?:'
?",
r-''*_]
I | | roroio ritrir oksida ?t,
i:
Hc*NHz HC-NH".--------11
.!"r-..
cooH- cooH @ H?-NH,
am glutamat glutamat
Asam COOH
tsemialdehid Nc-OH-Arginin
Asam N-asetilglutamat
(NAG)

Gambar 7l-10 Jalur-jalur dalam metabolisme amonia dan dalam siklus urea. Enzim: (1) karbamil fosfat sintetase (cps); (2)
ornitin transkarbamilase (oTC); (3)

tetase

ngan defisiensi OTC mendapat manfaat dari penambahan si-
trulin (200 mglkg/24 jam) karena 1 mol sitrulin dapat mene-
rima I mol amonia (sebagai asam aspartat) untuk membentuk
arginin. Pada penderita yang hiperamonemia akibat asidemia
organik, pengobatan dengan arginin tidak terindikasi karena ti-
dak ada pengaruh yang bermanfaat dari terapi tersebut yang
dapat diharapkan. Namun, pada bayi baru lahir dengan serang-
an pertama hiperamonemia, arginin harus digunakan sampai
diagnosis ditegakkan.
Benzoat, fenilasetat, dan arginin dapat diberikan bersama
agar pengaruh terapeutik maksimal. Dosis dasar senyawa ini
diikuti dengan infus terus menerus sampai terjadi penyembu-
han status akut (lihat Tabel 71-2). Harus dicatat bahwa ben-
zoat m4upun fenilasetat dipasok sebagai larutan yang kental
dan harus diencerkan dengan tepat (larutan 1-27o) untuk peng-
gunaan intravena. Dosis terapeutik yang dianjurkan dari kedua
senyawa memberikan sangat banyak natrium pada penderita
sehingga harus dikalkulasi sebagai bagian dari kebutuhan na-
trium harian. Benzoat dan fenilasetat harus digunakan dengan
hati-hati pada bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia kare-
na mereka berpotensi risiko hiperbilirubinemia dengan me-
mindahkan bilirubin dari albumin. Pada bayi yang berisiko,
dianjurkan untuk mengurangi bilirubin sampai kadar aman de-
ngan transfusi tukar sebelum pemberian benzoat atau fenilase_
tat.
Jika terapi sebelumnya gagal menghasilkan perubahan
yang sesuai pada kadar amonia darah dalam beberapajam, he_
modialisis atau dialisis peritoneum harus digunakan. Transfusi
tukar mempunyai sedikit pengaruh dalam mengurangi amonia
tubuh total. Transfusi ini harus digunakan hanya jika dialisis
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino 437

ambil pH
darah dan HCOg

Asidosis Tidak ada asidosis

t
ambil asam
Y
I

ambil asam
organik amino plasma

Kenaikan asam amino

tidak spesilik
I
Y
ambil asam
orotat urin

Tinggi Normal atau rendah

I
ambilsitrulin
plasma
I

I
VY
Rendah Normal atau naik

I
fD.rril*l I betisiensi cps I I Hioeramonemia I

lorcl I
"t"u
delisiensi I
sintetase uec
|
I
|
sementara
bayi baru
I

tahir 'I
I
Gbmbar 71-11. Pendekatan klinis pada bayi baru lahir dengan hiperamonemia bergejala.

tidak dapat digunakan segera atau bila penderita adalah bayi
baru lahir dengan hiperbilirubinemia (lihat sebelumnya). He-
modialisis, walaupun cara yang paling efektif untuk pem-
buangan amonia, secara teknik sukar untuk melakukan dan
tidak dapat dengan cepat disediakan pada semua senter. Kare-
nanya, dialisis peritoneum merupakan cara yang paling praktis
dan cepat serta efisien untuk pengobatan penderita dengan
hiperamonenia berat; biasanya ada penurunan secara dramatis
pada kadar amonium plasma dalam dialisis beberapa jam, dan
pada kebanyakan penderita, amonium plasma kembali ke nor-
mal dalam 48 jam dari mulainya dialisis peritoneum. Pada
penderita yang hiperamonemianya karena asidemia organik,
dialisis peritoneum secara efektif membuang asam organik
maupun amonia yang mengganggu tubuh.
Untuk mengurangi kemungkinan produksi amonia oleh
bakteri usus, pemberian neomisin dan laktulosa oral melalui
pipa nasogastrik harus dimulai amat awal pada perjalanan te-
Lapi. Mungkin ada pengurangan yang besar antara normalisasi
amonia dan perbaikan status neurologis penderita. Mungkin
diperlukan beberapa hari sebelum bayi menjadi sadar penuh.
Terapi Jangka Panjang. Bila bayi sadar, terapi harus diren-
canakan pada penyebab hiperamonemia yang mendasari. Pada
umumnya, semua penderita memerlukan beberapa tahap pem-
batasan protein (l-2 glkg2ajam) tanpa memandang defek en-
zim. Pada penderita dengan defek pada siklus urea, pembcrian
benzoat lama (250-500 mg/kg/24 jam), fenilasetat i250-500
mgkg/24 jam), dan arginin (200-400 mg/kg/24 jam) atau si-
trulin pada penderita dengan defisiensi OTC (200-400 mg/
kg/24 jam), adalah efektif dalam mempertahankan kadar amo-
nia darah dalam kisaran normal. Fenilasetat mungkin tidak
diterima oleh penderita dan keluarga karena baunya yang me-
rangsang. Penambahan karnitin juga dianjurkan pada pengo-
batan penderita ini karena benzoat dan fenilasetat dapat me-
nyebabkan pengosongan karnitin, tetapi manfaat klinis
senyawa ini tetap harus dibuktikan. Status katabolik yang
memicu hiperamonia harus dihindari.
DEFTSTENSI KARBAMTLFOSFAT STNTETASE (CpS) DAN
IV-ASETILGLUTAMAT SINTETASE. Defisiensi dua enzim ini
menghasilkan manifestasi klinis dan biokimia yang serupa.
Bayi yang terkena biasanya menjadi bergejala pada umur be-
berapa hari pertama dengan menolak makan, muntah, lesu,
konvulsi, dan koma. Bentuk akhir defisiensi CPS, ditandai de,
ngan retardasi mental dengan episode muntah dan lesu, juga
telah dilaporkan.
P e n emuan lab o rctto rium menunj ukkan hiperamonemia tan-
pa kenaikan asam amino spesifik dalam plasma; kenaikan ka-
dar glutamin dan alanin plasma yang mencolok yang ditemu-
kan pada penderita ini adalah akibat hiperamonemia. Asam
orotat urin biasanya rendah atau mungkin tidak ada (lihat
Gb.71-1 I ).
 438 BAGIAN X Pen ya k it-Pe nya
'
TABEL 71-2 Pengobatan Hiperhrnonemia Akut pada Bayi
$ll.lio
flnfus da
Iam
*Senyautu ini biasanya dipersi.apktn sebagai. larutan 5-10o/o untuk penggu-
n.aail intra\)ena. Natriunt tlari obatobat ini harLrs dintasukkan sebagai bagian
dari kebutuhan ruttriunt haritn.
iDosis yang lebih tinggi dianjurkon pada pengrfuatan penderita dengan si-
trtLlineniu dan asiduria arginirutsuksinat. Arginin tidak dianjurkan. pada pen-
derittL dengttn defisiensi arginin dan pada tnereku yang hiperarnonernia akibat
asidemia orga.nik.
Pengobatan penderita dengan defisiensi CPS serupa de-
ngan pengobatan yang diuraikan diatas untuk hiperamonemia.
Penderita dengan defisiensi N-asetil-glutamat sintetase terbukti
mendapat manfaat dari pemberian oral karbamilglutamat. Ka-
renan)/a penting membedakan antara defisiensi dua enzim ini
dengan pemeriksaan aktivitas enzim pada biopsi yang diambil
dari hati.
Defisiensi CPS diwariskan sebagai ciri resesif autosom;
enzim tersebut secara normal ada dalam hati dan usus. Gena
dipetakan pada lengan pendek komosom 2, N-asetil-glutamat
sintetase telah diperiksa hanya pada spesimen hati yang diam-
bil pada biopsi.
DEFISIENSI ORNITIN TRANSKARBAMILASE (OTC). pada
gangguan dominan terkait-X ini laki-laki hemizigot lebih berat
terkena daripada wanita heterozigot. Lebih dari 20 alele varian
telah didokumentasi. Wanita heterozigot dapat menderita pe-
nyakit ringan, atau tidak mempunyai manifestasi klinis. Ini
mungkin merupakan yang paling lazim dari semua siklus urea.
Maniftstasi klinis pada bayi laki-laki baru lahir merupakan
manifestasi klinis hiperamonemia berat. Bentuk-bentuk keada-
an yang lebih ringan biasanya ditemukan pada wanita hetero-
zigot dan pada beberapa orang laki-laki yang terkena. Bentuk-
bentuk ini secara khas mempunyai manifestasi episodik. Epi-
sode hiperamonemia (yang ditampakkan oleh muntah dan ke-
lainan neurologis seperti ataksia, kerancuan mental, agitasi,
dan perlawanan) dipisahkan oleh masa-masa sehat. Mulainy,a
dapat terjadi pada awal masa hamil atau masa anak awal. Epi-
sode ini biasanya terjadi pasca-diet tinggi protein atau selama
keadaan stres atau infeksi. Koma hiperamonemia dan kematian
dapat terjadi selama salah satu dari serangan ini. Beberapa
anak yang terkena telah didiagnosis sebagai penderita sindrom
Reye berulang. Perkembangan mental dapat berlanjut normal.
Namun, retardasi mental ringan sampai sedang lazim. Batu
empedu telah ditemukan pada yang bertahan hidup; mekanis-
menya tetap tidak jelas.
Tanda laboratorium utama selama serangan akut adalah
hiperamonemia tanpa kenaikan pada asam amino spesifik da-
kit M etab ol i k
lam darah. Seperti pada defisiensi CPS, kenaikan kadar gluta-
min dan alanin plasma adalah akibat hiperamonemia. Kenaik-
an yang mencolok pada ekskresi urin asam orotat membeda-
kan keadaan ini dari defisiensi CPS (lihat Gb.7l-11). Orotat
dapat mengendap dalam urin sebagai pasir atau batu. pada
bentuk yang ringan, kelainan laboratorium ini dapat kembali
menjadi normal antara serangan. Bentuk ini harus dibedakan
dari semua keadaan episodik masa anak dan dari keracunan.
Terutama pada intoleransi protein lisinurat iBab 7i.12) me-
nyerupai sifat-sifat klinis dan biokimia defisiensi OTC. Ke-
naikan ekskresi lisin urin, ornitin, dan arginin dan kadar
sitrulin darah merupakan tanda penting intoleransi protein lisi-
nurat yang tidak ditemukan pada penderita dengan defisiensi
OTC.
Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan melakukan pemerik_
saan aktivitas enzim'yang secara nonnal hanya ada pada hati.
Diagnosis perinatal dicapai dengan cara biopsi hati janin dan,
yang lebih baru, dengan pelmeriksaan karakteristik polimor_
fisme DNA pada sampel villus korionik. pembawa (carrier)
wanita heterozigot tidak bergejala dapat diidentifikasi dengan
menggunakan beban protein oral, yang menaikkan amonia
plasma dan kadar asam orotat urin. Kenaikan yang mencolok
dalam ekskresi orotidin urin pascauji beban alopurinol telah
digunakan untuk mendeteksi pembaw a (camier) wanita wajib
(obligat). Pembawa wanita tidak bergejala menderita disfungsi
serebral ringan dibanding dengan saudara-saudatanya yang ti-
dak terkena.
Pengobatan adalah serupa dengan pengobatan yang diberi-
kan pada defisiensi CPS kecuali bahwa sitrulin dapat diguna-
kan menggantikan arginin. Transplantasi hati telah berhasil
sebagai pengobatan tertentu pada beberapa penderita dengan
defisiensi OTC.
DEFISIENSI ASAM ARG|N|NOSUKStNAT STNTETASE (Sirru-
linemia). Sitrulinemia diwariskan sebagai ciri resesif autosom.
Gena terletak pada lengan panjang kromosom 9. Keparahan
kelainan gena mutan yang diwariskan dari setiap orang tua
berbeda pada penderita tertentu, sehingga menunjukkan bahwa
kebanyakan penderita yang terkena adalah heterozigot ,,ganda
atau kombinasi". Gangguan ini menunjukkan heterogenitas
klinis dan biokimia yang besar.
Spektrum manifestasi k/izls berkisar dari bentuk berat
sampai bentuk yang tidak bergejala. Tanda dan gejala-gejala
bentuk neonatus adalah identik pada mereka yang ditemukan
dalam bentuk defisiensi CPS dan OTC berat (lihat sebelum-
nya). Bentuk ringan dapat mempunyai permulaan bertahap de-
ngan kegagalan tumbuh, sering muntah, perkembangan ter-
lambat, dan rambut mudah patah, kering atau seperti bentuk
defisiensi OTC ringan, dapat muncul secara episodik (lihat se_
belumnya). Pada beberapa penderita, gejala-gejala tidak dapat
muncul sampai umur 20 tahun.
Tanda-tanda laboratorium serupa dengan tanda_tanda
yang terdapat pada penderita dengan defisiensi OTC kecuali
bahwa kadar sitrulin plasma sangat naik pada penderita de_
ngan sitrulinemia (lihat Gb.7l-11). Sekresi asam orotat urin
adalah cukup traik pada penderita dengan sitrulinemia dan
kristaluria dapatjuga terjadi karena presipitasi orotat. penderi_
ta dengan asiduria argininosuksinat juga menunjukkan bebera-
pa kenaikan pada kadar sitrulin plasma disamping kenaikan
kadar asam argininosuksinal. Diagnosls diperkuat dengan me_
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
lakukan pemeriksaan aktivitas enzim yang secara normal ada
pada biakan fibroblas. Diagnosis prenatal didasarkan pada pe-
meriksaan aktivitas enzim pada biakan sel amnion.
Pengobatan serupa dengan pengobatan untuk gangguan
siklus urea lain (lihat di atas). Meskipun prognosis amatjelek
untuk neonatus yang bergejala, penderita dengan penyakit ri-
ngan biasanya berprognosis baik pada diet protein-terbatas.
Defisiensi mental ringan sampai sedang merupakan sekuele
yang lazim walaupun pada penderita yang diobati dengan baik'
DEFISIENSI ARGININOSUKSINAT LIASE (Asiduria Arginino-
suksinat). Defisiensi ini diwariskan sebagai ciri resesif auto-
som dengan prevalensi sekitar 1 dalam 70.000 kelahiran hi-
dup. Gena terletak pada lengan panjang kromosom 7.
Keparahan m,anifestasi klinis dan biokimia sangat berva-
riasi. Pada bentuk neonatus berat, hiperamonemia berat timbul
pada usia beberapa hari pertama, dan mortalitas biasanya
tinggi. Tanda utama pada bentuk subakut atau lambat adalah
rerardasi mental, yang dihubungkan dengan episode muntah,
gagal tumbuh dan hepatomegali. Kelainan rambut (ditandai
dengan kering dan rapuh) adalah bernilai diagnostik khusus.
Secara mikroskopis, rambut tampak sama dengan rarnbut yang
ditemukan pada penderita dengan trikoreksis nodosa. Kelainan
rambut yang kurang berat ditemukan juga pada penderita de-
ngan sitrulinemia. Batu empedu telah ditemukan pada bebera-
pa yang bertahan hidup.
Tanda-tanda lab oratorium menunjukkan hiperamonemia,
kenaikan sedang enzim hati, kenaikan nonspesifik kadar gluta-
min dan alanin plasma, kenaikan sedang pada kadar sitrulin
plasma (kurang daripada yang ditemukan pada sitrullimia),
dan kenaikan yang mencolok pada kadar asam argininosuksi-
nat plasma. Pada kebanyakan penganalisis asam amino, asam
argininosuksinat tampak pada daerah isoleusin atau metionin,
yang dapat menyebabkan kerancuan dalam diagnosis. Asam
argininosuksinat dapat juga ditemukan dalam jumlah besar da-
lam urin dan cairan spinal. Kadar dalam cairan spinal biasanya
lebih tinggi daripada kadar dalam plasma. Enzim biasanya ada
dalam eritrosit, hati, dan biakan fibroblas. Diagnosis prenatal
diclasarkan pada pengukuran aktivitas enzim pada biakan sel
amnion. Asam argininosuksinat juga naik pada cairan amnion
janin yang terkena.
Pengobatan serupa dengan pengobatan yang diuraikan pa-
da sitrulinemia.
DEFISIENSI ARGINASE (Hiperargininemia). Defek ini diwa-
riskan sebagai ciri resesif autosom. Ada dua arginase yang ber-
beda secara genetik pada manusia. Satu adalah asam sistosolat
dan diekspresikan dalam hati dan eritrosit, dan yang lain dite-
mukan dalam mitokondria ginjal. Enzim sitosolat, yang adalah
enzim yang defisien pada penderita defisiensi arginase, dipe-
takan pada lengan panjang kromosom 6.
ManiJestasi klinis keadaan yang jarang ini amat berbeda
dari manifestasi klinis defek enzim siklus urea yang lain' Mu-
lainya adalah diam-diam; bayi biasanya tetap tidak bergejala
pada beberapa bulan pertama atau selama bertahun-tahun. Di-
plegia spastik progresif dengan gerakan tungkai bawah seperti
gerakan gunting, gerakan khoreoatetotik, dan kehilangan pe-
ristiwa perkembangan penting pada bayi yang sebelumnya
normal dapat memberi kesan penyakit degeneratif sistem saraf
sentral. Dua anak dipantau selama beberapa tahun dengan di-
agnosis palsi serebral sebelum diagnosis defisiensi arginase
439
dikonfirmasi. Retardasi mental adalah progresif; serangan ke-
jang lazim ada, dan episode hiperamonemia berat biasanya tidak
ditemukan pada gangguan ini. Hepatomegali mungkin ada.
Tanda-tanda laboratorium menunjukkan kenaikan arginin
plasma dan cairan serebrospinal yang mencolok (lihat Gb.71-
11). Asam orotat urin naik sedang. Kadar amonia plasma
mungkin normal atau sedikit naik. Ekskresi arginin, lisin dan
sistin, serta ornitin urin biasanya naik, yang dapat memberi ke-
san diagnosis sistinuria. Namun, ekskresi urin asam amino ini
dapat normal. Karenanya, penentuan asam amino dalam plas-
ma merupakan langkah penting sebelum diagnosis arginine-
mia dapat dikesampingkan. Senyawa guanidino (asam o-keto-
guanidino-valerat, asam argininat) sangat naik dalam urin. Dl.
agnosis diperkuat dengan pemeriksaan aktivitas arginase da-
lam eritrosit. Diagnosis prenatal belum diperoleh.
Pengobatan terdiri dari diet rendah protein tanpa arginin.
Pemberian protein sintetis yang dibuat dari asam amino esen-
sial biasanya mengakibatkan penurunan dramatis kadar argi-
nin plasma dan perbaikan dalam kelainan neurologis. Kompo-
sisi diet dan masukan protein harian harus dipantau dengan pe-
nentuan asam amino plasma yang sering. Natrium benzoat
(250-375 mgkg24 jam) juga efektif dalam mengendalikan
hiperamonemia. Satu penderita yang menderita diabetes tipe I
pada umur 9 tahun bementara argininemianya ada pada pe-
ngendalian yang baik.
HIPERAMONEMIA SEMENTARA BAYI BARU LAHIR. Walau-
pun kadar plasma amonia pada bayi cukup bulan normal ada
dalam batas-batas normal dari kadar amonia plasma yang dite-
mukan pada anak yang lebih tua, sebagian besar bayi prematur
dengan berat badan lebih rendah menderita hiperamonemia ri-
ngan sementara (40-50 pM), yang berakhir selama sekitar 6-b
minggu. Bayi ini tidak bergejala, dan penelitian pemantauan
sampai dengan usia 18 bulan tidak menunjukkan defisit neuro-
logis yang bermakna.'
Hiperamonemia berat sementara telah diamati pada bayi
baru lahir. Sebagian besar bayi yang terkena adalah prematur
dan telah menderita sindrom distres pernapasan berat. Koma
hiperamonemia dapat terjadi pada usia 2-3 hari, dan bayi dapat
meninggal karena penyakit tersebut jika pengobatan tidak se-
gera dimulai. Penelitian laboratorium menunjukkan hipera-
monemia yang mencolok (amonia plasma setinggi 4.000 pM),
dengan kenaikan sedang kadar glutamin dan alanin pla'sma.
Kadar siklus urea plasma yang memperantarai asam amino
biasanya normal kecuali untuk sitrulin, yang dapat cukup naik.
Penyebab gangguan ini belum diketahui. Aktivitas enzim sik-
lus urea normal. Pengobatan hiperammonemia harus dimulai
segera dan betul-betul diteruskan. Penyembuhan tanpa sekuele
lazim ada, dan hiperamonemia tidak kumat walaupun diet pro-
tein normal.
ORN|T|N. Ornitin merupakan salah satu metabolit perantara
siklus urea yang tidak dapat digabung menjadi protein
alamiah. Agaknya, ornitin ini dihasilkan dalam sitosol dari ar-
ginin dan harus diangkut ke dalam mitokondria, dimana ia di-
gunakan sebagai substrat enzim OTC untuk membentuk
sitrulin. Ornitin berlebihan dikatabolisasi oleh dua enzim, or-
nitin S-aminotransferase, yang merupakan enzim mitokondria
dan mengubah ornitin menjadi prekursor prolin, dan ornitin
dekarboksilase, yang terletak dalam sitosol dan mengubah or-
nitin menjadi putresin (lihat Gb.71-10). Dua gangguan genetik
 440 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

mengakibatkan hiperornitinemia; atrofi girus retina dan sin-
drom amonemia-hiperornitinemia-homositrulinemia.
Atroli Girus Retina dan Koroid. Ini merupakan gangguan
yang diwariskan secara resesif autosom karena defisiensi en-
zim ornitin 5-aminotransferase. Sekitar setengah dari kasus
yang dilaporkan adalah dari Finlandia. Manifestasi klinis ter-
batas pada mata dan meliputi buta malam, miopia, kehilangan
penglihatan perifer dan katarak subkapsuler posterior. Peru-
bahan mata ini mulai antara umur 5 dan 10 tahun dan menjelek
menjadi kebutaan total pada umur dekade ke-4. Lesi atrofi
pada retina menyerupai girus serebri. Penderita ini biasanya
mempunyai intelegensi normal. Ada 10 kali kenaikan dalam
kadai ornitin plasma. Tidak ada kejadian hiperamonemia dan
tidak ada kenaikan asam amino lain apapun. Beberapa pende-
rita berespons pada dosis tinggi piridoksin (500-1.000 mgl24
jam) dan diet rendah arginin. Gena ornitin 5-aminotransferase
dipetakan pada lengan pendek kromosom 1 0.
Sindrom Hiperamonemia.Hiperornitinemia-Homositrulinimea
(sindrom HHH). Pada gangguan yang diwariskan secara resesif
autosom yang jarang ini defeknya ada pada sistem pengang-
kutan ornitin dari sitosol ke dalam mitokondria, yang menye-
babkan akumulasi ornitin dalam sitosol dan defisiensi ornitin
dalam mitokondria. Yang per-tama menyebabkan hiperorniti-
nemia dan yang kedua mengakibatkan gangguan siklus urea
dan hiperamonemia. Homositrullin dibentuk dari reaksi karba-
milfosfat mitokondria dengan lisin, yang terjadi karena defisi-
ensi ornitin intramitokondria. Gagal tumbuh, tanda-tanda pira-
midalis (kenaikan refleks tendon dalam, spastisitas, klonus),
kelemahan tungkai bawah, retardasi mental dan serangan ke-
jang merupakan tanda yang lazim pada penderita ini. Episode
akut hiperammonemia pada masa bayi awal dapat mengakibat-
kan koma. Mulainya mungkin tertunda sampai masa dewasa
pada beberapa penderita yang terkena. Tidak ada lesi okuler
yang telah diamati pada penderita ini. Kenaikan kadar ornitin
dan homositrulin plasma merupakan diagnostik biasa. pemba-
tasan masukan protein memperbaiki hiperamonemia. penam-
bahan ornitin dapat menghasilkan perbaikan klinis pada
beberapa penderita. Gena untuk gangguan ini terletak pada le-
ngan panjang kromosom 13.
71.11 Histidin
Iraj Rezvani
Histidin merupakan asam amino esensial hanya selama
masa bayi. Jalur sintetiknya pada anak yang lebih tua dan
orang dewasa kurang dimengerti. Histidin didegradasi melalui
jalur asam urokanat menjadi asam glutamat (Gb.'71-12).
HISTIDINEMIA. Gangguan ini disebabkan oleh defisiensi
histidase, yang secara normal mengubah histidin menjadi
asam urokanat (lihat Gb.ll-12). Gangguan ini diwariskan se-
bagai ciri resesif autosom; prevalensi keseluruhan diperki-
rakan I dalam 10.000 di seluruh dunia. Gena untuk histidase
dipetakan pada lengan panjang komosom 12.
Manifustasi klinis meliputi gangguan bicara, retardasi per-
tumbuhan, atau retardasi mental. Namun, hubungan penemuan
ini dengan histidinemia tetap belum jelas; skrining asam

Sintesis protein

f"*,-f-"** Op--4 q .CH2-CH2-COOH

.l_1. iln,
' )-1
*Y,*
.,/ IL,cH"-g-cooH
\ )W- n,o"" Fi.,bi*rir I

Asam urokanat Asam

ltr
imidazolonpropionat
Pu"-C-coon
H+
6","**"
I

" HOOC-q-cHr-cH2-cooH
I

Asam NH
, ,v,e.,
1-Metit hisridin
,,,Juu,, I imidazolpiruvat I

CH
Hll / il
NH
----JcH2-c-cooH Asam imidazoilaktat Asam formiminoglutamat
dan asam imidazolasetat
,l:-1 1l (FtGLU)
u C:O
I

?"'
Delisiensi glutamat
lormiminotranslerase io
cH-
t'
NHt
Karnosin NH
lt cooH
CHH
I
lr I

QH,
@ + lT''*.il ..h
t- N\ ,,*'o-R I
I cH^
THF t'
HC-NH2
THF
Histidin I
Ns-Formimino cooH
Asam
H2N-CH2-CH2-COOH + + Acetic acid + CO2 glutamat
0-Alanin

Gambar 7l-12. Jalw dalam rnetabolisme histidin. THF = asam tetrahidrofolat Enzim: (1) histidase; (2) urokase; (3) glutamat farmiminotransferase; (4)
kamosi-
nase.
 71 I Defek pada Metabolisme Asam Amino
amino rutin telah menemukan sejumlah subjek histidinemia
bermakna yang tidak bergejala.
Penteriksaan laboratorium menunjukkan kenaikan yang
mencolok pada kadar histidin plasma dan cairan serebrospinal.
Ada juga kenaikan kadar darah alanin yang tidak terjelaskan.
Urin mengandung sejumlah besar histidin dan produk trans-
aminasinya imidazolpiruvat. Senyawa kedua ini, seperti fenil-
piruvat, bereaksi dengan ferri klorida menghasilkan warna
biru-hijau yang jelas. Diagnosis histidinemia dapat diperkuat
dengan pemeriksaan histidase pada hati atau kulit. Diagnosis
prenatal belum diperoleh karena histidase tidak ada dalam sel
ammion.
Pengobatan dengan diet rendah histidin telah menghasil-
kan pengendalian biokimia yang sangat baik. Namun, tidak
ada perbaikan klinis pada penderita yang bergejala. Tidak se-
perti fenilketonuria, histidinemia ibu tidak menimbulkan pe-
ngaruh sakit apapun pada turunannya.
ASIDURIA UR0KANAT. Gangguan ini ditandai dengan rerar-
dasi mental dan pertumbuhan dan asiduria urokanat masif (li-
hat Gb. 1l-12). Defisiensi urokase telah ditunjukkan dalam
biopsi hati tiga dari empat anak yang dilaporkan. Namun, hu-
bungan defisiensi enzim ini dengan tanda-tanda klinis mung-
kin terjadi bersamaan karena bayi normal dengan asiduria
urokanat telah diidentifikasi melalui skrining urin rutin bayi
baru lahir.
DEFISIENSI cLUTAMAT FORMININOTRANSFERASE. Gang-
guan ini dihubungkan dengan ekskresi formininoglutamat (FI-
GLU; lihat Gb. 11-12). Penderita yang terkena ringan mem-
punyai kemungkinan terlambat bicara. Penderita yang terkena
lebih berat menderita retardasi mental dan fisik, kelainan elek-
troensefalogram, dan dilatasi ventrikel otak dengan atrofi kor-
teks. Beberapa penderita menderita makrositosis dan hiper-
pigmentasi neutrofil. Hanya l3 penderita yang telah dilapor-
kan, dan pewarisannya adalah resesif autosom. Walaupun
ekskresi FIGLU dapat diturunkan dengan pengobatan folat, ti-
dak jelas apakah penurunan ekskresi FIGLU bermanfaat. Glu-
tamat formininotransferase tidak diekspresikan pada biakan
flbroblas.
HISTIDINURIA. Ekskresi histidin urin secara normal bertarn-
bah pada wanita hamil. Histidinuria juga terjadi sebagai feno-
men aliran berlebih (ovetflow) pada penderita dengan histi-
dinemia. Histidinuria murni tanpa histidinemia yang disebab-
kan oleh reabsorbsi tubuler ginjal yang kurang sempurna dapat
terjadi pada anak yang orang tuanya dan saudara-saudaranya
telah terbukti merupakan heterizigot untuk defek.
71.12 Lisin
Iraj Rezvani
Lisin adalah asam amino dibasik esensial dengan jalur ka-
tabolik unik, yang mulai dengan kondensasinya dengan asam
u-ketoglutarat untuk membentuk sakaropin bukan dengan
transaminasinya. Sakaropin kemudian dipecah menjadi asam
asetoasetat melalui sederetan reaksi (Gb. 7l-13). Dua enzim
pertama yang terlibat pada jalur katabolik lisin, a-ketoglutarat
reduktase dan sakaropin dehidrogenase, amat mungkin meru-
pakan bagian dari kompleks satu-protein yang dikendalikan
441
oleh satu gena. Pada jalur kecil untuk katabolisme lisin, trans-
aminasi merupakan langkah awal dan asam pipekolat dibentuk
(lihat Gb. '71-13). Jalur ini paling aktif dalam orak.
HIPERLISINEMIA. Kenaikan lisin plasma yang mencolok
dapat ter.ladi sebagai gangguan menetap atau periodik; yang
kedua ini juga disertai dengan hiperamonemia.
Hiperlisinemia Persisten. Gangguan resesif aurosom yang
agaknya jarang ini disebabkan oleh defisiensi enzim sistem
kompleks lisin ketoglutarat reduktase/sistem sakaropin dehi-
drogenase y ang lazim ada.
Manifestasi klinis berkisar dari retardasi mental berat dan
fisik, sendi kendor, dan konvulsi sampai anak betul-betul nor
mal (yang diidentifikasi melalui skrining rutin). Hiperlisine-
mia biasanya tidak dipikirkan menjadi penyebab manifestasi
klinis pada penderita bergejala.
Tanda-tanda laboratorium menunjukkan hiperlisinemia,
sakaropinemia, lisinuria, dan sakaropinuria (sakaropin tidak
dideteksi secara normal dalam darah atau urin) pada sebagian
besar penderita. Orang-orang yang terkena dengan hiperlisine-
mia tetapi tanpa sakaropinemia juga telah dilaporkan. La-
gipula, homositrulin dan homoarginin ditemukan dalam cairan
tubuh (lihat Gb. 71-13). Defisiensi gabungan enzim lisin keto-
glutarat reduktase dan sakaropin dehidrogenase telah ditemu-
kan pada semua penderita yang mengalami pengukuran ini,
kecuali satu penderita yang menderita defisiensi sakaropin de-
hidrogenase total dengan penurunan ringan aktivitas lisin keto-
glutarat reduktase.
Hiperlisinemia/sakaropinemia merupakan contoh defisi-
ensi ganda dua rangkaian enzim. Contoh lain adalah defisiensi
enzim yang menyebabkan asiduria orotat (lihat Bab 75).
Kebutuhan untuk pengobatan penderita dengan hiperlisine-
mia adalah kontroversial.
Hiperlisinemia Periodik dengan Hiperamonemia. penderita
dengan gangguan ini mengalami episode hiperamonemia dan
hiperlisinemia yang dapat mulai pada masa baru lahir. Gang-
guan ini dipicu oleh diet tinggi lisin atau protein. Diet rendah
protein menormalisasi kadar lisin dan amonia plasma. Pende-
rita dapat mengalami kenaikan kadar arginin dan sitrulin plas-
ma selama serangan. Enzim siklus urea berada dalam batas-
batas normal pada penderita pada laporan aslinya, tetapi de-
fisiensi enzim arginino-suksinat sintetase berikutnya dilapor-
kan. Defek dasar pada penderita ini tidak jelas tetapi dapat me-
rupakan defisiensi dari salah satu enzim siklus urea karena
lisin plasma naik pada beberapa penderita dengan defisiensi
enzim siklus urea.
ASIDEMIA c-AMINOADIPAT. Anak normal dan anak dengan
anomali tulang multipel dan ketidakmampuan belajar yang
mengekskresikan sejumlah besar asam d-aminoadipat telah di-
laporkan. Tidak ada hubungan yang dapat ditegakkan antara
kelainan klinis dan defek biokimia. Karena beban lisin me-
naikkan ekskresi asam o-aminoadipat, blokade diduga meru-
pakan ketidakmampuan mengubah asam o(-aminoadipat men-
jadi o-ketoadipat.
ASIDEMIA c-KETOADIPAT. Serangan kejang neonarus, ik-
tiosis, asidosis metabolik ringan, dan retardasi nyata berikut-
nya dihubungkan dengan kenaikan kadar asam o-ketoadipat
dalam plasma dan urin. Defek dalam dekarboksilasi o,-keto-
adipat menjadi asam glutarat telah diperagakan. Namun, defek
biokimia yang sama telah ditemukan pada keturunan yang se-
 442 BAGIAN X Pen ya kit-Penya kit Metab ol i k
'
o-N-asetil-lisin € -N-asetil-lisin
Sintesis protein
\ ,/
t.t / Hl cooH
J. cooH H2C-N-CH
NH"
t'
cH"
l-
f*,
T"'
QH, * ":+
9H,
o
?", ?",
cH"
gir"
S
9H"
?" ?"
t-
CH, i" lTbtu"'"h I
?", cooH
I
?*'
HC-NH2
cooH
Asam
HC-NH2
?", I cooH
c:o cooH
a-ketoolutarat
Sakaropin
I
cooH Lisin I

Asam I t Lbtr "'i"l+ @ iGk".pi".,,il"l

a-keto-€ -aminokaproat I
HN-?-NH, HN-C-NH2 l'--
J cH, o
t-
cH2 NH I
HC:O -
cooH
*,"-J,
-\N4coot+ ?H, ?" | I

9*,
cH. cH" I

Asam piperidin-
l'-
cH"
t' cH"
t'
t- cooH
2-karboksilat ?*,
HC-NH2 HC-NH2
J cooH cooH
a^) Homositrulin Homoarginin
("l"oo" -[--N^cooH
I
Asam piperidin-6-
Asam
pipekolat karboksilat

F d"rh pb"k"htl
?t. ?ooH @ )H T,@ cooH
C:O ++ CHz +t-r I

9H. CH,
cH, Hi E idr.i"Tl l- A.,drti" -l gHrlAsidurialCH, I

tott 8r I grit"'"t
I I
a-retoaoipat
I |
q-aminoadiPatl
Asam
asetoasetat
Joo;1 i*,^ +-;
HC-NHz
Asam Asam i^::
cooH cooH
glutakonat glutarat
Asam Asam
o-ketoadipat a-aminoadipat

\++ Triptofan

Gambar 7l-13. Jalur pada metabolisme lisin. Enzim: (l) lisin ketoglutarat reduktase; (2) sakaropin dehidrogenase; (3) asam cr-aminoadipat transferase; (4)
asam
a-ketoadipat dehidrogenase; (5) glutaril KoA dehidrogenase; (6) semialdehid o.-aminoadipat oksidase.

cara klinis normal dari penderita yang terkena, menimbulkan
keragu-raguan mengenai hubungan antara defek metabolik dan
retardasi menlal.
ASIDURIA GLUTARAT TIPE l. Asam glurarat adalah suaru
perantara pada degradasi lisin (lihat Gb. 71-13), hidroksilisin
dan triptofan. Asiduria glutarat tipe I, gangguan resesif auto-
som yang disebabkan oleh defisiensi glutaril KoA dehidroge-
nase, harus dibedakan dari asiduria glutarat tipe II, gangguan
klinis dan biokimia yang berbeda disebabkan oleh defisiensi
asil KoA dehidrogenase (lihat Bab 72.1). Insiden gangguan ini
tidak diketahui, tetapi mungkin lebih lazim daripada yang re-
latr direalisasikan. Penyakit ini dapat lebih lazim pada orang
Swedia dan pada Amish Pensilvania di Amerika Serikat. Gena
dari gangguan ini dipetakan pada lengan pendek kromosom
t9.
Manifestasi Klinis. Penderita yang terkena asiduria glutarar
tipe I dapat berkembang seiara normal sampai umur 2 tahun.
Tanda penyakit adalah distonia progresif dan diskinisia (gerak-
an khoreoatetoik). Gejala-gejala hipotonia, khoreoatetosis, se-
rangan kejang-kejang, kekakuan umum, opistotonus, dan dis-
tonia dapat terjadi mendadak pascainfeksi minor. pada
penderita lain, tanda-tanda dan gejala-gejala ini dapat berkem-
bang bertahap selama umur tahun pertama. Hipotonia dan
khoreoatetosis dapat secara berkembang perlahan-lahan men-
jadi kekakuan dan distonia. Episode akut muntah, ketosis, se-
rangan kejang, dan koma dengan hepatomegali, hiperamo-
nemia, ketosis, dan kenaikan transaminase serum; kombinasi
gejala-gejala yang menyerupai sindrorn Reye, dapat terjadi se-
lama infeksi lain sedang berlangsung (intercurrent) atau stres.
Kematian biasanya terjadi pada dekade pertama kehidupan
saat satu episode ini. Kemampuan intelektual dapat secara re_
latif utuh pada beberapa penderita.
Penemuan Laboratorium. Selama episode akut , asidosis
metabolik ringan sampai sedang dan ketosis dapat terladi. Hi-
poglikemia, hiperamonemia dan kenaikan transaminase serum
telah ditemukan pada beberapa penderita. Kadar tinggi asam
 71 f Defek pada Metabolisme Asam Amino
glutarat biasanya ditemukan dalam urin dan darah. Asam 3-
hidroksiglutarat dapatjuga ada dalam urin. Penemuan ini yang
membedakan antara asiduria glutarat tipe I dengan tipe II.
Pada asiduria glutarat tipe II, asam 2-hidroksiglutarat naik bu-
kannya asam 3-hidroksi glutarat. Kadar asam amino plasma
biasanya dalam batas-batas normal. Tanda-tanda laboratorium
dapat tidak nyata antara serangan. Anak yang terkena berat
tanpa asiduria glutarat juga telah dilaporkan. Karenanya, pada
setiap anak dengan distonia progresif dan diskinesia, aktivitas
enzim glutaril KoA dehidrogenase harus diukur pada leukosit
atau biakan fibroblas.
Pengobatan. Diet rendah protein (terurama diet yang dibatasi
pada lisin dan tritofan) dan dosis tinggi (200-300 mg/24jam) ri-
boflavin (koenzim untuk glutaril KoA dehidrogenase) dan kar-
nitin (50-100 mg/kgl24 jam) telah mengakibatkan penurunan
yang dramatis kadar asam glutarat dalam cairan tubuh, tetapi
purrgaruh klinis bervariasi. Tambahan analog GABA (baklo-
fen) dan asam valproat pada regimen terapeutik telah mengha-
silkan perbaikan klinis pada beberapa anak yang terkena.
PIPEKOLATEMIA (Asidemia Pipekolat). Asam pipekotar me-
rupakan salah satd metabolit perantara.jalur minor katabolisme
lisin (Lihat Gb. 7l-13). Ia dioksidasi menjadi asam d,-amino-
adipat dalam peroksisom. Karenanya, asidemia pipekolat me-
rupakan penemuan yang lazim pada penderita, defek peroksi-
som menyeluruh termasuk sindrom Zellweger, adrenoleuko-
distrofia neonatus, dan penyakit Refsum infantil (lihat Bab
72.2). Penderita yang dilaporkan sebelumnya dengan pipeko-
latBmia murni yang semuanya menderita defisit neurologis be-
rat dan hepatomegali paling mungkin mempunyai bentuk sin-
drom Zellweger yang tidak dikenali atau adrenoleukodistrofi
neonatus. Adanya pipekolatemia sebagai gangguan klinis ter-
sendiri tetap meragukan pada saat ini. Asidemia pipekolat juga
ditemukan pada penderita dengan hiperlisinemia persisten.
INTOLERANSI PROTEIN LISINURAT (lntoteransi Protein Fa-
miiial). Gangguan resesif autosom jarang ini disebabkan oleh
defek pada pengangkutan lisin, ornitin, dan arginin pada ginjal
maupun usus. fidak seperti penderita dengan sistinuria, eks-
kresi sistin urin tidak naik pada penderita ini. Kebanyakan ka-
sus yang dilaporkan adalah dari Finlandia, dimana prevalensi
telah diperkirakan menjadi I dalam 60.000.
Manifestasi klinis meliputi menolak makanan, gagal tum-
buh, hipotonia, dan episode muntah dan diare berulang yang
dapat muncul pada setiap saat sesudah lahir. Mungkin ada pe-
nyakit multisistem berat. Bayi menyusui dapat tumbuh baik
selama mereka tidak mendapat protein tambahan, mungkin ka-
rena kandungan protein ASI rendah. Episode hiperamonemia
berat.menyebabkan koma yang dapat terjadi sesudah penelanan
diet tinggi protein. Hepatosplenomegali ringan sampai berat;
rambut rapuh, jarang; dan osteoporosis merupakan tanda-tanda
lisik yang lazim pada penderita yang keadaannya tetap tidak ter-
diagnosis. Penyakit paru interstisial kronis dengan dispnea dan
jari tabuh merupakan tanda-tanda awal pada anak perempuan
umur l1 tahun yang kemudian ditemukan menderita intoleransi
protein lisinurat. Hiperamonemia dan penyakit paru membaik
sesudah pemberian diet r-endah protein, natrium benzoat dan
prednison. Perkembangan mental biasanya normal, tetapi retar-
dasi mental sedang telah diamati pada20Vo penderita.
Pemeriksaan laboratorium dapat menunjukkan hipera-
monemia, yang hanya berkembang sesudah makan protein.
443
Amonia darah puasa biasanya normal. Asam orotat urin naik,
walaupun pada penderita yang sedang mendapat diet protein
terbatas. Kadar lisin, arginin dan ornitin plasma biasanya me-
nurun ringan, tetapi kadar asam amino urin ini, terutama lisin,
sangat naik. Mekanisme yang tepat untuk menghasilkan hi-
peramonemia tidak jelas. Semua enzim siklus urea normal.
Hiperamonemia diduga terkait dengan gangguan siklus urea
akibat defisiensi arginin dan ornitin. Namun, pada penderita
dengan sistinuria, yang juga mengalami defek pada transpor
lisin, arginin dan ornitin pada usus maupun ginjal, hiperamo_
nemia tidak ditemukan. Kadar alanin, glutamin, serin, glisin,
dan sitrullin biasanya naik. Kelainan ini dapat akibat hipera
monemia dan tidak spesifik pada gangguan ini.
Anemia ringan dan kenaikan kadar feritin, serin, laktat de_
hidrogenase (LDH), dan globulin pengikat riroksin juga telah
diamati pada penderita ini. Keadaan ini harus dibedakan dari
hiperamonemia karena defek siklus urea (lihat Bab 71.10),
terutama heterozigot wanita dengan defisiensi OTC. pening_
katan ekskresi lisin, ornitin, dan arginin urin serta peningkatan
kadar sitrulin darah tidak ditemukan pada penderita defisiensi
OTC.
Pengobatan dengan diet rendah prorein (1,0-1,5 glkg/24
jam), ditambah dengan sitrulin (l-4 mmolikg/24 jam), telah
menghasilkan perbaikan biokimia dan klinis. Episode hipera-
monemia harus diobati segera (lihat Bab 71.10). penambahan
dengan lisin tidak berguna karena kurang diserap dan cende-
rung menimbulkan diare dan nyeri abdomen.
Kemungkinan komplikasi yang mematikan pada yang ber_
tahan hidup adalah pneumonia interstisial yang etiologinya be-
lum diketahui. Pemeriksaan patologi paru menunjukkan pro
teinosis alveolar. Satu penderita berespons terhadap p.ngotut-
an dengan prednison.
71.13 Asqm Aspartat
(Penyakit Canavan)
Reuben K. Matqlon
Asam N-asetilaspartat adalah derivat uru.n urpur,ut yang
disintesis dalam otak dan ditemukan pada kadar yang tinggi,
serupa dengan kadar asam glutamat. Fungsinya belum diketa-
hui, tetapi jumlah asam N-asetilaspartat yang berlebih'dalam
urin dan defisiensi enzim aspartoasilase yang memecah gugus-
an N-asetil dari asam N-asetilaspartat disertai dengan penyakit
Canavan.
PENYAKIT CANAVAN. Penyakir canavan adalah gangguan
resesif autosom yang ditandai oleh degenerasi spons substan-
sia putih otak, menimbulkan bentuk leukodistrofi berat. pe-
nyakit ini lebih menonjol pada individu kerurunan yahudi
Ashkenazi daripada kelompok etnik lain.
Etiologi dan Patologi. Defek dasar adalah defisiensi enzim
aspartoasilase, yang menyebabkan akumulasi asam N-asetila-
spartat dalam otak, terutama pada substansia putih, dan
ekskresi masif senyawa ini dalam urin. Sejumlah besar asam
N-asetilaspartat juga ada dalam darah dan cairan serebrospi_
nal. Ada vakuolisasi yang mencolok dan pembengkakan as-
trosit pada substansia putih. Mikroskop elektron me_
nampakkan mitokondria yang distorsi. Ketika penyakit mem_
444 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

buruk, ventrikel cenderung membesar, menyebabkan atrofi

otak.
Manifestasi klinis. Keparahan penyakit Canavan terdiri dari
spektrum manifestasi yang lebar. Pada umumnya, bayi tampak
normal pada saat lahir dan mungkin tidak menampakkan geja-
la penyakit sampai umur 3-6 bulan, ketika mereka berkembang
rnakrosefali progresif, hipotonia berat, dan kepala tertinggal di
belakarg persisten. Ketika bayi menjadi lebih tua, kejadian
penting yang terlambat menjadi jelas. Anak ini biasanya hiper-
refleksi dan hipotoni, walaupun kekakuan sendi mungkin dite-
mukan karena tidak dipakai. Serangan kejang dan atrofi optik
berkembang ketika mereka semakin tua. Kesukaran makan,
penambahan berat yangjelek, dan refluks gastroesofagus dapat
terjadi pada usia tahun pertama; penjelekan penelanan selama
usia tahun ke-2 dan ke-3, dan makanan melalui nasogastrik
atau gastrotomi permanen mungkin diperlukan. Kebanyakan
penderita meninggal pada umur dekade pertama; namun, de-
ngan perbaikan perawatan mereka dapat bertahan hidup sam-
pri dckade kedua.
Diagnosis. Sken tomografi komputasi (CT) dan pencitraan
resonansi rnagnetik (MRI) memberi kesan degenerasi substan-
sia putih difus, terutama pada hemisfer serebri dengan keterli-
batan sedikit pada serebellum dan batang otak. Evaluasi ulang
diperlukan. MRI anak umur 2 tahun dengan penyakit Canavan
ditunjukkan pada Gb 71-14. Diagnosis banding penyakit Ca-
navan liarus mencakup penyakit Alexander, yang adalah leu-
kodistrofi lain dengan makrosefali. Penjelekan biasanya lam-
bat pada penyakit Alexander, dan hipotonia tidak sejelas seper-
ti hipotonia pada penyakit Canavan. Biopsi otak menunjukkan
degenerasi spons serabut mielin, pembengkakan astrosit, dan
mitokondria memanjang. Diagnosis yang pasti dapat ditegak-
kan dengan penemuan peningkatan sejumlah asam N-asetila- Gaftbar 71-14. Scan MRI aksial T2-weighted, diambil dari seorang penderita
spartat dalam urin dan defisiensi aspartosilase pada biakan penyakit Canavan berusia 2 tahun. Terlihat adanya penebalan radiasi dari sub-
fibroblas kulit. Diagnosis biokimia dan enzim merupakan me- stansia alba yang luas.

tode pilihan untuk diagnosis; biopsi otak tidak diperlukan lagi.

Kadar asam N-asetilaspartat pada urin normal hanya sejumlah
sangat kecil (trace) (kurang dari 25 pmol/mmol kreatinin), se-
dang pada penderita dengan penyakit Canavan mereka ada
pada kisaran 3.000 t 1.800 pmol/mmol kreatinin. Kadar tinggi
asam N-asetilaspartat dalam plasma, cairan serebrospinal
(CSS), dan jaringan otak dapatjuga dideteksi. Aktivitas aspar-
toasilase pada fibroblas pembawa (carrier) obligat tetap ada
sekitar setengah atau kurang dari aktivitas yang didapat pada
individu normal.
Gena untuk aspartoasilase telah diklon dan mutasi untuk
menimbulkan penyakit Canavan telah diidentifikasi. Ada dua
mutasi yang utama pada populasi Yahudi Ashkenazi. Pertama
adalah penggantian asam amino (E285A) dimana asam gluta-
mat diganti menjadi alanin. Mutasi ini paling sering dan men-
cakup 837o dari 100 mutan allele yang diperiksa pada pen-
derita Yahudi Ashkenazi. Mutasi sering kedua adalah perubah-
an dari tirosin ke mutasi nonsens, yang menyebabkan peng-
hentian rangkaian kode iY231X). Mutasi ini meliputi l3Vo dan
100 mutasi allele. Pada populasi non-Yahudi mutasi yang le-
bih beragam telah ditemukan dan dua mutasi lazim pada
orang-orang Yahudi adalah jarang. Berbagai mutasi (A305E),
penggantian (substitusi) alanin untuk asam glutamat mencakup
40Vo dati 62 mutan allele pada penderita non-Yahudi. Bila pe-
nyakit Canavan dicapai, penting untuk memperoleh diagnosis
molekuler karena ini akan membawa pada nasehat dan diagno-
sis prenatal yang tepat untuk keluarganya. Jika mutasi tidak
diketahui, diagnosis prenatal berdasar pada kadar asam N-aset-
ilaspartat pada cairan amnion. Pada penderita Yahudi Ashke-
nazi, frekuensi pembawa (carreir) mungkin setinggi 1 dalam
36, yang adalah amat dekat dengan frekuensi penyakit Tay
Sachs. Individu Yahudi Ashkenazi mungkin perlu untuk
dislain untuk penyakit Canavan.
Pengobatan dan Pencegahan. Tidak ada pengobatan spesi-
fik yang tersedia. Masalah makan dan serangan kejang-kejang
harus diobati atas dasar individu. Nasehat genetik, uji pem-
bawa (carrier), dan diagnosis prenatal adalah satu-satunya
cara pencegahan.
Arn PH, Hauser ER, Thomas GH, et al: Hyperammonemia rn women with a
mutation at the omithine carbamyltransferase locus. N Engl J Med
322:1652,1990.
Amold GL, Greene CL, Stout JP et al: Molybdenum cofactor deficiency. J pe-
diatr 123:595, 1993.
Azen CG, Koch R, Friedman EG, et al: Intellectual development in l2-year-
old children treated for phenylketonuria. Am J Dis Child 145:35, I 991.
Citron BA, Kaufman S, Milstein S, et al: Mutation in the 4o,-carbinolamine
dehydratase gene leads to mild hyperphenylalaninemia with defective co.
factor metabolism. Am J Hum Genet 53:768,1993.
 71 I Defek pada Metabolisme LiPid
Danpure CJ. Jennings PR, Purdue PE, et al: Primary hyperoxaluria type I:
Genotypic and phenotypic heterogeneity. J Inherit Metab Dis 77:487 ' 1994.
De Raene L, De Meirleir L, Ratnet J, et al: Acrodermatitis enteropathicalike
cutaneous lesions in organic aciduria. J Pediatr 124:416' 1994.
Dianzani l, Howells D, Ponzone A, et al: Two -new mutations in the dihy-
dropteridine reductase gene in patients with tetrahydrobioterin deficiency. J
Med Genet 30:465, 1993.
Eisensmith RC, Woo SLC: Molecular basis of phenylketonuria and related hy-
perphenylalaninemias: Mutations and polymprphisms in human phen-
ylalanine hydroxylase gene. Hum Mutat l:13, 1992.
Finkelstein JE, HauserER, Leonard CO, et al: Late onset ornithine transcarba-
mylase deficiency in male patients. J Pediatr I 17:897, 1990.
Gibsoll KM, Cassidy SB, Seaver LH, et al: Fatal cardiomyopathy associated
r.ith 3-hydioxy-3-methylglutaryl-CoA Iyase deficiency J Inherit Metab Dis
l'1:291. 1994.
Gibson KM, Lee CF, Hoffman GF: Screening for defects of branched-chain
amino acid metabolisn-r. Eur J Pediatr 153:562, 1994.
Goyette P, Sumner JS, Milos R, et al: Human methylenetetrahydrofolate re-
ductase: Isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature
GenetT:195,1994.
Grompe M, St Louis M, Demers Sl, et al: A single mutation of the fumaryla-
cetoacetate hydroxylase gene in French-Canadians with hereditary tyrosine-
mia type I. N Engl J Med 331:353, 1994.
Hauser ER, Finkelstein JE, Valle E, et al: Allopurinol-induced orotidinuria. N
Engl J Med 322:1641,1990.
Hayasaka K, Tada K, Fueki N, et al: Prenatal diagnosis of nonketotic hyper-
glycemia: Enzymatic analysis of the glycine cleavage system in chorionic
villi. J Pediatr l16444,1990.
Hereditary tyrosinemia (editorial). Lancet l: I 500, I 990.
Hoffmann GF, Charpentier C, Mayatepek E, et al: Clinical and biochemical
phenotype in I I patients with mevalonic aciduria. Pediatrics 91:9'l5,1993.
Hoffmann GF, Gibson KM, Trefz FK, et al: Neurologic manifestations of or-
ganic acid disorders. Eur J Pediatr 153:594,1994.
Jain A, Burst NR, Kennaway NC, et al: Effect of ascorbate or N-acetyl-
cysteine treatment in a patient with hereditary glutathione synthetase defi-
'iency. J Pediatr 124:229,1994.
Janocha S, Wolz W, Srsen S, et al: The human gene for alkaptonuria maps to
chromosome 3p. Genomics 19:5, 1994.
Kahler SG, Sherwood G, Woolf D, et al: Pancreatitis in patients with organic
acidemias. J Pediatr 124:239, 1994.
Kalayci O, Coskan T, Tokatli A, et al: Infantile spasm as the initial symptoms
of biotinidase deficiency. J Pediatr 124 103, 1994.
Kaul R, Balamurugan K, Gao GP, et al: Canavan disease: Genomic organiza-
tion and localization of human ASPA to l7pl3-teri conservation of the ASPA
gene during evolution. Genomics 2l:364,1994.
Kaul R, Gao GP, Aloya M, et a[: Canavan disease: Mutations among Jewish
and non-Jewish patients. Am J Hum Genet 55:27,1994.
Kaul R, Gao GP, Balamurugan K, et al: Cloning of the human aspartoacylase
CD gene and a common missense Inutation in Canavan disease. Nature Ge-
ner 5: I 18, 1993.
Kelley RI: Prenatai detection of Canavan disease by measurement of N-acetyl-
L-aspartate in amniotic fluid. J Inher Metab Dis l6:918, 1993.
Kerem E, Elpeg ON, Shaiev RS, et al: Lysinuria protein intolerance with
chronic interstitial lung disease and pulmonary cholesterol granulomas at
onset. J Pediatr 123:275, 1993.
Koletzko B, Bachmann C, Weudel U: Antibiotic therapy for improvement of
metabolic control in methylmalonic aciduria. J Pediatr 117:.99,1990.
Kraus JP: Molecular basis of phenotype expression in homocystinuria. J In-
.urit Metab Dis l7:383, 1994.
Lamay JF, Lambet' MA, Mitchel CA, et al: Hyperammonemia-
hyperornithinemia-homocitrullinemia syndrome: Neurologic, ophthalmo-
togic and neuropsychologic examination of six patients. J Pediatr l2l:'725,
1992.
Lee ST, Nicholas RD, Bundey S, et al: Mutations olthe p gene in oculocuta-
neous albinism, ocular albinism and Prader-Willi syndrome plus albinism.
N Engl J Med 330:529. I 994.
445
Bennett MJ, Gibson KM, Sherwood WG, et al: Reliable Prenatal Diagnosis of
Canavan Disease (Aspartoacylase Deficiency): Comparison of Enzymatic
and Metabolite Analysis. J Inher Metab Dis l6:831, 1993.
Linstedt S, Holme E, Lock EA, et al: Treatment of hereditary tyrosinemia type
I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet 340:813.
1992.
Maestri NE, Hauser ER, Ba(holomew D, et al: Prospective treatment of urea
cycle disorders. J Pediatr 119 923,1991.
Marescau B, DeDeyn Pg Lowenthal A, et al: Guanidino compounds analysis
as a complementary diagnostic parameter for hyperargininemia: Follow-up
. of guanidino compound levels during therapy. Pediatr Re s 27:297 , 1990.
Matalon R, Kaul R, Casanova J, et ai: Aspartoacylase deficiency: The enzyn.re
defect in Canavan disease. J Inherit Metab Dis 12;329, 1989.
Matalon R, Michals K, Azen C, et al: Matemal PKU collaSorative study.
Pregnancy outcome and postnatal head growth. J Inherit Metab Dis 17:353.
1994.
McKusick V: Mendelian Inheritance in Man, 9th ed. I eltimore, MD, The
Johns Hopkins University Press, 1990.
Morton DH, Bennett MJ, Seargeant LE, et al: Glutaric aciduria type l: A com-
mon cause ofepisodic encephalopathy and spastic paralysis in the Amish of
Lancaster County, Pennsylvania. Am J Med Genet 4 I :89, I 991 .
Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al: The natural history of homocystinuria
due to cystathionine B-synthetase deficiency. Am J Hum Genet 37: l, 1985.
Parenti G, Sebastio G, Strisciuglio A, et al: Lysinuric protein intolerance char-
acterized by bone marrow abnormalities and severe clinical course. J Pedi-
atr 126'.246, 1995.
Peinemann F, Danner DJ: Maple syrup urine disease 1954 to 1993. J lnherit
Metab Dis l7:3. 1994.
Qureshi AA, Crane AM, Matiaszuk NV, et al: Cloning and expression of mu'
tations demonstrating intragenic complementation in muto methylmaloni
aciduria. J Clin Invest 93:1812,1994.
Rabinowitz LG, Williams LR, Anderson CE, et al: Painful keratoderma and
photophobia: Hallmarks of tyrosinemia type I I . J Pediatr 126266, 1995.
Riviello J, Rezvani 1, DiGeorge h: Cerebral edema in patients with maple
syrup urine disease. J Pediatr 119:42, 1991.
Salt A, Bames ND, Rolles K, et al: Liver transplantation in tyrosinemia type
l. The dilemma of timing the operation. Acta Paediatr 81:449,1992.
Schallreuter KU; Wood JM, Pittelkow MR, et al: Regulation of melanin bio-
synthesis in the human epidermis by tetrahydrobiopterin. Science 263:1444.
t994.
Scheuerle AE, McVie R, Beaudet AL, et al: Arginase deficiency presenting as
cerebral palsy. Pediatrics 9l:995, 1993.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al: The Metabolic Basis of Inherited Dis-
ease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, 1994.
Seargeant I..E, de Groot GW, Dilling LA, et al: Primary oxaluria type 2 (L-
glyceric aciduria): A rare cause of nephrolithiasis in children. J Pediatr
I I 8:912, I 99t .
Secor-McVoy JR, Levy HL, Lawler M, et al: Partial biotinidase deficiency:
Clinical and biochemical features. J Pediatr I l6:78, 1990. Shevell Ml, Ma-
tiaszuk N, Ledley PD, et al: Varying neurological phenotypes among mut'
and mut patients with methylmalomyl CoA mutase deficiency. Am J Med
Genet 45:619, 1993.
Spritz RA: Molecular genetics of oculocutaneous albinism. Semin Dermato,
12:167,1993.
Suormala TM, Baumgartner ER, Wick H, et al: Comparison of patients with
complete and partial biotinidase deficiency: Biochemical studies. J Inherit
Metab Dis 13:76, 1990.
Vockley J, Parimoo B, Janak K: Molecular characterization of four different
classes of mutations in the isovaloyl-CoA dehydrogenase gene responsible
for isovaleric aciduria. Am J Hum Gene|49:14'7 ,1991.
Wold B, Heard GS: Screening for biotinidase deficiency in newborns: World-
wide experience. Pediatrics 85:512, 1990.
Zehaia A, Elpeleg ON, Mukamel M, et al: 3-Methylglutaconic aciduria. A
new variant. Pediatrics 89:1080, 1992.
 446 BAGIANX . Penyakit-Penyakit Metabolik

palmitat

r Ban 72 Y
I

Crs-Co-karnitin \
Defek pada Metabolisme Lipid I ""r-t l

72.1 Gungguan Oksidasi Asam Lemak

membran
mitokondria datam - -I
",."ji;;'
I TRANS
'-
I
I
Siklus
, f I karnitin
Cl.S - CO - camirine I
Mitokondria pemindahan I I
elektron V "rr-, l
Cr-q-CO'KoA
Charles A. Stanley ^
Hantai ,.J\.-\
Z- ---<"'
ETF-DH
Penganskuran
[.IF' FAD {
,rJill AcD
\
I
Elektron
I
R-cHz-cH-cH-co-KoA
Oksidasi asam lemak mitokondria adalah jalur penghasil I

energi esensial. Oksidasi ini menjadi terutama penting selama n,0,'","."

periode kelaparan yang lama ketika tubuh menggeser dari J t Siklus
R -cHZ _ cHoH - cH -Co-KoA
menggunakan terutama karbohidrat ke penggunaan terutama NAD{ /
/ Oksidasi-p.
3-oH-AcD
lemak sebagai bahan bakar utamanya. Asam lemak juga meru-
pakan bahan bakar penting untuk pelatihan otot skelet dan me- "oo"'{CHz -CO-KoA I
R-CH2-C,{O_
I
rupakan substrat pilihan untuk jantung. Pada jaringan ini asam +-4
lemak dioksidasi secara sempurna menjadi karbondioksida dan
air. Namun, di hati, hasil akhir oksidasi asam lemak adalah ke-
asetil-KoA

cl3 -
vt
co-KoA
liotase
J
I

ton, B-hidroksibutirat dan asetoasetat. Keton tidak dapat diok- asetiFKoA <---g
sidasi oleh hati tetapi dikirim keluar untuk berperan sebagai Cr r - CO-KoA
(^l
bahan bakar penting padajaringan perifer, terutama otak. asetil-KoA a','
C9. CO - KoA
Defek genetik telah dikenali pada hampir semua langkah
pada jalur oksidasi asam lemak. Semua dari gangguan ini di-
asetil-KoA +q
C7 - CO_KoA
wariskan secara resesif. Maniftstasi klinis adalah sangat se- asetil-KoA <-4
rupa pada gangguan-gangguan ini. Tanda yang paling sering CS-CO-KoA
adalah serangan akut koma yang mengancam jiwa dan hipo-
glikemia yang diakibatkan oleh masa puasa. Manifestasi lain
asetil-KoA <--q
c3-co-KoA
yang sering adalah kardiomiopati kronis dan kelemahan otot
asetil-KoA<---Q
atau kadang-kadang rhabdomiolisis akut. Karena defek ini da- asetil-KoA
pat tidak bergejala kecuali selama stres puasa, serangan penya-
j H r,,rC-X"a . int"tu""-)
kit dapat disalahdiagnosiskan sebagai sindrom Reye atau
sindrom bayi meninggal mendadak. Gangguan oksidasi asam
leusin -+- --> hidroksimetitgturarit-KoA I Sintesis
lemak dapat dei'gan mudah terlewatkan karena satu-satunya riase
r"'"
; pegangan spesifik terhadap diagnosis yang mungkin adalah
penemuan kadar keton urin yang rendah secara tidak tepat ^,.,J",:T**oA
I
pada bayi yang mengalami hipoglikemia. Dalam cara yang
sama, defek genetik pada penggunaan keton mungkin terle-
t
Gambar 72-1. Jalur oksidasi palmitat mitokondria, asam lemak rantai
watkan karena ketosis merupakan penemuan yang diharapkan panjang l6-karbon khas. Tahap-tahap enzim meliputi karnitin palmitoiltrans-
pada hipoglikemia puasa. ferase (CPT) 1 dan 2, karnitin/asilkarnitin translokase (TRANS), pemindahan
elektron flavoprotein (ETF), ETF-dehidrogenase (ETF-DH), asil-KoA deh!
Gambar 72-l menggambarkan tahap-tahap yang terlibat
drogenase (ACD), enoil-KoA hidratase (hidratase), 3-hidroksiasil-KoA dehi-
pada oksidasi mitokondria asam lemak rantai-panjang khas. drogenase (3-OH-ACD), p-ketothiolase (thiolase), B-hidroksi-p-metilglutaril-
Pada siklus karnitin asam lemak dibawa melewati perintang KoA (AMG-KoA) sintase, dan liase.
membran mitokondria dalam yang terikat pada karnitin. Da-
lam matriks mitokondria, perubahan yang berturut-turut em-
DEFEK PADA SIKLUS OKStDASt-B
pat-tahap siliius oksidasi-f mengubah asam lemak menjadi
unit asetil-KoA. Dua sampai empat isoenzim spesifik rantai-
Defisiensi Rantai-Medium Asil-KoA Dehidrogenase (medium-
panjang diperlukan untuk setiap tahap oksidasi-B untuk meng-
chain acyl-KoA dehydrogenase [MCAD])
akomodasi berbagai ukuran asam lemak. Jalur pemindahan
elektron membawa elektron yang dihasilkan pada tahap per- Defisiensi MCAD adalah gangguan oksidasi asam lemak
tama oksidasi-B ke rantai pengangkutan elektron untuk pro- yang paling sering. Beberapa ratus kasus telah diidentifikasi
duksi ATP. Dalam hati, kebanyakan asetil-KoA yang sejak penyakit pertama kali dilaporkan pada tahun l9g2-g3.
dihasilkan dari oksidasi-B mengalir melalui jalur sintesis keton Gangguan ini menunjukkan pengaruh pendiri yang kuat: Ke-
ke hidroksibutirat-p dan asetoasetat. banyakan penderita adalah keturunan Eropa utara-barat, dan
 72 I Defek pada Metabolisme LiPid
85-90Vo adalah homozigot untuk satu mutasi mis-sense yang
lazim, transisi A sampai G pada cDNA posisi 985.
MANIFESTASI KLlNlS. Penderita yang terkena biasanya ada
pada umur 2-3 tahun pertama dengan episode penyakit akut
yang dipicu oleh puasa yang lama selama lebih dari 12-16 jam.
Tanda-tanda dan gejala-gejala meliputi muntah dan lesu, yang
dengan cepat menjelek menjadi koma atau serangan kejang
dan menjadi kolaps kardiorespirasi. Hati mungkin agak
membesar dengan pengendapan lemak. Serangan jarang sam-
pai sesudah usia beberapa bulan pertama. Anak yang terkena
berisiko sakit lebih tinggi ketika mereka mulai puasa selama
semalam atau dipajankan pada stres puasa selama sakit lain se-
dang berlangsung. Namun, tanda pada umur hari pertama telah
dilaporkan pada bayi baru lahir yang secara tidak sengaja di-
puasakan ketika mereka mulai disusui (ASI).
TANDA-TANDA LABORATORIUM. Selama serangan akut
sakit, hipoglikemia biasanya ada. Kadar keton plasma dan urin
secara tidak tepat rendah (hipoglikemia hipoketotik). Karena
tioak adanya keton, ada sedikit atau tidak ada asidemia. Uji
untuk fungsi hati adalah abnormal dengan kenaikan transami-
nase, urat, urea, amonia, dan waktu trombin serta tromboplas-
tin parsial yang larna. Biopsi hati pada saat sakit akut me-
nunjukkan kenaikan deposisi trigliserid pada pola mikro atau
makrovesikuler. Selama stres puasa atau pada saat sakit akut,
profil asam organik urin dengan kromatografi gas-spektro-
metri massa menunjukkan kadar keton rendah dan kadar asam
dikarboksilat rantai-medium yang berasal dari oksidasi omega
mikrosoma dan peroksisom asam lemak meningkat. Kadar
karnitin total plasma dan jaringan menurun 25-50Vo dari nor-
mal, dan fraksi karnitin total yang diesterifikasi naik. Gamba-
ran defisiensi karnitin sekunder ini ditemukan pada hampir
semua defek oksidasi asam lemak dan menggambarkan kom-
petisi antara kenaikan kadar asilkarnitin dan pengangkutan
karnitin bebas pada membran plasma. Pengecualian yang ber-
arti pada aturan ini adalah pengangkut karnitin, defisiensi
CPT-1 dan HMG-KoA sintase (lihat bawah). Diagnosis dapat
drbuat dengan memperagakan kenaikan oktanoil-karnitin da-
lam plasma atau urin, memperagakan kenaikan glisin yang
menyatu dengan heksanoat dan fenilpropionat dalam urin, pe-
nemuan aktivitas enzim MCAD yang defisien pada biakan fi-
broblas atau limfoblas, atau peragaan mutasi A985G biasa
pada bentuk homozigot pada, misalnya, kertas saring bintik
darah untuk skrining neonatus. Mutasi G583A yang jarang di-
hubungkan dengan defisiensi MCAD berat, hipoglikemia, dan
kematian neonatus mendadak.
PENGOBATAN. Penyakit akut harus segera diobati dengan
cairan intravena yang mengandung dekstrosa l07o agat me-
nekan lipolisis secepat mungkin. Terapi lama terdiri atas ke-
yakinan bahwa pemajanan terhadap stres kelaparan dilenyap-
kan. Hal ini biasanya memerlukan penyesuaian diet yang
sederhana untuk meyakinkan bahwa masa puasa semalam di-
batasi pada kurang dari 10-12 jam. Apakah pembatasan diet
lemak atau pengobatan dengan karnitin bermanfaat tetap me-
ru.akan kontroversi.
PROGNOSIS. Sampai 257o pendeita dapat meninggal sela-
ma serangan sakit pertamanya. Beberapa penderita dapat men-
447
derita jejas otak permanen selama serangan. Prognosis untuk
yang bertahan hidup baik karena kelemahan otot atau kar-
diomiopati tidak terjadi pada defisiensi MCAD. Semakin tua,
toleransi terhadap puasa semakin membaik dan risiko serang-
an sakit berkurang. Diperkirakan bahwa sebanyak 50Vo pende-
rita yang terkena tidak pernah mendapat serangan sakit,
dengan demikian uji keturunan dari penderita yang terkena a-
dalah penting untuk mendeteksi anggota keluarga yang tidak
bergejala.
Defisiensi Asil-KoA Dehidrogenase Rantai-Panjang/Rantai Amat-
Paniang (Long-Chain/Very Long Chain Acyl-KoA Dehydroge-
nase ILCADNLCAD])
Gangguan ini pada mulanya disebut defisiensi LCAD sebe-
lum diketahui adanya enzim VLCAD spesifik tambahan untuk
asam lemak rantai yang lebih panjang. Beberapa penderita'
LCAD terbukti defisien dalam enzim VLCAD. Penderita bia-
sanya terkena lebih berat daripada mereka yang dengan defisi-
ensi MCAD, yang datang lebih awal pada masa bayi dan
menderita masalah yang lebih kronis dengan kelemahan otot
atau episode nyeri otot dan rabdomiosis. Selama serangan
sakit puasa akut, terdapat bukti adanya kardiomiopati. Ven-
trikel kiri mungkin hipertrofi atau dilatasi dan menunjukkan
kontraktilitas yang jelek pada ekokardiogram. Tanda-tanda fi-
sik lain dan laboratorium rutin serupa dengan defisiensi
MCAD, termasuk defisiensi karnitin sekunder. Profil asam or-
ganik urin menunjukkan asiduria dikarboksilat hipoketotik.
Kenaikan kadar asam dikarboksilat Cn-v dapat ditemukan
dalam urin. Diagnosis dapat dikesankan melalui peragaan ke-
naikan asam lemak Cl4:1 atau asilkarnitin, tetapi diagnosis
spesifik memerlukan pemeriksaan aktivitas enzim L,CAD
maupun VLCAD pada biakan fibroblas. Pengobatan adalah
meghindari puasa lebih dari l0-12 jam. Pemberian makan in-
tragastrik terus-menerus tampak berguna pada beberapa pen-
derita.
Defisiensi Asil-KoA Rantai-Pendek Dehidrogenase
(Short-Chain Acyl-KoA Dehydrogenase [SCAD])
Fenotip klinis gangguan ini tetap agak belum jelas. Keba-
nyakan penderita tidak datang karena serangan koma puasa te-
tapi karena asidosis kronis, gagal tumbuh, kelemahan otot, dan
perkembangan terlambat. Beberapa dari tanda-tanda ini mem-
beri kesan sindrom toksisitas, mungkin karena akumulasi me-
tabolit asam lemak rantai pendek. Satu penderita yang dilapor-
kan mempunyai ketogenesis normal, menyatakan bahwa tidak
ada gangguan oksidasi asam lemak yang lebih panjang. Profii
asam organik urin menunjukkan kenaikan metabolit asam le-
mak rantai-pendek, termasuk etilmalonat dan butirilglisin. De-
fisiensi karnitin sekunder ada dan butirilkarnitin dapat ditemu-
kan dalam urin. Diagnosis dapat didasarkan pada profil me-
tabolit spesifik dalam darah dan urin, dan diperkuat dengan
pemeriksaan enzim pada biakan sel. Pengobatan adalah mem-
batasi stres puasa dan diet lemak.
448 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
Defisiensi 3-Hidroksil-KoA Dehidrogenase Rantai-Paniang
(Long-Chain 3 Hidroxyacyl-KoA Dehidrogenase ILCHAD])
Ini tampak merupakan gangguan oksidasi asam lemak
yang paling sering kedua. Enzim LCHD sebenarnya merupa-
kan bagian dari protein trifungsional, yang juga mengandung
dua tahap lain pada oksidasi-B, enoil-KoA rantai panjang hi-
drotase dan ketholiase-B. Pada beberapa penderita, hanya
LCHAD yang terkena, sedang yang lain menderita defisiensi
dari semua tiga enzim. Manifustasi ktinis meliputi serangan hi-
poglikemia hipoketotik akut yang serupa dengan defisiensi
MCAD, tetapi penderita sering menunjukkan bukti adanya pe-
nyakit yang lebih berat yang meliputi kardiomiopati, kelemah-
an otot, dan kelainan fungsi hati. Beberapa penderita mem-
pu:lyai tanda-tanda yang menyatakan adanya pengaruh toksik
metabolit asam lemak, seperti retinopati, kegagalan hati pro-
gresif, neuropati perifer, dan rabdomiolisis. Penyakit yang
mengancam jiwa, perlemakan hati akut pada kehamilan, telah
diamati pada ibu-ibu yang sedang mengandung janin yang
terkena dengan defisiensi LCHAD. Profil asam organik urin
dapat menunjukkan kenaikan dalam kadar asam 3-hidroksi di-
karboksilat. Defisiensi karnitin sekunder adalah lazim dan es-
ter asam 3-hidroksidikarboksilat karnitin plasma dapat naik.
Pengobatan adalah serupa dengan pengobatan untuk defisiensi
MCAD atau LCAD/VLCAD.
Defisiensi 3-Hidroksiasil-KoA Dehidrogenase Rantai-Pendek
(Short-Chain 3-Hydroxyacyl-KoA Dehydrogenase ISCHAD])
Satu penderita telah dilaporkan dengan serangan hipoglike-
rnia puasa dan mioglobinuria yang dihubungkan dengan defisi-
en;. SCHAD pada otot tetapi tidak pada biakan fibroblas.
Penderita meninggal pada remaja dengan kardiomiopati dan
aritmia. Banyak pertanyaan yang akan tetap tidak terjawab
mengenai defek ini sampai penderita yang terkena lain teriden-
tifikasi.
DEFEK PADA SIKLUS KARNITIN
Defek Pengangkutan Karnitin Membran Plasma
(Defisiensi Karnitin Primer)
Ini merupakan satu-satunya defek genetik yang penyebab-
nya adalah defisiensi karnitin, bukannya akibat oksidasi asam
lemak terganggu. Tanda yang paling lazim adalah kardiomio-
pati progresif dengan atau tanpa kelemahan otot skelet yang
mulai pada usia 2-4 tahun. Lebih sedikit penderita mungkin
datang dengan hipoglikemia hipoketotik puasa selama usia ta-
hu: pertama sebelum kardiomiopati menjadi bergejala. Defek
yang mendasari melibatkan perbedaan tekanan-natrium mem-
bran plasma tergantung pengangkut karnitin yang ada dalam
jantung, otot, dan ginjal. Pengangkut ini menyebabkan berta-
hannya kadar karnitin intraseluler 20 sampai 50 kali lebih
tinggi daripada kadar plasma dan untuk konservasi karnitin
ginjal.
Diagnosis defek pengangkut karnitin dibantu dengan ke-
nyataan bahwa penderita mempunyai kadar karnitin yang sa-
ngat menurun dalam plasma dan otot sampai l-2To dari nor-
mal. Orang tua heterozigot mempunyai kadar karnitin plasma
sekitar 50Vo dari normal. Ketogenesis puasa dapat normal, ka-
rena pengangkutan karnitin hati normal, tetapi dapat rerganggu
jika masukan diet karnitin terganggu. Profil asam organik urin
puasa dapat menunjukkan gambaran dikarboksilikasiduria hi-
poketotik jika oksidasi asam lemak hati terganggu, tetapi yang
lain tidak luar biasa. Defek pada pengangkutan karnitin dapat
diperagakan secara klinis pada pengurangan yang berat pada
nilai ambang karnitin ginjal atau in yitro pada pemeriksaan
ambilan karnitin dengan menggunakan biakan fibroblas atau
limfoblas. Pengobatctn gangguan ini dengan dosis farmakolo-
gis karnitin oral adalah sangat efektif dalam mengkoreksi kar-
diomiopati dan kelemahan otot serta setiap gangguan pada
ketogenesis puasa. Kadar karnitin otot total tetap kurang dari
5Vo normal pada pengobatan.
Defisiensi Karnitin Palmitoiltransferase-1
(Carnitine Palmitoyltransferase-1 (CPT.1)
Beberapa bayi dan anak telah diuraikan dengan defisiensi
isozim hati enlim ini. Manifestasi klinis rermasuk hipoglike-
mia hipoketotik puasa, kadang-kadang dengan kelainan uji
fungsi hati yang sangat mencolok. Jantung dan otot skelet ti-
dak terlibat karena isozim otot tidak terkena. Profil asam or-
ganik urin puasa menunjukkan dikarboksilikasiduria hipoke-
totik tetapi bukan kelainan spesifik. Diagnosis dibantu oleh
pengamatan bahwa defisiensi ini merupakan satu-satunya
gangguan oksidasi asam lemak dimana kadar karnitin total
plasma naik sampai 150-200Vo dari normal. Keadaan ini dapat
dijelaskan oleh kenyataan bahwa pengaruh hambatan asilkar-
nitin rantai-panjang pada pengangkut karnitin rubuler ginjal ti-
dak ada pada defisiensi CPT-I. Defek enzim dapat dipe-
ragakan pada biakan fibroblas atau limfoblas. Pengobatan de-
ngan diet untuk menghindari puasa serupa dengan defisiensi
MCAD.
Defisiensi Karnitin/Asilkarnitin Translokase (TRANS)
Defek protein pembawa membran mitokondria sebelah da-
lam ini untuk asilkarnitin lemak memblokade masuknya asam
lemak rantai-panjang ke dalam mitokhondria untuk oksidasi.
Sedikit penderita yang diidentifikasi mengalami gangguan ok-
sidasi asam lemak amat berat dan menyeluruh. Semuanya te-
lah muncul pada masa baru lahir dengan serangan hipogli-
kemia akibat puasa dan kolaps kardiorespirasi. Semuanya te-
lah mempunyai bukti adanya kardiomiopati dan kelemahan
otot. Tidak ada yang bertahan hidup melebihi 2 tahun. Tidak
ditemukan perbedaan asam organik urin atau plasma. Defisi-
ensi karnitin sekunder ditemukan dengan kenaikan kadar asil-
karnitin rantai-panjang yang tidak biasa. Diagnosis dapat
dibuat dengan menggunakan biakan fibroblas atau limfoblas.
Pengobatan serupa dengan gangguan oksidasi asam lemak
lain.
 72 I Delek pada Metabolisme Lipid
Defisiensi Karnitin Palmitoiltransferase-2
(Carnitin Palmmitoyltransferase 2 [CPT-2])
Dua bentuk defek ini telah diuraikan. Defisiensi berat akti-
vitas enzim dihubungkan dengan bentuk mulai infantil. Bentuk
ini menyerupai semua tanda-tanda klinis dan laboratorium de-
lisiensi TRANS yarrg diuraikan sebelumnya. Defek yang lebih
ringan dihubungkan dengan tanda rhabdomiolisis episodik.
Episode pertama biasanya tidak terjadi sampai masa anak
akhir atau masa dewasa awal. Serangan dapat dipercepat pada
latihan f)sik yang lama. Ada nyeri otot dan mioglobulinuria
yang dapat cukup berat untuk menyebabkan penutupan ginjal.
Kadar serum kreatinin kinase naik mencapai 5.000-1.0000 U/l
atau lebih. Hipoglikenia puasa belum diuraikan, tetapi puasa
dapat turut menimbulkan serangan mioglobulinuria, dan ke-
togenesis dapat terganggu. Biopsi otot menunjukkan kenaikan
pengendapan lemak netral. Diagnosis dapat dibuat dengan
r.nernperagakan aktivitas enzim yang kurang sempurna dalam
otot atau jaringan lain, dan pada biakan fibroblas.
DEFEK PADA JALUR PEMINDAHAN ELEKTRON
Defisiensi Flavoprotein Pemindah Elektron (Electron Transfer
Flavoprotein [ETF]) dan Dehidrogenase ETF (ETF-DH)
(Asiduria Glutarat Tipe 2, Defisiensi Asil-KoA Dehidrogenasi Multipel)
Dua enzim ini berfungsi memindahkan eiektron ke dalam
rantai pengangkutan elektron mitokondria dari reaksi dehidro-
genasi yang dikatalisis oleh MCAD, SCAD, LCAD, dan
VLCAD, juga glutaril-KoA dehidrogenase dan dua enzim dili-
batkan dalam oksidasi asam amino rantai-cabang, isovaleril-
KoA dehidrogenase dan asil-KoA dehidrogenase rantai-ca-
. bang. Karenanya, defisiensi ETF atau ETF-DH, menghasilkan
penyakit yang menggabung tanda-tanda gangguan oksidasi
a:---m lemak dan gangguan oksidasi beberapa asam amino, se-
perti leusin dan lisin. Defisiensi total salah satu enzim disertai
dengan penyakit berat pada masa bayi baru lahir, ditandai oleh
asidosis, hipoglikemia, koma, hipotonia dan kardiomiopati.
Beberapa neonatus yang terkena telah menderita dismorfia
muka dan ginjal polikistik, yang memberi kesan bahwa penga-
ruh toksik akumulasi metabolit dapat terjadi in utero. Diagno-
sls dapat dibuat dari profil asam organik urin, yang menun-
jukkan kelainan berkenaan dengan blokade dalam oksidasi
asam lemak (etilmalonat dan asam dikarboksilat), lisin (gluta-
rat), dan asam amino rantai-cabang (isovaleril-, isobutiril-, dan
alfa-metilbutiril-glisin). Bayi yang paling terkena berat tidak
bertahan hidup pada masa neonatus.
Defisiensi parsial ETF dan ETF-DH menghasilkan ganggu-
an yang dapat menyerupai defisiensi MCAD atau defek oksi-
dasi asam lemak lain yang lebih ringan. Penderita ini menga-
lami serangan koma hipoketotik puasa. Profil asam organik
urin terutama menunjukkan kenaikan asam dikarboksilat dan
et,lmalonat, yang berasal dari perantara asam lemak rantai-
pendek. Ada defisiensi karnitin sekunder. Beberapa penderita
dengan bentuk-bentuk defisiensi ETF/ETF-DH ringan telah di-
laporkan mendapat manfaat dari pengobalan dengan dosis
tinggi riboflavin, kofaktor untuk dua enzim ini juga untuk asil-
KoA dehidrogenase.
449
DEFEK PADA JALUR SINTESIS KETON
Defisiensi B-Hidroksi-B-Metil Glutaril-KoA Sintase
(HMG-Sintase)
lni adalah langkah pembatas kecepatan delam mengubah
asetil-KoA yang berasal dari oksidasi-B asam lemak dalzrm
hati menjadi keton. Satu penderita dengan defek ini telah diia-
porkan dalam bentuk abstrak, dan ini dapat mepercepat pen-
genalan kasus lain. Tandanya adalah salah satu hipoglikemia
hipoketotik puasa tanpa bukti adanya gangguan fungsi otot
jantung atau skelet. Profil asam organik urin menunjukkan ha-
nya asiduria hipoketotik dikarboksilat. Kadar karnitin plasmt,
dan jaringan adalah normal, berbeda dengan semua gangguan
oksidasi asam lemak lain. Enzim sintase tersendiri yang ada
dalam sitosol untuk biosintesis kolesterol tidak terkena. Defek
HMG-sintase diekspresikan hanya dalam hati dan tidak dapat
diperagakan dalam biakan fibroblas. Pengobatan dengan diet
untuk menghindari puasa tampaknya berhasil.
Delisiensi B-Hidroksi-B-Metil Glutaril-KoA Liase (HMG-Liase)
(lihat Bab 71.6)
DEFEK PENGGUNAAN KETON
Keton, B-hidroksibutirat dan asetoasetat, adalah hasil akhir
oksidasi asam lemak hepatik dan berperan sebagai bahan ba-
kar metabolik penting pada otak selama stadium akhir puasa.
Dua defek pada penggunaan keton dalam otak dan jaringan
perifer lain yang datang dengan episode hipoglikemia "hiper-
ketotik'' telah diuraikan.
Defisiensi Suksinil-KoA Asetqasetil-KoA Transferase
Hanya satu penderita dengan defek ini yang telah dila-
porkan. Ia datang dengan episode berulang ketoasidosis berat
yang mulai pada masa baru lahir dan meninggal pada usia 6
bulan. Pengobatan episode memerlukan infus glukosa dan se-
jumlah besdr bikarbonat selama 3-4 hari. Enzim bertanggung
jawab pada pengaktifan asetoasetat pada jaringan perifer de-
ngan menggunakan suksinil-KoA sebagai donor untuk mem-
bentuk asetoasetil-KoA. Kekurangan aktivitas diperagakan
dalam otak, otot, dan fibroblas.
Defisiensi B-Ketothiolase (Lihat Bab 71.6),
Brackett JC, Sims HF, Steiner RD, et al: A novei mutation in medium chain
acylCoA dehydrogenase causes sudden neonatal death. J Clin Invest
94:1477,1994.
Coates PM, Hale DE, Finocchiaro G, et al: Genetic deficiency of short-chain
acylcoenzyme A dehydrogenase in cultured fibroblasts from a patient with
muscle camitine deficiency and severe skeletal muscle weakness. J Clin ln-
vest 81:171, 1988.
Coates PM, Sfanley CA: Inherited disorders of mitochondrial fatty acid oxida-
tion. Prog Liver Dis I 0:123, i992.
Demaugre F, Bonnefont J, Mitchell G, et al: Hepatic and muscular presenta-
tions of camitine palmitoyl transferase deficiency: Two distinct entities. Pe-
diatr Res 24:308, 1988.
Demaugre F, Bonnefont JP, Colonna M, et al: Infantile form of carnitine pal-
mitoyltransferase II deficiency with hepatomuscular symptoms and sudden
450 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

tieath. Physiopathological approach to carnitine palmitoyltrursferase II defi-
ciencies. J Clin lnvest 87:859. 1991
Frerrnan FE, Goodman Sl: Deficiency of electron transfer flavoprotein or elec-
tron transfer flavoprotein:ubiquinone oxidoreductase in glutaric acidemia
type I I fibroblasts. Proc Natl,Acad Sci USA 82:4517, 1985.
Hale DE. Batshaw ML, Coates PM, et al: Long-chain acyl coenzyme A dehy-
drogenase deficiency: an inherited cause of nonketotic hypoglycemia Pedi-
err Re. l9:oo6. 1a85.
I1ale DE. Bennett MJ: Farty acid oxidation disorders: a uerv class olmetabohc
diseases. J Pediatr 121 1,1992.
Ialblla AK. Thompson RJ, and Roe CR: Medium-chain acyl-coenzyn.re A de-
hydrogenase deficiency: Clinical course in 120 affected children J Pediatr
124:409.1994.
Roe CR, Coates PM: Acyl-CoA dehydrogenase deficiencies ln: Scriver CR et
al. (eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York, McGraw
Hill. 1989, pp 889-91a.
Stanley CA, Beny GT, Bennett MJ, et al: Renal handling of carnitine in sec-
onclary carnitine deficiency disorders. Pediatr Res 34:89' 1993.
Stanley CA, Deleeuw S, Coates PM, et al: Chronic cardiomyopathy and
weakrrcss or acute coma in children with a defect in carnitine uptake Ann
Neulol 30:709. I991.
Stanley CA, Hale DE: Genetic disorders of mitochondrial fatty oxidation Curr
Opin Pediatr 6:416, 1991.
Stmley CA. Hale DE, Berry CT, et al: A deficiency ol carnitine-acylcarnitine
translocase in the inner mitochondrial nembrane N Engl J Med 327:19'
1992.
Stanley CA, Sunaryo F. Hale DE, et al: Elevated plasma camitine in the he-
patic form of camitine palmitoyltransl'erase-l deficiency J Inherit Metab
Dis 1 5:785. 1992.
Tein I, De VDC, Hale DE, et al: Sl.rort-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydro-
genase deficiency in mtlscle: a new cause for recurrent rnyoglobinuria and
cncephalopathy. Ann Neurol 30:415, 1991.
Treem WIl.. Rinaldo P, Hale DE, et al: Acute fatty liver of pregnancy and
longchain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Hepatol-
ogy l9:339, 1994.
Yamaguchi S, indo Y, Coates PM, et al: Identification of very-long-chain
acylCoA dehydrogenase deficiency in three patients previously diagnosed
with long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 34:1ll'
I 993.
72.2 Gangguan Asam Lemak Rantai
Amat Panjang
Hugo W. Moser
GANGGUAN PEROKSISOMAL
Penyakit peroksisomal merupakan kelompok gangguan
yang ditentukan secara genetik dimana penyebab utama pa-
tologi adalah kegagalan membentuk atau mempertahankan pe-
roksisom atau defek dalam fungsi satu enzim yang secara nor-
mal terletak pada organela ini. Gangguan ini menyebabkan ke-
cacatan serius pada masa anak dan terjadi lebih sering serta
menyajikan kisaran fenotip yang lebih lebar daripada yang te-
lah dikenali dimasa lalu.
ET|OLOGI. Tabel l2-1 menuniukkan klasifikasi gangguan
peroksisomal sekarang. Gangguan kelompok I melibatkan ke-
gagaian membentuk peroksisom norrnal, dan karenanya mere-
ka disebut sebagai gangguan biogenesis peroksisom. Pe-
roksisom secara normal ada pada semua sel selain dari eritrosit
matur. Peroksisom adalah organela subseluler yang dikeiilingi
oleh satu membran; sekurang-kurangnya 40 enzim yang telah
dilokalisasi pada peroksisom. Beberapa dari enzim ini diiibat-
kan dalam produksi dan pembusukan (dekomposisi) hidlogen
peroksida. Enzim lain disangkutkan dengan metabolisme lipid
dan asam amino. Kebanyakan enzim peroksisomal mula-mula
disintesis dalam bentuk maturnya pada poliribosom bebas dan
kemudian masuk sitoplasma clan diarahkan pada peroksiiom.
Tampak bahwa maifungsi mekanisme pemasukan enzim me-
rupakan kunci kelainan pada gangguan biogenesis peroksisom.
Pada gangguan kelompok 2, struktur peroksisom normal, dan
ada disfungsi enzim peroksismal tunggal. Mekanisme ganggu-
an kelompok 3 adalah kompleks dan kurang dipahami.
EPlDEMl0LOGI. Kecuali untuk adrenoleukodrstrofi terkait-
X, semua gangguan peroksisomal terdaftar pada Tabel 72- I
yang diwariskan sebagai ciri resesif autosom. Insiden gabung-
annya diperkirakan antara 1 dalam 25.000 dan 1 dalam
50.000. Semua ras terkena.
PATOLOG|. Tidak adanya atau menurunnya jumlah perok-
sisom merupakan tanda patognomonis gangguan biogenesis
peroksisom. Pada kebanyakan ganggiran ini, ada kantong
membran yang mengandung protein membran peroksisomal
integral tetapi tidak ada komplemen protein matriks nonnal;
ini disebut sebagai "hantu" peroksisom. Perubahan-perubahan
patologis diamati pada banyak organ. Keadaan ini ineliputi de-
fek yang berat dan khas pada migrasi neuron; sirosis hati mi-
kronoduler; kista ginjal, kondrodisplasia punktata; pengeruhan
kornea, katarak kongenital, glaukoma dan retinopati; penyakit
jantung kongenital; dan tanda-tanda dismorfik.
PATOGENESIS. Mungkin semua perubahan patologi adalah
akibat defek peroksisom. Enzim peroksisom multipel gagal

TABEL 72-1 Klasifikasi Gangguan Peroksisom

,:, ." . .i' Kc.lb bkl-.-ii::i ' E:'

-,,..::i,il:iitt:,:..'= I Kelortlpo,t
:"..
:.:: Kelompok 3
Peroksisorn berkurang atau tidak ada; Perokiiiom normal: defek saru enzim P;$ib-k+isnria6ii$lap.iln!,4ryali={.q.qryall
delek enzim multipel ,, Hifl $ati gd P,fif ,iid ;s'agrp-i a .

Sindrom Zellweger AdrenoleukodisFofi terkait-X ,ii

is.ptas'a:punktata,t zoq$lik
: .r, 'l$u,.+.d
Adlenoleukodistiofi neonarus Akatalasemia Sindrom seperli Zellweger
Penyakit Refsum i nlantil Hiperoksaluria tipe 1
Asidernn hi perpipekol at Def rsiensi 3-oksoasil-KoA thiolase
"sindrom pseu<io-ZellwegeC'
,D.efisiensi,;asilrKo oksidase ';;;;;;1::-:::
Defi siensi enzim bifungsional
Defisiensi dihidroksi aseion fosfat asetil
transrerase,
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid 451

TABEL 72-2 Kelainan Penemuan Laboratorium yang Lazirn pada bih dari 907o menunjukkan kegagalan pertumbuhan pasca-
Gangguan Biogenesis Peroksisom lahir. Tabel '/2-3 mendaftar kelainan klinis utama.
Tidak ada,per'okSiiom afau jumlahny,a, mEh,,,g h Penderita dengan adrenoleukodistrofi neonctlas, kadang
Katalase dalam sitosol kadang menunjukkan sedikit atau tidak menunjukkan tanda-
Sintesis ridak cukup dan kadar plasmalogen jaringan menurun tanda dismorfik. Serangan kejang neonatus sering terjadi. Ada
Ok1ioas1,,rie li s$ry$uf4alrdan ek:u.mnl abnormal tsam beberapa tingkat perkembangan psikomotor, retapi fungsi te-
tap pada kisaran retardasi berat atau sangat berat dan dapat re-
Oksi{g!,y..ane.,figak sryuma dan aliumulasi a$am fit$flfliid|'',,,,,,,,,,,,,,gani gresi sesudah umur 3-5 tahun, mungkin karena leukodistrofi
tung umur progresif. Beberapa penderita sekarang pada keadaan stabil,
Ddek,ryaa p''dnlpiiiffi as@*mak,dan akumulasi anfara
walaupun ada cacat pada dekade ke-3 atau ke-4. Hati membe-
ia,!a$
sar dan fungsi hepar terganggu, degenerasi pigmentaria retina,
Dei-ek pada rok$ida$i d:an'akffiulasi+affi flipib.,#dl$t
gslqljt*l !1l.qu$lll nt n l',
dan pendengaran terganggu hampir selalu ada. Fungsi adre-
nokorteks biasanya terganggu, tetapi penyakir Addison yang
jelas jarang. Kondroplasia punktata dan kista ginjal tidak ada.
Bayi dengan penyakit Rdfsum telah bertahan hidup sampai
dekade ke-2 atau lebih. Mereka mampu berjalan, walaupun
berfungsi pada gangguan kelompok 1. Tabel J2-2 mendaftar gaya berjalannya mungkin ataksik dan dasarnya lebar. Fungsi
reaksi tidak sempurna yang secara klinis bermakna. E,nzim- kognitif ada pada kisaran retardasi berat. Semua mengalami
enzim yang berkurang atau tidak ada disintesis secara nonnal kehilangan pendengaran sensori neural dan degenerasi pig-
tetapi didegradasi secara abnormal cepat, agaknya karena me- mentaria retina. Mereka mempunyai tanda-tanda dismorfi se-
reka tidak terproteksi di luar peroksisom. Tidak jelas bagai- dang yang dapat meliputi lipatan epikantus. jembatan hidung
mana fungsi peroksisom yang tidak sempurna menyebabkan datar, dan telinga letak-rendah. Hipotonia awal dan hati mem-
manifestasi patologis tersebar. besar dengan fungsi terganggu adaiah lazim. Kadar kolesterol
Mekanisme yang mengendalikan pemasukan enzirn perok-
sisomal tidak sepenuhnya dipahami, tetapi enzim tertentu telah
te,bukti mempunyai rangkaian spesifik yang diperlukan untuk *plfry- q&
sasaran yang tepat. Penelitian pelengkap telah membagi gang- 1W
'&
guan biogenesis ini menjadi 10 kelompok tersendiri. Mungkin t

setiap kelompok ini mewakili genotip berbeda, dan ini mem- r,.. .i&
beri kesan bahwa masuknya enzim peroksisomal dikendalikan ,{#
oleh sekurang-kurangnya enam mekanisme tersendiri. Mutasi
,G K--
-
-Eh
yang mengganggu pembentukan protein membran peroksiso- ffi-"
mal 35 kD (peroksisom menggabung faktor I) baru-baru ini te-
lah diperagakan pada salah satu dari kelompok pelengkap ini.
Orang tua penderita adalah heterozigot untuk mutasi ini. Pada
saat ini, merupakan satu-satunya gangguan peroksisomal
kelompok I dimana pembawa (carrier) dapat dikenali.
MANIFESTASI KLINIS (Gangguan Biogenesis peroksisom
[Kelompok l]). Tiga gangguan kelompok 1 menggambarkan
spektrum keparahan. Sindrom serebrohepatorenal Zellweger
adalah paling berat, penyakit refsum infantil paling kurang be-
rat dan adrenoleukodistrofi neonatus keparahannya sedang.
Perbedaan ini tidak definitif. Penelitian pelengkap telah me-
nunjukkan bahwa semua tiga fenotip ditemukan dalam satu
kelompok pelengkap besar, dan fenotip Zellweger digambar-
kan pada empat kelompok pelengkap kecil. Namun, agaknya
paling bij aksana mempertahankan penandaan sekarang sampai
dasar biokimia berbagai genotip ditentukan.
Bayi baru lahir dengan sindrom Zellweger menunjukkan
kelainan yang menonjol dan konsisten yang dengan mudah
dikenali. Dari kepentingan diagnostik sentral adalah penam-
pakan muka yang khas (dahi tinggi, celah palpebra tidak
miring, rigi
supraorbital hipoplastik, dan lipatan epikantus
lcb.12-21), kelemahan dan hipotonia berat, serangan kejang
neonatus, dan kelainan mata (katarak, glaukoma, pengeruhan
kornea, bintik Brushfieid, retinopati. pigmenter, dan displasia
Gambar 72-2. Enpat penderita dengan sindrom, serebrohepatorenal Zellwe-
saraf optik). Karena penampakan hipotonia dan "mongoloid",
ger. Perhatikan dahi yang tinggi, lipatan epikantus, dan hipoplasia krista su
kadang dicurigai sindrom Down pada bayi ini. Bayi dengan praorbital dan muka tengah (Atas kebaikan Hans Zellweger, M.D. Digunakan
sindrom Zellwegerjarang hidup lebih dari beberapa bulan. Le- dengan izrn ).
452 BAGIANX t Penyakit-Penyakit Metabolik

Tr\,tlEL 72-3 Kelainan Klinis Utama pada Sindrom Zellweger mendekan tulang tungkai proksimal, penutupan (cupping) me-
tafisis, dan osifikasi terganggu (lihat Gb. 12-38)" Tinggi, berat
dan lingkaran kepala ada di bawah persentil ke-3, dan anak
Kasttsry,ry'e
...,:Infor**pi, ,ans ya.. menderita retardasi mental berat. Perubahan kulit seperti pe-
Ada,,,,.,: rubahan-perubahan yang diamati pada eritroderma iktiosiforrn
Tnr.qxrtfl Fl
.

ada pada sekitar 25Vo penderita.

tm' go Jurn %
Defek Enzim Oksidasi Asam Lemak Peroksisomal Tersendiri
E*,|l',+itig$i s0 $3 58 :9ili: (Kelompok 2), Gangguan yang jarang ini meliputi defisiensi
Oks_iput ddHf 16 14 13 ,gl oksidase (pseudoneonatai adrgnoleukodistrofi), defisiensi 3-
Fontancla besar, sutura lebar 5:t 50 55 96 oksoasil-KoA thiolase (sindrom pseudo-Zellweger), dan de-
Krista orbita dangkal 33, 2,,,q, J-l 100
fisiensi enzim bifungsional. Secara klinis, gangguan ini me-
Jernbatan hidung rendah/lebar 2T 2il t3 r00
nyerupai gangguan biogenesis peroksisom dan dapat dibeda-
Epikantiis b:? 33 92
L:engkungq{'p.6.1arq f in$$i. "Qf.,t
37,,.:, 32 35. 95 kan hanya melalui pemeriksaan Iaboratorium"
Deformitas telinga luar 40,,. 35 rq $,2 PENEMUAN LABORATORIUIil. Ganggurm kelompok 1 mem-
Mikrognatia l8:.,.,. 16 ls 100 peragakan spektrum keiainan biokimia yang merupakan akibat
Lipatan kulit lehei berlebihan 13-:,,,, trl l3 ,1CIo
defek struktur peroksisom (Tabel 72-4'1. Tanda patognomonis
Bercak Brushfiel'l ,6:t:..;.1 ; 5 : 83.
adalah penyusutan jumlah atau tidak adanya peroksisom ber-
Kamrak/koinea keiuh 3.5=,.,,:l 3.0
isd sama dengan fungsi enzim peroksisom multipel yang tidak
Claukoma
l' ,'''' .
1
2::-:'ir:i1 I 58
:Pi
]

gpenfasi.,ieltihir.l#t1of ffi a1:.::, l-!.,11 ,i1[3 sempurna .

2$=ris0,
9,5.;=;83
.'.'.'.'.'.pllij:llrtas
'fli|.,:.'.i
!:'!,t',
t7:::=.t..68
7.F=ii.\lfi
1Sb{angan,kejmg lep.si 61,::+$$
.ffi af riall,p g jkgm.O;idf
i i;:,f5::::r::=9
rPe dengmiin tei$angglr
':i#;li'ii|il fi,
Nistagmus l:171 : 1)
Dari Heypan5 ll$4: Cerebro-hepato-renal (Zellweger) syndrom. Clinical and
biochentical consequences of peroxisomal disfunction. Thesis, University of
Ansterdam, 1984.
plasma dan lipoprotein densitas tinggi dan rendah sering cu-
kup menurun. Kondrodisplasia punktata dan kista korteks gin-
jal tidak ada. Pemeriksaan pascamati telah dilakukan hanya
pada satu anak dengan penyakit Refsum infantil, yang mening-
gal pada usia 12 tahun. Ini menunjukkan sirosis hati mikro-
noduler dan adrenal hipoplastik kecil. Otak tidak menunjukkan
malfonnasi kecuali hipoplasi berat lapisan granula serebeller
dan lokasi ektopik sel Purkinye dalam lapisan molekuler. Wa-
laupun laporan awal menunjukkan jumlah laki-laki lebih be-
sar, cara pewarisannya mungkin resesif autosom.
Penandaan asidemia hiperpipekolat diterapkan pada empat
penderita yang selanjutnya menunjukkan pengurangan atau ti-
dak ada peroksisom, tetapi karena keadaan ini sama dengan
sindrom Zellw ege.r atau adrenoleukodistrofi neonatus, ganggu-
an ini tidak lagi diklasifikasi sebagai fenotip tersendiri.
Kelainan Peroksisom Secara Struhural dan Enzim yang Ti-
dak Sempurna (Kelompok 3). Kondrodisplasia punktata rhi'
zomelik (rhizomelic chondrodysplasia punctata tRCDPI)
ditandai dengan adanya fokus titik kalsifikasi dalam kartilago
hialin dan dihubungkan dengan cebol (dwarfing), katarak
(72V0), dan malformasi multipel karena kontraktur. Korpus
vertebra mempunyai celah korona yang terisi dengan kartilago
yang adalah akibat dari penghentian embrional. Perawakan
pendek yang tidak seimbang mengenai bagian-bagian proksi-
mal tungkai (.Gb. 72-3A). Kelainan radiologi terdiri atas
6 .,4$
tt. Pada gangguan kelompok 2 ada defek pada satu enzim
,xlA
p.4 i,99, peroksisom; lignoseroil-KoA ligase pada adrenoleukodistrofi
26 loo terkait-X; alanin:glioksilat aminotransferase pada hiperoksalu-
0 56 ,F'8, ria tipe 1; katalase dalam akatalasemia; dan asil-KoA oksida-
?4 se, enzim bifungsional, atau 3-oksoasil-KoA thiolase, masing-
,96
?6.
1qq. masing pada tiga gangguan yang diuraikan baru-baru ini di-
)ti :;92
mana satu enzim peroksisomal B-oksidase gagal berfungsi. Pa-
#$ ffi da penyakit Refsum "dewasa", ada defek asam fitanat oksi-
i19,, ru
,60 ,,..
dase.
Gangguan kelompok 3 (RCDP) menunjukkan tiga kelainan
biokimia: (1) kapasitas mengoksidasi asam fitanat terganggu,
(2) kapasitas mensintesis piasmalogen terganggu, dan (3) ga-
gal memproses enzim peroksisomal thiolase sehingga ia ber-
ada dalam bentuk prekursor bukannya bentuk matur. Tiga de-
fek ini juga merupakan tanda gangguan kelompok 1. RCDP
berbeda dari gangguan kelompok 1 dalam hal struktur peroksi-
somnya utuh, serta oksidasi asam lemak rantai amat panjang
dan asam pipekolat tidak terganggu.
Sindrom seperti-Zellweger digambarkan pada satu kasus,
mempunyai tanda-tanda fisik yang menyerupai tanda-tanda
sindrom Zellweger dan <lefisiensi enzim peroksisom multipel;
peroksisom hati mempunyai struktur normal.
DIAGNOSIS. Sekarang ada beberapa u.li laboratorium non-
invasif yang memungkinkan diagnosis gangguan peroksisomal
tepat dan awal (lihat Tabel 12-4). Unruk kiinisi, keputusan
utama adalah ketika meminta uji ini. Tantangan utama pada
gangguan keiompok 1 adalah untuk membedakannya dari va-
riasi besar keadaan lain yang dapat menyebabkan hipotonia.
serangan kejang, gagal tumbuh, atau tanda-tanda dismorfi.
Klinisi yang berpengalaman dapat dengan cepat mengenali
sindrom Zellweger klasik dengan manifestasi klinisnya. Na-
mun, penderita kelompok 1 sering tidak menunjukkan spek-
trum penyakit klinis yang sepenuhnya dan dapat dikenali
hanya dengan pemeriksaan laboratorium. Tanda-tanda klinis
yang dapat berperan sebagai petunjuk untuk pemeriksaan di-
agnostik ini meliputi: retardasi psikomotor berat; kelemahan
dan hipotonia; tanda-tanda dismorfi; serangan kejang neona-
tus; retinopati, glaukoma, atau katarak; defisit pendengaran:
pe- hati yang membesar dan fungsi hati ya.ng terganggll; dan kon-
 72 I Defek pada Metabolisme LiPid
drodisplasia punktata. Adanya gabungan satu atau lebih dari
kelainan ini menambah kemungkinan diagnosis ini.
Penderita dengan defek oksidasi asam lemak peroksisomal
sa.ja (keiompok 2) menyerupai penderita dengan gangguan
kelompok 1 dan dapat dideteksi dengan memperagakan kadar
asam lemak rantai amat panjang yang sangat tinggi.
Penderita dengan RCDP harus dibedakan dari penderita
dengan penyebab kondrodisplasia punktata lain. Disamping
embliopati warfarin dan sindrom Zellweger, gangguan ini me-
liputi bentuk kondrodisplasia punktata dominan autosom yang
lebih ririgan (Sindront Conratli-Hutrentnnn) yang ditandai de-
ngan ketahanan hidup yang lebih lama, tidak ada pemendekan
tungkai ber"at, dan biasanya intelek utuh, bentuk doninan
terkait-X, dan bentuk resesif terkait-X yang disertai dengan
penghilangan bagian terminal lengan pendek kromosom X.
RCDP dicurigai secara klinis karena tungkai pendek, retardasi
psikomotor, dan iktiosis. Uji laboratorium yang paling menen-
rukan adalah peragaan kadar plasmalogen yang sangat rendah
dalam sei darah merah dan kapasitas rnensintesis plasmalogen
pz,.la biakan fibroblas kulit terganggu. Defek biokimia ini tidak
ada pada kondlodisplasia punktatajenis lain.
KOMPLIKASI. Penderita dengan sindrorn serebrohepatore-
nal Zellwegel menderita banyak kecacatan yang melibatkan
tonus otot, penelanan, kelainan jantung, penyakit hati, dan se-
rangan kejang. Keadaan ini diobati secara simtotnatik, tetapi
prognosisnya jelek, dan kebanyakan penderita meninggai sela-
ma usia beberapa bulan pertama.
PENCEGAHAN. Lihat pada seksi di belakang, Nasehat Ge-
netik.
PENGOBATAN. Karena keserbaragaman dan parahnya de-
fisit, hanya dianjurkan perawatan pendukung dan simtomatik
dianjurkan pada penderita dengan sindrom Zellweger,klasik.
Untuk penderita dengan varian yang agak lebih ringan, keber-
453
Gambar 72-3. A, Bayi baru lahir dengan RCDP. Perhatikan pe-
mendekan tungkai proksimal yang berat, depresi jembatan
hidung, hipertelorisme dan lesi sisik kulit tersebarluas. B, Per-
hatikan pemendekan humerus yang nyata dan bintik-bintik epi-
fisis pada sendi bahu dan sendi siku (Atas kebaikan John P.
Dorst, M.D., John Hopkins Hospital).
hasiian yang besar telah dicapai dengan intervensi awal multi-
disiplin, termasuk terapi fisik dan kerja, bantuan alat pende-
ngar, komunikasi alternatif, nutrisi, dan dukungan pada orang
tua. Walaupun kebanyakan penderita terus berfungsi pada ki-
saran retardasi yang sangat berat atau berat, beberapa ada pe-
nambahan yang berrnakna dalam ketrampilan menolong diri-
nya, dan beberapa sekarang ada dalam kondisi stabil pada
umur belasan atau bahkan awal 20 tahun.
Beberapa penelitian eksperimental sekarang sedang dilak-
sanakan untuk menguji strategi yang membedakan beberapa
kelainan biokimia sekunder. Uji ini meliputi: (1) pernberian
oral asam kolat dan asam kenodeoksikolat dalam dosis 100-
250 mgl24 jam, dengan tujuan mengurangi kadar antara asam
empedu yang agaknya toksik; (2) pemberian etil ester asam
dokosaheksaenoat 200-250 mg/ 24 jam peroral, kalena kadar
asam lemak poliunsaturated yang secara bioiogis penting ini
menul'un dalam pJasma dan otak penderita dengzin sindrom
Zellweger; dan (3) pemberian oral plasmalogen dalam bentuk
batil alkohoi 5-10 mg/kg/24 jam dalam dosis terbagi 3-5.
Cara-cara lain meliputi pembatasan masukan asam fitanat. Se-
mentara cara-cara ini mengkoreksi, paling tidak sebagian, be-
berapa kelainan biokimia yang disertai dengan gangguan
biogenesis peroksisomal, sekarang belum ditegakkan apakah
cara-cara ini bermanfaat secara klinis.
NASEHAT GENETIK. Semua gangguan peroksisom dapat
didiagnosis secara prenatal pada trimester pertama atau kedua,
kecuali untuk hiperoksaluria tipe I. Uji yang digunakan adalah
serupa dengan uji yang diuraikan pada diagnosis pascalahir
(lihat Tabel 12-4) dan menggunakan sampel villus korion atau
amniosit. Lebih dari 300 kehamilan telah dipantau, dan lebih
dari 60 janin yang terkena telah diidentifikasi sedemikian jauh
tanpa kesalahan diagnostik. Karena 25% rtslko yang beruiang,
pasangan yang sebelumnya telah mernpunyai anak yang ter-
kena harus dinasehati mengenai adanya diagnosis prenatal.
 454 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

TABEL 72-4 Gangguan Peroksisomal: Pemeriksaan Biokimia Diag- Shimozawa N, Tsukamoto T, Suzuki Y, et al: A human gene responsible for
nostik Zellweger syndrome that affects peroxisome assembly. Science 255:l 132.
1992.
P..e.n d f{ Pamefiil{shsh Fediiiliian
Galigguan bio$etreqir Flasma VLCFA :
ADRENOLEUKODTSTROFT (TER KA|T-X)
p#oksi.som:'$iF ii Asarn pipekolar
. drorn Zellweger, Asam fitanat
::,, ::::::.-.:t1..:::::1t1 Adrenoleukodistrofi (ALD) terkait-X merupakan gangguan
',;drb$oieukodis-" A*am enpodu, ,; :r::,::::,;',r
' yang ditentukan secara genetik yang dihubungkan dengan aku-
trofi nebnatus,iie:. Pl.aq,,rya)logen I,,:
4,y,,+\iq Ref,qUnr Eri sit , , Sirrffi is,pla$nrdlogen,
I,
mulasi asam lemak rantai amat panjang dan disfungsi progre-
fitlrobtas! .Lokalig?tirsuhs-elqle1i:, sif korteks adrenal dan sistem saraf substansi putih.
,.infantlil asidemia
I hipeip'ip*olat:-,,,,, atatnie ETIOLOGI. Kelainan biokrmia utama adalah akumulai ja-
liemitigot,A D Flasmafiritfbsit
,
'i
VffiFet,i,,,,,...,t,,
i
ringan asam lemak rantai amat panjang jenuh. Asam lemak ini
i
, terkait:X .,,,,: rFjbrcbles VLCFA. tidak dicabang dengan rantai panjang karbon 24 atau lebih.
, r
,ii. ..r,,,1
;,-.-:::::.
Hetg,roeigot l-D;,,ij, P:lasma '-:..,r VLCfA Kelebihan asam heksakosanoat (C26:0) merupakan tanda khas
, te,rkait-X Fib as ,=,
,

vLaFA
: : -' dan paling mencolok. Akumulai asam lemak ini adalah karena
:.t:::'' l::::'':::.:a::::a::'::::::::,=,i :,
I i ,1,,,,:,,1:l', -9NAD u kekurangan kapasitas untuk mendegradasi mereka yang diten-
ondloplasia plnk;, ;.,
K
rhizomelift
liiili.
ljniroslt
Asam fitanat
Plasmalo$en
tukan secara genetik, suatu fungsi yang secara normal dilaku-
kan dalam peroksisom. Defek biokimia utama tampak meli,
itat1 i :.:: ;:a;:.:)
: ,.,.=.,.,'=-t'.ji
Fibioblasr:i , Sintesis piasmalogen batkan fungsi peroksisom lignoseroil KoA ligase yang rer.-
..:."
De$radasi def
'i'ru, ,Riil
i iiiii VLCFA
P,lasitran
OksiOasi asim fitanat
I.
ganggu, enzim yang mengkatalisis pembentukan derivat koen-
.LrlrL
zim A asam lemak rantai amat panjang. Defek gena me-
VI-CFa.mUmi=..,: nrup,,lii'-=." Vr.Cpa
nyebabkan defek pada pembentukan protein membran perok-
OksidBii vLQF$:1f !rij,1 sisom, yang dihipotesiskan perlu untuk memasukkan lignose-
f*unotrf ot otri" ,
roil KoA ligase ke dalam peroksisom. Gena ini telah dipetakan
"orim
dasi asam lemak
perokiisomal pada Xq28.
Hiperoksaluiia, Urin,. ,.:.':.
Asam organik
EPIDEMIOLOGI. Kaitan X relah diperkuat dengan analisis
::,
F{ati lebih dari 900 keluarga. Semua ras terkena. Insiden diperki-
,"tiP,e f ,,,.ti, Aknin: GlioksiJar amino
rakan berada antara 1 dalam 20.000 dan 1 dalam 50.000. Ber-
transfeiase biopsi hati
,, ,t,4, perkutan bagai fenotip serin_q terjadi pada anggota dari keluarga yang
Akatalasetnia , Eritiasit Katai[ee ,-:.: il il. '-, '. '. sama.
PATOLOGI. Inklusi sitoplasma lameler khas dapat dipera-
VLCI-A = usant lennk fttntoi amat panjung (r'ery lplg chain lAtD, acid.t): gakan dengan mikroskop elektron dalam sel adrenokorteks, sel
[iritrosLt = sel durah mera.h; ALD = udrenoleukodistroli. Leydig testikular, dan makrofag sistem saraf. Inklusi ini
mungkin teldiri dari esterifikasi kolesterol dengan asam iemak
lantai amat panjang. Inklusi ini paling mencolok dalam sel
Kecuali untuk adrenoleukodistrofi terkailX. tidak ada teknik zona fasikulata korteks adrenal, yang mula-muia di-gernbung_
untuk identi[ikasi hctcrozigot. kan dengan lipid dan kemudian atrofi.
Sistem saraf penderita dengan ALD masa anak menunjuk_
Brul S, Westerveld A. Strijland A, et al: Genetic heterogeneity in the
kan lesi demielinasi akut dan secara relatif simetris yang meli-
cerebrohepato-renal (Zellweger) syndrome and other inherited disorders batkan daerah-daerah parieto-oksipital yang paling berar"
with a generahzed irnpairment of peroxisomal functions: A study using Disamping pemecahan mieiin, ada infiltrasi perivaskuler lim-
complementation analysis. J Clin Invest 81:1710, 1988.
fbsit yang menyerupai infiitrasi yang ditemukan parla sklerosis
Budden SS, Kennaway NG, Buist NRM. et al: Dysn.rorphic syndrome rvtth
phytanic acid oxidase deficiency, abnormal very long chain fatty acids, and multipel. Kebanyakan jaringan lain adalah utuh. Jumlah dan
ptpecolic acidcmia: Studies in four children. J Pediatr 108:33, 1986. struktur peroksisom normal.
Danpure CJ, Jennings PR, Watts RW: Enzymclogical diagnosis of primary
PATOGENESIS. Disfungsi adrenal mungkn merupakan
hyperoxaluria type I by lneasurement of hepatic alanine:glyoxylate amino-
transferase activity. Lancet I :289. I 987. akibat langsung akumulasi asam lemak rantai amat panjang.
Hoefler G. Hoefler S, Watkins PA, ct al: Biochernical abnormalities in rhi, Sel-sel dalam zona fasikulata digembungkan dengan lipid ab-
zornelic chondrodysplasia punctata. J Pediatr 1 12:726. 1988. normal. Esterifikasi kolesterol dengan asam lemak rantai amal
Kelley RJ, Datta NS, Dobyns WB, et al; Neonaral adrenoleukodysrrophy: New
panjang adalah secara relatif resisten terhadap kolesterol ester
cases, biochemical studies and differentiation from Zellweger and related
peroxisomai polydystrophy syndromes. Am J Med Genet 23:869, 1986. hidrolase yang dirangsang-ACTH; dan ini membatasi kapasi_
Martinez M, Pincda M, Vidal R, et al: Docosahexaenoic acid: A new thera, tas mengubah kolesterol steroid yang aktif secara endokri_
peutic approach to peroxisomal patients. Experience with two cases. Neu- nologi. Lagipula, kelebihan C26:O menaikkan viskositas
rology 43:1389, 1993.
membran plasma, dan ini selanjutnya dapat mengganggu re_
Moser AE, Singh l, Brown FR III, et al: The cerebro-hepato-renal (Zellweger)
syndrome: Incrcased levels and impaired degradation of very long chain septor dan fungsi-fungsi seluler lain.
fatty acids and their use in prenatal diagnosis. N Engl J Med 310:ll.l1, Tidak ada korelasi antara keparahan lesi sistem saraf clan
l 984. defek biokimia atau antara tingkat keterlibatan adrenal dan
Moser HW: Peroxisomal diseases. il. LA Ilarncs (ed): Advances in Pediat-
tingkat keterlibatan sistem saraf. Sepertiga penderita atau lebih
rics, Vol. 36. Chrcago, Year Book Medical Publishers, 1989, pp 1-38.
Setchell KDR, Bragetri P, Zimmer,Nechemias L, et al: Oral bile acid treat- dengan adrenoleukodistrofi adalah bebas dari keterlibatan
ment and the patrent with Zellweger syndronre. Hepatology l5:198, I992. saraf atau berkembang-kecacatan lebih rin-ean pada masa de_
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid
wasa. Dengan demikian, keterlibatan sistem saraf tergantung
pada beberapa faktor atau faktor-faktor disamping kelebihan
asam lemak rantai amat panjang. Keadaan ini meliputi reaksi
autoimun atau reaksi yang diperantarai sitokin yang dipicu da-
lam beberapa hal oleh akumulasi abnormal asam lemak rantai
amat panjang. Faktor alfa nekrosis tumor memainkan peran
pada respons radang dan keparahan respons dapat diatur oleh
gena pengubah autosom.
MANIFESTASI KLlNlS. Ada tujuh fenotip yang relatif ber-
beda, tiga darinya ada pada masa bayi dengan gejala-gejala
dan tanda-tanda. Pada semua perkembangan fenotip ini biasa-
nya normal selama 3-4 tahun pertama. Juga lihat Bab 552.3.
Pada bentuk ALD serebral masa anak, gejala-gejala mula-
rnula dilaporkan paling sering antara umur 4 dan 8 tahun, pa-
ling awal umur 2 tahun. Manifestasi awal yang paling lazim
adalah hiperaktivitas, yang sering terkelirukan dengan ganggu-
an defisit perhatian, dan penjelekan kemampuan sekolah pada
anak yang sebelumnya merupakan pelajar yang baik. Diskri-
minasi pendengaran sering terganggu, walaupun persepsi nada
terlindungi. Kelainan ini dapat dibuktikan dengan kesukaran
dalam rnenggunakan telepon dan kemampuan pada uji inte-
legensi pada hal-hal yang disajikan secara lisan (verbal).
Orientasi ruang sering terganggu. Gejala awal yang lain adalah
gangguan penglihatan, ataksia, tulisan tangan jelek, serangan
kejang, dan strabismus. Gangguan penglihatan sering karena
keterlibatan korteks serebri, yang menyebabkan kapasitas
penglihatan bervariasi dan agaknya tidak konsisten. Serangan
kejang terjadi pada hampir semua penderita dan dapat meng-
gan-rbarkan manifestasi pertama penyakit. Beberapa penderita
datang dengan kenaikan tekanan intrakranial atau dengan lesi
massa unilateral. Gangguan respons kortisol terhadap rang-
sangan ACTH ada pada 857o penderita, dan hiperpigmentasi
lingan sering dilaporkan. Namun, pada kebanyakan penderita
dengan fenotip disfungsi adrenal ini dikenali hanya sesudah
keadaan didiagnosis karena gejala-gejala serebral. Adrenoleu-
kodistrofi serebral masa anak cenderung menjelek dengan ce-
pat dengan semakin bertambahnya spastisitas dan paralisis,
kehilangan penglihatan dan pendengaran, dan kehilangan ke-
mampuan bicara atau menelan. Rata-rata interval antara gejala
neurologis pertama dan penampakan status vegetatif adalah
1,9 + 2 tahun. Penderita dapat berlanjut pada penampakan
status vegetatif ini selama l0 tahun atau lebih.
ALD remaja menandai penderita yang mengembangkan
gejala-gejala neurologis antara umur 10 dan 21 tahun. Mani-
festasinya menyerupai manif'estasi ALD serebral masa anak
kecuali bahwa penjelekannya lebih lambat.
Adrenomieloneuropati mula-mula bermanifestasi pada re-
maia akhir atau masa dewasa sebagai paraparesis progresif ka-
rena degenerasi saluran-panjang pada medula spinalis. Sekitar
setengah penderita juga mengalami keterlibatan substansia pu-
tih otak.
Fenotip "Addison satu-satunya" merupakan keadaan yang
penting dan kurang terdiagnosis. Penelitian di negara maju, di-
mana tuberkulosis tidak lagi merupakan penyebab yang lazim,
memberi kesan bahwa sebanyak 40o/o pendertta laki-laki de-
ngan penyakit Addison mempunyai cacat ALD biokimia. Ba-
nyak dari penderita ini mempunyai sistem neurologis utuh,
sedang yang lain mempunyai tanda-tanda neurologis yang ti-
455
dak kentara. Pada masa dewasa banyak berkembang adreno-
mieloneuropati.
Istilah ALD pragejaLa dipakai pada anak laki-laki sarnpai
dengan umur 10 tahun yang menderita defek ALD biokimia
tetapi bebas dari gangguan neurologis atau endokrin. Anak
laki-laki pada golongan ini yang berumur 10 tahun atau lebih
dirujuk sebagai tidak bergejala. Beberapa orang dengan defek
ALD biokimia yang merupakan keluarga dekat penderita yang
terkena secara klinis dengan ALD tetap tidak bergejala bahkan
pada dekade ke-6 atau ke-7.
Sekitar 20-30V0 heterozigot wanita berkembang sindrom
yang menyerupai adrenomieloneuropati tetapi lebih ringan dan
mulai lebih lambat. Insufisiensi adrenal amat jarang.
TANDA-TANDA LABORATORIUM. Asam Lemak Rantai Amat
Panjang. Tanda laboratorium yang paling spesifik dan paling
penting adalah peragaan asam lemak rantai amat panjang de-
ngan kadar yang sangat tinggi dalam plasma, sel darah merah,
atau biakan fibroblas kulit. Uji harus dilakukpn dalam labora-
torium yang mempunyai pengalaman dengan prosedur khusus
ini. Hasil positif diperoleh pada semua penderita laki-laki de-
ngan ALD terkait-X dan pada sekitar 85Vo wanita penyandang
AT.D terkait-X.
Tomografi Komputasi (CT) dan Pencitraan Resonansi Mag-
netik (MRl). Penderita dengan ALD serebral masa anak atar,
ALD masa remaja menunjukkan lesi substansia putih otak
yang khas berkenaan dengan lokasi dan pelemahan gambaran
pada CT atau MRL Pada 80Vo penderita lesinya adaiah si-
metris dan melibatkan substansia putih periventrikuler pada
lobus parietalis posterior dan oksipital. Sken CT nonkontras
menunjukkan hipodensitas bilateral pada lokasi. Kekhasan ke
dua, diamati pascainjeksi intravena bahan kontras, merupakan
peragaan kalung bahan kontras yang terakumulasi berdekatan
dan sebelah anterior lesi hipodens posterior (Gb 72-4A). Zone
ini sesuai dengan zone infiltrasi limfosit perivaskuler kuat di-
mana sawar darah otak pecah. Pada 12% penderita lesi awal
adalah frontal. Dapat terjadi lesi unilateral yang menghasilkan
pengaruh massa yang memberi kesan tumor otak. MRI mem-
beri gambaran substansia putih normal dan abnormal yang le-
bih jelas daripada CT dan dapat memperagakan kelainan yang
tidak terlihat dengan CT (lihat Gb."l2-48).
Fungsi Adrenal Terganggu. Lebih dari 85% penderita de-
ngan bentuk ALD, masa anak. mengalami kenaikan kadar
ACTH dalam plasma dan kenaikan subnormal kadar kortisol
dalam plasma pascainjeksi intravena 250 1:,9 ACTH1 z+ (Cor-
trosyn).
DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING. Manifestasi paling
awal ALD serebral masa anak adalah sukar dibedakan dari
gangguan defisit perhatian atau ketidakmampuan belajar yang
jauh lebih lazim. Penjelekan cepat, tanda-tanda demensia, atau
kesukaran dalarn membedakan pendengaran memberi kesan
ALD. Bahkan pada stadium awal CT atau MRI dapat menun-
jukkan perubahan-perubahan abnormal yang jelas. Namun,
leukodistrofi lain atau sklerosis multipel, menyerupai tanda-
tanda radiografi ini. Diagnosis definitif tergantung pada pera-
gaan kelebihan asam lemak rantai amat panjang, yang terjadi
hanya pada ALD terkairX dan gangguan peroksisom. Yang
terakhir ini dapat dibedakan dari ALD terkairX oleh penya-
jian klinisnya selama masa neonatus.
456 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

Gambar 72-4. A, Kelainan CT yang diperkuat-kontras pada ALD dengan lokasi parieto-oksipital khas, menunjukkan zone
inaktif hipodens bilateral simetris (Ho). Penguatan aktif zone hipodensitas perifer dibatasi oleh panah. Bandingkan zone hipo-
dens anterior (ujung paruth) dengan MRI. CC = korpus kallosum (Dari Kumar et al, 1987, dengan izin.). B, MRI dari penderita
dan area yang sarna yang ditunjukkan dengan skenning CT. Citra MRI-yang diberati-T2 menunjukkan isyarat intensiias-tinggi
substansia putih parieto-oksipital sangat terang. Keterlibatan subkorteks lebih baik diidentifikasi pada MRI. pemisahan zone
aktif dapat dinilai lebih baik dengan skenning CT, karena zone inaktif maupun aktif terlihat pada daerah sinyal{inggi pada
MRI. Namun, diduga bahwa pemisahan besar tersebut yang dihasilkan oleh CT akan juga dapat diperagakan bila penguatan
IV (penguatan paramagnetik) tersedia dengan mudah. Perhatikan keterlibatan hipodens skenning CT pada,4 dibandingkan de-
ngan iesi yang sembuh dengan baik pada MRI pada B (Dari Kumar et al; Adrenoleukodistrophy: Correlating MR imaging
with CT. Radiology 165:491, 198'1).

Bentuk-bentuk ALD serebral dapat muncul dengan kenai-
kan tekanan intraklanial dan lesi massa unilateral. Ini telah
disaiahdiagnosiskan sebagai glioma, bahkan sesudah biopsi
otak, dan beberapa penderita telah mendapat radioterapi sebe-
lum dibuat diagnosis yang benar. Pengukuran asam lemak r:an-
tai arnat panjang daiam plasma atau spesimen biopsi otak
adalah uji banding yang paling dapat dipercaya.
ALD serebral remaja atau oran,q dewasa dapat dirancukan
dengan gangguan psikiatri, epilepsi, atau gangguan demensia.
Pegangan utama untuk diagnosis ALD mungkin adalah pera-
gaan lesi substansia pudh dengan CT atau MRI; pemeriksaan
asam Iemak rantai amat panjang akan merupakan konfirmasi.
ALD tidak dapat dibedakan secara klinis dari bentuk-
bentuk lain penyakit Addison, dan dianjurkan agar pemeriksa-
an kadar asam lemak rantai amat panjang dilakukan pada se-
mua penderita laki-laki dengan penyakit Addison. Penderita
ALD hampir tidak pernah mempunyai antibodi terhadap ja-
ringan adrenal dalam plasmanya.
KOMPLIKASI. Komplikasi yang dapat dihindari adalah ke-
jadian insufisiensi adrenal. Masalah yang paling sukar adalah
masalah-masalah yang terkait dengan tirah baring, kontraktur,
koma, dan gangguan penelanan. Komplikasi lain melibatkan
gang-suan perilaku dan jejas yang terkait dengan defek orien-
tasi ruang, penglihatan dan pendengaran terganggu. serta se-
mngun
^ejang.
PENGOBATAN. Pengobatan steroid untuk insufisiensi adre-
nal atau hipofungsi adrenokorteks adalah efektif (lihat Bab
528). Fungsi adrenal harus diuji secara periodik dengan inter_
val minimum I rahun.
Gangguan perilaku dan neurologis progresif yang rerkair
dengan bentuk ALD masa anak sangat menyulitkan keluarga
untuk mengatasinya. Penderita ALD memerlukan pembentuk-
an program manajemen komprehensif dan kemitraan antara
keluarga, dokter, staf perawat yang merawat, penguasa seko-
lal-r, dan penasehat. Lagipula, kelompok pendukung orang tua
sering membantu*. Komunikasi dengan penguasa sekolah ada,
lah penting karena di bawah kerentuan Hukurn publik 94-142
anak dengan ALD memenuhi syarat untuk pelayanan khusus
sebagai "ferganggu kesehatan lain" atau "multihandicapped,'
Tergantung kecepatan penjelekan penyakit, kebutuhan khusus
dapat berkisar dari tingkat sumber pelayanan yang relatif ren-
dah dalam program sekolah reguler sampai program penga-
jaran di rumah dan di rumah sakit untuk anak yang tidak ber-
gerak.
Tantangan manajemen bervariasi menurut stadium penya-
kit. Stadium awal ditandai dengan perubahan-perubahan yang
tidak kentara dalam sikap, perilaku, dan lama perhatian. Nase-
hat dan komunikasi dengan penguasa sekolah sangat penting.
Perubahan dalam siklus tidur-bangun dapat berguna dengan
penggunaan sedatif yang bijaksana pada malam hari seperti
*United Leukodystrophy Foundation, 2304 Highland
Drive. Sycarnore, IL
60 I 78.
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid
kloralhidrat (10-50 mg/kg), pentobarbitol (5 mg/kg) atau
difenhidramin (2-3 mg/kg).
Bila leukodistrofi menjelek, pengaturan tonus otot dan du-
kungan fungsi otot bulber sangat memprihatinkan. Baklofen
dalam dosis yang bertahap semakin tinggi (5 mg dua kali se-
hari sampai 25 mg 4 kali sehari) merupakan agen farmakologi
yang paling efektif untuk pengobatan spasme nyeri otot episo-
dik akut. Agen lain dapat juga digunakan, dengan hati-hati me-
mantau kejadian efek samping dan interaksi obat. Ketika
leukodistrofi menjelek, pengendalian otot bulber hilang. Wa-
laupun pada mulanya hal ini dapat ditatalaksana dengan me-
ngubah diet menjadi lunak dan makanan sup kental, keba-
nyakan penderita akhirnya memerlukan pipa nasogastrik atau
prosedur bedah seperti gastrostomi atau esofagostomi lateral.
Sekurang-kurangnya sepertiga penderita mengalami kejang-
kejang setempat atau menyeluruh, yang biasanya berespons
dengan mudah pada obat-obat antikonvulsi baku.
Beberapa pendekatan terapeutik spesifik ada dalam peneli-
tian. Kadar plasma C26:O dapat dinormalisasi dalam 4 minggu
dengan pemberian minyak yang mengandung asam lemak
tunggal tidak jenuh (monounsaturated) bersama dengan pem-
batasan diet asam lemak jenuh rantai amat panjang. Minyak
yang digunakan paling sering (uga disebut sebagai minyak
Lorenzo) adalah campuran 4:I gliseril trioleat dan gliseril trie-
rukat. Asam erukat (22'.1 n-9) merupakan komponen'aktif dari
yang terakhir. Minyak ini tampak bekerja dengan menurunkan
kecepatan sintesis asam lemak rantai amat panjang jenuh en-
dogen. Sementara pengaruh biokimia pada kadar C26:O
plasma sangat nyata, dan menimbulkan harapan bahwa ini da-
pat membawa pada manfaat klinis, pengalaman umum telah
ada bahwa terapi ini tidak mengubah frekuensi penjelekan
neurologis pada otak atau bentuk ALD adrenomieloneuropati
masa anak. Agaknya memberi harapan, tetapi sekarang belum
terbukti, bukti bahwa pemberian minyak sebelum perkem-
bangan gejala-gejala neurologis mengurangi frekuensi dan ke-
parahan kecacatan neurologis dikemudian. Sementara inter-
pretasi data pada penderita tidak bergejala memerlukan peme-
riksaan tambahan, dianjurkan pada saat ini bahwa penderita
ALD tidak bergejala neurologis ditempatkan pada regimen
diet sebagai bagian dari trial terapeutik yang sedang berlang-
sung. Pengurangan sedang pada jumlah trombosit diamati
pada 40Vo penderita pada regimen diet ini dan diperlukan
pengawasan medik yang cermat.
Transplantasi sumsum tulang (TST) merupakan terapi yang
paling efektif pada ALD terkait-X, tetapi penerapannya harus
dinertimbangkan dengan sangat hati-hati. Indikasi utama ada-
lah pada laki-laki dengan keterLibatan otak yang bermakna te-
tapi ringan yang untuknya tersedia donor dengan uji silang
HLA baik. Keterlibatan otak bermakna tetapi ringan dipikir-
kan ada jika kelainan MRI khas ALD digabung dengan defisit
sedang pada penglihatan atau proses pendengaran atau me-
mori/belajar, yang terbukti diketahui terkait dengan ALD, atau
jika terdapat bukti adanya disfungsi motorik penglihatan atau
pendengaran. Pada keadaan ini TST tidak hanya menstabilkan
perjalanan penyakit tetapi pada beberapa penderita telah mem-
bawa pada pembalikan abnormalitas. Kesan kami bahwa pe-
nyakit hospes versus cangkok berat tidak'hanya terkait dengan
mortalitas yang diharapkan lebih tinggi, tetapi juga memba-
hayakan peluang manfaat neurologis. Data pendahuluan, tetapi
457
belum sepenuhnya dikonfirmasi, memberi kesan terapi diet se-
belum cangkok (seperti diuraikan sebelumnya) mengurangi
risiko morbiditas dan mortalitas akibat cangkok. Karena TST
disertai dengan mortalitas l0-20Vo, bahkan pada lingkungan
yang baik, cangkok ini tidak dianjurkan pada penderita yang
tidak mempunyai bukti adanya keterlibatan otak atau yang
menderita keterlibatan otak ringan yang nonprogresif (lihat
Bab 132). Bahkan tanpa terapi, lebih dari setengah penderita
dengan kelainan ALD biokimia tidak "ditakdirkan" untuk ber-
kembang bentuk penyakit berat. Sementara sebagian besar
penderita ini akan berkembang adrenomieloneuropati pada
masa dewasa, dan walaupun ini dapat merupakan penyakit
yang menimbulkan kecacatan berat, banyak dari penderita ini
telah hidup produktif dan beberapa telah bertahan hidup pada
dekade ke-8. Lagipula, pengalaman pendahuluan memberi ke-
san bahwa terapi diet yang diberikan pada penderita yang ti-
dak bergejala secara neurologis mengurangi frekuensi dan
keparahan kecacatan neurologis berikutnya, dan terapi bentuk
lain ada dalam pertimbangan, sehingga risiko yang terkait de-
ngan TST tidak tampak terjamin pada keadaan ini. TST juga
tidak dianjurkan pada penderita dengan gangguan kognitif,
motorik atau penglihatan berat. Tidak hanya prosedur telah ti-
dak bermanfaat tetapi prosedur ini dapat mempercepat angka
penjelekan neurologis.
Praktek kita sekarang untuk menganjurkan terapi diet pada
semua orang dengan kelainan ALD biokimia yang tidak ber-
gejala atau mempunyai fenotip "satu-satunya Addison". Peme-
riksaan neurologis dan neuropsikologi dan MRI dilakukan
pada umur 6-12 bulan agar memastikan bahwa jendela kesem-
patan TST tidak terlewatkan.
Penelitian berada dalam kemajuan untuk menentukan apa-
kah angka penjelekan ALD otak masa anak yang cepat dapat
diubah dengan agen farmakologis seperti beta-interferon,
globulin imun, atau antagonis faktor nekrosis tumor seperti
pentoksifilin atau talidomid. Karena gena ALD telah diisolasi,
upaya kearah perkembangan terapi gena telah dimulai.
NASEHAT GENETIK DAN PENCEGAHAN. Pemeriksaan
asam lemak rantai panjang dapat mengidentifikasi 8570 pe-
nyandang wanita, dan ketepatan identifikasi penyandang dapat
dinaikkan dengan menggunakan probe DXS-52 DNA. Diag-
nosis prenatal janin laki-laki yang terkena dapat dicapai de-
ngan pengukuran kadar asam lemak rantai amat panjang pada
biakan amniosit atau sel villus korionik. Kapanpun penderita
baru dengan ALD terkait-X diidentifikasi, silsilah keluarga
(pedigree) yang rinci harus disusun, dan upaya harus dibuat
untuk mengidentifikasi semua penyandang wanita berisiko
dan orang laki-laki yang terkena. Pengamatan ini harus diser-
tai dengan perhatian yang cermat dan simpatik pada masalah
sosial, emosi, dan etik selama pemberian nasehat (counseling).
Aubourg P, Adamsbaum C, Lavallard-Rousseau MC, et al: A two-year trial of
oleic and erucic acids ("Lorenzo's oil") as treatment of adrenomyeloneuro-
parhy. N Engl J Med 329:145, 1993.
Aubourg P, Blanche S, Jarnbaqud I, et al: Reversal of early neurologic and
neuroradiologic manifestations of X-linked adrenoleukodystrophy by bone
manow transplantation. N Engl J Med 332:1860, 1990.
Aubourg PR, Sack GH Jr, Meyers DA, et al: Linkage of adrenoleukodystro-
phy to a polymoryhic DNA probe. Ann Neurol 2l :349, 1987.
Kumar AJ, Rosenbaum AE, Naidu S, et al: Role of magnetic resonance imag-
ing in adrenoleukodystrophy. Radiology 165:49'1, 1981 .
458 BAGIANX f Penyakit-Penyakit Metabolik
Lazo O. Contreras M, Hashrni M, et al: Peroxisomal lignoceroyl-CoA ligase
deficiency in childhood adrcnoleukodystrophy and adrenomyeloneuropa-
thy. Proc Natl Acad Sci USA 85:7647, 1988.
Moser HW: Lorenzo's oil. Film review.Lancet34l:5M,1993.
Moser HW. Moser AB, Singh I, et al: Adrenoleukodystrophy: Survey of 303
cases: Biochemistry, diagnosis and therapy. Ann Neurol 16628,1984.
Moser HW, Moser AB, Smith KD, et al: Adrcnoleukodystrophy: Phenotypic
variability: Implications for therapy. J Inherit Metab Dis 15:645, 1992.
Moser'HW. Moser AB, Trojak JE, et al: Identification of female carriers of
adrenoleukodystrophy. J Pediatr 103:54, 1983.
Moser J, Douar AM, Sarde CO, et al: Putative X-linked adrenoleukodystrophy
sene shales unexpected homology with ABC transporters. Nature 361:726,
t993
Powers JM, Liu Y, Moser A, et al: The inflammarory myelinopathy of adreno-
leukodystrophy: Cells, effector molecules, and pathogenetic implications. J
Neuropathol Exp Neurol 5 I :630. I 992.
Rizzo WB, Leshner RT. Odone A, et al: Dietary eruci; acid therapy for X
linked adrenoleukodystrophy. Neurology 39:1415, 1989.
Wanders RJA. Van Roermund CWT. Van Wijland MJA, et al: I)irect dernon-
stration that the deficient oxidation of very long chain fatty acids in X-
linked adrenoleukodystrophy is due to an impaired ability of peroxisomes
to activate very long chain fatty acids. Biochem Biophys Res Commun
153:6r8.1988.
72.3 Gangguan Penyimp&n&n Lipid
(Lipidosis)
Reuben K. Malaton
Lipidosis adalah penyakit penyimpanan lipid lisosomal,
masing-masing disebabkan oleh defisiensi tridrolase spesifik.
Bahan lipid disimpan dalam lisosom, biasanya glikos-
lingolipid, menimbulkan kekhasan patofisiologi penyakir
penyimpanan lipid spesifik. Misalnya, jika sfingolipid disim-
pan hanya pada jaringan perifer, mengecualikan sistem saraf
sentral (SSS), kemudian hepatosplenomegali dapat ditemukan
dan penyakit dicurigai seperti pada penyakit Gaucher. Sebalik-
nya, jika glikosfingolipid disimpan hanya pada SSS dan tidak
pada jaringan perifer, tidak ada hepatosplenomegali, dan pe-
nyakit penyimpanan mungkin tidak dicurigai, seperti pada pe-
.nyakit Tay-Sachs. Bila CNS dilibatkan, retardasi mental dan
penjelekan neurologis merupakan komponen-komponen utama
penyakit penyimpanan tersebut. Pada lipidosis dimana bahan
penyimpanan berakumulasi di perifer dan di SSS, retardasi
mental bersama dengan hepatosplenomegali merupakan karak-
teristik penyakit, seperti pada penyakit Niemann-Pick.
Sfingolipid, yang merupakan komponen membran sel, dite-
mukan pada setiap sel tubuh. Struktur dasarnya adalah identik,
dit.,nukan pada semua sfingolipid yang didasarkan pada
sfingosin (Cb. 12-5). Struktur sfingosin diperoleh dengan
mengkondensasi asam amino serin dengan asam palmitat.
Senyawa ini menggabung daerah palmitat nonpolar Cts dan
daerah serin.polar yang mengandung gugus amino dan dua gu-
gus hidroksil. Asam lemak lain ditambahkan pada sfingosin
melalui gugus amino serin, pembentuk seramid. Gugus hidrok-
sil (Cr) pertama seramid dapar menjadi resipien pada guia,
misalnya seramid-glukosa yang juga disebut glukoserebrosid.
Seramrd-galaktose merupakan seramid-monoheksosid lain,
juga dikenal sebagai galaktoserebrosid. Fosfokolin dapat
menggantikan gula, membentuk sfingornielin. Lebih dari satu
gula dapat ditambahkan pada seramid, dan cabang-cabang
asam sialat (asam neuraminat [NANA]) dapat ditambahkan,
menghasilkan senyawa yang agak kompleks (lihat Gb. 72-5).
cH" (cH!),. H
\,/AJ Sfingosin
H'/\921 CH-CH-CH,--OH
tl
OH NH
c:o
I
(CH.), Asam lemak
I
CHt
Seramida
Gambar 72-5. Struktur dasar sfingolipid. Semua disamping seramid dibuar
melalui gugus hidroksil atom karbon l: Glikosfingolipid = seramid ditambah
satu gula atau lebih yang terikat pada C- l. Gangliosid = glikosfingolid ditam,
bah satu residu asam sialat atau lebih. Sfingomielin = seramid ditambah fosfb-
rilkolin yang terikat pada C- I
.
Bila asam neuraminat ditambahkan pada sfingolipid, hasil se-
nyawanya disebut gangliosid. Walaupun kerumitannya, se-
nyawa terkait membran tersebut mempunyai blok-blok bangu-
nan serupa dan harus didegradasi atau didaur ulang dengan en-
zim lisosom. Gambaran umum degradasi sfingolipid secara
bertahap ditunjukkan pada Gambar 12-6 dan 72-7 . Defek pada
setiap langkah menghasilkan penyakit penyimpanan lisosom.
Penyimpanan senyawa spesifik pada jaringan spesifik tergan-
tung pada distribusi senyawa tersebut dalam tubuh.
GANGLIOSIDOSIS GMr. Ini adalah kelompok gangguan li-
sosom dengan berbagai tanda klinis. Gangliosid GMr adalah
monosialogangliosid yang ditemukan pada substansia abu-abu
dan putih otak normal dan pada jaringan perifer. Ada dua ben-
tuk besar gangliosidosis GMr, infantil (tipe l) dan juvenil
(tipe 2). Ada juga bentuk dewasa, ripe 3.
Etiologi. Defek biokimia kedua bentuk gangliosidosis
GMr, adalah defisiensi enzim lisosom B-galaktosidase, yang
menghidrolisis galaktose terminal dari gangliosid GMt (lihat
Gb. 72-l). Diagnosis dikonfirmasi dengan peragaan defisiensi
B-galaktosidase pada sel darah putih atau biakan fibrroblas kulit.
Manifestasi Klinis (lihat juga Bab 5525. Bentuk infantit
gangliosidosis GMr dapat ditemukan pada saar lahir dengan
adanya hepatosplenomegali, edema ekstremitas, dan ruam
yang tidak dapat terjelaskan dengan erupsi kulit bayi baru lahir
biasa. Retardasi psikomotor segera menjadi nyata. Bintik
merah-ceri (cerry-red) dalam makula ada pada 50% penderita.
Hernia umbilikalis dan inguinalis dengan edema skrotum bia-
sanya ada pada saat lahir. Karena tanda muka yang kasar dan
makroglosia, anak ini dapat dicurigai menderita penyakit
Hurler. Pembesaran jantung dan tanda-tanda hipertrofi ven-
trikuler terjadi pada kebanyakan penderita dengan gangliosi-
dosis GMr. Kifosis lumbal dan beberapa kekakuan sendi juga
khas gangliosidosis GMt serta penyakit Hurler. Namun, penje-
lekan mental cepat, bercak makuler merah-ceri, dan kejang-
kejang mulai awal adalah lebih khas gangliosidosis GMr. pen-
derita menjadi disfagi, tuli, dan buta serta kematian terjadi
pada usia 3-4 tahun.
Perubahan-perubahan radiologis adalah perubahan disosto-
sis multipleks. Perubahan vertebra terjadi pada paruh anterior,
sella tursika besar, dan kalvarium mungkin menebal. Walau-
pun perubahan ini serupa dengan perubahan yang ditemukan
 72 f Defek pada Metabolisme Lipid 459

g3l
BBPB gal glc seramid
la -NAcaal - la - -
NANA NANA
la
NANA

Polisialogangliosid
NAcgal gal 9lc-seramid
- I -
NANA

0-heksoaminioase e
|
Gambar 72-6. Jalur-jalur pada meta-
Tffi Cray-Sachs, Sandhotf. dan lain-lain)
I I |
bolisme sfingolipid yang ditemukan pada glc-ssramld
9al-
jaringan saraf. Nama enzim. yang neng- I
NANA
katalisis setiap reaksi diberikan dengan
nama substrat yang dikenai. Kelainan ba- I

waan digambarkan sebagai batang yang

I gangliosid G- neuraminidase
I

memotong panah-panah reaksi dan na- i

g6l
manya defek atau defek-defek yang -glc-,seramid
Lakrosilseramid p-gatakrosidase
terkait diberikan dalam kotak yang ter- I
dekat. Gangliosid diberi nama sesuai de- gangliosidosis G,,, penyakit Krabbe
ngan tatanama Svennerholm. Konfigurasi
tidak bernomor (anomerik) diberikan
T
glc-seramid
hanya pada senyawa pemula terbesar. gal Glukositseramid p-gtukosidase
I
= galaktosa; glc = glukosa; Nacgal =A-
asetil-galaktosamin; NANA = asam N-
asetil-neuraminikl pC = fosforilkolin
s0a Galaktosil seramid

Seramid-----lF-- Slingosin + asam temak

fFen€iiiFAbA

ptJa mukopolisakaridosis, perubahannya kurang berat. Sken
CT dan MRI otak menunjukkan dilatasi ventrikel dan atrofi
otak menyeluruh.
Gangliosidosis GMt mulai-lambat berbeda secara klinis.
Umur mulainya bervariasi, dan penderita tersebut dapat datang
dengan ataksia, disartria, dan spastisitas seperti-palsi serebral.
Deteriorasi lambat, dan penderita dapat bertahan hidup selama
kehidupan dekade ke-4. Penderita ini tidak ada kererlibatan
visera, tidak mempunyai tanda-tanda muka kasar, dan tidak
menderita disostosis multipleks.

fr" 1n"t4Ne"nt"
P
s"t 4 sl"4*"'utio
lc I

NAcqal I Glikoslingolipida-galaktosaminidase
I golongan darah A

qFFBRq-galaktosidas€l
tuc-gal-NAcglc-gal-glclseramid fuc-gal-NAcglc-931-glc-seramid
la I Glikosfingolipida{ukosidase
sal I-
-T-lFukosidosisl -oolonoan
- darah O
glikoslingolipid golongan darah B
I
I
gal- NAcglc- gal
-glc-€eramid
Nn"srt 4 sutl erl! qtc 4seramid '
_l-!-oatat<tosioase

lfl?,0*"":3"",o"seAdanB fTEIn'ffiEG*l
t
ll Gangliosidosis G- (Sandhotl) | t',tlcstc :gal 9lc -'salamid
-
l- lF'neksosaminidase(mungkinAdanB)

I triheksosirseramid f-C*rfi"td;h G"fC t"t-t" I

f
I c-galaklosidass i
- gal - slc- seramid ----{f+ - qlc-soramid
gal gal
(lambar 72-7. Jalw-jalur pada degradasi
sfingolipid yang ditemukan pada organ vis-
eral dan sel darah merah atau putih. Lihal
.juga tulisan pada Gambar 72-6. fuc = fu- -
kosa: NAcglc = N-asetilglukosamin. / I Glukosilseramid p-glukosidase
NA\A3qarlqrc l"eamid/
f FA;.*",,;;l
Slingomielin
l-
i Seramidasa
PC-seramid Seramid -lf+ Stingosin + asam lemak

t6yakirNd;-Pr"n I 6r"kilF"'f;l
 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
Tanda-tanda Biokimia dan Patologis. Ada sel busa pada as-
pirat sumsum tulang dan pada preparat histologis jaringan se-
perti paru-paru dan hati. Gangliosid GMr, mengelompok
(berakurr.rulasi) dalam otak dan jaringan perifer. Lagipula, ker-
atan sulfat, suatu mukopolisakarida, berakumulasi dalam hati
dan dieksklesi dalam urin penderita dengan gangliosidosis
GMr.
Diagnosis. Gangliosidosis GMr dicurigai secara klinis ka-
rena keterlambatan perkernbangan, tanda-tanda muka kasar, li-
dah membesar, hepatosplenomegali, dan bintik merah-ceri
makula. Penyakit Hurler, penyakit sel-I, dan penyakit Nieman-
Pick harus dipikirkan. Evaluasi radiologis akan mengesam-
prngkan penyakit Niemann-Pick karena ia merupakan satu-
satunya keadaan ini yang tidak menunjukkan disostosis multi-
p1eks. -N4ukopolisakarida urin yang termasuk keratan sulfat
berlebihan adalah khas gangliosidosis GM1. Diagnosis diper-
kuat dengan pemeriksaan enzim sel darah putih atau biakan fi-
bloblas kulit yang menunjukkan defisiensi p-galaktosidase.
Diagnosis prenatal dapat ditegakkan dengan pemeriksaan am-
niosit atau villi korionik untuk B-galaktosidase.
Genetika dan Pengobatan. Gangliosidosis GMr diwariskan
sebagai ciri resesif autosom. Pembawa (carrier) dapat dide-
teksi dengan menggunakan sel darah putih atau biakan fibro-
bla" kulit untuk memeriksa B-galaktosidase. Gena untuk
gangliosidosis GMr telah diisolasi dan dilokalisasi pada le-
ngan pendek kromosom 3 (3p21.33). Beberapa mutasi telah
diidentitlkasi untuk varian mulai lambat gangliosidosis GMr
dan berat. Mutasi yang lebih berat menyebabkan kehilangan
aktivitas B-galaktosidase lebih berat. Tidak ada pengobatan
spesifik untuk salah satu bentuk gangliosidosis GMr selain
deri perawaten gcjala.
TAY-SACHS (GANGLIOSIDOSIS GMz l). Karena penyakit
penyirnpanan lisosom ini terutama melibatkan sistem saraf
sentral, tidak ada bukti penyimpanan perifer yang jelas pada
pemeriksaan fisik. Penyakit Tay-Sachs adalah penyakit pe-
nyirnpanan lipid yang paling merusak dan sering terjadi pada
indi vidu-individu keturunan Yahudi Askhenazi.
Etiologi. Defek dasal adalah defisiensi enzim lisosom B-
heksosaminidase A labil panas; dua isozim A dan B, bertang-
gun-e jawab pada aktivitas total. Dua rantai polipeptida, a dan
B, diperlukan untuk pembentukan B-heksosaminidase A dan B.
lsc:nzim A dibentuk dengan rantai crdan B, sedangkan isoen-
zirn B hanya tersusun dari rantai p. Karenanya, defek pada
rant;ri s mengakibatkan nktivitas B-heksosaminidase A me-
nglrrang, seperti terjadi pada kedua bentuk penyakit Tay-
Sachs. Beberapa mutasi pada lokus gena yang mengenai pro-
duksi rantai u B-heksosaminidase telah diidentifikasi. Defek A
pada rantai B mengenai aktivitas isoenzim A maupun B, de-
ngan demikian menyebabkan defisiensi aktivitas total B-hekso-
saminidase (lihat pembahasan Penyakit Sandhoff nanti). En-
zim B-heksosaminidase A memerlukan aktivator untuk aktivi-
tas hidrolitiknya yang melekat pada enzim dan pada substrat
jarang, penderita dengan penyakit Tay-
-eangliosid GMz. Amat
Sach dapat mempunyai aktivitas normal B-heksosaminidase A
bila diperiksa pada tabung percobaan. Pada kasus demikian,
penyakit disebabkan oleh defisiensi aktivator, dan pemeriksa-
an untuk aktivator harus dilakukan.
Manifestasi Klinis. Bayi berkembang secara normal sampai
berumur sekitar 5 bulan. Biasanya yang dilaporkan pertama
adalah kontak mata dan pemfokusan menurun, bersama de-
ngan respons terkejut pada bising yang bertambah, hiperaku-
sls. Pada akhir tahun pertama bayi dengan penyakit Tay-Sachs
menjadi hipotonik berat. Pemeriksaan fisik sering ditandai de-
ngan hipotonia berat, kebutaan, dan hiperakusi.s. Pemeriksaan
funduskopi mata dapat menunjukkan bintik makula merah-
ceri. Bayi demikian berada dalam posisi seperti katak dan sa-
ngat sedikit berinteraksi dengan sekitarnya. Ukuran kepala da-
pat membesar lebih dari 50%, tetapi pembesaran ini tidak
disertai dengan hidrosefalus. Serangan kejang dapat memper-
sulit penyakit pada umur tahun ke-2, dan kematian biasanya
terjadi antara umur ke-2 dan ke-4.
Penyakit Tay-Sachs Mulai lrtmbat atau Juvenil (gangliosi-
dosis GMz III) merupakan varian penyakit Tay-Sachs. Mulai-
nya dapat terjadi seawal umur tahun ke-2 tetapi dapat juga
pada umur dekade ke-2 atau ke-3 (gangliosidosis GMz de-
wasa) (lihat Bab 552). Pada fase awal keadaan ini tidak diser-
tai retardasi mental, dan manifestasi utama adalah ataksia,
khoreoathetosis, dan disartria. Kebutaan clan spastisitas dapat
terjadi sebelum meninggal. Penyakit Tay-Sachs Juvenil tidak
disertai dengan bintik makula merah-ceri, dan tidak ada or-
ginomegaii. Penyakit Tay-Sachs tidak disertai dengan peru-
bahan tulang. Sken CT dan MRI otak menunjukkan ventrikel
yang membesar dan atrofi otak dengan degenerasi substansia
abu-abu.
Diagnosis. Penyakit Tay-Sachs biasanya dicurigai pada
bayi yang retardasi berat dengan bintik makuia merah-ceri clan
tidak ada penyimpanan viseral. Beberapa sfingolipidosis diser-
tai dengan bintik merah-ceri, tetapi hanya penderita-penderita
dengan penyakit Tay-Sachs yang tidak ada heparosple-
nomegali (Tabel 72-5). Bentukjuvenil penyakit Tay-Sachs ha-
rus dicurigai pada anak yang ataksia dan diastrianya menjadi
progresif. Pemeriksaan B-heksosaminidase A adalah diagnos-
tik dan dapat dilakukan pada plasma, biakan fibroblas kulit,
atau sel darah putih. Penyandang penyakit Tay-Sachs dan pe-
nyaklt Tay-Sachs Juvenil dapat dideteksi dengan melakukan
pemeriksaan untuk aktivitas heksosaminidase A spesifik.
Genetik dan Pencegahan. Ada banyak hererogenitas pada
jajaran gena, dan kelompok mutasi utama yang menimbulkan
penyakit Tay-Sachs pada populasi Yahudi berbeda den_ean
orang-orang yang bukan Yahudi. Mutasi untuk bentuk penya-
kit Tay-Sachs infantil berbeda dengan mutasi bentuk juvenil.
Gena untuk heksosaminidase A (Hex A) relah diisoiasi. Def'ek
TABEL 72-5. Lipidosis yang DiseLtai dengan Bintik Makula Merah,
Ceri
I{Ct=erlihafan
F'eny-,,aki't Defek{nrim rVisdial ,
Tay-Saphp, $'rie&s@lin1.-ag- Tidak ada organome-
: *gA ::::,:,:.: i:::::: [ali
$andhoff h*na1o1$eiib
I i:,:,',:.=.:.. ::p-Hetcso@inida.ll aq
:;:,-,1=,.
r: :: ::
' Sg dEn 3r.r:::.ii"i:i
: i. : I
. .,:,::
,,'
Niemann-Pick Slingomielinase }Ibpatosplenqmegali
Gangliosidosis GMt $-Galaktosjdase *I iospleno,rcgau
Mukolipidosis Sialidase lneurami- llop.at$splcno,1ri9gaf i
. nidase)
'
 72 I Defek pada Metabolisme LiPid
DNA yang paling sering pada orang-orang Yahudi Ashkenazi
adalah insersi empat pasang basa pada ekson 1 1. Perubahan ini
mengakibatkan penghentian isyarat dan defisiensi mRNA.
Mutasi lazim lain pada Yahudi Ashkenazi telah dilokasikan
pacia nukleotid pertarna intron 12, dimana ada substitusi G
sampai C. Mutasi ini juga mengakibatkan hilangnya aktivitas
Hex A. Kelompok etnik lain membawa berbagai mutasi yang
berbeda. Gena untuk Hex A telah dilokalisasi pada kromosom
t> (15q23-q24).
Kedua bentuk penyakit Tay-Sachs diwariskan sebagai ciri
resesif autosorR, dan kgduanya lebih sering pada Yahudi Ash-
kenazi. Frekuensi penyakit Tay-Sachs adalah 1 dalam 3.500-
4.000 kelahiran, membuat angka penyandang pada Yahudi
Ashkenazi 1 dalam 30. Frekuensi tinggi ini dan adanya uji
penyandang telah membawa pada skrining masalah darah
penyandang untuk B-heksosaminidase A Uji penyandang,
nasehat, dan diagnosis prenatai telah sangat mengurangi fre-
kuensi penyakit Tay-Sachs pada pasangan Yahudi.
Pengobatan. Tidak ada pengobatan untuk salah satu bentuk
penyakit Tay-Sachs.
PENYAKIT SANDHOFF (Gangliosidosis GMz ll)' Penvakit re-
sesif autosom ini dikaitkan dengan defisiensi B-heksosami-
nidase total karena baik isoenzim A maupun B defisien. Mani'
manifestasi
festasi kllnis bervariasi tetapi biasanya menyerupai
klinis penyakit Tay-Sachs pada bentuk infantilnya' Namun,
penyakit Sandhoff terkait dengan hepatosplenomegali, menun-
jukkan penyimpanan perifer gangliosid GM2, suatu N-asetil-
glukosamin yang mengandung oligosakarida' Sel busa ditemu-
kan dalam aspirat sumsum tulang. Bintik makula merah-ceri
.juga ditemukan pada penyakit Sandhoff. Bentuk
juvenil pe-
nyakit Sandhoff muncul pada pertengahan terakhir umur
dekade pertama dengan ataksia, disartria, dan deteriorasi men-
tal. Tidak ada pembesaran viseral atau bintik makular merah-
ceri yang terkait dengan bentuk penyakit ini. Tidak ada penga-
ruh penyakit Sandhoff pada Yahudi Ashkenazi'
Defek dasar merupakan rantai p abnormal pada B-hekso-
saminidase yang mengenai isoenzim A dan B. Diagnosis pe-
nyakit Sandhoff dicapai dengan memperagakan defisiensi total
putih plasma
B-heksosaminidase pada pemeriksaan sel darah
atau biakan fibroblas.
Genetik, Rantai p pada gena B-heksosarninidase (Hex B)
telah dilokalisasi pada kromosom 5 (5qll). Beberapa mutasi
telah diidentifikasi yang dapat dikorelasikan dengan keparahan
klinis penyakit.
PENYAKIT NIEMANN'PICK (Tipe A). Ini merupakan ganggu-
an resesif autosom penyimpanan sfingomielin dan kolesterol
dalam lisosom. Penyakit Niemann-Pick ditemukan lebih sering
pada individu Yahudi keturunan Ashkenazi'
Etiologi. Ada kenaikan kadar sfingomielin dan kolesterol
dalam sel sumsum tulang, hati, limpa, dan otak. Defek enzim
adalah defisiensi sfingomielinase (lihat Gb. 12-6 dan 72-7)'
Kegagalan memecah fosfokolin dari sfingomielin mengakibat-
kan penyimpanan sfingomielin. Penyimpanan kolesterol be-
lum dipahami dengan baik, tetapi agaknya ada hubungan yang
erat antara metabolisme sfingomielin dan metabolisme koles-
terol.
Manilestasi Klinis. Ini mulai pada umur '3-4 bulan dengan
kesukaran makan dan gagal tumbuh. Deteriorasi neurologis
mungkin tidak jelas karena anak ini mampu duduk, berdiri dan
461
belajar ketrarnpilan lain, walaupun perkembangannya secara
global tertunda. Pemeriksaan fisik ditandai dengan hepatosple
nomegali, Hati mungkin membesar lebih awal daripada limpa.
Aspirat sumsum tulang menunjukkan sel busa yang khas yang
mengandung sfingomielin dan kolesterol. Bila penyakit men-
jelek, anak dengan penyakit Niemann-Pick mulai tampak lebih
malnutrisi berat dan perut menggembung. Retardasi mental
menjadi lebih nampak karena tidak diperoleh ketrampilan baru
dan ada kemunduran dari ketrampilan yang ada. Kekuatan otot
mengurang, dan anak menjadi hipotonia. Pendengaran dan
penglihatan memburuk, dan kebutaan terjadi pada stadium pe-
nyakit lanjut. Ada hipoakusis. Bintik merah-ceri pada makula
ditemukan pada 50Vo kasus. Kematian terjadi sebelum umur 4
tahun.
Kelainan tulang utama tidak terkait dengan penyakit Nie-
mann-Pick, walaupun beberapa pelebaran rongga medula dan
penipisan korteks ditemukan. Sken CT dan MRI otak menun-
jukkan degenerasi substansia abu-abu, demielinasi, dan atrofi
serebellum.
Varian mulai lambal penyakit Niemann-Pick disertai de-
ngan gerakan-gerakan distoni, atetosis, dan serangan kejang.
Hepatosplenomegaii dan defisensi sfingomielinase adalah di-
agnostik.
Diagnosis. Hepatosplenomegali, retardasi mental, sel busa
pada sumsum tulang atau pulasan darah perifer, dan bintik
merah-ceri memberi kesan diagnosis. Defisiensi sfingomieli-
nase pada sel darah putih, biakan fibroblas kulit atau jaringan
lain adalah diagnostik. Deteksi penyandang dan diagnosis pre-
natal tersedia dengan menggunakan pemeriksaan sfingomieli-
nase.
Genetik. Gena untuk sfingomielinase telah dilokalisasi pa-
da lengan pendek kromosom 1 1 (1 lp15) dan beberapa mutasi
telah diidentifikasi yang menyebabkan defisiensi sfingo-
mielinase.
Pengobatan. Tidak ada terapi.
Penyakit Niemann'Pick (Tipe B)' Penyakit ini merupakan
bentuk benigna defisiensi sfingomielinase yang disertai de-
ngan hepatosplenomegali dan adanya sel busa dalam sumsum
tulang tetapi tidak ada aiau minor keterlibatan neurologis Pe-
nyakit ini rnempunyai cara pewarisan resesif autosom tetapi ti-
dak disertai dengan kelompok ethnik tertentu apapun. Cocok
dengan harapan hidup normal.
Penyakit Niemann-Pick (Tipe C dan D). Dua gangguan rese-
sif autosom ini merupakan penyakit yang sama dengan ke-
parahan yang berbeda. Mereka tidak disebabkan oleh defi-
siensi sfingomielinase, walaupun aktivitas enzim dapat diku-
rangi. Hepatosplenomegali ada dan sel busa ada pada sumsum
tulang. Ada beberapa bentuk Niernann-Pick Tipe C. Bentuk
neonatus penyakit dapat disertai dengan ikterus dan hepa-
tosplenomegali. Tipe C lebih sering disertai dengan perkem-
bangan normal sampai umur 2-3 tahun, ketika berkembang
gejala ekstrapiramidal, dengan gangguan penglihatan vertikal.
Tipe D serupa dengan tipe C tetapi ditemukan lebih sering di
Nova Scotia. Defek enzim pada gangguan ini tidak diketahui,
tetapi terkait dengan kolesterol bukannya metabolisme
slingomielin.
Diagnosis. Niemann-Pick tipe C akan dikesankan oleh tiga
,serangkai paresis penglihatan, hepatosplenomegali dan sel
busa pada sumsum tulang. Diagnosis harus diperkuat dengan
 462 BAGIANX
kenaikan kolesterol pada biakan flbroblas dan penurunan sin_
tesis kolesterol ester bila fibroblas drinkubasi dengan lipopro-
tein densitas rendah (LDL).
PENYAKIT GAUCHER. Pada gangguan ini glukosilseramid
(glukoserebrosid) disimpan dalam sistem retikuloendotelial.
Bentuk klassik penyakit Gaucher, kadang-kadang disebut se-
bagai bentuk klonis atau bentuk dewasa, adalah lazim pada
Yahudi Ashkenazi dan tidak melibatkan sistem saraf sentral.
Ada bentuk infantil yang adalah neuropatis dan juga bentukju-
venii yang disertai dengan penjelekan neurologis yang mulai
lambat.
Etiologi. Defek enzimnya adalah detisiensi beta-glukosi-
dase. Penentuan enzim dapat dilakukan pada sel darah putih
atau biakan fibroblas kulit.
Manifestasi klinis. Bentuk kr.onis penyakit Gaucher ditandai
oleh keterlibatan sistem retikuloendotelial yang mengakibat-
kan splenomegali. Splenomegali biasanya merupakan tanda
kiinis pertama penyakit Gaucher, retapi gejala-gejala hiper-
splenisme dan kegagalan sumsum tulang dapat terjadi searval
saat lahir dan paling lambat umur 80 tahun. Splenomegali da_
pat jelas, dan limpa dapat menempati bagian besar abdomen.
Pada populasi Yahudi Ashkenazi, penyakit Gaucher tidak da-
pat diidentifikasi sampai umur dekade ke-2 arau ke-3. penyim-
panan glukoserebrosid dalam limpa dan sumsum tulang me-
nyebabkan anemia, leukopenia, dan trombositopenia. pada
kasus jarang, trombositopenia menimbulkan perdarahan. Ke-
terlibatan hati minimal, walaupun hepatomegali medium
mungkin ditemukan. Aspirat sumsum tulang dan sel-sel dari
limpa menunjukkan sel Gaucher yang khas terisi dengan glu-
ko.,crebosid (Gb. 72-8). Perubahan-perubahan radiologis ter-
masuk bentuk tulang panjang seperti tabung Erlenmeyer,
terutama l'emur distal.
Diagnosis, Splenornegali dengan anemia ringan yang tidak
terjelaskan akan menimbulkan kecurigaan penyakit Gaucher.
Aspirat sumsum tulang yang menunjukkan sel Gaucher mem-
perkuat kecurigaan tersebut.Penyakit Gaucher diperkuat de-
ngan peragaan defisiensi p-galaktosidase.
Genetik. Penyakit Gaucher diwariskan sebagai penyakit re-
sesif autosom. Penyakit ini amat lazim pada yahudi Ashke-
nazi, dengan frekuensi setinggi 1 dalam 500 kelahiran, yang
melebih frekuensi penyakit Tay-Sachs. Uji penyandang (car-
Gambar 72-8. Sel-sel dari limpa penderita dengan penyakit Gaucher
lirnpa khas ditunjukkan terisi dengan glukoserebrosid
I Penyakit-penyakit Metabotik
rier) dan diagnosis prenatal adalah mungkin. Gena untuk glu_
koserebrosidase telah diklona clan dilokalisasi pada kromoiom
I ltqZt-q:t;. Mutasi biasanya diremukan dalam bentuk pe-
nyakit Gaucher ringan adalah dalam posisi 1226, penggantian
(substitusi) A sampai G. Mutasi lazim lain pada posisi l44g
adalah insersi guanin kedua pada posisi g4 cDNA, disebut se_
bagai 84GG. Murasi 1226 dan l44g atau g4GG merupakan
95Vo mutast yang ditemukan pada orang-orang yahudi. Ada
berbagai mutasi lain yang digambar-kan pada penyakit Gau_
cher tipe II dan bentuk mulainya lambat.
Pengobatan. Splenektomi, yang digunakan untuk pengo_
batan penyakit Gaucher, sekarang jarang digunakan. Terapi
penggantian enzim adalah pengobatan pilihan. Glukoserebro-
sidase diisolasi dari plasenta manusia (Ceredase) atau enzim
yang direkayasa secara genetik (Cerezim) tersedia. Enzim ini
diarahkan pada lisosom. Terapi yang iebih lazim digunakan
adalah 15-60 unir enzim per kilogram per 4 minggu. Dosis ini
dibagi dan diberikan secara intravena setiap 2 minggu. pengo-
batan ini mengurangi besar limpa secara dramatrs, mempcr-
baiki hitung darah, dan memperbaiki perubahan tulang. Re_
gimen lain menggunakan sangat sedikit enzim. l_3 unit per
kilogram per 4 minggu. Dosis dibagi dan diberikan tiga kali
perminggu. Reaksi alergi dapat terjadi dan penderita harus di_
pantau; ini biasanya tidak serius.
Ceredase atau cerezim tidak berhasil dalam mengobati pe_
nyakit Gaucher infantil atau juvenil.
Penyakit Gaucher infantil. Benruk penyakit ini melibatkan
sistem saraf sentral. Penyakit dapat muncul dengan sple_
nomegali, strabismus, trismus, dan dorsofleksi kepala. Serang_
an kejang adalah lazim, dan anak demikian biasanya mening_
gal sekitar umur 3-4 tahun. Diagnosis dibuat dengan peragaan
defisiensi glukoserebrosidase dalam jaringan.
Penyakit Gaucher Juvenil. Benruk penyakit ini mulai pada
berbagai umur, dengan tanda-tanda neurologis terjadi pada
umur dekade pertama atau kedua. Gejala-gejala neurologis
meliputi ataksia, neuropati perifer, mioklonus, oftalmoplegia,
dan demensia. Diagnosis dibuat dengan mendokumentasi de_
fisiensi glukoserebrosidase (B-glukosidase). Gangguan resesif
autosom ini, penyebarannya adaiah panethnik.
PENYAKIT FABRY. Penyakit penyimpanan sfingotipid rese_
sif terkairX ini akibat dari defisiensi enzim cx_galaktosidase.
Clikosfingolipid dengan dua dan riga resiclu gula dengan u_ga_
laktosil pada ujung rerminal dideposit dan tidak dapat didegia_
dasi (lihat Gb.l2-1).
Manifestasi Klinis. Gejala-gejala biasanya timbul pada laki_
laki remaja dan meliputi krisis nyeri ekstremitas yang disebab_
kan oleh penempatan sfingolipid pada endotel vaskuler yang
memasok saraf perifer. Erupsi kulit sekitar pusat dan pada
pantat dan angiokeratoma (teleangiektasi biru_ungu tua sangat
kecil) adalah khas penyakit Fabry. Hipohidrosis dan kekeru-
han lensa kornea dapat juga ditemukan pada awal perjalanan
penyakit.
Karena anak laki-laki dengan penyakit Fabry semakin
menjadi lebih tua, pengendapan sfingolipid pada sistep vasku_
ler naik, menimbulkan manifestasi jantung seperti insufisiensi
mitral, ciefek konduksi, serangan jantung iskemit dan trombo_
sis. Penyakit Fabry tidak ditandai dengan retardasi mental.
Keterlibatan ginjal mulai dengan proteinuria dan berakhir de_
 v2 I Defek pada Metabolisme
ngan kegagalan ginjal. Perubahan kornea merupakan kompli-
kasi yang paling sering yang diitemukan pada wanita he-
terozigot.
Diagnosis. Penyakit Fabry harus dipikirkan pada laki-laki
dengan krisis nyeri ekstremitas, angiokeratoma, proteinuria.
dan tanda-tanda malfungsi ginjal. Biopsi ginjal akan menun-
jukkan akumulasi lipid dalam epitel dan sel endotel glomeru-
lus serta tubulus. Konfirmasi dicapai dengan mendokumentasi
deflsiensi o-galaktosidase dalam sel darah putih atau biakan
flbroblas kulit. Uji enzimatis pada wanita berisiko penyandang
penyakit Fabry sukar dilakukan.
GENETIK. Penyakit Fabry adalah terkaitX. Gena untuk ct-
galaktosidase telah diklond, dan mutasi yang menyebabkan de-
fisiensi cr-galaktosidase telah diidentifikasi. "
Pengobatan. Krisis nyeri harus diobati secara simtomatis.
Gagal ginjal mungkin memerlukan cangkok ginjal.
PENYAKIT SCHINDLER (Defisiensi o-lGAsetilgalaktosamin-
idase). Ini adalah gangguan neurodegeneratif resesif autosom
yang baru diuraikan. Glikolipid dengan o-N-asetilgalakto-
samin berakumulasi dalam otak di seluruh korteks, menyebab-
kan degenerasi akson; jaringan lain dapat juga mengandung
lipid ini. Defek enzimnya adalah defisiensi cr-N-asetilgalakto.
saminidase, enzim lisosom. Penyakit ini tidak boleh dirancu-
kan dengan defisiensi a-N-asetilglukosaminidase (sindrom
Santilippo tipe B).
Anak ini tampak normal sampai sekitar umur 1 tahun. Re-
gresi perkembangan mulai pada usia tahun ke-2, disertai de-
ngan kebutaan korteks, serangan kejang mioklonik, spastisitas,
kekakuan deserebrasi, dan retardasi berat. Peragaari defisiensi
u-N-asetilgalaktosaminidase pada sel darah putih atau biakan
libroblas kulit memperkuat diagnosis.
GENETIK. penyakit ini diwariskan sebagai ciri resesif auto-
som. Gena o-N-asetilgalaktosaminidase telah diklona dan
dipetakan pada kromos om 22 (22q13 - qter).
LEUK0DISTROFI METAKROMATIK (RINGAN). Gangguan re-
sesif autosom ini disebabkan oleh defisiensi arilsulfatase A,
yang diperlukan untuk hidrolisis glukosfingolipid sulfat. Kare-
nanya, sulfatid disimpan dalam lisosom, terutama lisosom sub-
stansi putih, karena sulfatid merupakan komponen mielin.
Pada bentuk infantil, juvenil dan dewasa, enzimnya tidak
sernpurna; namun pada bentuk penyakit dimana aktivator
protein (SAP-l) tidak sempurna, arilsulfatase A utuh, tetapi
rneskipun demikian, sulfatid tidak dapat dipecah.
Manifestasi Klinis Leukodistrofi metakromatik menggam-
barkan keparahan spektrum klinis dan mulainya pada berbagai
umur. Bentuk MLD infantil Lambat adalah paling berat dan
juga paling lazim. Biasanya menjadi nampak antara umur 12
dan t 8 bulan dengan iritabillitas, tidak mampu berjalan, dan
hiperekstensi lutut sehingga menyebabkan lutut melengkung
(r'ekurvatum genu). Refleks tendon dalam mengurang atau ti-
dak ada. Pengecilan otot, lemah dan hipotoni menjadi semakin
nyata, dan anak ini akhirnya menjadi terbaring di tempat tidur.
Nistagmus, serangan kejang mioklonus, atrofi optik dan kua-
driparesis merupakan tanda stadium akhir penyakit. Penderita
dengan bentuk infantil lambat biasanya meninggal pada usia
dekade pertama. Bentuk MLD luvenil mempunyai perjalanan
yang lebih lambat, dan mulainya dapat terjadi selambat umur
20 tahun. Penyakit datang dengan ataksia, deteriorasi mental,
da. kesukaran emosi. Bentuk dewasa serupa dengan bentukju-
Lipid 463
venil pada manifestasi klinisnya kecuali kesukaran emosi dan
psikosis lebih mencolok serta umur mulai biasanya sesudah
umur dekade ke-2 atau ke-3. Demensia, serangan kejang, re-
fleks menurun, dan atrofi optik merupakan tanda-tanda juvenil
dan bentuk dewasa MLD. Bentuk MLD tambahan disebabkan
oleh defisiensi sfingolipid aktivator protein (SAP-1I, suatu
protein yang diperlukan untuk pembentukan kompleks sub-
strat enzim. Pada gangguan ini aktivitas arilsulfatase normal
bila diperiksa pada tabung reaksi, dengan demikian pemerik-
saan untuk aktivator protein diperlukan untuk diagnosis.
Tanda-tanda Patofisiologi dan Patologi. Sulfatid yang tidak
terdegradasi disimpan terutama pada substansi putih. Kare-
nanya, tidak ditemukan keterlibatan sumsum tulang atau vise-
ral. Substansi putih otak penderita dengan MLD mengalami
demielinasi dengan pengendapan banyak benda-benda meta-
kromatid yang terwarnai dengan positif kuat dengan periodik
acid-Schiff (PAS) dan Alcian biru. Sel oligodendroglia sangat
menurun jumlahnya. Inklusi neuron juga ditemukan pada sel
saraf otak tengah, pons, medulla, retina, dan medulla spinalis,
serta demielinasi terjadi pada sistem saraf perifer. Biopsi saraf
suralis yang diwarnai dengan asam kresil violet menunjukkan
banyak pengendapan metakromatik yang mengandung granu-
la, yang berakumulasi dalam sitoplasma perinuklear sel
Schwann dan pada histiosit perivaskuler. Semua daerah yang
terlibat menunjukkan daerah elemen-elemen oligodendroglia.
Pada penderita yang dengan jumlah sulfatid MLD berlebihan
diekskresikan ke dalem urin.
Diagnosis. Tanda-tanda klinis leukodistrofi bersama de-
ngan penurunan kecepatan konduksi saraf, kenaikan protein
cairan serebrospinal, endapan metakromatik pada segmen bi-
opsi saraf suralis, dan granula metakromatik pada sedimen
urin memberi kesan MLD. Bentuk juvenil dan bentuk dewasa
lebih sukar untuk dicurigai. Tidak ada pada bentuk-bentuk
MLD yang ditemukan penyimpanan perifer. Sken CT otak
atau MRI menunjukkan pelemahan substansia putih. Konfir-
masi diagnosis didasarkan pada penelitian enzim pada leukosi"
atau pada biakan fibroblas kulit, yang menunjukkan defisjensr
aktivitas arilsulfatase A. Pemeriksaan enzim tidak membeda-
kan berbagai bentuk MLD. Pengukuran kemampuan biakan fi-
broblas untuk memetabolisis sulfatid radioaktif pada medium
biakan kadang-kadang diperlukan untuk menegakkan diagno-
sis MLD.
Aktivator sfingolipid penderita-penderita defisien protein
dapat didiagnosis dengan menggunakan antibodi spesifik ter-
hadap leukosit dan biakan fibroblas kulit. Ditemukan kadar
rendah reaksi yang bdreaksi silang. Deteksi penyandang dan
diagnosis prenatal dapat dicapai dengan menggunakan peme-
riksaan enzim spesifik arilsulfatase A atau pemeriksaan untuk
SAP-1. Beberapa penyandang MLD mempunyai kadar arilsul-
fatase A dekat dengan kadar arilsulfatase A yang ditemukan
pada anak yang terkena. Karenanya orang tua dari anak yang
terkena harus dicek untuk status penyandangnya sebelum uji
prenatal dilakukan untuk menghindari aborsi anak yang tidak
terkena tetapi beraktivitas rendah.
Genetik. Semua bentuk MLD adaiah resesif autosom. Gena
untuk arilsulfataseA telah diklona d4n ditetapkan pada kro-
mosom 22 (22q13.3 l-qter). yang ada dekat gena pada penya-
kit Schindler. Berbagai mutasi telah diidentifikasi yang dapat
464 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
menjelaskan bentuk klinis MLD. Pada umumnya, mutasi yang
mengakibatkan beberapa aktivitas sisa menimbulkan fenotip
yeng lebih lingan.
Pengobatan. Tidak ada pengobatan untuk setiap bentuk
MLD- hanya dapat diberikan perawatan pendukung. Upaya
telah dibuat untuk mengobati penderita muda dengan MLD
dengan cangkok sumsum tulang. Walaupun kadar enzim nor-
mal dapat diperoleh pada darah perifer, tidak ada bukti yang
jelas yang menunjukkan bahwa pengobatan mengurangi ke-
mundulan neurologis.
Prognosis. Penderita dengan bentuk infantil lambat biasa-
nya hidup 2-4 tahun iesudah diagnosis, dan mereka yang de-
ngan bentuk juvenil hidup 4-6 tahun. Beberapa anak dengan
bentuk dewasa telah hidup sampai dekade ke-5.
DEFISIENSI SULFATASE MI,JLTIPEL. Ini adalah penyakit re-
ses,f autosom lain dengan defisiensi arilsulfatase A, B, dan C.
Sulfatid, mukopolisakarida, sulfat steroid, dan gangliosid bera-
kumulasi dalam korteks serebri dan jaringan viseral. Garnba-
ran neurologis serupa dengan gambaran neurologis MLD in-
fantil lambat, tetapi keterlibatan tulang dapat memberi kesan
mukopoiisakaridoiis. Iktiosis berat terjadi pada banyak pende-
rita dengan defisiensi sulfatase multipel. Pbmeriksaan urin un-
tuk mukopolisakarida adalah positif. Ulin juga mengandung
kelebihan sulfatid. Ada kelainan granulasi yang mencolok pa-
da leukosit. Uji penyandang dan diagnosis prenatal dapat dila-
kukan. Tidak ada pengobatan spesifik untuk defisiensi sulfa-
tase multipel selain dari perawatan pendukung.
PENYAKIT KRABBE. Penyakit Krabbe, atau leukodistrofi
sel globoid, adalah penyakit degeneratif serebral progresif
yang terutama mengenai substansia putih. Ada penyimpanan
galaktosa seramid dalam lisosom, menyebabkan degenerasi
substansia putih. Insiden penyakit yang tinggi terjadi pada
orang-orang keturunan Skandinavia. Pewarisan adalah resesif
aurusom. Nama sel globoid berasal dari benda-benda multi-
nuklear yang dikembangkan globuler yang ditemukan pada sel
ganglia, nukleus pontin, dan substansia putih serebellum.
Manifestasi Klinis. Mulainya penyakit Klabbe dapat terjadi
pada umur amat awal pada bentuk irfantil, biasanya sekitar
umur 3 bulan. Bayi ini iritabel, timbul kejang-kejang, dan hi-
pertonik. Atrofi optik nyata pada usia tahun pertama, dan per-
kembangan mental sangat terganggu. Bila penyakit menjelek,
pada b"yi ini timbul opistotonus dan biasanya meninggal sebe-
lum umur 3 tahun. Penderita dengan bentuk penyakit Krabbe
infantil lambat menjadi bergejala sesudah umur tahun ke-2.
Perjalanan klinis sama dengan perjalanan klinis bentuk infantil
tetapi jauh lebih lambat.
Tanda-tanda Patofisiologi dan Patologi. Substansia putih
mengandung sejumlah besar histiosit globoid pada daerah de-
mielinasi. Sel-sel ini berkelompok sekitar pembuluh darah; me-
reka mempunyai sitoplasma menyerupai renda, merah muda
(pada pewarnaan hematoksilin eosin) dan pewarnaan substansi
intraseluler jelas pada pewarnaan PAS. Kelainan patologis
hampir seluruhnya terbatas pada substansia putih. Namun,
mungkin ada beberapa kerusakan pada substansia abu-abu kor-
teks, tetapi pengendapan intraneuron yang kuat yang biasanya
diamati pada lipidosis serebral lain tidak ada. Organ viseral bia-
sanya tidak terlibat karena kurangnya lipid galaktosilseramid.
Akumulasi galaktosilseramid adalah akibat defisiensi en-
zin.r lisosom yang memecah galaktosilseramid. Ini adalah B-
galaktosid spesifik yang disebut sebagai galaktoserebrosidase
atau galaktoseramid-B-galaktosidase. Defisiensi dapar didoku-
mentasi pada leukosit atau biakan fibroblas kulit. Sebagai aki-
bat defisiensi ini, kadar galaktosilseramid dalam otak pen-
derita penyakit Krabbe dapat menjadi 100 kali kadar normal.
Diagnosis. Diagnosis penyakit Krabbe harus dicurigai pada
setiap penderita dengan penyakit substansia putih; penipisan
substansia putih dapat ditemukan dengan MRI atau sken CT
otak. Konduksi saraf menurun, dan protein dalam CSS naik
(100-500 mg/dl). Kenaikan protein pada cairan serebrospinal
juga ditemukan pada MLD. Diagnosis pasti dapat dibuat pas-
caperagaan defisiensi galaktosilseramid-B-galaktosidase pada
sel darah putih atau biakan fibroblas kulit. Penyandang rn-em-
punyai aktivitas kadar galaktoserebrosidase lebih rendah dari
normal pada sel darah putih atau biakan fibroblas kulit. Diag-
nosis prenatal dapat dilakukan dengan pengukuran aktivitas ini
pada villi korionik atau biakan amniosit.
Genetik. Penyakit Krabbe diwariskan sebagai ciri resesif
autosom. Gena untuk galaktoserebrosidase telah diklona dair
dilokalisasi pada lengan panjang kromosom 14 (1aq2l-q31).
Beberapa mutasi telah diidentifikasi pada tingkat gena yang
menyebabkan defisiensi galaktoserebrosidase.
Pengobatan. Tidak ada terapi spesifik unruk penyakit
Krabbe.
PENYAKIT BAfiEN. Penyakit penyimpanan neuron pada
kelompok heterogen ini kadang-kadang diberi label yang ber-
beda yang didasarkan pada umur mulainya: idiosi Spielmeyer-
Vogt, Jansky-Bielschowsky, dan idiosi Kufs atau amaurotik
familial. Karena penyirnpanan bahan, lipopigmen fluoresens,
yang disebut sebagai lipofusin, kelompok gangguan ini
kadang-kadang disebut lipofusinosis (lihat Bab 552.2).
Manifestasi Klinis. Pada benruk awal penyakit Batten (in-
fantil lambat) anak dapat berkembang secara normal sampai
umur 2-5 tahun. Mulainya dapat dengan gangguan visual, re-
tardasi intelektual, gaya berjalan ataksia, atau kejang-kejang.
Degenerasi bercak makula dan retinitis pigmentosa juga meru-
pakan tanda, terutama pada bentuk yang mulai lambat. Bentuk
juvenil mulai pada akhir dekade pertama atau pada awal bela-
san tahun. Gangguan penglihafan mungkin merupakan gejala
peftama yang dilaporkan. Tulisan rangan menjadi tidak dapar
dimengerti, dan kemampuan sekolah menurun. Bentuk dewasa
muncul pada umur dekade ke-2 dengan tanda-tanda ataksia,
demensia, dan khoreoatetosis.
Penemuan Patologi dan Patofisiologi. Ada kehilangan neu-
ron perikarya, dan neuron mengandung granula yang terwar-
nai seroid dan lipofusin. Neuron juga mengandung inklusi
sitoplasma yang menyerupai sidik jari yang disebut benda-
benda kurvilinier. Inklusi ini juga ditemukan dalam limfosit
yang bersirkulasi. Defek biokimia yang pasti belum diketahui,
walaupun dolikol, lipid rantai panjang yang mengandung unit
lima gugrrs karbon berulang, diekskresikan dalam jumlah yang
berlebihan dalam urin beberapa penderita (tetapi tidak semua)
penyakit Batten.
Diagnosis. Penderita muda dengan retinitis pigmenrosr
atau perubahan retina lain, ataksia atau kejang mioklonik ha-
rus dicurigai menderita penyakit Batten. Kenaikan jumlah do-
likhol dalam urin dan benda-benda kurvilinier dalam limfosit
adalah diagnostik. Biopsi kulit, konjungtiva, atau rektum
mungkin diperlukan untuk menunjukkan penyimpanan lipo-
 72 I Defek pada Metabolisme
fusin. Deteksi penyandang tidak tersedia pada ciri resesif auto-
som karena tidak ada defek enzim yang teridentifikasi.
Genetik. Penyakit Batten merupakan gangguan resesif
autosom. Defek dasarnya tidak diketahui. Melalui analisis ika-
tan pada keluarga besar, gena penyakit Batten telah dilo-
kalisasi pada lengan pendek kromosom 16 (l6pl2.l). Genanya
sendiri belum diidentifikasi dan fungsinya masih belum dipa-
hami.
Pengobatan. Tidak ada pengobatan kecuali pengendalian
serangan kejang dan cara-cara suportif simtomatik.
PENYAKIT FARBER; Penyakit resesif autosom ini adalah
akibat dari penyimpanan seramid lisosom dalam berbagai ja-
ringan, terutama sendi.
Manifestasi Klinis. Gejala-gejala dapat mulai seawal pada
umur tahun pertama dengan pembengkakan sendi yang nyeri
dan pembentukan nodul (Gb.12-9). Kadang-kadang artritis
reumatoid dicurigai pada penderita ini. Bila penyakit menje-
lek, anak ini gagal tumbuh. Pembentukan nodul atau granulo-
matosa mengenai pita suara dan menyebabkan parau dan sukar
bernapas. Anak dengan penyakit Farber dapat meninggal kare-
na pneumonia berulang pada umur belasan tahun.
Penemuan Patologi dan Patofisiologi. Nodulus pada sendi
adalah granuloma yang terbentuk dari sel-sel busa yang me-
ngandung seramid, penguat lipid dan glikolipid. Ginjal, hati,
paru, dan limfonodi mengandung seramid berlebihan berkisar
dari 10-60 kali. Defisiensi seramidase menyebabkan kegagalan
memecah asam lemak terkait amino yang melekat pada sfingo-
sin.
Diagnosis. Diagnosis harus dicurigai pada penderita yang
mengalami pembentukan nodul pada sendi tetapi tidak ada
tanda-tanda artritis reumatoid. Pada penderita demikian, ak-
tivitas seramidase harus diperiksa pada biakan fibroblas kulit
atau sel darah putih. Deteksi penyandang didasarkan pada te-
rnuan aktivitas seramidase yang lebih rendah daripada noimal.
Gambar 72-9.Lengan bawah anak perempuan umur 18 bulan dengan penya-
kit Farber. Perhatikan pembengkakan sendi nyeri dan pembentukan nodul.
Bayi dicurigai menderita a(ritis reumatoid.
Lipid 465
Diagnosis prenatal tergantung pada adanya kadar seramidase
pada biakan villi korionik atau amniosit.
Genetik. Penyakit Farber diwariskan sebagai ciri resesif
autosom. Gena belum diklona atau dilokalisasi pada kromo-
som.
Pengobatan. Tidak ada terapi spesifik.
PENYAKIT WOLMAN. Penyakit penyimpanan lisosom rese-
sif autosom kolesteril ester ini disebabkan oleh defisiensi liso-
somal lipase, lipase asam. Kolesterol dan kolesteril ester di-
simpan dalam se1 busa histiosit organ-organ viseral. Penyakit
ini disertai dengan kegagalan pertumbuhan, muntah terus-
menerus, kembung perut, dan hepatosplenomegali. Kalsifikasi
adrenal adalah patognomonis. Biasanya penyakit terjadi pada
umur beberapa minggu pertama, dan kematian terjadi dalam 6
bulan karena kakeksia dan edema perifer. Diagnosis dan iden-
tifikasi penyandang didasarkan pada pengukuran penurunan
aktivitas lipase asam pada sel darah putih atau biakan fibroblas
kulit. Diagnosis prenatal tergantung pada pengukuran penu-
runan kadar enzim pada biakan villi kbrionik atau amniosit.
Ada bentuk peyakit penyimpanan kolesteril lipase asam yan;
lebih ringan yang cocok dengan umur panjang. Gena untuk li-
pase asam lisosom telah diklona dan dipetakan pada kromo-
som l0 (10q23.2-q23.3). Beberapa mutasi menimbulkan
penyakit Wolman. Tidak ada pengobatan spesifik untuk pe-
nyakit Wolman ini.
FUKOSIDOSIS. Ini adalah penyakit penyimpanan iisosom
glikosfingolipid yang mengandung fukose dan glikoprotein re-
sesif autosom.
Pehemuan Patologi dan Patofisiologi. Bahan penyimpanan
lisosom ditemukan dalam hati, otak dan organ:organ lain. He-
patosit dan sel Kupfer mengandung struktur multilameler kaya
glikosfingolipid dan glikoprotein. Sel dalam qistem saraf sen-
tral juga menyimpan bahan ini, dan ketika penyakit membu-
ruk, tanda-tanda leukodistrofi menjadi lebih nyata. c-Fuko-
sidase, yang defisien pada fukosidosis, dapat diukur dalam sel
darah putih, plasma dan biakan fibroblas kuht.
Manifestasi klinis. Anak mengalami retardasi psikomotor
kejang-kejang, hepatosplenomegali, frontal menonj ol, tanda-
tanda muka kasar, dan makroglosia mengingatkan pada muko-
p.olisakaridosis. Ketika mereka semakin tua, pada anak ini ter-
jadi kontraktur sendi dan kifosis lumbal. Bentuk juvenil
disertai dengan keterlibatan mental yang lebih ringan dan lesi
kulit pada abdomen dan angiokeratoma, serupa dengan lesi
kulit yang ditemukan pada penyakit Fabry. Fukosidosis diser-
tai dengan penemuan disostosis multipleks secara roentgeno-
grafi. MRI atau CT sken kepala dapat memberi kesan adanya
degenerasi substansia putih. Walaupun penemuan radiologi fu-
kosidosis serupa dengan penemuan radiologi mukopolisa-
karidosis, penentuan enzimatis diperlukan untuk membedakan
yang pertama dari yang kedua.
Diagnosis. Penyakit penyimpanan viseral dikesankan oieh
hepatosplenomegali, tanda muka kasar dan frontal menonjol.
Urin tidak rnengandung mukopolisakarida tetapi mengrindung
fukosa-kaya oligosakarida. Pada bentuk infantil, kadar klorida
keringat naik. Diagnosis diperkuat dengan peragaan defisiensr
cr-fukosidase pada sel darah putih atau biakan fibroblas kulit.
Deteksi penyandang dan diagnosis prenatal dapat dicapai.de-
ngan melakukan pemeriksaan cx,-fukosidase. Beberapa kelom-
 466 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
pok ethnik, seperti Italia dan Spanyol-Amerika, mempunyai
insiden fukosidosis yang tinggi.
Genetik. Fukosidosis merupakan penyakit resesif autosom.
Gena untuk cx-fukosidase telah diisolasi dan dilokalisasi pada
lengan pendek kromosom 1 (lp3a-p36). Beberapa mutasi me-
nimbulkan fukosidosis.
Pengobatan. Tidak ada terapi spesifik.
Barranger JA, Ginns EL: Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. 1n..
Scriver CR, Beaudet.Al, Sly WS, et al (eds): The Metabolic Basis of Inher-
ited Disease, 6th ed. New York, McGraw Hill, 1989, p 1677.
Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, et al: Replacenient therapy for inher-
ited enzyme defi ciency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gau-
cher disease. N Engl J Med 324:1464, 1991.
Beaudet AL, Thomas GH: Add lipase dehciency: Wolman disease and choles-
teryl ester storage disease. 1n: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds):
The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New york, McGraw Hill,
1e89. p 1623.
Beutler E: Modern diagnosis and treatment of Gaucher's disease. Am J Dis
Chlld 147:1175.1993.
Chen YQ, Rafi MA, de Gala G, Wenger DA: Cloning and expression of
cDNA encoding human galactocerebrosidase, the enzyme deficient in glo-
boid cell leukodystrophy. Hum Mol Genet 2:1841, 1993.
Desnick RJ, Bishop DF: Fabry disease: o-galactosidase deficiency; Schindler
disease: cx-N-acetylgalactosaminidase deficiency. 1n.. Scriver CW, Beaudet
AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed.
New York, McGraw Hill, 1989, p 1751.
Fujibayashi S, lnui K, Wenger DA: Activator protein deficient metachromatic
leuko-ystrophy: Diagnosis in leukocytes using immunologic methods. J pe-
diatr 104:739. 1984.
Johnson" WG: The clinical spectrum ot hexosaminidase deficiency diseases.
Neurology 3l : 1453. I98 l.
Kolodny EH: Metachromatic leukodystrophy and multiple sulfatase defi-
dency: Sulfatide lipidosis. 1n: Scriver CW, Beaudet AL, Sly WS, 6t al (eds):
The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New York, McGraw Hill,
1989, p 1721.
Kolodny EH, Ullman MD, Mankin HJ, et al: Phenotypic manifestations of
Gaucher disease: Clinical features in 48 biochemically verified type I pa-
tients and comments on type 2 patients. Progr Clin Biol Res 95:33,1982.
Matthew SW, Callahan WJ: Sphingomyelin-cholesterol lipidoses: The Nie-
rnannPick group of diseases.. /n.' Scriver CW, Beaudet AL, Sly WS, et al
(eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New York,
McGraw Hill. 1989. p 1655.
Moser HW, Moser AB, Winston CW, et al: Ceramidase deficiency: Farber li
pogranulomatosis. 1n.' Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The
Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New York, McGraw Hill,
1989. p 1645.
Moser HW, Moser AB, Trojak JE, et al: Identification of female carrierq of
adrenoleukodystrophy. J Pediatr 103:54, 1983.
O'Brien JS: B-Galactosidase deficiency (GM, gangliosidosis, galactosialidosis
and M.rquio syndrome type 8); Ganglioside sialidase deficiency (mucolipi-
dosis IV). 1n.' Scriver CW, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic
Basis, 6th ed. New York, McGraw Hill, 1989, p 1655.
Polten A, Fluharly AL, Fluharty CB, et al: Molecular bases of different forms
ofmetachromatic leukodystrophy. N Engl J Med 324:18, 1991.
Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Kunkel LM (eds): The
Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Boston, Butter-
wofthHeinemann, 1993.
Samuel R, Katz K, Papapoulos SE, et al: Aminohydroxy propylidene bisphos-
phanate (APD) treatment improves the clinical skeletal manifestations of
gaucher disease. Pediatrics 94:385, 1994.
Sandhoff K, Conzelmann E, Neufeld EF, et al: The GMz gangliosidoses. lr:
S^river CW, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic Basis of In-
herited Disease, 6th ed. New York, McGraw Hill, 1989, p 1807.
Suzuki K, Suzuki Y: Galactosylceramide lipidosis: Globoid cell leukodystro-
phy (Krabbe disease). 12.' Scriver CW, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds):
The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New York, McGraw Hill,
1989, p 1699.
Zinran A, Gross E, West C, et al: Prediction of Gaucher's disease by identifi-
cation at DNA level. Lancet 2:349" 1989.
Ziyeh S, Harzer K: Bone marrow cytological storage phenomena in lipidosis
Eur J Pediatr 153:224,1994.
72.4 Gangguan Metabolisme dan
P e n g an gkutan Lip opro t ein
Andrew M. Tershakovec, PauI M. Coates,
dcin Jean A. Cortner
' Walaupun beberapa anak menderita hiperlipidemia fami-
lial yang jelas, sebagian besar individu dengan hiperlipidemia
tidak mempunyai sindrom spesifik tersebut. Lagipula, walau-
pun mereka yang dengan hiperlipidemia menambah risiko pe-
nyakit jantung, tidak semua individu hiperlipidemik berkem-
bang penyakit jantung klinis. Bab ini mengarahkan elemen-
elemen dasar metabolisme kolesterol dan trigliserida serta per-
tanda (implikasi) klinis dislipidemia agat menenrukan pen-
dekatan yang layak pada evaluasi dan pengobatan anak de-
ngan perubahan metabolisme lipoprotein.
METABOLISME DAN PENGANGKUTAN LIPOPROTEIN PLASMA
Kolesterol dan trigliserid diangkut dalam sirkulasi dalam
kompleks makomolekuler yang disebut lipoprotein; kom-
ponen-komponen protein kompleks tersebut disebut apolipo-
protein. Lipoprotein (kilomikron) diet dibentuk dalam dan
disekresikan oleh usus halus; lipoprotein lain (misalnya, lipo-
protein densitas amat rendah, VLDL) disintesis dalam hati;
yang lain (lipoprotein densitas tinggi, HDL) disekresi sebagai
partikel yang mulai berkembang (nascent) oleh hati dan usus
kecil, dan hanya mencapai bentuk maturnya dalam sirkulasi
sesudah pertukaran komponen dengan lipoprotein lain dalam
sirkulasi atau dengan jaringan.
PENGANGKUTAN LIPID EKSOGEN (DIET) (cb.72-10). Sesu-
dah makan makanan yang mengandung lemak dan hidrolisis
oleh lipase usus dan pankreas, asam lemak bebas dan koles-
terol direesterifikasi dalam epitel usus, lnasing-masing mem-
bentuk trigliserida dan kolesteril ester. Lipid ini kemudian
digabung bersama dengan fosfolipid, kolesterol bebas, dan
sekurang-kurangnya dua apolipoprotein, apoA-l dan apoB-48,
untuk membentuk kilbmikron. Kilomikron kemudian disekre-
sikan ke dalam limfa usus dan lewat melalui duktus thorasikus
ke dalam sirkulasi perifer. Dalam sirkulasi, kilomikon menda-
pat apolipoprotein tambahan, terutama apoE dan beberapa
bentuk apoC. Trigliserida yang merupakan massa kilomikron
yang paling banyak, segera dihidrolisis oleh lipoprotein lipase
pada endotel kapiler. Produk asam lemak bebas dari hidrolisis
ini dipindahkan terutama pada jaringan adiposa untuk disim-
pan sebagai trigliserida atau pada jaringan otot untuk oksidasi
beta. Partikel-partikel lipoprotein, sekarang lebih kecil dan le-
bih padat karena mereka telah kehilangan kebAnyakan dari
kandungan trigliseridnya, disebut sisa kilomikro,n. Mereka se-
benarnya telah menahan semua kandungan kolesteril ester dan
telah memindahkan beberapa dari apolipoproteinnya (apoC
dan apoA-I) terutama pada HDL. Mereka juga telah diperkaya
sehubungan dengan kandungan apoB-48 dan apoEnya. Sisa ini
dikenali, diikat, dan diinternalisasi sebagian melalui resepror
membrana hepatika spesifik untuk apoE pada partikel. Dengan
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid 467

JALUR KILOMIKRON hampir seluruhnya menyusun ester kolesteril dan apoB-100.

Reseptor LDL spesifik ada pada kebanyakan membran sel
ENTEROSIT yang mengenali. mengikat, dan menginternalisasi LDL. De-
z'64-\ ngan mekanisme ini, partikel LDL dapat menghantarkan
Y:)a kolesterol ke jaringan ekstrahepatik untuk mencukupi kebu-
( tuhannya selama sintesis membran; lagipula, jaringan yang
dilibatkan pada sintesis hormon steroid dapat memenuhi kebu-
KILOMIKRON
tuhan kolesterolnya melalui ambilan LDL yang diperantarai
reseptor. Partikel LDL dapat bersirkulasi dalam plasma selama
beberapa hari,
PENGANGKUTAN KOLESTEROL HDL DAN SEBALIKNYA.
Berbeda dengan kilomikron dan VLDL, yang disekresikan ke
dalam sirkulasi sebagai partikel matur. HDL disekresikan dari

/R\
-dr<
hati dan usus kecil sebagai partikel diskoid yang mulai ter-
kembang (nascent) tersusun terutama dari fosfolipid dan pro-
tein. Partikel-partikel yang disekresikan oleh usus kecil kaya
dengan apoA-I dan apoA-IV, sedang partikel-partikel yang
SISA

JALUR VLDL-LDL

HEPATOSIT HEPATOSIT

HDL
8100+E+C

Gambar 72-10. Jalur metabolisme kilomikron dalam plasma manusia. Asam

lemak (FA) dan kolesterol (C) diestrifikasi dalam mukosa usus masing-masing
membentuk trigliserida (TG) dan kolesteril ester (CE). Mereka bergabung de-
ngan apoA dan apoB-48 untuk membentuk kilomikron, yang disekresikan ke
dalan'r sirkulasi: TG (daerah terarsir) dan CE (duerah ftltan). Kilomikron
mengalami lipolisis dalam endotel kapiler dekat jaringan adiposa dan jaringan
otot, kel-rilangan TC rnelalui lipoprotein lipase (LPL), menambah apoE dari
HDL, dan meninggalkan apoA dan apoC pada HDL. Hasil sisa kilomikron 7TG
dianibil oleh reseptor apoE hati untuk degradasi oleh lisosom. (Diambil dari
Havel RJ: Approach to the patient with hiperlipidernia. Med Clin North Am /
66:319,1982). FFA ./

mekanisme ini, kol6sterol diet dihantarkan ke hati, dimana ia

rnemainkan peran dalam pengaturan metabolisme kolesteiol
hati. Pada keadaan nonnal, krloinikron dan sisanya hidup amat
pendek dalam sirkulasi; pascapuasa 12 jam, biasanya tidak ada
lipoprotein diet yang berasal dari sisa dalam plasma.
PENGANGKUTAN LIPID ENDOGEN DARI HATI (Gb.12-tt).
Hati mensekresi satu kelas lipoprotein yang disebut Lipopro-
tein densitas amat rendah, yang mengandung kolesterol bebas
dan esterifikasi, trigliserida, fosfolipid, dan kelompok apolipo-
protein khas, terutama apoB-100, apoc, dan apoE. Seperti
SEL PERIFER
kilomikron, VLDL menukar apolipoprotein dengan partikel
lain dalam sirkulasi dan menghantarkan trigliserida kejaringan
adiposa melalui lipoprotein lipase. Dalam prosesnya, mereka Gambar 72-Il. Jalur metaboilsme VLDL dan LDL dalam plasma manusia.
Triglserida (TG) dan kolesteril ester (CE) bersama dengan apoB-100, apoC,
menjadi lebih kecil dan lebih padat dan disebut sisa VLDL dan apoE dalam hati dan kemudian disekresi sebagai VLDL, TG (daeruh ter-
atau lipoprotein densitas menengah (intermediate). Beberapa arsir), dan CE (daerah hitam). :,/LDL mengalami lipolisis dalam endotel kap-
dari partikel sisa ini diambil melalui reseptor membran sel iler dekat jaringan adiposa dan jaringan otot, kehilangan TG melalui
hati, sementara beberapa bagian mengalami konversi menjadi lipoprotein lipase (LPL). Hasil sisa VLDL.diubah menjadi lipoprotein densitas
rendah (LDL) untuk pengangkutan ke sel perifer melalui ambilan yang
lipoprotein densitas rendah (LDL); proses yang terakhir ini diperantarai reseptor LDL atau diambil oleh reseptor hati. FFA = asam lemak
rnelibatkan pembuangan sisa trigliserida dan semua apolipo- bebas (free.fatty aciA (Diambll dari Havel RJ: Approach to the patients with
protein kecuali apoB-100 dan menghasilkan partikel yang hyperlipidemia. Med Clin North Am 66:319,1982)
 468 BAGIANX I Penyakit-penyakit Metabotik

TABEL 72-6' Kadat Kolesterol dan Trigliserida Plasma pada Masa Anak persentil
dan Remaja: Mean d.an
riigseriea pot: rtal (mgldl)
ke:5 Mean t**?$r
" Kolesterol
zs .kut6'kt.t.s r"-j" na.anr
,, ior.iiaiol nu fmglar,t
ke-S Mean kE:7S ke-90 ke-9!

1lg,+r;-r,35ri la$l 'l

l;iiil=iii

3$ ili14: NA

,iift it.7?.
.i,*
p$ r t.:
'HiiiI
a1
,.:lap
^-:
it
'311
w
40
4'ft
-r,-o
.-.ir. i
JIJ iigd$bi' n i
30 i.td:'"iii'J i;
,=
.aa:a.

*Perhatikan bahwa berbagai persen.til didaftttr pada kolesterol HDL

Ddta untuk talipusat dari Strong w: Atherosclerosis: Its pediatrics roots. In
Kaptan N, stamler J (eds): prevention of coronary Heart Di,tease. philadetphia,
wB saunders' 1983' Data untuk anrtk-anak l-1 tahun dari ktbel 6, 7,20,
da, )l don semua dakt yang latn dari rabel 24, 25, 32, 33, dan 36 pada
Rea'reurch Clinics Population studies Dam Book, vol t The prevalence Lipid
, study. NIH Pu.blicatictn No. to' 15i7. washington DC National
Institute of Health, 19g0.

berasal dari hati terutama mengandung apoA-I, apoA-II, dan
apoE. Partikel-partikel ini mendapat kolesrerol dari VLDL dan
LDL, juga dari jaringan; kolesterol ini diesterifikasi melalui le_
sitin: reaksi kolesterol asiltransfsrase. Sebagian dari kolesterol
ester disimpan dalam inti HDL. membuatnya partikel sferis,
sedang sebagian darinya dipindah kembali ke VLDL dan LDL.
Karena metabolisme LDL dan sisa VLDL dapat diambil oleh
hati, hal ini memberikan cara untuk mengembalikan kolesterol
asal jaringan ke hati (pengangkuran kolesterol balik). HDL
ser,.Jiri dapat juga dimetabolisis oleh hati dan dapat memberi-
kan pengangkutan lain untuk pengembalian kolesterol asal ja-
ringan ke hati. Hati kemudian dapat mengekskresikan koles-
terol dalam empedu.
KADAR LIPID DAN LIPOPROTEIN PLASMA
NORMAL. Tabel 12-6 menyajikan kadar kolesrerol dan rri-
gliseriua normal sejak lahir sampai umur 2 dekade pertama.
Selama umur beberapa bulan pertama, kadar kolesterol ber-
tambah sebagian karena perubahan-perubahan pada LDL.
sudah l5-20 tahun berikutnya pada laki-laki maupun wanita,
ada sedikit perubahan pada kadar kolesterol total; rata-rata har-
ganya berfluktuasi sekitar 150-165 mg/dl. Rata-rata kadar
kolesterol LDH tetap sedikit di bawah 100 mg/dl pada laki-
laki maupun wanita selama masa ini. Kadar kolesterol HDL
sama pada laki-laki maupun wanita pada awal kehidupan; me-
reka pada dasarnya tetap konstan pada wanita tetapi menurun
dengan nyata pada laki-laki selama dekade kedua sampai ka-
dar yang dipertahankan selama masa dewasa. Sebaliknya, ka-
dar trigliserida plasma, cenderung untuk naik sementara pada
laki-laki maupun wanita pada tahun pertama, turun pada rata-
rata 50-60 mg/dL pada beberapa tahun berikutnya, dan kemu-
dian naik sampai rata-rata sekitar 75 mg/dL pada umur 20 ta-
hun. Pada awal masa dewasa, ada kenaikan yang nyata pada
kolesterol plasma yang disebabkan selalu oleh hanya kenaikan
pada kolesterol LDL. Kecepatan naik pada 30 tahun berikut-
nya. adalah lebih besar pada laki-laki daripada wanita. Bila di-
gabung dengan kadar kolesterol HDL-nya yang lebih rendah
dan kadar trigliserida yang lebih tinggi, ini menyebabkan
orang laki-laki pada risiko yang jauh lebih besar daripada
orang wanita untuk penyakit jantung aterosklerosis, sekurang_
kurangnya sampai dengan umur 50-60 tahun. Karena perubah_
an pada kadar lipid sesuai dengan umur, lebih tepat untuk
menggunakan gambaran persentil spesifik umur dan jenis ke_
lamin bila membandingkan kadar antara individu dan selama
masa waktu yang lama daripada dengan mempertimbangkan
kadar kolesterol absolut.
Kadar kolesterol mengikuti jejak waktu. Dengan demikian,
anak dengan kadar kolesterol tinggi cenderung mempunyai ka_
dar lebih tinggi ketika dewasa muda, sementara mereka yang
dengan kadar rendah ketika anak-anak akan cenderung mem_
punyai kadar yang lebih rendah ketika dewasa. Namun, kese_
suaian ini tidak sempurna. Variasi tingkat biologis dan labo_
ratorium yang bermakna pada pengukuran kolesterol turut me_
nyebabkan hal ini. Perubahan gaya hidup partisipan (yaitu, pe-
nurunan berat badan, perubahan dalam diet) pada survei kadar
kolesterol longitudinal pada anak dan orang dewasa muda da-
Se- patjuga turut menyebabkan penurunan tingkat kadar yang dia-
'mati. Survei baru-baru ini pada orang dewasa telah menggam-
barkan penurunan pada prevalensi hiperkolesterolemia, agak-
nya terkait dengan penurunan masukan lemak dalam diet. Se-
andainya kecenderungan diet pada anak sama, pergeseran
yang serupa pada distribusi kadar kolesterol mungkin terjadi
pada anak-anak.
HIPERLIPIDEMIA SEKUNDER. Banyak dari hiperrriglise-
ridemia dan, sebagian kecil, hiperkolesterolemia ditemukan
pada praktek klinis akibat faktor-faktor eksogen atau ganggu-
an klinis yang mendasari. Obesitas, misalnya, mungkin meru-
pakan penyebab utama kenaikan trigliserida plasma ringan,
dan hipertrigliseridemia sering dinormalisasi pasca-pengem-
balian pada berat badan yang diinginkan. Kehilangan berat ba-
dan dapat juga menurunkan kadar kolesterol pada anak yang
kelebihan berat badan.
Keadaan-keadaan pediatri yang disertai dengan hiperlipi-
demi meliputi hipotiroidisme, sindrom nefrotik, gagal ginjal,
penyakit penyimpanan (misalnya, penyakit penyimpanan
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid
glikogen, penyakit Tay-Sachs, penyakit Niemann.Pick), diabe-
tes mellitus, dan kadang-kadang gangguan endokrin dan meta-
bolik lain, seperti atresia biliaris kongenital, penyebab koles-
tasis lain, hepatitis, anoreksia nervosa, dan lupus eritematosus
sistemik. Masukan alkohol berlebihan merirpakan penyebab
hipergliseridemia yang terkenal pada orang dewasa dan harus
dipikirkan pada anak belasan tahun. Kontrasepsi oral biasanya
menaikkan kadar trigliserida, dengan berbagai pengaruh pada
kadar kolesterol LDL dan HDL. Obat-obat lain yang menaik-
kan kadar trigliserida adalah asam 13-cis-retinoat (isotretinoin
atau Accutane), diuretik tiazid, dan beberapa agen penyekat B-
adrenerik.
Pengobatan keadaan yang mendasari atau penghentian obat
yang mengganggu biasanya merupakan pendekatan pertama
pada. manajemen penderita dengan hiperlipidemia sekunder.
Namun, jika kadar lipid tetap naik, harus dipikirkan kemung-
kinan penderita mempunyai bentuk hiperlipoproteinemia pri-
mer yang mendasari, dan terapi yang tepat untuk keadaan ter-
sebut harus dimulai.
PENILAIAN DAN PENGOBATAN
HIPERKOLESTEROLEMIA PRIMER
RlSlK0 KENAIKAN KADAR KOLESTEROL. Sejumlah peneti-
tian telah menguraikan hubungan antara masukan lemak dan
mortalitas penyakit jantung koroner. Pada tahun 1984, Lipid
Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial menun-
jukkan bahwa untuk setiap 17o penurunan kolesterol plasma
yang diperoleh dengan terapi kolestiramin pada orang laki-laki
dewasa, ada2Vo penurunan insiden infark miokardium.
Beberapa pengamatan telah memberi kesan bahwa penya-
kit kardiovaskuler dewasa mempunyai akarnya pada anak dan
orang dewasa muda. Korban-korban Amerika di perang Korea
dan Vietnam ditemukan mempunyai prevalensi aterosklerosis
yang bermakna, walaupun umurnya masih muda. Data yang
paling kuat yang mengkaitkan faktor-faktor pada masa anak
dengan penyakitjantung koroner orang dewasa datang dari Pe-
nelitian Jantung Bogalusa dan Penentu Patobiologis Ateroskle-
rosis di Kelompok Reset Pemuda. Survei ini telah menda-
patkan korelasi yang bermakna antara perubahan-perubahan
aterosklerosis awal, yang diidentifikasi pada autopsi anak dan
orang dewasa rnuda, dan kadar kolesterol total maupun LDL.
Dengan demikian, walaupun ridak ada data langsung yang
mengaitkan kadar kolesterol pada anak dengan penyakit jan-
tung dewasa, kebanyakan bukti memberi kesan bahwa ada hu-
bungan demikian. Penelitian ini dan penelitian lain memberi
kcran bahwa anak yang berisiko untuk terjadinya aterosklero-
sis prematur pada masa dewasa, karena mereka mempunyai
gena satu atau lebih yang diwariskan untuk hiperkclestero-
lemia, harus diidentifikasi pada kehidupan awal agar diupaya-
kan untuk mengurangi risiko penyakit jantung prematur
terkait. Mereka juga memberi kesan perlunya untuk campur ta-
ngan menurunkan walaupun kadar kolesterol naik sedang.
Sekarang ada konsensus bahwa anak dengan kadar kolesterol
diatas persentil ke-75 harus dianggap hiperkolesterolemia dan
berisiko untuk penyakit jantung dewasa. Hipertrigliseridemia,
walaupun biasanya dianggap merupakan faktor risiko yang le-
bih kecil daripada hiperkholesterolemia, juga diketahui terkait
469
dengan perkembangan awal aterosklerosis pada beberapa indi-
vidu. Anak dapat menderita kenaikan kadar kolesterol sedang
karena berbagai alasan. Beberapa defek genetik primer (misal,
kombinasi familial hiperlipidemia dan hiperapobetalipopro-
teinemia) dapat dihubungkan dengan kenaikan kolesterol yang
hanya ringan. Lagipula, varian apoE dan apoB polimorfik bia-
sa diketahui terkait dengan kenaikan sedang kolesterol LDL
plasma. Lagipula, ada penyebab sekundei hiperlipoproteine-
mia (misal, keadaan penyakit lain) yang perlu dipertimbang-
kan. Akfiirnya, kebiasaan diet yang tidak tepat, oleh dirinya
atau karena interaksi dengan salah satu di atas, dapat turut me-
nyebabkan kenaikan sedang kadar kolesterol.
SKRINING UNTUK HIPERKOLESTEROLEMIA. panet pakar
pada Kadar Kolesterol Darah pada Anak dan Remaja program
Pendidikan Kolesterol Nasional telah merekomendasikan bah-
wa anak dengan riwayat kadar kolesterol total orang tua naik
(>240 mgldL) harus telah mengukur kadar kolesterol totalnya.
Anak yang dengan riwayat keluarga tidak lengkap atau tidak
ada, atau mereka yang dengan faktor risiko lain untuk penya-
kitjantung koroner, harus diskrin menurut kebijaksanaan pera-
wat pediatri.
Anak dengan kadar kolesterol total dibawah 170 mg/dl ti-
dak rrrcnrcrlukan intervensi selain daripada yang direkomenda-
sikan untuk populasi umum, dan harus dire-evaluasi dalam 5
tal.run. Anak-anak yang kadar kolesterol totalnya diatas 20C
mg/dL harus telah menunjukkan gambaran (profil) lipid (ko-
lesterol total dan HDL, trigliserida, kolesterol LDL terhitung;
lihat nanti). Mereka yang dengan kadar dalam perbatasan
(170-199 mg/dl.) harus mengalami pengukuran kolesterol to-
tal lagi, dan dua harga harus dirata-rata; jika rata-rata kadar
kolesterol total pada dua penentuan ini >170 mgidl-, maka
profil lipid dianjurkan. Panel pakar juga telah merekomendasi-
kan-bahwa anak dengan riwayat keluarga penyakit jantung
koroner prematur (sebelum umur 55 pada orang tua atau ka-
kek/nenek) harus mempunyai profil lipid yang lengkap. Gam-
baran lipid orang tua dan keluarga tingkat pertama lain akan
diperlukan untuk menegakkan apakah ada defek yang diwaris-
kan secara dominan yang menyebabkan hiperkolesterolemia.
Profil lipid diambil sesudah puasa 24 jam. Kolesterol LDL
dapat dihitung dengan menggunakan persamaan berikut:
kolesterol LDL = kolesterol total - [kolesterol HDL + (triglise-
rida total/5)1. Trigliserida harus kurang dari 400 mg/dl unruk
memperoleh perkiraan kolesterol LDL yang tepat dengan cara
ini. Rata-rata harga dari dua evaluasi dianjurkan karena vari-
abilitas biologis dan laboratorium pada harga lipid. Anak de-
ngan kadar kolesterol LDL rata-rata >130 mg/dl dianggap
mempunyai kadar yang naik, sedang kadar kolesterol LDL
<110 dianggap sesuai. Kadar anrara 110 dan 130 mg/dl ada-
lah diperbatasan.
Rekomendasi ini telah dikdtik karena beberapa alasan. Al-
goritma skrining dipersulit untuk diikuti praktisi yang sibuk.
Banyak survei telah menunjukkan bahwa skrining hanya pada
mereka yang dengan riwayat keluarga positif akan kehilangan
setengah anak hiperkolesterolemia atau lebih. Masalah ini di-
gabung dengan kenyataan bahwa banyak orang dewasa tidak
mengetahui kadar kolesterolnya, juga kesukaran dalam mem-
peroleh riwayat keluarga yang sempurna. Lagipula, banyak
orang tua yang mungkin berisiko untuk penyakitjantung koro-
 470 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
ner terlalu muda untuk berkembang penyakit jantung klinis
saat anaknya sedang dievaluasi; oleh karena itu anak-anaknya
mungkin tidak diidentifikasi sebagai berisiko.
Anak-anak yang dengan kadar trigliserida di atas persentil
ke-95 juga harus diamati lebih lanjut dengan seksama. Walau-
pun kadar triglserida naik dengan sendirinya tidak menggam-
barkan faktor risiko yang tidak tergantung pada penyakit
kardiovaskuler prematur, kadar di atas persentil ke-95 dapat
merupakan penanda pada beberapa penderita dengan bentuk
genetik hiperlipidemia, walaupun kadar kolesterol t6tal nor-
mal.
MANAJEMEN DIET HIPERLIPIDEMIA. Pada anak hiperlipide-
mia (rata-rata kolesterol LDf >110 mg/dl) diatas umur 2 ta-
hun, modifikasi diet merupakan inrervensi awal yang paling
baik. Masukan makanan hariannya harus memberikan 30Vo
dari kalori total sebagai lemak (krra-kira terbagi sama antara
lemak jenuh, tidak jenuh tunggal, dan poliunsaturated), dan ti-
dak boleh lebih dari 100 mg kolesterol per 1.000 kalori (mak-
simum 300 mg/24 jam) pada program modifikasi tersebut.
Program ini telah menjadi lazim disebut sebagai diet biiak-
sana, atau, Tahap I. Direkomendasikan bahwa diet ini diambil
oleh semua anggota keluarga di atas umur 2 tahun agar men-
dorong ketaatan optimal dan peningkatan kesehatan.
Tujuan minimum intervensi diet adalah untuk mencapai
kadar kolesterol <130 mg/dl, sementara tujuan ideal adalah
menurunkannya menjadi <110 mg/dl. Jika tujuan ini tidak di-
capai walaupun sesudah ditambah diet Tahap I, diet Tahap II
(<7Vo kalon, sebagai lemak jenuh dan <66 mg kolesterol/I.000
kalori sampai maksimum 200 mg/24jam) harus dipertimbang-
kan.
Bila menganjurkan intervensi diet, penting untuk menjelas-
kan bahwa respons terhadap manajemen diet bervariasi dan
biasanya tidak menurunkan kadar kolesterol LDL lebih dari
10-15Vo Orang biasanya mempunyai harapan yang tidak realis-
tik mengenai penurunan kolesterol akibat manajemen diet,
yang membatasi ketaatannya bila responsnya sedang. Walau-
pun respons awal terhadap terapi diet terbatas, kemungkinan
untuk memakar gaya hidup makan sehat seumur hidup akan
mempunyai manfaat jangka lama.
Modifikasi diet adalah aman pada penanganan hiperlipide-
mia pada orang dewasa. Beberapa pengamat telah memperaga-
kan efektivitas dan keamanan yang sama pada anak diatas
umur 2 tahun. Hasil trial multisenter besar yang memperkuat
keamanan dan kemanjuran program tersebut belum terputus-
kan. Harus ditekankan bahwa rekomendasi hanya berarti untuk
anak diatas umur 2 tahun. Anak dibawah umur ini ditempatkan
pada diet yang sama atau lebih restriktif, dan anak yang lebih
tua ditempatkan pada diet yang tahih restdktit dengan pernbed
perawatan yang bermaksud baik, telah memperagakan pertum-
buhan jelek. Anak dibawah umur 2 tahun memerlukan relatif
jumlah kalori yang besar untuk mernpertahankan kecepatan
pertumbuhannya, Karena densitas kalori makanan berlemak
tinggi lebih tinggi, makanan ini secara fisik sukar untuk anak
kurang dari umur 2 tahun untuk makan makanan berlemak-
rendah yang cukup untuk memastikan pertumbuhan normal.
Lagipula, masukan lemak yang lebih tinggi mungkin diperlu-
kan untrrk membantu memastikan pasokan nutrien tepat yang
cukup untuk perkembangan cepat sistem saraf sentral. Harus
ada pengawasan yang tepat untuk memastikan ketepatan setiap
modifikasi diet pada anak. Karena kebanyakan dokter ahli
anak tidak mampu memberikan pedoman yang rinci untuk
modifikasi diet tersebut, biasanya terindikasi merujuk pada
dietisi pediatrik yang terlatih. Sebelum melakukan p.og.u*
skrining, dokter harus memastikan tersedianya rujukan demi-
kian untuk penderitanya. Pertumbuhan dan perkembangan
setiap anak yang mengalami intervensi diet harus dimonitor
dan evaluasi diet spesifik disempurnakan jika perrumbuhan
dan perkembangan berubah. Penting untuk dijelaskan pada
anak dan keluarga bahwa kolesterolemia pada masa anak
hanya merupakan faktor risiko dan bukan penyakit serta me_
nekankan perubahan-perubahan positif anak tersebut dan ke_
luarganya dapat membuat risiko tersebut minimal.
FAKTOR-FAKTOR DIET LAIN. Diet serat, rerurama serar
yang larut, mempunyai pengaruh penurun kolesterol sedang
pada individu hiperkolesterolemia. Namun, diet serat-tinggi
harus digunakan dengan hati-hati pada anak untuk memastikan
pemasukan kalori dan nutrien yang cukup.
Lemak tidak jenuh tunggal (monounsaturated) menurun_
kan kadar kolesterol LDL sementara mempertahankan atau
bahkan menaikkan kadar kolesterol HDL, sebaliknya, penu-
runan kadar kolesterol LDL dan HDL biasa diamati dengan
diet lemak po liun s aturat e d tinggi. Asam T rans -lemak (miny ak
nabati yang dihidrogenasi sebagian), biasanya ditemukan pada
makanan yang diproses dan margarin, agaknya menaikkan ka-
dar kolesterol LDL.
Diet vegetarian mempunyai pengaruh-penurun kolesterol
besar dan bermakna dengan penggantian protein nabati untuk
protein hewani dan diet kandungan lemak dan kolesterol ren-
dah. Meskipun banyak kelompok vegetarian telah memperaga-
kan keamanan diet vegetarian untuk anak, kita harus hati-hati
memastikan kelengkapan diet untuk pertumbuhan anak.
Meskipun minyak ikan dan antioksidan mempunyai sedikit
pengaruh (ika ada) pada kadar kolesterol, bahan-bahan ini te-
lah dilaporkan mengurangi risiko penyakit jantung koroner de-
ngan mekanisme lain. Namun, karena senyawa ini seringkali
diberikan dalam dosis farmakologis, bila tidak ada pengalam-
an tambahan, penggunaannya pada anak harus dicegah. Men-
dorong masukan buah-buahan dan sayuran yang cukup akan
membantu mengoptimalisasi sumber antioksidan alamiah.
TERAPI OBAT. Panel pakar merekomendasikan bahwa
terapi obat dipertimbangkan pada anak umur 10 tahun dan le-
bih tua, jika sesudah trial terapi diet cukup (6 bulan sampai 1
tahun), kolesterol LDL tetap diatas kadar berikut:
t Pertimbangkan torapi obat jika ko\estero\ LDL tetap )190
mg/dl'.
2. Pertimbangkan terapi obat jika kolesterol LDL tetap >160
mgidl- dan
(a) Ada riwayat keluarga positif penyakit jantung koroner
prematur (sebelum umur 55 tahun), atau
(b) Ada dua atau lebih faktor risiko lain pada anak atau.re-
maja sesudah upaya sungguh-sungguh telah dilakukan
untuk mengendalikan faktor-f'aktor risiko ini (diabetes,
hipertensi, merokok, kolesterol LDL rendah, obesitas
berat, inaktivitas fisik).
 72 I Delek pada Metabolisme Lipid
Kapanpun terapi obat diresepkan, terapi diet harus dilanjur
kan untuk membuat regimen pengobatan seefektif mungkin.
Untuk rincian manajemen farmakologis, lihat seksi pada
hiperkolesterolernia familial (sebagai berikut)
FA KTOR-FAKTOR LAIN. Manaj emen medik hiperkolestero-
lemia harus dipandang dalam hubungannya dengan faktor-
faktor gaya hidup lain dan keadaan-keadaan yang terkait de-
ngan risiko penyakit jantung koroner prematur, seperti kurang
latihan, merokok sigaret, hipertensi, obesitas, dan diabetes.
Faktor-faktor ini harus dievaluasi, dikendalikan, diminimal-
kan, atau dieliminasi setepat mungkin. Orang-orang yang telah
mempunyai satu faktor risiko untuk penyakit jantung koroner
prematur, hiperlipidemia, harus secara aktif berusaha untuk
meminimalkan setiap faktor risiko lain. Lagipula, banyak dari
faktor risiko ini saling berkaitan dan karenanya, meminimal-
kan satu dapat membantu memperbaiki yang lain (misal, pe-
nambahan latihan fisik dapat mengurangi obesitas, yang
membantu menurunkan tekanan darah, kolesterol LDL, dan
kadar trigliserida Serta kemungkinan besar, risiko untuk diabe-
tes mellitus tidak tergantung insulin, sementara juga memban-
tu menaikkan kadar kolesterol HDL).
RISIKO SKRINING DAN INTERVENSI. Pengukuran kolesterol
telah terbukti relatif tidak dapat dipercaya bila dilakukan pada
keadaan tanpa kepastian kualitas yang cukup. Dengan demiki-
an, skrining harus hanya disempurnakan dengan menggunakan
laboratorium dan metode-metode yang dapat dipercaya untuk
menghindari menyebut anak secara tidak tepat sebagai hiper-
kolesterolemia. Lagipula, pengaruh skrining psikososial harus
juga dipikirkan. Mengidentifikasi anak sebagai penderita ciri
sel sabit, defisiensi alfa-1 antitripsin, bising jantung benigna,
atau hipertensi ternyata mempunyai dampak psikososial nega-
tif. Ada potensi untuk pengaruh yang sama dalam mengidenti-
fikasi anak sebagai hiperkolesterolemia. Namun, pada satu
program skrining kolesterol, orang tua anak hiperkolesterolemi
melaporkan diet yang lebih baik dan persepsi kesehatan anak
membaik 1 tahun sesudah skrining kolesterol diselesaikan. Ini
mungkin merupakan pengaruh partisipasi aktif keluarga dalam
mengurangi risiko dan memperbaiki kesehatan.
Dari beberapa kekhawatiran adalah laporan-laporan pada
orang dewasa yang menghubungkan kadar kolesterol rendah
atau diturunkan dengan depresi, kecenderungan keras, kecela-
kaan, dan penyakit bukan jantung, termasuk beberapa bentuk
kanker. Laporan-laporan ini tidak secara konsisten mempera-
gakan hubungan yang sama, dan survei lain menyajikan data
yang bertentangan (misalnya, data yang melaporkan hubungan
antara diet tinggi lemak dan beberapa bentuk kanker). La-
gipula, banyak dari intervensi penurun'kolesterol mengguna-
kan diet dan/atau obat-obat, dan dengan demikian konsekuensi
negatif dapat dikaitkan dengan pengobatan. Akhirnya, data
dari negara-negara lain, yang rata-rata kadar kolesterol lebih
rendah daripada rata-rata di Amerika Serikat, tidak mendu-
kung mortalitas yang lebih tinggi karena sebab-sebab nonjan-
tung, Dengan demikian, tidak ada konsensus yang jelas yang
dapat dicapai dari survei ini. Namun, masalah-masalah ini ha-
rus lerus dimonitor pada semua kelompok umur dan terutama
pada anak.
47'l
DISLIPIDEMIA GENETIK*
Sepertiga penderita yang m*enderita infark miokardium
pertama kalinya sebelum umur 50 tahun pada laki-laki dan 60
tahun pada wanita menderita hiperlipoproteinemia, dan sekitar
setengah dari ini adalah karena gangguan metabolisme lipo-
protein yang diwariskan secara dominan. Selama masa 2 tahun
terakhir di Pusat Riset Lipid Jantung Rumah Sakit Anak Phila-
delphia, diagnosis gangguan metabolisme lipoprotein yang di-
wariskan secara dominan dibuat pada 75Va rujukan; 2lo/o
menderita hiperkolesterolemi a familial (HF), 61 Vo hiperlipide-
mia kombinasi familial (HLKF), ll%o hiperapobetalipopro-
teinemia, dan IVo hipertrigliseridemia familial (HTGF).
Hiperkolesterolemia familial (HF)
HF HETEROZIGOT. Penyakit yang diwariskan secara domi-
nan ini mengenai metabolisme lipoprotein (dan karenanya ka-
dar lipid plasma) terjadi dengan frekuensi sekurang-kurangnya
I dalam 500 pada populasi umum dan sampai akhir-akhir ini
adalah bentuk hiperlipidemia yang paling sering diwariskan
yang diketahui pada masa anak. HF akibat dari defek pada re-
septor LDL, dan lebih dari 40 mutasi allelik berbeda pada
gena untuk reseptor LDL, yang telah dipetakan pada komo-
som 19, telah diperagakan. Ada lima kelas mutasi (null,
pengangkutan kurang sempurna, pengikatan kurang sempurna,
internalisasi kurang sempurna, dan daur ulang kurang sempur
na) yang mengganggu ambilan LDL yang diperantarai resep-
tor dari sirkulasi (lihat Gb. 72-l). Kebanyakan penderita
dengan HF adalah heterozigot untuk salah satu dari allele ini,
sehingga menyebabkannya menghasilkan reseptor sekitar se-
tengah normal dan setengah kurang sempurna, yang mengaki-
batkan kenaikan mencolok kadar kolesterol LDL plasma sejak
lahir.
Manifustasi klinis HF, yang paling penting darinya adalah
aterosklerosis koroner prematur, tidak secara khas berkem-
bang sampai dekade ke-3 atau ke-4. Puncak insiden infark
miokardium pada orang lakilaki yang terkena adalah pada
dekade ke 4-ke 5; pada umur 60, 85Vo telah menderita infark
miokardium. Pada wanita umur rata-rata mulainya adalah se-
kitar l0 tahun kemudian. Kebanyakan penderita dewasa da-
tang dengan riwayat keluarga yang kuat menderita penyakit
jantung koroner prematur dan menderita xanthoma tendon
(pembengkakan noduler yang melibatkan Achilles dan tendon
xAslinya, sistem klasifikasi Fredrickson digunakan untuk mendefinisikan
hiperlipidemia sesuai dengan lipoprotein plasma yang naik. Misalnya pada
tipe I, kilomikron naik; tipe IIa berarti kenaikan LDL; tipe IV kenaikan
VLDL; tipe IIb, kenaikan LDL maupun VLDL; tipe III, kenaikan kilomikron
dan sisa VLDL; dan tipe V, kenaikan VLDL dan kilomikron. Klasifikasi
diskriptif ini tidak menyatakan etiologi genetik spesifik; lagipula, karena pe-
ngetahuan mengenai dasar molekuler defek genetik spesifik dalam me-
tabolisme lipoprotein telah tumbuh, klasifikasinya telah menjadi jauh kurang
berguna dan dapat turut menyebabkan kesalahpahaman. Karenanya, adalah bi-
jaksana tidak melanjutkan untuk menggunakannya pada kebanyakan kasus;
namun, karena klasifikasi ini masih sangat lazim dalam kepustakaan, dokter
perlu mengenali klasifikasi ini.
 472 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabotik
lain karena endapan kolesterin ester dalam makrofag), juga en-
dapan pada jaringan lunak sekitar kelopak mata (xanthelasma)
dan pada kornea (arkus kornea). Tanda-tanda ini jarang ada
pada penderita pediatri dengan HF heterozigot, kecuali untuk
xanthoma tendon, yang merupakan tanda klinis awal pada l0-
1570 individu yang terkena. Karenanya, tendinitis Achilles ka-
rena endapan xanthomatosa pada anak belasan tahun akan
memberi kesan diagnosis HF karena tendinitis ini amat jarang
pada anak sehat.
Diagnosis HF didukung oleh riwayat keluarga infark mio-
kardium yang kuat, xanthoma tendon, dan kadar kolesterol
plasma total >300 mg/dl pada orang dewasa yang terkena.
Anak yang terkena biasanya mempunyai kadar kolesterol total
>250 mg/dL, dengan kolesrerol LDL>2A0 mg/cll.
Pengobatan dengan pengendalian berat badan mempunyai
pengaruh yang relatif kecil pada kadar kolesterol plasma pada
HF heterozigot. Diet tahap I disertai dengan diet Tahap II, jika
diperlukan, dianjurkan pada penderita HF dan dapat mengha-
silkan pengurangan yang bermakna (dengan sebanyak 15Zo)
pada kolesierol LDL tetapi akan jarang mengembalikan kadar
kolesterol ke normai. Meskipun demikian, penting untuk me-
nentukan diet yang tepat sebelum memikirkan memulai terapi
obat. Pada saat ini, kolestiramin atau kolestipol resin sekarang
dianjurran untuk mengurangi kolesterol LDL lebih lanjut pada
anak HF umur 10 tahun atau lebih yang terus mempunyai ka-
dar kolesterol LDL >160 mg/dl. Obat-obar yang tidak dapar
diresorpsi ini mengganggu siklus enterohepatik melalui pengi-
katan asam empedu dalam usus, memperbesar ekskresi kom-
pleks resin empedu yang mengandung kolesterol dalam tinja.
Obat ini mempunyai manfaat tambahan menaikkan jumlah re-
septor LDL dalam hati, mengakibatkan kenaikan ambilan LDL
dari darah dan penurunan produksi kolesterol oleh hati.
Satu paket atau satu sendok kolestiramin mengandung 4 g
obat aktif. Dosis obat ben ariasi mendrut umur dan sesuai de-
ngan keparahan hiperkolesterolemia, berkisar dari paling sedi-
kit setengah paket atau setengah sendok (2 g obat aktill dua
kali sehari sebelum makan dan naik menjadi dua sampai tiga
paket atau sendok dua kali sehari (16-24 g/24 jam). Sampai
dengan tiga paket atau sendok dua kali sehari (24 g/24 jam)
dapat ditoleransi dengan baik oleh beberapa anak belasan ta-
hun dan dapat mengurangi kolesterol LDL dengan 50-100
mg/dl. Kolestipol tersedia dalam paket 5 g, semuanya adalah
obat aktif; dosis (berkenaan dengan paket atau sendok) serupa
dengan dosis untuk kolestiramin. Pada pengalaman kami,
kolesterol LDL turun dari rara-rata 258 t 35 mg/dL menjadi
190 t 3l mg/dL pada 36 anak dengan HF yang diobati dengan
kolestiramin. Kebanyakan anak menerima pengobatan ini de-
ngan baik untuk sementara; efek samping konstipasi dan perut
tidak enak biasanya dapat ditatalaksana secara efektif. Namun,
kami mendapatkan bahwa 52 dari 62 anakyang diobati dengan
kol-stiramin menghentikan pengobatan sesudah 21,9 + l0bu-
.lan,13% darinya mengeluh rasa dan struktur bahannya jelek.
Mual dan kembung dapat juga terjadi. Kedua obat dapat
mengganggu penyerapan vitamin larut-lemak, memberi kesan
perlunya tambahan multivitamin. Pengukuran waktu protrom-
bin dapat terindikasi sesudah mulai masa pengobatan 6 bulan.
Tujuan minimal untuk terapi obat adalah mencapai kadar
kolesteroi LDL 130 mg/dL, dan <110 mgidl jika mungkin.
Jika kolesterol LDL menetap diatas kadar ini sesudah terapi
resin, obat-obat lain harus dipikirkan. Dokter praktek anak
biasanya harus merujuk penderita demikian pada pusat lipid
kecuali kalau dokter tersebut mempunyai pengalaman dengan
penggunaannya. Asam nikotinat merupakan obat pilihan beri_
kutnya pada orang dewasa; namun efek sampingnya (misal,
muka kemerahan, saluran pencernaan merasa tidak enak, tok-
sisitas hati) dapat menghalangi penggunaanya pada anak. Lo-
vastatin dan inhibitor HMG-KoA redukatase lain, yang telah
digunakan secara berhasil pada orang dewasa, belum disetujui
untuk penggunaan pada penderita yang berumur kurang dari
19 tahun. Meskipun demikian, penggunaannya pada anak laki_
laki belasan tahun dengan HF dan riwayat keluarga penyakit
jantung koroner prernatur kuat agaknya dibenarkan dengan ra_.
sio risiko/manfaat, mempertimbangkan apakah sekarang dike-
tahui mengenai kemanjuran dan keamanannya. Obat-obat ini
tidak terindikasi pada anak perempuan belasan tahun yang
berisiko hamil karena kemungkinan def'ek teratogeniknya be-
lum diketahui.
. HF HOMOZIGOT. Kadang-kadang penderira (sekitar satu
per juta) dengan HF berat adalah homozigot untuk satu allele
abnormal atau merupakan gabungan heterozigot untuk dua al_
lele yang melemahkan fungsi reseptor LDL. Mereka biasanya
mempunyai kadar kolesterol plasma 600 mg/dl atau lebih
tinggi sejak lahir dan mempunyai xanthoma kulit datar unik
pada lutut, siku, dan pantat yang sering nyata saat lahir dan se-
lalu ada pada umur 6 tahun. Xanthoma tendon, xanthelasma
dan arkus kornea sebenarnya selalu ada. Aterosklerosis koro-
naria seringkali mulai sebelum umur l0 tahun; kebanyakan
penderita meninggal karena komplikasi infark miokardium se_
belum umur 30.
Obat-obat dan diet tidak mempunyai pengaruh yang besar
pada hasil klinis orang-orang dengan HF homozigot. Kon_
sekuertsinya, plasmaferesis teratur dan terapi agresif, seperti
aferesis LDL, pembedahan pintas (bypass)ileum dan shunt
portakava, telah dicoba dengan beberapa keberhasilan. Cang_
kok hati telah berhasil pada beberapa kasus dan, kebanyakan
baru-baru ini, terapi gena ex vivo dengan menggunakan hepa-
tosit yang ditarnsfeksikan dengan gena normal untuk reseptor
LDH telah dicoba dengan hasil yang memberi harapan.
Apo B-100 Kurang Sempurna (defehif) Famitiat
Keadaan yang diwariskan secara dominan ini terjadi pada
sekitar 1 dalam 500 orang dan dikaitkan dengan kenaikan
kolesterol LDL plasma sedang atau mencolok. pada beberapa
kasus, keadaan ini tidak dapat dibedakan dengan HF secara
klinis. Seperti pada HF, kadar kolesrerol LDL plasma tinggi
akibat dari ambilan yang kurang sempurna oleh reseptor LDL;
tidak seperti HF, gangguan ini akibat dari mutasi salah arah
(missense) yang menyebabkan penggantian asam amino pada
molekul apoB, yang dapat diidentifikasi dengan teknik ge-
netika molekuler. Luas ekspresinya pada masa anak belum se_
penuhnya ditentukan, tetapi beberapa anak telah dilaporkan
der.rgan kenaikan kadar kolesterol LDL yang mencolok.
Hiperlipidemia Kombinasi Famitiat (HLKF)
Tipe hiperlipoproteinemia lipoprotein multipel familal ini
adalah gangguan metabolisme lipoprotein yang paling sering
 72 I Defek pada Metabolisme Lipid
diwariskan pada orang dewasa (1-2 dalam 100) dan dihubung-
kan dengan risiko tinggi infark miokardrum (107o dari episode
pertama). Pada sindrom yang diwariskan secara dominan ini,
sekitar sepertiga dari anggota keluarga hiperlipidemik mende-
rita hipertrigliseridemia, sepertiga menderita hiperkolestero-
lemia, dan sepertiga menderita kenaikan kolesterol maupun
trigliserid. Evaluasi lipid cenderung untuk sedang, sering ber-
fluktuasi diantara persentil ke-90 dan ke-95. Lagipula, kelain-
an lipoprotein dapat berubah dari waktu ke waktu pada indi-
vidu terkena yang sama.
Gangguan ini biasanya tidak disertai dengan xanthoma ten-
don tetapi obesitas, hiperinsulinisme, dan intoleransi glukosa,
seringkali ditemukan pada orang dewasa yang terkena. Walau-
pun orang dewasa yang mewariskan gena ini akan menderita
hiperlipoproteinemia, anak yang terkena tidak dapat menam-
pakkan hiperkolesterolemia yang bermakna dan/atau hipertri-
gliseridemia sampai dekade ke,2 atau ke-3, agaknya karena
ekspresi gena yang bertahap. Namun, pada pengalaman kami
pada keluarga dengan HLKF yang diidentifikasi melalui anak
yang terkena, setengah dari saudara-saudaranya yang berumur
kurang dari 20 tahun menderita hiperlipidemia, cocok dengan
ekspresi penuh gena pada keluarga-keluarga tersebut. Kami
juga telah mengamati korelasi antara kadar trigliserid plasma
dan umur dan berat badan relatifpada anak yang terkena, yang
memberi kesan ekspresi hiperlipidemia bertahap pada bebera-
pa anak. Pengalaman kami juga memberi kesan bahwa seku-
rang-kurangnya 0,5V0 dari semua anak menderita hiperlipide-
mia karena HLKF.
Beberapa defek rnetabolik tampaknya dihubungkan clengan
fenotip HLKF. Paling lazim, kelebihan produksi VLDL apoB
hati dapat diperagakan. Pada keluarga HLKF lain, hiperlipide-
mia disertai dengan penurunan aktivitas lipoprotein lipase. Se-
m^ntara defek genetik spesifik yang menyebabkan HLKF
belum diidentifikasi, suatu varian allele di lokus yang mempe-
ngaruhi kadar apoB yang meramal HLKF pada sebagian besar
keluarga yang diketahui melalui anak yang terkena; namun,
fungsi gena ini belum diketahui. Ada bukti bahwa HLKF tidak
terikat pada lokus strukural apoB. Pembatasan pollimorfisme
panjang fragmen dekat kluster gena AI-CII-AIV pada kromo-
som 11 telah dilaporkan terkait dengan HLKF tetapi belum
dikonlirmasi.
Risiko penyakitjantung prematur pada orang-orang dengan
HLKF adalah sangat besar walaupun kenyataannya bahwa ka-
dar lipid individu terkena mungkin hanya naik sedang. Kare-
nanya, anak-anak pada keluarga ini, harus diidentifikasi dan
intervensi diet avral harus ditujukan pada pengendalian hi-
perkolesterolemia dan hipertrigliseridemia dengan mengguna-
kan diet tahap I atau tahap IL Kami telah mengevaluasi penga-
ruh modifikasi diet pada 29 anak dengan HLKF dan
ditemukan penurunan 13.5Vo pada kadar kolesterol LDL sesu-
dz,,r modifikasi diet. Flampir semua anak yang terkena menga-
lami penurunan kadar kolesterol LDL; namun, hanya pada
enam anak kadar turun sampai <130 mg/dl dan hanya pada
satu anak <110 mg/dl. Tidak ada perubahan yang bermakna
pada kadar kolesterol HDL, trigliserida, atau apoB.
Bila modifikasi diet saja tidak mencapai hasil yang di-
inginkan, terapi obat dapat dianjurkan. Pisahan (sequestrant)
asam empedu (kolestiramin dan kolestipol) telah terbukti man-
jur pada anak dengan HLKF. Kami telah mengobati 51 anak
473
dengan HLKF dengan kolestiramin (8-24 g/24 jam) dan
diperoleh penurunan pada kolesterol LDL plasma dari rata-
rata207 + 40 mg/dl sampai l4I + 35 mgidl.. Kadar kolesterol
HDL tidak secara bermakna berubah, tetapi kadar trigliserida
plasma secara bermakna naik dari 81 + 35 menjadi 134 t 42
mg/dL. Akibatnya, anak yang sudah mengalami kenaikan ka-
dar trigliseridanya harus diamati secara cerrnat untuk kenaikan
lebih lanjutjika terapi resin yang dipilih. Kehilangan berar ba-
dan pada anak yang kegemukan dengan HLKF dapat mem-
bantu menurunkan trigliserida dan kadar kolesterol. Namun,
seperti dilaporkan sebelumnya, ketaatan jangka lama dengan
terapi resin mungkin jelek. Jika kenaikan kolesterol LDL ber-
makna (>160 mg/dl.) menetap sesudah trial diet tahap I yang
cukup dan terapi resin pada anak HLKF lebih dari 10 tahun,
regimen terapeutik lain harus dipikirkan serupa dengan pada
mereka yang diuraikan pada HF. Praktek pediatri umum harus
merujuk kasus ini pada senter lipid untuk konsultasi mengenai
terapi.
Hi perapobetal ipoprotei nemia
Pada keadaan ini, kadar apoB plasma naik secara ber-
makna, tetapi kadar kolesterol dan trigliserida plasma ada da-
lam batas atas normal. Bila ini terjadi pada keluarga dengan
riwayat keluarga penyakit jantung koroner prematur positif,
penyakit ini mungkin merupakan varian HLKF dan harus die-
valuasi serta ditatalaksana dengan cara yang sama. Sayangnya,
pengukuran kadar apoB plasma tidak secara rutin tersedia dar
sangat bervariasi pada laboratorium klinis yang menyediakan-
nya.
Kenaikan Lp(a)
Lp(a) adalah lipoprotein besar yang tersusun dari LDL te-
tapi, disamping apoB-100, ia mengandung glikoprotein besar
yang disebut apo(a) yang amat serupa dengan plasminogen.
Kadar Lp(a) plasma ada pada pengendalian genetik dan kadar
tinggi Lp(a) tampak merupakan faktor risiko pada penyakit
jantung koroner tidak tergantung hiperlipidemia.
Disbetalipoproteinemia familial
Keadaan yang jarang ini, juga dikenal sebagai hiperlipo-
proteinemia tipe 3, yang ditandai dengan lipoprotein plasma
abnormal diberi nama beta VLDL atau beta lipoprotein me
ngambang. Adanya xanthoma datar sepanjang garis telapak ta-
ngan (xanthoma striata palmaris) sebenarnya diagnostik. Tan-
da klinis khas lain adalah xanthoma tuberoeruptif badan,
xanthoma tuberosa pada siku dan lutut, dan xanthoma tendi-
nosa. Penyakit jantung koroner dan penyakit vaskuler perifer
biasanya ditemukan. Kelainan genetik spesifik adalah mutasi
yang mengubah struktur apoE, mengurangi ikatan lipoprotein
mengandung-apoE pada reseptor hati (Gb. 12-10 dan j2-ll)
dan karenanya melambatkan ambilan kilomikron dan sisa
VLDL. Ada tiga allele yang lazim pada lokus gena apoE, yang
menghasilkan enam fenotip apoE, yang dapat dibedakan de-
ngan memfokuskan protein VLDL isoelektrik. Salah satu dari
fenotip-ini disebut apoE 2/2, yang terjadi pada sekitar lVo
474 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
populasi, tetapi lebih dari 90Vo penderita dengan disbetalipo-
proteinemia familial mempunyai fenotip ini. Karena disbetali-
poproteinemia familial ini sangat jarang (kurang dari 1 dalam
10.000 orang dewasa), sebagian besar individu dengan apoE
2/2 tampak menerima gangguan pembersihan (clearence) ini
dengan baik. Jika individu-individu ini menghasilkan kelebi-
han kilomikron (misal, karena ketidakbijaksanaan diet) atau
VLDL (misal, karena gena untuk hiperlipidemia familial lain),
penyakit klinisnya dapat sepenuhnya diekspresikan.
Diagnosis dapat dibuat atas dasar manifestasi klinis atau
dengan memperagakan lipoprotein abnormal dengan elektro-
foresis. Kelainan komposisi'partikel-partikel kimia dapat juga
diperagakan. Kandungan VLDL kolesterol pada penderita ini
tinggi; rasio kolesterol VLDL-nya dengan trigliserida total le-
bih besar daripada 0,3. Penggolongan fenotip apoE secara
umum tidak ada tetapi dapat dilakukan dalam laboratorium
khusus.
Disbetalipoproteinemia familial, tidak seperti hiperlipide-
mia lain yang diwariskan, sering sangat sensitif terhadap inter-
vensi diet. Kehilangan berat badan pada tingkat yang sesuai
dengan tinggi, bersama dengan pemberian diet tahap I, sering
dapat menyebabkan kadar lipid kembali ke normal. Ada sedi-
kit pengalaman dengan terapi obat gangguan ini pada anak, te-
tapi orang dewasa dengan disbetalipoproteinemia yang kenaik-
an lipidnya gagal untuk berespons terhadap intervensi diet te-
lah diobati dengan derivat asam fibrat.
Sitosterolem ia (Fitosterolemia)
Gangguan diwariskan yang jarang ini ditandai dengan ke-
naikan kadar sterol tumbuhan plasma dan jaringan. Tanda kli-
nis meliputi xanthoma tendon dan tuberosa; aterosklerosjs
yang dipercepat, terutama yang mengenai laki-laki muda; epi-
sode hemolitik; dan artritis serta artralgia. Sintesis kolesterol
yang amat rendah karena r.nenurunnya aktivitas HMG-KoA re-
duktase bersama dengan kenaikan absorpsi usus dan pelam-
batan pembuangan sterol hati merupakan tanda-tanda biokimia
utama. Asam empedu pengikat resin (kolestiramin, kolestipol)
adalah pengobatan efektif untuk sitosterolemia.
Hipertrigliseridemia Famial (HTGF)
Gangguan ini terjadi dengan
frekuensi 2-3 dalam 1.000
orang dewasa tetapi mempunyai risko aterosis prematur yang
lebih rendah daripada HF atau HLKF. Penyakit ini dapar didi-
agnosis hanya dengan penelitian keluarga, yang biasanya me-
nunjukkan kenaikan kadar trigliserida plasma puasa pada kisa-
ran 200-500 mg/dL, tidak terkait dengan hiperkilomikronemia,
dan terjadi dengan cara pewarisan secara dominan. Ada ke-
luarga dengan hiperlriglisidemia endogen yang beberapa ang-
gotanya menderita juga hiperkilomikronemia. Hanya l0-20%o
anak dalam keluarga dengan hipertrigliseridemia familial
rnengalami kenaikan trigliserida sebelum umur 25 tahun, se-
dang 50Vo orang dewasa (yaitu mereka yang mempunyai gena
yang diwariskan) akan terkena dengan hipertriglisedemia.
Obesitas, resisten insulin, hiperinsulinemia, intoleransi gluko-
sa, dan hiperurikemia sering merupakan penemuan-penemuan
terkait. Walaupun defek metabolik yang tepat belum diketahui,
beberapa penderita tampak mengalami kelebihan produksi
trigliserida VLDL, sedang yang lain tampak mengalami penu-
runan pembersihan VLDL.
Anak yang berumur lebih tua dari 2 tahun biasanya dapat
ditatalaksana dengan pengendalian berat badan dan pengguna-
an diet tahap pertama. Kadang-kadang, modifikasi rasio kar-
bohidrat/lemak lebih lanjut mungkin diperlukan. Rasio risiko/
manfaat biasanya tidak membenarkan intervensi obat.
Sindrom Hiperkilomikronemia
DEFISIENSI LIPOPROTEIN LIPASE (LPL). Ini merupakan
gangguan resesif autosom yang sangat jarang (<l dalam
100.000). Walaupun dapat diperagakan segera sesudah lahir,
kenaikan masif trigliserida plasma (1.000 mg/dl sampai
>10.000 mg/dl) sering secara klinis tenang dan tidak ditemu-
kan sampai darah penderita diambil untuk sampel untuk alasan
lain; kilomikronemianya mencolok. Manifestasi ktinis meli-
puti xanthoma eruptif pada badan, lipemia retinalis, hepa-
tosplenomegali, dan serangan berulang pankreatitis. Kadang-
kadang, bayi datang dengan "kolik" berulang, yang mungkin
terkait dengan pankreatitis. Hiperkilomikronemia diakibatkan
oleh kegagalan hidrolisis kilomikron karena defisiensi lipopro-
tein lipase genetik pada permukaan endotel kapiller. Diagnosis
defisiensi LPL dibuat dengan pengukuran aktivitas enzim da-
lam plasma sesudah pemberian heparin (aktivitas lipolitik pas-
caheparin).
Walaupun penderita dengan gangguan ini tidak menambah
risiko pada perkembangan awal aterosklerosis, serangan beru-
lang pankreatitis dapat membahayak an jiw a.p e ng obatan untuk
gangguan ini ditujukan pada pembuatan diet asam lemak ran-
tai panjang yang cukup rendah untuk mempertahankan pende-
rita tidak bergejala dan bebas dari serangan nyeri berulang.
Dengan menggunakan minyak trigliserida rantai medium
(medium-chain trigliseride IMCT]) pada persiapan makanan
berperan untuk membuat diet terasa lebih enak maupun mem-
berikan kalori untuk pertumbuhan yang cukup. MCT diab-
sorpsi secara langsung ke dalam vena porta dan diangkut ke
hati tanpa memerlukan pembentukan kilomikron dan pengang-
kutan melalui sirkulasi sistemik. Tidak ada obat-obat hipolipi-
demik yang sekarang tersedia mempunyai pengaruh terus-
menerus.
DEFISIENSI APOC.ll. Manifestasi klinis dan laboratorium
defisiensi genetik apoC-II, suatu kofaktor LPL, adalah serupa
dengan manifestasi klinis dan laboratorium defisiensi LpL.
Diagnosis gangguan resesif autosom ini dibuat dengan mem-
fokuskan apolipoprotein VLDL isoelektrik.
HIPOPROTEINEMIA TIPE 5 FAMILIAL. penderira dengan
gangguan yang jarang ini (<1 dalam 5.000) mengalami ke-
naikan yang mencolok dari kilomikron maupun trigliserida
VLDL. Tanda-tanda klinis meliputi xanthoma eruptif, lipemia
retinalis, pankeatitis, dan kelainan toleransi glukosa yang di-
sertai dengan hiperinsulinisme. Gangguan ini biasanya tidak
diekspresikan pada masa anak, tetapi beberapa keluarga telah
ditemukan defek yang tidak teridentifikasi yang diekspresikan
pada kehidupan awal. Pengobatan terutama mengendalikan
berat badan dan modifikasi diet. Pembatasan karbohidrat
mungkin juga diperlukan untuk mengurangi kelebihan pro-
duksi trigliserida VLDL. Cara-cara diet agresif harus dico-
 72 I Defek pada Metabolisme LiPid
bakan sebelum terapi obat dipikirkan untuk mengurangi kadar
trigliserida VLDL.
Status Defisiensi HDL
Kadar kolesterol HDL plasma rendah (hipoalfalipopro-
teinemia) sering disertai dengan kenaikan risiko aterosklerosis,
sementara kpdar tinggi kolesterol HDL tampak melindungi ter-
hadap perkembangannya. Kebanyakan penderita dengan kadar
yang sangat rendah (<10 mg/dl plasma) mempunyai ganggu-
an yang diwariskan, seperti penyakit Tangier atau defisiensi
lesitin:kolesterol asiitransferase (lecithin:cholesterol .acyl-
trunsferase ILCATI).
PENYAKIT TANGIER. Homozigot untuk penyakit Tangier
mempunyai partikel HDL yang secara struktural abnormal dan
datang dengan kadar yang sangat mengurang. Kelainan lipo-
protein terkait meliputi kadar apoA-I dan apoA-Ii yang ren-
dah, kadar kolesterol LDL rendah sampai normal, dan kadar
trigliserida tinggi. Manifestasi klinis utama, beberapa daripa-
danya dapat dideteksi pada masa anak, akibat dari pengenda-
pan kolisteril ester pada sejumlah jaringan: tonsil membesar
kekuning-kuningan, splenomegali, neuropati perifer, hepato-
megali, limfadenopati, dan infiltrasi kornea difus' Heterozigot
mempunyai sekitar 50Vo kadat kolesterol HDL, apoA-I, dan
apoA-II normal tetapi tidak ada dari manifestasi klinis ini yang
dilaporkan di atas. Namun, penyakit jantung koroner prematur,
adalah lazim pada penyakit Tangier homozigot maupun het-
erozigot. Defek molekuler yang tepat belum diketahui, tetapi
keiainan pada sintesis dan metabolisme apoA-I telah diidenti-
likrsi.
DEFISIENSI LESITIN:KOLESTEROL ASILTRANSFERASE
(LCAT). LCAT normalnya mengkatalisis pemindahan asam le-
mak dari fosfolipid menjadi kolesterol dalam plasma' Kare-
nanya, defisiensi enzim ini disertai dengan penurunan yang
mencolok kadar kolesteril ester dan mengakibatkan perubahan
semua dari lipoprotein plasrna yang sebenarnya. Kadar koles-
terol HDL dan LDL rendah; trigliserid biasanya tinggi; dan ke-
lainan struktur mengakibatkan kelainan mobilitas elektro-
foresis lipoprotein. Secara klinis, defisiensi LCAT muncul
pada awal masa anak; kekeruhan kornea, anemia, dan protein-
uria telah lazim diperagakan, dan histiosit biru-laut pada sum-
sum tulang dan limpa telah dilaporkan. Meskipun kadar
kolesterol HDL amat rendah, defisiensi LCAT tidak disertai
dengan kenaikan risiko aterosklerosis' Hal ini mungkln dije-
laskan dengan kenyataan bahwa mutasi LCAT mengakibatkan
penurunan kadar dan katabolisme partikel HDL yang diperce-
pat yang mengandung terutama apoA-II, bukan mereka yang
mengandung hanya apoA-I; adalah partikel yang terakhir yang
diduga protektif terhadap perkembangan aterosklerosis. Gang-
guan yang sangat jarang ini (mungkin <1 per juta) didiagnosis
dengan pengukuran aktivitas LCAT dalam plasma' Beberapa
mutasi gena LCAT yang berbeda telah diuraikan' Tidak ada
pengobatan spesifik, tetapi manajemen diet biasanya meliputi
pembatasan lemak yang ketat.
Gangguan terkait yang disebut penyakit mata-Ikan diak\-
batkan oleh defisiensi LCAT parsial. Tanda-tanda klinis me-
nyerupai defisiensi LCAT klasik meliputi kekeruhan kornea
dan kadar kolesterol HDL yang amat rendah' Beberapa mutasi
475
gena LCAT, berbeda dari mutasi yang menyebabkan defisi-
ensi LCAT klasik, telah diuraikan, semuanya sangat jarang.
GANGGUAN DEFISIENSI HDL.LAIN. Defisiensi HDL telah
diuraikan pada beberapa gangguan lain. HDL tidak ada total
(analfulipoproteinemia familial), karena mutasi kecil (non-
sense) gena apoA-I, disertai dengan retinopati bilateral dan ka-
tarak, ataksia spinoserebeller, xanthoma tendon, dan atero-
sklerosis prematur. HDL tidak ada hampir total, dengan xan-
thoma dan aterosklerosis prematur, dapat disebabkan oleh sa-
lah satu dari seri mutasi gena apoA-I lain; pada kasus ini,
defek genetik mengakibatkan kekacauan metabolik kompleks
yang biasanya disertai dengan hiperkatabolisme partikel HDL
yang mengandung apoA-i. Status defisiensi HDL diwariskar,
yang jarang lain telah diuraikan (defisiensi apoA-I/apoC-IIl,
defisiensi HDL dengan xanthoma datar) yang memiliki bebe-
rapa tanda yang sama dengan penyakit Tangier. Tidak ada
pengobatan spesifik untuk gangguan ini, tetapi dianjurkan diet
lemak dibatasi.
Mengingat banyak pengamatan yang memberi kecende-'
rungan bahwa kadar kolesterol HDL rendah pada penderita
dengan penyakitjantung koroner prematur, upaya telah dibuat
untuk mengidentifikasi sebab-sebab penurunan HDL lain yang
diwariskan. Keluarga-keluarga yang telah diuraikan dengan
kadar kolesterol HDL rendah (50Vo dari normal) tampaknya
mengisolasikan dengan cara dominan autosom, dan terkait de-
ngan penyakit vaskuler prematur. Ada sedikit penelitian klinis
hipoalfalipoproteinemia familial yang sistematik, dan belum
diketahui apakah terapi yang bekerja pada kadar HDL pada
populasi umum (yaitu, latihan, masukan alkohol sedang) akan
mempengaruhi kadar kolesterol HDL pada kelompok penderi-
ta ini.
Abetalipoproteinemia dan Hipobetalipoproteinemia
Abetalipoproteinemia merupakan gangguan resesif auto-
som yang jarang yang ditandai pada masa anak dengan malab-
sorpsi lemak dan diare, retinitis pigmentosa, ataksia serebeller,
dan akantositosis. Homozigot untuk abetalipoproteinemia ke-
kurangan semua bentuk apoB pada plasmanya dan karenanya
tidak dapat dideteksi kilomikron, VLDL, atau LDL; kadar
kholesterol dan trigliserida plasmanya adalah sangat rendah
(keduanya biasanya <30 mg/kg/dl). Heterozigot tidak mem-
punyai kelainan klinis atau biokimia yang tampak. Defek yang
rnendasari biasanya diduga bertempat pada jalur gabungan
atau sekresi lipoprotein; defek molekuler protein yang penting
pada proses ini, yang disebut pemindahan trigliserida protein
mikrosom (microsomal triglyceride transfer protein MfPl),
baru-baru ini telah diidentifikasi pada beberapa penderita abe'
talipoproteinemia. MTP mengktalisis pengangkutan trigliseri-
da, juga kolesteril ester dan fosfolipid, antara fosfolipid
permukaan; MTP menyebabkan penggabungan lipoprotein
yang mengandung apoB, menambah lipid pada apoB pada
awal penggabungan proses agar melindungi apoB dari degra-
dasi proteolitik. Peragaan defek molekuler pada MTP yang
menyebabkan abetalipoproteinemia telah merangsang riset
pada perkembangan terapi untuk menurunkan kadar kolesterol
plasma dengan menghambat MTP.
Manifestasi klinis secara langsung dapat disebabkan oleh
kegagalan pengangkutan lipid dan vitamin larutlemak. Pengo-
 476 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

batarr adalah simtomatik. Dosis besar vitaminE dapat mem- Program: Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Chil_
perlambat penjelekan degenerasi neurologis dan retina; vita- dren and Adolescents. Pediatrics S9(Suppl):525, 1992.
National Institutes of Health Consensus Development Conference: Lowering
min A dan vitamin K larut-air masing-masing dapat me- blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA 253:20g0, 19g5.
ngurangi gejala buta senja dan koagulopati. Pembatasan diet Newman WP, Freedman DS, Voors AW, et al: Relation of serum lipoprotein
lemak rantai panjang dapat mengurangi diare. Minyak MCT levels and systolic blood pressure to early atherosclerosis: The Bogalgsa
dapat membantu mempertahankan keseimbangan kalori. Heart Study. N Engl J Med 314:138, 1986.
Rader DJ, Brewer HB Jr: Abetalipoproteinemia. New insights into lipoprotein
Hipobetalipoproteinemia dibedakan dari abetalipoproteine- assembly and vitamin E metabolism from a rare genetic disease. JAMA
mia oleh pewarisan dominan autosomnya, walaupun penderita 270:865,1993.
dengan dua gangguan ini secara klinis sangat serupa. Sebagian Rader DJ, Ikewaki K, Duverger N, et al: Markedly accelerated catabolism of
hesar penderita dengan kadar kolesterol plasma yang sangat apolipoprotein AJI (apoA-II) and high density lipoproteins containing
apoA-II in classic lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency and Fish_
rendah adalah homozigot untuk hipobetalipoproteinemia.
eye disease. J Clin Invest 93.321,1994.
Heterozigot mempunyai kadar plasma kolesterol rendah dan Salen G, Shefer S, Nguyen L, et al: Sitosterolemia. J Lipid Res 33:945, 1992.
kadar trigliserida rendah sampai nonnal tetapi biasanya yang Schaefer EJ: clinical, biochemical, and genetic features in familial disorders
lain tidak bergejala. Defek molekuler apoB pada kebanyakan of high density lipoprotein deficiency. Arteriosclerosis 4:303, 19g4.
Sharp D, Blinderman L, Combs KA, et al: Cloning and gene defects in micro-
kasus menyebabkan hipobetalipoproteinemia; ini biasanya
somal triglyceride transfer protein associated with abetalipoproteinemia.
memperpendek molekul apoB, mengganggu sekresi gabungan Nature 365:65, 1993.
penuh lipoprotein yang mengandung-apoB dari hati. Weidman W, Kwiterovich PO, Jesse MJ, et al: AHA Committee Report: Diet
in the healthy child. Circulation 67:1411A, 1983.
Zwiener RJ, Uany R, Petruska ML, et al: Low density lipoprotein apheresis is
a long term treatment for children with homozygous familial hypercholes_
terolemia. J Pediatr 126728.1995
American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition: Indications for cho_
lesterol testing in children. Pediatrics 83:141, 1989.
Breslow JL: Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest g4:3j3, 1999.
Brunzell JD: Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of the
chylomicronemia syndrome. 1n.. Scriver CR, Beander AL, Sly WS, Valle D
(eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. New york,
McGraw-Hill, 1989, p 1165.
Brunzell JD, Schrott HG, Motulsky AC, et al: Myocardial infarction in the fa-
milial forms of hypertriglyceridemia. Metabolism 25:313, 1984.
I Bee 73
Cortner JA, Coates PM, Liacouras CA, et al: Familial combined hyperlipide-
mia in children: clinical expression, metabolic defects, and management. J D efek p ada M etab o,lis me
Pediatr 123:177, 1993.
Dennison BA, Kikuchi DA, Srinavasan SR, et al: parental history of cardio- Karbohidrat
vascular disease as an indication for screening for lipoprotein abnormalities
in children. J Pediatr ll5:186, 1989.
Framingham Study: An epidemiologic investigation of cardiovascular disease. Robert M. Kliegmanx
Washington DC, National Institutes of Health, NIH publication 1976, No.
76- I 083
Frerichs RR, Srinavasan SR, Webber LS, et al: Serum cholesterol and triglyc-
eride levels in 3,446 children from a biracial community. The Bogalusa
He . t Study. Circulation 54.302, 19'76.
73.1. Defek pada Metabolism,e Antura
Gofdstein JL, Brown MS: Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds): The Metabolic Basis of Inherited Dis-
Karbohidrat
ease, 6th ed. New York, McGraw-Hill, 1989, p 1215.
Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR, et al: Hyperlipidemia in coronary Konversi glukosa, fruktosa dan galaktosa intraseluler ber-
heart disease: Genetic analysis. of lipid levels in 176 families qnd.delinea- lanjut seperti ditunjukkan secara skematis pada Gambar 73_1.
tion of a new inherited disorder, familial combined hyperlipidemia. J Clin Peragaan aktivitas enzim yang tidak sempurna harus berperan
Invest 52:1544, 1973.
sebagai dasar diagnosis dan terapi pada kelainan metabolisme
Cranot E. Deckelbaum RJ: Hypocholesterolemia in childhood. J pediatr
I l5: l7l, 1989. bawaan. Namun, defek enzimatis yang mengenai satu jaringan
Grundy SM: Hypertriglyceridemia: Mechanisms, clinical significance, and tidak dapat diperagakan pada jaringan lain karena beberapa
treatment. Med Clin North Am 66:519,1982. alasan:
i,undy SM, Chait A, Brunzell JD: Familial combined hyperlipidemia work- 1. Enzim yang tidak sempurna dapat secara normal tidak
shop. Arteriosclerosis 7:203, 1987.
Havel RJ: Approach to the patient with hyperlipidemia. Med Clin North Am ada seperti glukosa-6-fosfatase dari otot. Karenanya, defisiensi
66:319.1982. enzim ini pada penyakit penyimpanan glikogen tipe I (glyco_
Humphries SE, Mailly F, Gudnason V, et al: The molecular genetics of pediaG gen storage disease [GSD I]) hati, ginjal dan usus tidak mem_
ric lipid disorders: Recent progress and future research directions. pediatr
pengaruhi otot skelet.
Res 34:403, 1993.
Linton MF Farese RV Jr, Young SG: Familial hypobetalipoproteinemia. 2. Aktivitas enzim dapat menggambarkan berbagai protein
J
Lipid Res 34:521.1993. enzim pada jaringan yang berbeda. Ini merupakan kasus untuk
Lipid Research Clinics Population Studies Data Book. Vol. 1, The prevalence glikogen sintetase, fosforilase, atau fosforilase kinase. Dengan
Study. Washington DC, National Institutes of Health, NIH. publication
demikian, defisiensi enzim ini dalam hati penderita GSD 0,
1980, No.80- 1527.
I ipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary pri-
mary Prevention Trial Results. I and II. JAMA 251.351,365, lg}4.
Mahley RW, Rall SC: Type III hyperlipoproteinemia. 1n.. Scriver CR, Beaudet
AL, Sly, WS, Valle D (eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th xDr. Ceorge Hug adalah penulis
bab pada edisi 14. Dr.Kliegman yang ber_
ed. New York, McGraw-HilI, 1989, p 1195. National Cholesterol Education
tanggungjawab terhadap modifikasi pada edisi ini.
 73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat 477

GSD VI atau GSD IX tidak mengenai aktivitasnya dalam otot
skelet.
3. Mungkin tidak ada kesempatan untuk mengukur aktivi-
tas yang tidak sempurna pada lebih dari satu jaringan penderi-
ta. Defisiensi galaktokinase eritrosit mungkin mengenai hati.
Namun, galaktokinase belum diperiksa dalam jaringan hati
penderita dengan defek enzim ini dalam eritrosit.
4.Enzim mungkin tidak efektif invivo, walaupun pemerik-
saan biasa menunjukkan aktivitas in vitro. Misalnya, GSD Ia
mempunyai manifestasi klinis dan biokrmia serupa dengan
manifestasi klinis dan biokimia GSD Ib. Aktivitas glukosa-6-
fosfatase yang diukur pada homogenat hati yang dibekukan a-
dalah defisiensi dalam GSD Ia tetapi normal dalam GSD Ib.
Hepatosit GSD Ib mempunyai defek dalam pengangkutan
gtukosa-6-fosfat ke glukosa-6-fosfatase yang melewati mem-
brana mikrosom yang secara norrnal memisahkan substrat dari
enzim dalam sel hati yang utuh. In vivo, akibat dari defek pen-
gangkutan adalah serupa dengan akibat dari defek enzim yang
sebenarnya. Namun, pada homogenat jaringan hati yang dibe-
kukan, topografi intraseluler normal hancur, dan perintang
membran pecah. Substrat yang ditambahkan pada homogenat
GSD Ib dapat mencapai enzim, walaupun sistem transport ti-
dak sempurna. Karenanya, pada GSD Ib, glukosa-6-fosfatase
dapat diperagakan in vitro tetapi tetap terpisah dari substratnya
in vivo.
5. Defisiensi enzim yang tampak yang ditunjukkan dengan
analisis jaringan mungkin suatu artefak dari penanganan ja-
ringan yang suboptimal. Misalnya, aktivitas fosforilase hati
adalah rendah atau tidak dapat diperagakan pada autopsi hati,
dan ia berubah secara tidak terduga dalam spesimen biopsi hati
jika mereka tidak langsung dibekukan sesudah pengambilan
dari tubuh.
73.2 Defek pada Metabolisme Galaktosa
Lihat Gambar 73-1.
GALAKTOSEMIA: DEFISIENSI GALAKTOKINASE. Gangguan
ini ditandai dengan galaktosemia, galaktosuria, dan katarak
tanpa defisiensi mental atau aminoasiduria. Katarak mulai ter-
bentuk sesudah lahir bila diet mengandung laktosa yang
berasal dari laktosa dalam susu. Pada saat diagnosis dibuat,
penghentian diet galaktosa mungkin telah terlalu lambat untuk
membalikkan pembentukan katarak, walaupun saudara-sau-
dara penderitayang lebih muda dapat ditolong dan harus diuji
pada saat Iahir.
Galaktokinase mengkatalisis fosforilase awal galaktosa.
Jika aktivitasnya kurang, penelanan galaktosa menyebabkan
kenaikan kadar galaktosa dalam darah dan dalam urin, tempat
bahan ini dapat ditemukan sebagai bahan reduksi yang bukan
glukosa. Spesimen urin yang diuji untuk galaktosa harus
dikumpulkan pascapenelanan formula mengandung galaktosa.
Jika bayi yang terkena sedang mendapat diet tanpa galaktosa
seperti air glukosa sebelum pengumpulan urin, galaktosa
mungkin tidak ada dalam urin dan diagnosis akan gagal. .
Pemberian diet bebas galaktosa pascalahir akan mencegah
pembentukan katarak. Karena keadaan anak yang lainnya nor-
mal, prognosisnya dapat baik.
Diagnosis pasti dibuat dengan menunjukkan bahwa eri-
trosit defisien dalam aktivitas galaktokinase, tetapi defek di-
anggap melibatkan hati. Beberapa galaktosa diubah menjac,r
galaktitol, yang dapat menyebabkan pembentukan katarak.
Aktivitas galaktokinase eritrosit pada penderita yang terkena
ada dibawah batas-batas pengukuran; orang tua dan.saudara-
saudara heterozigot mempunyai harga aktivitas antara. Pewa-

Amilo-l,4 1,6 transglukosidase

-
Glikogen
'.. "..
'' "- " -"--'---
Amtlo-1.6-oluKOSIdaSe
'"" )
Glukosa I

Fosforilase

Glukosa-l-P
t --
I Fosfogtukomutase

ctukosa-lJosfabse I
Glukosa- Glukosa-6-P
t
I
Fruktosa-b-P

I
F
rt I
rruktosa-'1
Fostohuktokinase

,6-dP Fruktosa-1-P F"ktoki'u""

I Frrklo"^

Gliseraldehid-3-P Dihidroksiaseton-P
?l -
rl
(Dua Langkah)

3-Fosfogliserat
Gliseroaldehid

| | ro"roslo"rur rrtu"u
tt
2-Fosfogliserat
tt
lt
'r
(oui Lanitant
i
Pl
\1 t"n"t a.nia,og","""
tt
Laktat
Gambar 73-1, Jalur sintesis glikogen sitoplasmik dan degra-
dasi.
478 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
risan adalah resesif autosom. Insiden keadaan ini sekitar 1 da-
lam 40"000.
GALAKTOSEMIA: DEFISIENSI GALAKTOSA'I'FOSFAT URI'
DIL TRANSFERASE. Galaktosemia'lklasik" merupakan penya-
kit serius dengan mulainya gejala-gejala awal; insidennya ada-
lah I dalam 60.000. Bayi baru lahir secara normal mendapat
sampai dengan 20Vo masukan kalori sebagai laktosa, yang ter-
diri dari glukosa dan galaktosa. Tanpa transferase, bayi tidak
mampu memetabolisasi galaktosa-1-fosfat, akumulasinya
mengakibatkan jejas pada sel parenkim ginjal, hati, dan otak.
Jejas ini dapat mulai secara prenatal pada janin yang terkena
oleh galaktosa transplasenta yang berasal dari diet ibu hete-
rozigot, yang dapat memetabolisasi galaktosa diet dengan
efisiensi yang kurang.
Gena transferase mengkode pada asam amino peptida 319.
Mutasi missence Q188R ini merupakan salah satu dari sembi-
lan polimorfisme dan meliputi 70Vo penderita Kaukasus yang
terkena. Keparahan mungkin tidak berkorelasi dengan genotip
pada galaktosemia klasik tetapi dapat berkaitan dengan aktivi-
tas sisa enzim pada varian (Duarte).
Diagnosis defisiensi uridil transferase harus dipikirkan pa-
da bayi baru lahir atau bayi yang lebih tua atau anak dengan
setiap manifestasi klinis berikut: ikterus, hepatomegali, mun-
tah, hipoglikemia, konvulsi, lesu, iritabilitas, sukar makan, pe-
nambahan berat badan jelek, aminoasiduria, katarak, sirosis
hepatis, asites, splenomegali, atau retardasi mental. Penderita
dengan galaktosemia berisiko untuk sepsis neonatus E.coli;
mulainya sepsis sering mendahului diagnosis galaktosemia.
Bila diagnosis tidak ditegakkan saat lahir, kerusakan pada hati
(sirosis) dan otak (retardasi mental) menjadi semakin berat dan
ireversibel. Karenanya, galaktosemia harus dipikirkan pada
bayi baru lahir atau bayi muda yang tidak tumbuh atau yang
mempunyai tanda-tanda apapun yang di atas.
Karena galaktosa menyebabkan jejas pada orang-orang de-
ngan galaktosemia, uji diagnostik yang tergantung pada pem-
berian galaktosa oral atau intravena tidak dapat digunakan.
Pemberian galaktosa mengakibatkan kadar galaktosa- l-fosfat
intraseluler tinggi, yang dapat berfungsi sebagai inhibitor
kompetitif fosfoglukomutase. Hambatan ini sementara meng-
ganggu konversi glikogen menjadi glukosa dan menimbulkan
hipoglikemia. Galaktosa-l-fosfat menyebabkan hepatotoksisi-
tas dan retardasi mental, tetapi galaktitol menyebabkan kata-
rak. Defisiensi galaktokinase atau uridil transferase menye-
babkan kenaikan galaktitol.
Mikroskopi cahaya dan elektron jaringan hati menunjuk-
kan infiltrasi ,lemah, pembentukan pseudoasini, dan akhirnya
sirosis makronoduler. Perubahan-perubahan ini adalah sesuai
dengan penyakit metabolik tetapi tidak menunjukkan defek en-
zim yang tepat.
Diagnosis pendahuluan galaktosemia dibuat dengan mem-
peragakan penurunan bahan pada beberapa spesimen urin yang
dikumpulkan sementara penderita sedang mendapat ASI atau
susu sapi atau formula lain yang mengandung laktosa. Bahan
yang mereduksi terdapat dalam urin dengan klinitest dapat
diidentifikasi dengan kromatografi atau dengan uji enzim spe-
sifik untuk galaktosa. Uji urin Clinistix atalu Testape negatif
karena bahan uji ini mendasarkan pada kerja glukosa oksidase,
yang spesifik untuk glukosa dan nonreaktif dengan galaktosa.
Aktivitas galaktosa-1-fosfat uridil transferase yang kurang da-
pat diperagakan dalam hemolisat eritrosit, yang juga menun-
jukkan kenaikan kadar galaktosa-1-fosfat. Heterogeneitas en-
zim yang tidak sempurna dapat ditunjukkan dengan teknik
elektroforesis dengan menggunakan hemolisat. Bila tidak ada
sama sekali aktivitas uridil trarisferase, sangat sedikit jumlah
galaktosa yang masih dapat dimetabolisis melalui jalur alter-
natif yang tidak mempunyai arti klinis pada kebanyakan pen-
derita.
Amenorea primer atau sekunder dilaporkan pada 12 dai,
18 wanita galaktosemia dengan defisiensi transferase yang
mempunyai data laboratorium hipogonadisme hipergonado-
tropik. Keadaan ini dapat diakibatkan oleh toksisitas ovarium
karena galaktosa dan metabolitnya, terutama galaktosa-l-
fosfat, yang pada penderita denghn galaktosemia ada pada ka-
dar toksik pada otak, hati dan ginjal. Pengaruh yang serupa ti-
dak tampak pada gonad laki-laki. Interpretasi ini sesuai
dengan laporan oosit yang kurang pada anak-anak tikus hamil
pada diet galaktosa tinggi dan juga dengan laporan bahwa fak-
tor risiko untuk kanker ovarium dapat meliputi kenaikan diet
galaktosa dan penurunan aktivitas transferase.
Istilah galaktosemia, walaupun cukup pada defisiensi ga-
laktokinase maupun uridil transferase, biasanya menandai
yang terakhir karena sebab-sebab historis.
Kadang-kadang bayi dengan galaktosemia dapat mentole-
ransi sejumlah makanan yang mengandung laktosa secara ti-
dak terduga, tetapi hal ini jarang. Biasanya galaktosa harus
dikeluarkan dari diet pada awal kehidupan untuk menghindari
sirosis hati berat, retardasi mental, katarak, dan hipoglikemia
berulang.
Dengan pengendalian diet yang baik, prognosisnya ber-
variasi. Pada pemantauan jangka lama, penderita dapat me-
nampakkan keterlambatan perkembangan dan ketidakmam-
puan belajar, yang menambah keparahan sesuai umur. Lagi-
pula, kebanyakan akan menampakkan gangguan bicara, se-
mentara sejumlah yang lebih kecil memperagakan pertumbuh-
an yang jelek dan fungsi motorik dan keseimbangan ter-
ganggu (dengan atau tanpa ataksia yang nyata). Pengendalian
relatif kadar galaktosa-1-fosfat tidak selalu berkorelasi dengan
hasil jangka-lama, menimbulkan dugaan bahwa faktor-faktor
lain, seperti defisiensi UDP-galaktosa (donor untuk galak-
tolipid dan protein), mungkin bertanggung jawab.
DEFISIENSI URIDIL DIFOSFOGALAKTOSA-4-EPIMERASE.
Ada dua bentuk defek ini. Tergantung distribusi jaringan, kea-
daannya dapat tidak bergejala sama sekali atau secara klinis
identik dengan keadaan bentuk klasik galaktosemia yang ada
defisiensi aktivitas transferase.
Pada bentuk yang benigna, defek merupakan penemuan
kebetulan pada individu yang lainnya sehat tanpa manifestasi
klinis. Hati tidak membesar, atau tidak ada katarak atau pene-
muan-penemuan neurologis lain. Pertumbuhan dan perkem-
bangan normal pada diet normal yang tidak dibatasi. Penderita
dapat ditemukan selama pemeriksaan skrining bayi baru lahir
karena mempunyai kenaikan kadar galaktosa- I -fosfat eritrosit;
aktivitas galaktokinase dan uridil transferase normal. Pewaris-
an adalah resesif autosom. Defisiensi epimerase mengenai leu-
kosit, limfosit dan eritrosit, tetapi aktivitas normalnya dalam
jaringan selain dari sel-sel darah dapat menjelaskan toleransi
normal terhadap galaktosa dan tidak adanya gejala-gejala
klinis. Tidak diperlukan pengobatan.
 73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat
Pada penderita dengan defisiensi epimerase menyeluruh,
aktivitas epimerase kurang dari l)Vo normal dalam fibroblas,
disamping penurunan aktivitas dalam leukosit dan eritrosit.
Orang tua mempunyai sekitar 50Vo aktivitas normal pada fi-
broblasnya, cocok dengan cara pewarisan resesif autosom.
Manifestasi klinis dan perjalanan tidak dapat dibedakan dari
manifestasi klinis dan perjalanan galaktosemia klasik dan me-
liputi katarak, hepatomegali, ikterus, proteinuria, dan adanya
bahan pereduksi non-glukosa dalam urin. Pengobatan disele-
saikan dengan diet bebas-galaktosa. Walaupun bentuk galakto-
semia ini amat jarang, bentuk ini harus dipikirkan pada pen-
derita bergejala yang mempunyai aktivitas transferase normal.
73.3 Defek pada Metabolisme Fruktosa
DEFTSTENST FRUKToKTNASE (FRUKToSURtA BENIcNA).
Keadaan ini tidak disertai dengan manifestasi klinis apapun.
Defisiensi ini merupakan temuan kebetulan, biasanya dibuat
karena urin penderita tidak bergejala mengandung bahan yang
mereduksi. Tidak diperlukan pengobatan: Pewarisan adalah re-
sesif autosom dengan insiden 1 dalam 120.000.
Defisiensi fruktokinase ada dalam hati, usus, dan ginjat.
Fruktosa yang tertelan tidak dimetabolisasi. Kadarnya naik da-
lam darah, dan ia diekskresikan dalam urin, praktis tidak ada
nilai ambang ginjal untuk fruktosa. Uji klinites positif dan uji
Clinistix negatif menunjukkan bahan pereduksi urin merupa-
kan sesuatu yang bukan glukosa. Bahan ini dapat diidentifikasi
sebagai fruktosa dengan kromotografi.
DEFIS|ENSI FRUKTOSA 1,6-B|F0SFAT ALDoLASE (ALDo.
LASE B)(INTOLERANSI FRUKTOSA HERIDITER). Penyakit bayi
yang berat ini muncul bila makan makanan mengandung fruk-
tosa. Fruktosa atau sukrosa (gula meja), disakarida dari gluko-
sa dan fruktosa, dapat ditambahkan sebagai pemanis pada ma-
kanan bayi atau formula. Gejala dapat terjadi pada umur yang
sangat awal, segera sesudah lahir jika makanan atau formula
yang mengandung sukrosa atau fruktosa kemudian dimasuk-
kan ke dalam diet. Manifestasi klinis awal dapat menyerupai
manifestasi klinis galaktosemia dan meliputi ikterus, hepa-
tomegali, muntah, lesu, iritabilitas, dan konvulsi. Bahan pere-
duksi-urin yang bukan glukosa dapat diidentifikasi sebagai
fruktosa dengan kromatografi. Makan fruktosa akut menim-
bulkan hipoglikemia bergejala; makan secara kronis mengaki-
batkan penyakit hati.
Defisiensi l-fosfofruktaldolase praktis total dalam hati.
Fruktosa-1-fosfat berakumulasi dalam hepatosit dan berperan
sebagai penghambat kompetitif pada fosforilase dalam kadar
yang sama dengan kadar glukosa-1-fosfat intraseluler. Hasil
hambatan sementara konversi glikogen menjadi glukosa me-
nimbulkan hipoglikemia berat. Beberapa anak yang terkena
menunjukkan penurunan konversi fruktosa 1,6-difosfat men-
jadi masing-masing triosa hati disamping penurunan konversi
fruktosa-1-fosfat. Kadar fruktosa-1-fosfat dapat turun pada ja-
ringan tubuh dengan pelenyapan diet fruktosa. Namun, fruk-
tosa-1,6-difosfat merupakan metabolit glikosis dan glukoneo-
genesis obligat dan tidak dapat dilenyapkan dari tubuh dengan
cara-cara diet.
Penurunan dalam konversi fruktosa- 1,6-difosfat berat pada
beberapa anak dapat mengakibatkan penyakit hati progresif
479
walaupun diet bebas fruktosa pada penderita yang tampak
secara klinis baik kecuali untuk hepatomegali dan kenaikan
kadar transaminase serum. Biopsi hati berturut-turut menun-
jukkan bertambahnya infiltrasi lemak dan fibrosis, dengan
penghancuran sitoplasma setempat, dan penampakan glikogen
dan mitokondria abnormal, dan kristal seperti plat dan seperti
jarum yang tidak biasa dalam hepatosit. Prognosis intoleransi
fruktosa harus hati-hati pada beberapa penderita, walaupun de-
ngan pengendalian diet yang baik. Tanpa pengendalian demi-
kian, penyakit dapat mengakibatkan kematian selama masa
bayi atau awal masa anak. Beberapa bayi dengan intoleransi
fruktosa heriditer menunjukkan gejala-gejala lebih sedikit dan
secara relatif lebih ringan. Karena penghindaran diet sukrosa,
penderita yang terkena menderita sedikrt karies dentis.
Uji toleransi fruktosa adalah terkontraindikasi karena me-
reka diikuti dengan hipoglikemia, syok, dan kematian.
Pengobatan memerlukan pelenyapan fruktosa total dari
diet. Hal ini mungkin sukar karena fruktosa merupakan additif
yang digunakan secara luas, bahkan terdapat pada preparat as-
pirin. Pewarisannya adalah resesif autosom, dan insidennya
(meliputi bentuk ringan pada orang dewasa) adalah sekitar I
dalam 40.000.
DEFISIENSI FOSFOGLISERAT MUTASE 0TOT. Defisiensi
ini terjadi pada orang dewasa sehat yang menampakkan mio-
globinuria dan kram sesudah latihan. Penderita tidak mampu
menaikkan kadar asam laktat darah sesudah latihan fisik iske,
mik, dan biopsi otot menunjukkan kadar glikogen dan aktivi-
tas enzim normal kecuali untuk aktivitas fosfogliserat mutase
yang rendah karena adanya sedikit jumlah isozim B (tipe otak)
normal dan tidak adanya isozim M (tipe otot).
LAKTAT DEHIDROGENASE TIPE OTOT YANG DEFISIEN.
Ketidakmampuan mensintesis unit M laktat dehidrogenase
(LDH) diwariskan sebagai gangguan resesif autosom dan ber-
tempat pada kromosom I l. Penderita yang terkena masih me
miliki kemampuan membuat unit H enzim tersebut.
Keluhan utama adalah lelah dan mioglobinemia sesudah
latihan fisik berat. Aktivitas LDH eritrosit agak dibawah nor-
mal dengan rasio aktivitas kreatin kinase terhadap aktivitas
LDH sangat tidak seimbang. Pekerjaan iskemik mengakibat-
kan laktat venosa dibawah laktat venosa subjek kontrol, dan
kadar piruvat venosa sekurang-kurangnya dua kali kadar piru-
vat venosa kontrol normal. Penderita dengan defisiensi laktat
dehidrogenase tipe M dapat mengubah glikogen otot menjadi
piruvat, yatrg kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah bu-
kannya diubah menjadi laktat.
73.4 Defek pada Metabolisme Antara
Karbohidrat yang Terkoit dengan
Asidosis Laktat
Defek pada metabolisme karbohidrat yang terkait dengan
asidosis laktat dibahas disini; Gambar 73-2 menggambarkan
jalur metabolik yang relevan.
Kadar asam laktat darah normal adalah kurang dari 18
mg/dl atau 2mM. Asidemia hiperlaktat yang tidak terkait de-
ngan defek enzimatis terjadi pada hipoksemia. Pada kasus ini,
kadar asam piruvat serum dapat tetap normal (<1,0 mg/dl),
 480 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

' Enzim ni dilandai

a) komponen piruval dehidrcgenase dari
a Ptruval dehidrogenase \ kompleks piuvat dehid togena se
I haktit'
.lr
!l
I

ls
atau:
b) piruvat dekaboksilase: b€reama dengan
de h id rcl i po il -lra n sa set i I a s€ d a n
Gl la
>t
:lol I.s
lR
l-
de hidrclipoil -dehidrcge na se, en zim ini
merupakan kompleks piruval
dehidrcgenase.

lPiruvat dehidrcgenas€) fosfoenolpiruvat

aktil . - katboksikinase
NADH--r- Lipoamida --f Hidroksietir-rPP xsaroaselal - Fosfoenotpiruvat.
.;7z---\- ::,i"" I
I
Eiotin
g | (5 langkah)
FI B; l-* Karban,on daririamin pirorosrar
(rPP) ' H I
Asetil-KoA
I
E€l gL- NADH
EEI tslcor
FElserirhpoamida
5l
Fruktosa-1,6-difosfat

NAo4 o t+$
sae
o*l::"o
r

r
I

t NAD P*-6
L! €i
t

Laktat Fruktosa-6-fosfat
t
\_____-COa Glukosa-6-fosfatase I
Glukosa Glukosa-6-losfat
H.o

Gambar ?3-2. Reaksi enzimatis metabolisme karbohidrat, defisiensi darinya dapat menimbulkan asidosis laktat, kenaikan piruvat, atau hipoglikemia

sedang biasanya naik bila asidernia hiperlaktat diakibatkan
oleh defek enzim. Karenanya, berguna mengukur asam laktat
darr piruvat pada spesimen darah yang sama dan pada banyak
spesimen darah yang diambil ketika penderita bergejala karena
asidemia hiperlaktat dramatis dan akhirnya mematikan mung-
kin intermiten. Defisiensi tiamin (vitamin Br) (seperti pada
alkoholisme) juga dapat disertai dengan asidosis laktat yang
mengancam jiwa yang dapat dikoreksi dengan pemberian tia-
min. Tiamin berperan serla pada reaksi piruvat dehidrogenase
(lihat Gb. 73-2);peran serta ini dan tidak adanya toksisitas tia-
min m"rupakan dasar pengobatan tiamin yang kadang-kadang
digunakan untuk asidosis laktat yang tidak sembuh-sembuh.
Respirasi pernapasan dalam varietas Kussmaul akan mem-
beri kesan asidosis metabolik akut karena asidemia hiperlaktat
(lihat Bab 53). Jika tidak dikoreksi, asidosis dapat menimbul-
kan koma, gagal pernapasan, kolaps kardiovaskuler, insufisi-
ensi ginjal, dan kematian (lihat Bab 53).
Asidemia hiperlaktat terjadi pada defek-defek metabolisme
kalbohidrat yang mengganggu konversi piruvat menjadi glu-
kosa melalui jalur glukoneogenesis htau menjadi CO2 dan air
melalui enzim mitokondria siklus asam sitrat. Kadar asam lak-
tat darah harus ditentukan pada bayi dan anak dengan asidosis
yang tidak terjelaskan, terutama jika kesenjangan amnion (li-
hat Bab 53) dalam darah lebih besar daripada l6 mM.
DEFISIENSI GLUKOSA-6-FOSFATASE. cSD I hanya meru-
pakan salah satu dari 12 tipe glikogenesis yang disertai dengan
asidosis laktat yang bermakna, Pada kebanyakan penderita,
akibat asidosis metabolik berulang berkepentingan klinis kecil,
tetapi pada beberapa anak merupakan keadaan yang mengan-
cam jiwa. GSD I dibahas lebih lanjut pada Bab 73.5.
DEFISIENSI FRUKTOSA-I,6-DIFOSFATASE. Bayi ini adalah
bebas gejala selama dietnya terbatas pada ASL Jika mereka
mendapat formula atau makanan yang mengandung fruktosa
atau sukrosa, pada mereka berkembang serangan hipoglikemia
intermiten, syok, koma, konvulsi, dan asidosis metabolik kare-
na hiperlaktikasidemia. Pada interval bebas-gejala, pemeriksa-
an fisik mungkin normal kecuali untuk hepatomegali. Jika
tidak diobati, penyakit dapat menyebabkan retardasi psikomo-
tor atau kematian. Pewarisannya adalah resesif autosom.
Fruktosa-1,6-difosfatase merupakan salah satu dari empat
enzim glukoneogenesis utama. Aktivitasnya sangat menurun
atau tidak terdeteksi pada spesimen biopsi hati yang menun-
jukkan infiltrasi lemak dan penurunan kadar glikogen. Enzim
metabolisme fruktosa lain, glukoneogenesis, atau degradasi
glikogen normal. Sesudah pemberian glukagon, kenajkan ka-
dar glukosa darah normal mungkin tidak terjadi atau ditiada-
kan sesudah beberapa jam puasa. Pengamatan ini cocok de-
ngan penurunan simpanan glikogen hati. Analisis biokimia bi-
opsi jaringan hati menunjukkan bahwa kurang dart l,5Vo berat
hati basah dapat berupa glikogen (normal: 2-6%).
Pemberian galaktosa menghasilkan penambahan normal
dalam kadar glukosa darah yang tidak teramati sesudah pem-
berian fruktosa, gliserol atau alanin. Bahan yang terakhir ini
dapat menghasilkan hipoglikemia dan asidosis faktat akut; uji
toleransi dengan menggunakan bahan-bahan ini harus dihin-
dari. Puasa selama lebih dari 10 jam dapat menyebabkan hipo-
glikemia dan asidosis laktat. Tanda klinis dapat menyerupai
"hipoglikemia ketotik" (lihat Bab 77). Defisiensi fruktosa-1,6-
difosfatase yang tidak diobati merupakan penyakit yang serius
dengan prognosis jelek. Pertumbuhan dan perkembangan ada-
lah normal jika diet dipertahankan bebas fruktosa, sukrosa, dan
sorbitol dan secara pantas dibatasi dalam lemak dan protein.
DEFISIENSI DEKARBOKSILASE PIRUVAT. Enzim ini juga
ditandai komponen piruvat dehidrogenase atau enzim pertama
(E1) kompleks piruvat dehidrogenase. Awitan neonatus diser-
tai dengan asidosis laktat yang mematikan, lesi kistik substansi
putih, agenesis korpus kallosum dan defisiensi enzim yang pa-
ling berat. Awitan infantil dapat mematikan atau disertai de-
ngan retardasi psikomotor dan asidosis laktat kronis, anomali
otak dan lesi kisrik, patologi khas penyakir Leigh barang otak
dan ganglia basalis, dan sejumlah aktivitas enzim yang lebih
besar daripada aktivitab enzim pada penyakit neonatus. Anak
yang lebih tua, biasanya anak laki-laki, mungkin kurang men-
derita asidosis, aktivitas enzim lebih besar, dan manifestasi
ataksia dengan diet karbohidrat tinggi. Intelegensi mungkin
 73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat
normal. Semua penderita tua dapat mengalami dismorfologi
wajah serupa dengan sindrom alkoholjanin.
DEFISIENSI DlHlDROL|POlL TRANSASETILASE. Enzim ini
disebut enzim kedua (Ez) pada kompleks piruvat dehidroge-
nase, dan satu-satunya penderita yang dilaporkan yang dapat
menderita defek ini adalah anak laki-laki umuf 9 tahun dengan
r..ardasi motorik dan mental yang berat. Kadar piruvat dan
laktat darah normal bila penderita sedang puasa, tetapi naik
dua kali kadar kontrol pada 2 jam sesudah makan normal. Diet
tinggi karbohidrat tetapi bukan iemak (masing-masing 65%
dan 15Vo) mempercepat asidosis laktat berat. Diet tiamin tidak
mempunyai pengaruh. Dua saudara wanita penderita mening-
gal dengan asidosis laktat berat; otaknya sangat defisien
mielin, tetapi tidak ada tanda-tanda demielinasi aktif. Biakan
fibroblas kulit anak laki-laki telah mengurangi aktivitas kom-
pleks piruvat dehidrogenase; aktivitas piruvat dekarboksilase
normal. Karena kompleks u,-ketoglutarat dehidrogenase tidak
cacat dan karena ada data bahwa kompleks ini meliputi enzim
yang serupa jika tidak identik E3 kompleks piruvat dehidroge-
nase, dapat diambil kesimpulan bahwa E2 mungkin cacat.
DEFISIENSI DIHIDROLIPOIL DEHIDROGENASE. Manifestasi
kLinis defisrensi enzitn ke.tiga (Es) kompleks piruvat dehidro-
genase ini berat dan meliputi letargi, hipertonia, iritabilitas,
atrofi optik, refleks hiperaktif dengan hipotonia otot, spastisi-
tas tungkai bawah, pernapasan tidak teratur, dan stridor laring.
Asidosis laktat menetap tidak terkoreksi dengan diet tinggi tia-
min atau lernak. Episode hipoglikemia dapat disembuhkan de-
ngan alanin. Ada riwayat keturunan sedarah.
Pnemuctn lab o rato riunr meliputi kenaikan kadar piruvat,
e STATUS DEFISIENSI KARNITIN (lihat juga Bab 72.1). Status
laktatase, dan o-ketoglutarat darah. Uji fungsi hati dapat nor-
mal. Aktivitas dihidrolipoil dehidrogenase dalam jaringan da-
pat serendah 5Vo dafi normal. Aktivitas kompieks piruvat de-
hidrogenase (tetapi bukan Er) dan kompleks cx-ketoglutarat
dehidrogenase dalam hati, otot, otak, ginjal, dan fibroblas kulit
.juga turun.
Patologi otak pada satu bayi menunjukkan ada rongga dan
tidak ada mielinasi dalam ganglia basalis, talamus, dan batang
otak sehingga menyerupai sindrom Leigh.
' DEFISIENSI PIRUVAT KARBOKSILASE. Manfestasi klinis
defisiensi ini bervariasi dari hipoglikemia pada masa bayi
sampai tidak adanya tanda-tanda dan gejala-gejala klinis sela-
ma umur 1 tahun pertama. Biasanya retardasi psikomotor men-
jadi nyata pada usia satu tahunpertama dan mungkin berat dan
progresif, memuncak pada kematian. Tanda klinis meliputi
muntah, iritabilitas, letargi, retardasi motorik dan mental pro-
gresif, hipotonia, hiporefleksi, gerakan mata abnormal, atrofi
optik, ataksia, dan konvulsi. Mungkin ada riwayat retardasi
psikomotor dan kematian saudara-saudaranya yang tanda-
tanda klinis dan patologis memberi kesan sindrom I eigh atau
tidak terdiagn osis (undia gno s is).
Penemuan laboral:orium ditandai dengan kenaikan kadar
laktat, piruvat, dan alanin darah. Protein cairan serebrospinal
dapat naik. Pada satu penderita, walaupun ukuran hati normal,
glikogen dalam hati dan otot naik; ada kenaikan normal kadar
gula darah pasca pemberian glukagon.
Diagnosis didasarkan pada peragaan defisiensi piruvat kar-
boksilase dalam hati; defek parsial telah dilaporkan pada satu
481
dari dua piruvat karboksilase hati. Aktivitas dari tiga enzim
glukoneogenik lain adalah normal.
Pengobatan dengan tiamin telah mencegah episode asido-
sis metabolik akut dan mengendalikan defek biokimia pada
beberapa penderita tetapi tidak mengenai hasil akhir klinis.
Terapi dengan biotin dan asam lipoat tidak efektif.
DEFISIENSI PIRUVAT KARBOKSILASE AKIBAT DEFISIENSI
HOLOKARB0KSILASE SINTETASE ATAU BIOTINIDASE. Lihat
juga Bab 71.6.
Defisiensi salah satu dari enzim metabolisme biotin meng-
akibatkan defislensi sekunder piruvat karboksilase (dan kar-
boksilase yang membutuhkan biotin lain sefta reaksi meta-
bolik) dan pada gejala-gejala yang terkait dengan defisiensi
masing-masing juga pada ruam kulit, asidosis laktirt, dan alo-
pesia. Perjalanan defisiensi biotinidase dapat lama, dengan
eksaserbasi berulang-ulang asidosis laktat kronis, gagal tum-
buh, dan hipotonia yang menyebabkan spastisitas, letargi,
koma dan kematian. Gejala awal jenis ini pada satu penderita
dengan defisiensi biotinidase membaik dengan biotin oral, 10
ng/24 jam. Pada saudara-saudara berikutnya diagnosis jelas
dengan penemuan kurang dari 5Vo aktivitas biotinidase normal
pada darah talipusat. Terapi biotin mencegah perkembangan
gejala-gejala yang dapat dilihat. Karena pengaruh kuratif bio-
tin pada keadaan mematikan lain, anak dengan gejala-gejala
yang cocok, terutama anak dengan asidosis laktat dan/atau
ruam kulit yang tidak terjelaskan harus mengalami pemeriksa-
an biotinidase serum meskipun kenyataahnya penyakit terse-
but jarang. Penyakit dapat diduga seperti ketergantungan
biotin. Terapi biotin harus dipertahankan seterusnya.
ini dapat muncul dengan serangan berulang asidosis metabolik
berat (asidemia laktat dan piruvat), hipoglikemia, dan hepa-
tornegali. Kardiomegali mungkin ada. Penderita yang tidak
diobati dapat meninggal selama serangan atau berkembang re-
tardasi psikomotor menetap, tetapi koreksi asidosis dan gluko-
sa intravena dapat menghentikan krisis, biasanya dalam 12-24
jam. Kadar karnitin dapat turun dalam serum, hati, otot dan/
atau jantung. Pemberian L-karnitin, teriadi isomer secar2
alamiah, bermanfaat pada beberapa tetapi tidak semua pende-
rita. Pemberian Dl-karnitin adalah tanpa manfaat dan dapat
membahayakan.
L-Karnitin disintesis dalam hati dari lisin dalam empat ta-
hap enzimatis. Tiga tahap pertama dapat juga dilaksanakan da-
lam otot dan jantung. Hasil pendahulu karnitin diangkut
melalui darah ke hati, tempat sintesisnya disempurnakan. L-
karnitin terakhir dikembalikan ke dalam sel otot dan jantung.
Pada sisi luar membran sebelah dalam mitokondria, enzim
karnitin palmitoil transferase I (CPT I) membentuk ester asam
lemak-karnitin. Ester ini dipindahkan ke dalam mitokondria
tempat CPT II memecah ester, membebaskan asam lemak un-
tuk produksi energi oleh oksidasi B. Karnitin keluar dari mito-
kondria untuk memulai siklus pemindahan asam lemak beri-
kutnya. Karnitin sangat diperlukan pada pengangkutan asam
lemak dari sitoplasma ke dalam mitokondria. Bayi perempuan
baru lahir dengan defisiensi CPT II yang ditemukan dalam
jantung, hati, otot dan fibroblas meninggal pada usia 5 hari de
ngan ensefalokardiomiopati, hepatomegali, hipoglikemia, de-
fisiensi karnitin, dan asidosis. Ia tampak normal pada usia 2
hari pertama. mungkin hidup menghabiskan simpanan gliko-
482 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
gen jaringannya. Namun, masuknya asam lemak ke dalam mi-
tokondria terganggu dan produksi energi tidak dapat diper-
tahankan ketika glikogen telah kosong. Bayi laki-laki dengan
defisiensi CPT II yang ditampakkan pada fibroblas tampak se-
hat sampai umur 3 bulan ketika ia mengalami episode letargi,
kejang-kejang, hipoglikemia dan henti pernapasan yang kare-
nanya penderita ini ditemukan. Ia meninggal mendadak pada
usia 17 bulan.
Status defisiensi karnitin dapat berada sebagai defisiensi
karnitin primer, yang adalah akibat dari defek dalam meta-
bolisme karnitin sendiri, atau lebih sering sebagai defisiensi
karnitin sekunder, yang didapat sebagai akibat beberapa kea-
daan iain. Pada defisiensi karnitin primer, kadar karnitin dalam
serum jaringan sdperti hati, otot atau jantung biasanya sangat
menurun. Defisiensi karnitin dapat ter.jadi pada defisiensi CPT
II, yang mana ester asilkarnitin dibentuk secara normal oleh
CPT I tetapi kemudian tidak dipecah oleh CPT II yang kurang
sempurna dan diekskresikan bersama dengan kehilangan bagi-
an karnitin (lihatBab 72.1).
Pada defisiensi karnitin sekunder, kadar karnitin menurun
dalam serum dan/atau jaringan karena kehilangan karnitin
mungkin terkait dengan berbagai keadaan. Keadaan-keadaan
ini dibagi dalam 2 kelompok: (l) mereka yang dengan se-
makin meningkatnya atau berkurangnya masukan karnitin, dan
(2) mereka yang dengan akurnulasi ester karnitin yang dieks-
kesikan dalam urin, mengalirkan karnitin tubuh. Kelompok I
meliputi sindrom Fanconi ginjal, glikogenosis tipe XI, sistino-
sis, sindrom Lowe, diet suboptimal, dan dialisis ginjal. Kelom-
pok 2 meliputi defek pada oksidasi B asam lemak, berbagai
jenis asidemia organik, dan pengobatan dengan obat antikon-
vulsi asam valproat, yang diekskresi dalam urin sebagai ester
valproilkarnitin.
Bahaya utama yang diajukan oleh defisiensi karnitin pri-
mer dan sekunder adalah ancaman terhadap pemindahan asam
lemak ke dalam mitokondria dan karenanya terhadap oksidase
B dan produksi energi. Berapa luasnya ancaman ini dapat dire-
dakan dengan pengobatan karnitin tergantung pada kerusakan
tempat dan mekanisme yang mendasari pengurangan karnitin.
Sekarang, efek samping pengobatan karnitin jarang dan terba-
tas pada diare dan bau tubuh amis. Karenanya, sesudah penu-
runan karnitin telah ditemukan dalam serum dan/atau biopsi
jaringan, kita dapat memikirkan pengobatan anak dengan de-
lisiensi karnitin primer juga sekunder dengan L-karnitin oral
dalam dosis terbagi sampai dengan 200 mg/kg/24 1am.
DEFISIENSI PIRUVAT DEHIDROGENASE FOSFATASE. De-
flsiensi ini terdapat pada bayi laki-laki baru lahir yang mende-
rita asidosis metabolik dengan kadar Iaktat serum tinggi
(sampai dengan 7 kali normal), piruvat (2 kali normal), dan
asam lemak bebas (3 kali normal). Tidak ada hipoglikemia
atau hepatomegali. Asidosis membaik bila masukan glukosa
bertambah dan masukan lemak dikurangi. Masa-masa stabili-
tas klinis dan asidemia hiperlaktat sedang, terganggu setiap be-
bera,pa hari oleh episode asidosis laktat berat. Kerusakan neu-
rologis nyata, dengan letargi, konvulsi, hipotonia, dan iritabili-
tas. Penderita meninggal pada usia 6 bulan.
Komponen E,t piluvat dehidrogenase kompleks piruvat de-
hidrogenase ada dalam bentuk aktif maupun inaktif. Er diinak-
tifkan bila ia difosforilasi oleh piruvat dehidrogenase kinase
bila ada ATP. Er dirangsang oleh kalsium. Aktivitas piruvat
dehidrogenase fosfatase dilaporkan kurang dalam hati dan otor
tetapi tidak di dalam otak anak ini. didasarkan pada pengamat-
an bahwa penambahan kalsium pada homogenat hari menaik-
kan aktivitas piruvat dekarboksilase pada penderita dengan 4Vo
dan pada kontrol dengan 50%. Defisiensi dari pengaktif fosfat
ini telah dilaporkan pada anak laki-laki lain umur 7 bulan yang
padanya penemuan biopsi otak sesuai dengan sindrom Leigh.
ASIDOSIS LAKTAT lD|OPAT|K KONGENITAL. Diagnosis ini
harus dipikrrkan bila ada pernapasan berat pada bayi yang di-
sertai dengan asidosis metabolik karena asidemia hiperlaktat.
Hati dan limpa dapat membesar. Konvulsi, hipoglikemia. re-
tardasi psikomotor, dan cedera neurologis biasanya menyebab-
kan kematian pada masa bayi walaupun pemberian diet tiamin,
biotin, steroid, asam lipoat, dan agen-agen lain. Ketahanan hi-
dup jangka lama pada beberapa keadaan adalah mungkin.
Ada kenaikan kadar serum piruvat, laktat dan alanin, juga
asam amino lain. Penemuan autopsi serebral dapat menunjuk-
kan degenerasi spons berat dan tidak ada mielinasj, atau
mungkin hanya ada kelainan sedang atau ringan.
Berbagai defisiensi pada aktivitas enzim, termasuk defisi-
ensi yang dilaporkan dan defek pada kompleks rantai perna-
pasan mitokondria dapat menyebabkan asidosis laktat. Rantai
pernapasan menghasilkan ATP dan NADH atau FADH2 dan
meliputi lima kompleks spesifik (I-NADH-koenzim Q re-
duktase; II-suksinarkoenzim Q reduktase; III-koenzim
QHz sitokrom C reduktase; IV-sitokrom C oksidase;
V-ATP sintase). Setiap kompleks disusun dart 9-25 protein
individu, dikode oleh DNA nukleus atau mitokondria (di-
wariskan hanya dari ibu dengan pewarisan mitokondria;. De-
fek demikian menghasilkan asidosis laktat kronis pada anak
atau dewasa dan biasanya didiagnosis dengan analisis oksida-
tif fungsi mitokondria biopsi otot. Beberapa defisiensi menye-
rupai sindrom Leigh, sedang yang lain menyebabkan miopati
infantil seperti MELAS (ensefalopati mitokondria, miqrati,
asidosis laktat, dan episode seperti srroke). MERRF (epilepsi
mioklonus, dengan serabut merah compang camping), dan sin-
drom Kearns-Sayre (oftalmoplegia, asidosis, degenerasi retina,
blokade jantung, miopati, protein CSS tinggi). Pada penderira
yang belum diperiksa secara sistematik, dengan tidak me-
masukkan defek yang diuraikan sebelumnya, diagnosis asido-
sis laktat idiopatik kongenital mungkin tidak boleh dibuat.
ENSEFALoPAT| NEKRoTTKANS SUBAKUT LEtcH (ENS).
Keadaan ini ditandai dengan kejang-kejang, retardasi psiko-
motor, atrofi optik, hipotonia, muntah, gerakan abnormal, Ie-
targi dan asidosis laktat (uga lihat Bab 548). Sulit untuk
membedakan sindrom yang dapat dipercaya ini dari banyak
defisiensi enzim yang disertai dengan asidosis laktat. Gliosis,
kavitasi, dan proliferasi kapiler dalam batang otak, ganglia ba-
salis, dan talamus, yang merupakan kriteria penting untuk di-
agnosis patologis, dapat tampak pada CT sken. Lesi serupa
dipandang sebagai khas telah ditemukan pada penderita yang
menunjukkan menderita defisiensi piruvat dekarboksilase,
atau, pada satu kasus, aktivitas piruvat dekarboksilase tidak
sempurna pada fibroblas kulit. Anak laki-laki lain yang
menunjukkan menderita ENS pada autopsi otak juga menderi-
ta defisiensi piruvat dehidrogenase fosfatase. penilaian pende-
rita yang menyajikan gejala-gejala dan randa-tanda yang
sesuai dengan sindrom Leigh harus meliputi pemeriksaan ak-
 73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat
trvrtas enzim yang mengakibatkan asidosis laktat. Aktivitas ini
adalah normal pada anak laki-laki umur 22 bulan yan,9 mem-
punyai tanda-tanda serebral sindrom Leigh yang disertai de-
ngan kenaikan kadar cndorfin clan nolepinefiin dalarn carlan
sereblospinal (CSS) rlan cnkcfaiin pada ! ,rteks screhlal.
Tiuntin sernentaril clektiI ir11.1 ircht'r-iipl penijcrria tlengan
sindrom Lcigh tetapr tidak pitle van_u liiin. Peuggunaannya
dikesankan oleh iapolan hal'rwa ekstrak dalah. CSS dan urin
penderita ENS dihambat tiamrn pirolbsfat-adenosin trifosfhr
t.,;fbril transferase. Tiamin clalam dosis farmakolo-eis mungkin
telah men-gesampingkan penghambat ini. yun-u juga ditenukan
dalanr urin sebanyak l}Vc dari orang yan-q secara klinis nor-
mal.
Upaya untuk mengkoreksi asidemia hiperlaktat dengan
dikloroasetat, yang menghambat kinase yang rnenginaktifkan
clehidrogenase piruvat (Er; lihat Gb. 13-2), dengan demikian
mempertahankan aktivitas dehidro,eenase (Er), telah menladi
trdak el'ektif pada anak dengan asidosis laktat 1,an-e tidak dike-
tahui penyebabnya.
Asidemia hiperlaktat akut yang rnembahayakan jiwa dapat
dikoreksi dengan infus intravena tris-hidroksimetil ttnin.orne-
rair (THAM), yang menghindari kelebihan beban natrium ka-
rena pemberian natrium bikarbonat. Pengobatan ini tidak me-
ngubah prognosis yang 1elek pada sebagian besar keadaan
yan-e dihubungkan dengan keneikan kadar asam laktat dan pi-
ruvat.
7 3. 5 Peny akit P enyimp anan Glikoge n
Penyakit ini adalah akibat dari kelainan metabolik yang
menimbuikan kadar atau struktur glikogen abnonnal. Penyakit
penyimpanan glikogen (gh,cogen storal.ge disease IGSD]) atau
glikogenosis dapat diklasifikasikan menurut defek enzim yang
dikenali atau kadang-kadang menurut tanda-tanda klinis (Ta-
bel 73-1). Pemisahan tipe GSD baru berguna pada klinisi jika
sifat-sifat klinis atau biokirnia cukup berbeda untuk memung-
kinkan pengenalannya pada penderita yang akan datang. Gam-
bar 73-3 menggambarkan jalur metabolik yang relevan.
DEFISIENSI GLIKOGEN SINTETASE (GSD O). Konvulsi di
pagi hari yang disertai dengan hipoglikemia merupakan gejala-
gejala khas keadaan ini. Ada hiperketonemia terkait tetapi ti-
dak ada hepatomegali. Hipoglikemia tampak selama masa tan-
pa makanan dan tidak berespons pada pemberian glukagon.
Sesudah pemberian glukosa, kadar glukosa darah tetap naik le-
bih lama daripada biasanya. Diagnosis harus dibuat dengan ce-
pat, karena episode hipoglikemi dan retardasi mental dapat
dicegah jika penderita seing diberi makanan yang kaya prote-
in. Gambaran klinis serupa dengan gambaran hipoglikemia ke-
totik (lihat Bab 77), dan penderita dengan diagnosis terakhir
dapat menperoleh manfaat dari pemeriksaan glikogen sintetase
hati. Hiperglikemia persisten dan kenaikan dalam kadar laktat
serum scsudah pemberian glukosa akan menunjukkan hiper-
-sl
i kemia den gan kemungki nan defi sien si glikogen si ntetase.
Aktivitas glikogen sintetase dalam hati kurang tetapi nor-
mal dalam otot dan sel darah putih serta sel darah merah. Ka-
dar glikogen rendah (kurang dari 2Vo) tetapi tidak ada dalam
hati dan normal dalam otot. Perbedaan keterlibatan jaringan
483
menggambarkan kenyataan bahwa berbagai isozim glikogen
sintetase ada pada berbagai jaringan. Aktivasi sisrem unruk
sintetase glikogen adalah normal.
DEFISIENSI cLUKOSA-6-FOSFATASE (GSD la). pada GSD
la, aktivitas glukosa-6-fbsf'atase adalah tidak sempurna, da.
kadar glikogen naik dalam hati. ginjal, dan usus. ManiJestcrst
k/llls diringkaskan dalam Tabcl 73 i . Hipotonrii ringan ka
dang-kadang juga dilaporkan pada [lSD Ia. ierapi pcn],akir tr
dak mempunyar pengaruh prrnrcr pada otot. kar.cna otot nor-
malnya tidak rncncantlung ulukl';r,n-{lsl'auisc. Hipoglikcmia
mencolok riapat clitolcr':irr:jr rlr'n!rill hatk. pe nclcr.rta dengzrn ka-
dal glukosa dalah l0 nr-u/dl. dapat rnenampakkan perilaku
normal. Hiperlipidemia (penghasil xanroma) dan asidemi hi-
perurat nyata ada. Pada orang dewasa yang terakhir ini
(asidemi hiperurat) menimbulkan encok (gout), yang harus se-
cara tetap diobati. Ada gangguan sekunder fungsi trombosit,
yang dapat terjadi masalah perdarahan bila dilakukan biopsi.
Anak-anak muda dengan GSD Ia menderita hepatorne-ua|
yang mengesankan, tetapi keterlibatan hati dapar dengan rnu-
dah diabaikan pada orang dewasa yang terkena. pada penderi-
ta dengan GSD Ia, ginlal membesar sedang terapi sesuai
dengan pemeriksaan roentgenografi, yang membantu membe-
dakan GSD Ia dari GSD III. yang ukuran ginjalnya normal.
Pemberian galaktosa atau fiuktosa tidak menimbulkan ke-
naikan kadar glukosa darahl uji roleransi dengan gula ini tidak
boleh dilakukan karena gula dapat menyebabkan asidosis be-
rat. Pemberian glukagon intravena tidak disertai dengan kenar-
kan normal glukosa dalam darah, tanpa memandang seberapa
penderita sekarang mungkin telah makan. Uji toleransi gluka-
gon karenanya dapat membedakan antara GSD Ia dan GSD
III; pada yang terakhir glukosa darah akan bertambah jika
glukagon diberikan 2 jam sesudah makan. Pemberian epine-
frin subkutan tidak mempunyai manfaat melebihi uji toleransi
glukagon dan dapat menghasilkan efek samping yang tidak
enak.
Asidosis laktat akut dapat berulang dan merupakan masa-
lah yang membahayakan. Shunt portakava telah dianjurkan
untuk pencegahan dan pengendaliannya. tetapi tidak ada pen-
derita yang telah mendapat manfaat dari pembedahan. yang te-
lah dipersulit dengan penurupan anasromosis dan perkem-
bangan sirosis atau ensefalopati. Penderita yang dengan kea-
daan ini sulit dikendalikan dapat diratalaksana secara berhasil
dengan pemberian makan malam hari terus-menerus melalui
pipa nasolaring arau gastrostomi. Keberhasilan terapeutik juga
telah dilaporkan dengan minum larutan tepung jagung yang ti-
dak dimasak berulang-ulang setiap hari. Dengan regimen diet
demikian, anak tumbuh secara memuaskan, hepatomegali dan
penyakit ginjal (hiperfiltrasi, sklerosis segmental serempar,
dan fibrosis interstisial) mengurang, dan hipoglikemia serta
asidosis laktat menjadi dapat ditatalaksana. Namun, bila pem-
berian makan melalui pipa gastrik dihentikan, toleransi pra-
pengobatan hipoglikemia mungkin telah hilang. Hipoglikemia
pascapengobatan akibat penyakit dapat mengakibatkan kon-
vulsi. Sering makan mempunyai pengaruh serupa dengan
pemberian makan pipa gastrik dan dapat cukup untuk pengen-
dalian klinis. Ketika penderita semakin tua, masalah-masalah
metabolik menjadi kurang berat dan dapat dengan lebih mu-
dah ditatalaksana.
484
TABEL 73-1 Tanda-tanda Penyakit Penyimpanan Glikogen, Tipe O-XI (GSD 0-XI)
.TipC,:Efitiimry g?ettsna
GSP,0=.," ii '
Atikogen
,,
sintUtASe
G-.SDIa',r, , .'
':, Giukida.e=rairitasb
SSD trb,,;--., r,,,.l..
=tl
Akrivitas in virro glukosa-6-
loslatase normal. telapi
iranslokase kurang
CSD lc
Akti vitas gl ukosa-6-los latrse
in virro dapar diperagakan
GSDlla. b
Asam lisosomal o-glukosi -
dase (aktivita.s asam s-'I,4-
dan s- 1,6 glukosidase ku-
rang: yang terakhir dapar
dipikirkan dcbratil te r adalah mcnyeluruh pada satu
glikogen lisosom.l
BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
Distribusi Jaringan
Defisiensi U;zim dan
,i:#likogenrBgiil$bjhen
Had tetapi bukan otot (aringan
lain tidak dianalisis): pengo-
songan glikogcn dilam hati;
giikogen sintetase hati kurang
dari2Va normal, tetapi bebera-
pa glikogen lrati (l7o) dapat
diperagakan.
Hati. ginjal, usus: sering dirernu-
kan glikogen intranuklear pada
organ-organ ini tidak diagnos-
tik; tnakan malam hari terus
menerus dengan pipa atau
pompa meringankan gejala
klinis; s/rlnt [onataua ter-
isiko dan secara klinis tidak
memuaskan: pengobaun dc-
ngan fenetoin alau fenobarbinl
tidak efekrif.
Aktivitas glukosa-6-fosfatase
normal pada hornogenat hati
beku tetapi ridak dlprt dipera-
gakan pada homogenat iso-
tonisjaringan hati segar yang
belum pernah dibekukan
Aktivi tas glukosa-6-fosfatase
normal pada hornogenat hati
yang dibekukan telapi defisicn
pada homogenar jaringari hari
scgar isotonis yang belum per-
nah dibekukan
Pada bentuk klasik yang memari-
kan. inlanril (GSDtlat, kadai
glikogen berlebihan pada se-
mua organ yang diperiksa: dc-
fi siensi aiarn a-glukosidase
penderita: pada yang larn asam
a-glukosidase ginjal notma! ;
cairan amnion (berbeda de.
ngan biakan cairan sel amnion.y
mengandung aktiviras asam
a-gl ukosidase walaupun janin
menderita penyakit.
Gejala.ge.iala dan
{ Hfit:isnatm#
Hipoglikemia puasa: hiperglike-
mia memanjang sesudah ma-
kan atau pemberian glukosa:
retardasi mental pascakonvu lsi
hipoglikemia ini Oihin-
-bila
dari dengan sering makan ma-
tinin taya-protei n. perkem-
bangan psikomotor dapat nor-
rnal.
Hati dan ginjal membesar; "wa-
jah boneka", pertumbuhan ter-.
hambat, perkembangan menial
normal I kecenderungan men-
jadi hipoglikemia, asidosii lak-
tat. hi perlipidemia, asidenria
hiperurat, encok (gout). perda-
rahanl galaktosa lV* atau fruk-
tosa tidak diubah menjadi
glukosa (hati-hati: uji ini dapat
mempercepar asidosis) :'gagal
ulry tidak ada kenaikan pada
glukosa darah sesudah epine-
frin SCf atau glukagon IV;
katekolami n urin normal;
prognosis cukup sampai baik.
Cejala-gejala adalah seperli
gejala-gejala GSD Ia: lagipula,
sering neutropenia
.
Penderita. anak peibmpuah umur
I1 tahun, menderita hepato- .
megali, diabetes rapuh, sering
hipoglikemia
:i
Secara klinis normai pada saat
lahir, meskipun kardiomegali
minimal, EKG abnormal*,
glikogen j aringan bertambah,
lisosom abnoimal dalam hati
dan kulir, dan defisiensi asam
a-glukosidaSe dapat diperaga-
kan pada saar lahir. Dalam be-
berapa bulan, hipotonia nyata,
kardiomegali Uerir. heparo-
megali sedang; perkembangan
mental normal; kematian bia-
lanyq pada masa bayi (CSb
IIa). Kasus dengan keterlibatan
otot dan hati ietapi ranpa kar-
diombgali diuraikan pada anak
dan orang dewasa tCSl ttOl.
Glukosa darah normal bere- ,.
spons pada glqkagoni kareko-
lamin urin normal.
: Keterangan
Nama-tnma AtteiiiUl
i e;ndiffi$ii-t;* i
meyakinkan diperagakan pada
dua keluarga yang tlaat rer.tair;
diagnosis awal dan pengobatan
diet penting untuk pencegahan
reurdasi; beberapa anak dengan
''hipoglikemia kerotik" dapar
menderita GSD 0.
Penyakit Von Gierke, glikolisis' he.
patorenal, tidak ada keterlibatan
orot skelet atau jantung,- atau leu-
kosit atau: biakan .fi broblas kulit
( glukoia-6-fosfatase
tidak secara
normal ada pada jaringan ini)
: I t|tli- j:::l LL:ti:::it;<
l=i
.".:
O"f .t p"nguntuLun untut
gf u-
kosa-6-fosfat pada membran
mikrosom
o.ir, p"ng*gk"r* r"n"r-.."r-
ganiI pada membran mltrosoin
--
' ,
P enyaki t Pompe. gt i kogeryos i i
me nj i I s, u 6. f i ko ge no is j an -
1 s:
tr.rng; diagnosis prenatal dalam
beberapa hari se-sudah amniosin-
tesis dengan perigaan mikroskop
elektron lisosom abnormal dalam
sel cairan arynion yanfi tidak
dibiak:kan; unruk diagnosis pre-
natal dengan analisis enzim, sel
cairan amnion dibiakkan, yang
juga menunjukkan lisosom ab-
^::'T"r.'
GSD IIa: bintuk in"fairil 1,ong ir-
nxaltKan
, r .t
GSD Ilb: beilii juvenii--dr*^o
tiinb t:= iiij,::::.:=t !t'$ji=
,11::i::=:iiii:i
'ilri-::=ri
t,,.:::itLt
,,iiirii.,:,i:$.,rli
'r,t :ii::
lllr!:iil.i: Ail I i
11ai::.:::::::

TABEL 73-1 Tanda-tanda Penyakit Penyimpanan Glikogen, Tipe O-XI (GSD 0-XI) (lanjutan)
qsnfX!-;j'-,",
:,.,Amil i :;
Sida$g
a6''.-l
,,::;. i ffi?"i11lid-e-b.iail bfitl
GSD,IV, ,;rr;::;,i
Amilo- 1.4+1.6-
transglukosidase,"enzi m
brancher"
GSD.;V.',,,itt
,, = r
Defisiensi lbsiorilaie otot iti-
dak ada foslorilaie otot
skelet kongenital I sistem
;,-psn g&tifl fo$forilasd tituh)
GS :YI
. . siensifdlfulttaffiag1'
(sistem pengaktif fosfori-
ffii*=
:GSD.v:x.l-;t,.'., ..'. ":::
ti Fos.fodr iokina3e r'ij.r
JD VIII
Tidak ada delisiensi enzim
"'tang.diF'd,?agaka*:ins@
lase hati total normal tetapi
kebanyakan adalah pada
bentuk-bentuk inaktif tak-
tivitas loslorilase hati me-
ke|:ri.l grn
3r+nh $p,iena
ten,Ofi pada luasnya akri-
vasl roslonlasel
73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat 485
I{a,tiJl1b{ tNi luilgli n'la.in-Iirni: Hepatomegali sedang sampai D ikst rinos i s t e rbatas, gl ika ge n os is
dalarn berbagai kombinasi; nyatal ridak ada hipotonia debrancher. penyakit Cori. pe-
diberi nama ripe lllA sampai
sampai hipotonia seclang; tidak nyakir Forbes; diagnosis prenalal
dengan Dl biakan sel cairarr ada kardiomegali sampai kar- dengan pemeriksaan enzim
diomegali sedang. EI(C jaring
ffi
amnion mempunyai abnor- biakan sel cairan amnion mudah
abnonnal; tidak ada asiclosis. dikerjakan retapi mungkin ridak
hi poglikemia. atau hiperli- diperl ukan. karena perjalanannya
pemi a: glukagon menghasil kan bgnignerbtaSa
kenaikan normal dalam gluko-
sa darah sesudah rnakan tetapi
tidak sesudah puasa; perkem-
bangan mental normal: kega-
galan hati atau janrung jarang; ,,t11,',,11'111:,,:,':'' l:)lill= t,]
, .."-rj':!.t= t:'.,tti r.
kalekolamin urin normal; ]
prognosis cukup sampai baik ti
t.ttl'=t ,, ,ttl,-' .-
ij Menveluruh (?): kadar rendah H.paiorpt.noregali, asi tes, siro- At n i lopekt i nos is, gl i ko ge
ios i s b ran -
]
sampai normal glikogen struk- iis, gagal hati; pelkembangan che r, pe nyaki t Ande rsen: diagno-
tur abnormal lmolekul seperti mental normal; kemarian pada sis prenatal'penyakir yang tidak ]
amilopektjn dengan titik-titik awal masa anak dapar diobati ini dapat dengan
. oahhriij dii ll9$,i, ,s.qdlfiifdart+ mudah dilikukan dan diLunjuk-
., pada norrna:Faft #lilio-gen bi- '
kan oleh"analisis enzim sel cairan
]
natang) : t:t::: ::
1, a#itio-,n-;.::!t, lli..=,;., ,,
' #u**
' ]
t., Otot skeletl hati dan miometrium Kelemahan dan kram sementara 'Sii'{t;t;';,M; rt"ii
u l
normal otot skelel sesudah larihan. ti- ds.n:o.ro.t l tidalt t$.i.kenal fos-
dak ada kenaikan pada laktat iorl!ase otot jantung tidak
daiah selama larihan fisik iske- diperiksa; diagnosis prenatal ri-
nuk; geiala-lejala.ep.rti giit o- dak mu'dah dilakukan, ag-aknya
genosis tipe Vll; perkcmbang- tidak Lerindikari
?
an mental dan katekolamin
':
urin normall nantinya dikemu-
. dian hari mioglobinuria; prog-
tii:,!,itt ;i;;ji;i;;;-"'. nosis cukup sampai baik
i
iHii t0{ sk$fp,g4#F Hepatomegali mencolok, tidak Tidak adanya hiperglikemia rerim-
:..-$ak$etttti:63#edififi mkidja***t
.. . ilOSIS
:, :.i;tiyij.l ,,: .: : "..r\ ..
ada splenomegali: tidak aOa hi-
poglikemia, asidosis. atau
bas glukagon membedakan CSD
VI dari CSD lX: yang terakhir
'l -'i: "l ' r: :" '' hiperlipemia; tidak ada kenai- menunjukkan respons glukhlon
'
kan glukosa darah sesudah
epinefrin subkutan atau gluka-
gon lV: perkembangan nienial
normal ; katekholamin urin
normali prognosis baik
normal; diagnosis prenatal tidak
mudah di lakukan;.mungkintdak
tenndikasi :,,..
.I
.:
Oto't let, e4tosi@a5la:$o:.,, Kelemahan sementara dan kram P e ny aki t Tarui: pemrunan berat
ii... ian awall iarinsan lain tidak otot skelet sesudah latihan akti vi tas fosfofrukiokinase pada
'=4i eii sa)i lid$k diketahui ttpa- fisik; tidak ada kenaikan pada otot skelet, ring'an dalam e;i-
kah biakan sel amnion terkena, laktar darah selama latihan trosit. tidak dilegakl,an pada ja-
teiapi diagnosis prenatal trdak fi sik iskemik; perkembangan ringan lain ; ketidakmampuan
tenno!Kasl mentii noimat ; gejala-gejala mungkin minimal
identik dengan gejala-gejala
glikogenosis tipe V; prognosis
baik
,11$;1$t*kl stb..tr.$.k-U.l'e,!,t., ,., Hepatomegali; ataksia trunkus, Masalah klinis yang menonjol dari.
:
gli kogen serebral'bertambah : nistagmus. "mata berdansa" tiga penderita dengan diagnosis
mikroskopi elektion menun- - mungkin ada; penjelekan neu-- dugaan ini adalah penyakir de-
,.-:.,i;ikkanlehg.$,qgi'$i$a. rologis memburuk ke hiperto: 1
generatif otak piogresi f
;di{ldffi be iu.li:,rt}...i?.6.rL!,,.! nia, spastisitas. deserebrasi.
sil nder dan 5 U*s *On dan kematian; epinefrin dan
:
norepinefrin urin tidak naik se-
. lama fase akut penyakit, tidak
pada lase stasioner akhir
,.i,_,,'
 486 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik

'l-,A.tsEI- 73-l Tanda-tanda Penyakrt Penyrmpanan Glikogen, Tipe 0-XI (GSD 0-XI) (laniutan)

,Distribusi farirgau',
Defisibtrsi Enzimi'dtn Gejala.ggjlla dau ,Kdt-aranlin
l
Glikogqn Beflebihan Tanda. daKlinis Nbm q;h,him a Aket ia at17,

GSD lXa, b, c
De lisiensi losfori lase kinase
hati ikandungan fosforilase
total normal tetapi pada
bentuk ticlak aktif. karena
tidak ada losforilase kinase)
GSD X,'. .'-, *
, ,,
Kehilargan akrivitas siklik
3'5'-AMP-tergantung ki-
nase dallm otot dan mutig-
kin hati tkandungan lbs-
tbri.tase hati total tlan orot
skelet normal. tetapi enzim
secara sempurna diakt il-ltan
pada kedua organ; aktiviras
loslorilase kinase 50% nor-
mrl. mungkin krrena ak-
tii itas kinase teruantung-
315',-AMP)
CSD XI
Seinua aktivitas enzim yang
tliukur sekiLr.rrre rJalah nor-
mal (adenil siklase, kinase
tergantung 3'5'-AMP, ibs-
fbrilase ki n asc. lbsibri I ase
Je h rrtn cl r,, r' b ra r rcl te r.
glu kusl-6- los i-:rtasc
*l\/
= pelnberian intravena
'igf
= pemberran subkutan
+EKG = elektrokardiografi
Hatil jar,lngtn ot@'dfmalrsecaia
biokimia (pada IXa dan IXb)
dan secara mikroskopis: diag-
nosis tidak mungkin dengan
menggunakan Ieukosit; akti vi-
tas fosforilase kinase hati
rerimbii-o-tiroksin pada satu
penderira, tetapi tidak pada
dua yang lain dari keluarga
yang berbeda
Hati dan otot (organ llin titirk
diuji). tcmuan-temuerr bioki-
mia identik dibuat pada dua
spcsimen biopsi orot yang
dienrhil her.el,Lnc 6 trliun
Hati. atau hati dan ginjal
Aepatomegali mencolok, tidak
ada splenomegali; tidak ada
hipoglikemia atau asidosis:
katekolamin urin normal; ke-
naikan gula darah normal sesu-
dah glukagon IV arau epinefrin
SC, prognosis baik; pengobat-
an mungkin tidak diperlukan
("hcparomegali beni gna" dapar
hilang pada awal rnasa de-
\\'rst )
Hcp:;tomcgnli ntencolokl pende-
r:tr prda mulanya secara klinis
lainnya nonnal. tctapi 6 rahun
scsudah diagnosis nyeri otot
hr'rtrlanc ilngan: trdak cda kar-
tli,.rmegirli ut;ru hipoglikemia:
tidak uda kenaikan glukosa da-
rah sesudah glukagon IV: satu-
satunya individu yang diketa-
hui mendcrita ini tidak mcn-
jadikannya tidak mampu' pada
umur l2 tahun
Kecenderungan untuk asido.sis ; Otot biasanya tidak terkena;,GSD
pertumbuhan lerhtmbat mcn-
colok; rakitis resisten-vitamin
D il.arrg thpai diobati dengan
dusis ringgi vitamin D dan pe-
namhahan lbslaL oral)l hiper-
l i pr Jcmie. aminoasiduria
nenycluruh, galaktosuria, glu.
kosulia. Ibstaturia; ukuran gin-
jal normall tidak adr kenaikan
glukosa darrh sesudah gluka-
gon IV atau epinefiin SC;
ekskresi siklik 3'5 -AMP urin
naik secara nyata sesudah
pemberian glukagon
Fqsfarilasehati dapal diikritkan in
vitro dengan penambahan kinase
eksogen pada homogenat: delisi-
ensi foslbrilase kinase o{ot pada
tikus tidak pada mitra manusia-
nya; respons glukagon normal
merupakan tanda yang membe-
dakan lawan CSD Vl; CSD lXa.
resesif autosom; GSD 1Xb. rese-
sif terkait-Xl diagnosis prenatal
tidak terperagakan
Pada aktivasi in virr; f;sforilase
penderitr rer.ladi il1 pa<ia keada-
an pembriks tidak memeriu,
kan -1'5'-kinase rergantung-AMP.
atau (2) sesudah homogenat orot
penderita telah diforrifikasi de-
ngan otol tikus defisien-flosfo-
rilase kinase yang dipasok kinase
tergantung AMP: defek yang di-
hipotesiskan dibarasi terhadap
aktivitas kinase tbrg5ntung"sjklik
3'5'-A M P yang memfosforilasi
fosforilase kinase, fosforilasi ter-
gantung J'5'-AMP siklik lain
yang uruh
XI dapat meliputi penderira de-
ngan glikogenosis dengan berba-
gai delck enzirn: penderite
menunju kkrn sindrom Fanconi
y
nonki s tinosi s g diSe-rtaite,
ngan defisiensi karnitin sekundet
(didapat)

Pada GSD Ia, hepatosit mengandung banyak tetes-tetes
lipid yang berkisar dari ukuran yang lebih kecil daripada mito-
kondria sampai beberapa kali ukuran nukleus, dan nukleus
sendiri seringkali mengandung glikogen. Glikogenosis nukleus
dapat juga terjadi pada GSD III, pada diabetes mellitus, dan
pada penyakit Wilson. Penderita dengan GSD Ia mengalami
kenaikan insiden hepatoma. Pemeriksaan perut dengan ultra-
suara atau CT sken setiap 6-12 bulan dapat terindikasi. Diag-
nosis prenatal dengan menggunakan sel cairan amnion tidak
mudah dilakukan karena glukosa-6-fosfatase secara normal ti-
dak ada pada biakan fibroblas kulit; atau enzim tidak dapat
dipera".rkan pada sel darah putih normal,
GSD lb (Pseudo-GSD l). Secara klinis, GSD Ib trdak dapat
dibedakan dari GSD Ia kecuali bahwa anak dengan GSD Ib
mempunyai kenaikan insiden neutropenia, penyakit radan-{
usus, dan infeksi. Neutropenia berespons terhadap G-CSS. Ka-
dar glikogen hati bertambah tetapi aktivitas glukosa-6_
fosfatase normal pada homogenat hipotonis yang dibuat dari
jarigan hati beku. Namun, aktivitas menurun, pada homogenat
isotonik yang dibuat dari jaringan hati segar, yang cocok de_
ngan defek pada enzim GSD Ib yang mengangkut glukosa_6_
fosfat melewati membrana mikrosom. Bukti lebih lanjut bah_
wa varian GSD I ini terkait dengan defek pengangkutan intra_
seluler merupakan penemuan bahwa bila homogenat hati segar

5-ito
\ / ade'il----
fd-rtddiesrerase\ / siklase
\ ,/
,. ili",ji"" f -:'s'+uc-
/'Tdi ' ' \ i t [x] \
| \lnase rersaruns 3 51rMP srklklxll
\ / clukosa \ tostontase.kinesa /
"Debrcnch";;--::-
\.roo""loan-arencrer \ ro",on,,s"
d:-:'rr;-m'u*
I Gru[osa-6Josfal
GSD ll : defek enzim Lisosomal"
GSD Vlll : penyakit-SSS and fosforilase
hati inaktif
GSD Xl Defek enzim tidak dikelahui
dari penderitayang terkena diobati dengan deoksikolat, aktivi-
tas glukosa-6-fosfatase normal; deoksikolat diketahui meme-
cah membran mikrosom.
GSD lc. Pengangkutan glukosa-6-fosfat ke dalam mikrosom
(yang adalah tidak sempurna dalam GSD Ib) secara normal di-
sertai dengan pengangkutan fosfat anorganik pada arah yang
berlawanan. Defisiensi pada pengangkutan fosfat ini telah diu-
raikan pada anak perempuan umur 1l tahun dengan diabetes
tergantung insulin (GSD Ic). Kadar glikogen hati adalah9,4%,
tetapi karena penderita sering mengalami serangan hipoglike-
mia, kenaikan kadar glikogen dapat akibat dari pemberian glu-
kosa terapeutis. Gambaran klinis penderita tampak
dengan gambaran sindrom Mauriac pada anak diabetes (lihat
Bagian XXVI, Seksi 6).
DEFISIENSI ASAM LISOSOM a-GLUKOSIDASE (GSD ll). Pe-
nyakit ini, yang manifestasi klinisnya diringkaskan pada Tabel
73-i, terjadi pada sekurang-kurangnya dua varietas, satu yang
mengenai bayi (GSD IIa), yang lain yang mengenai anak yang
lebih tua dan orang dewasa (GSD IIb). Kedua varietas tidak
teryadi pada anggota keluarga yang sama. Pemeriksaan fibro-
blas menunjukkan bahwa penderita dengan GSD IIa, asam li-
sosom u-glukosidase strukturnya berubah, sedang pada pen-
derita dengan GSD IIb, jumlah enzim berkurang. Lisosom ab-
normal merupakan tanda morfologis GSD II, walaupun pada
kesempatan yang jarang, vakuola intraseluler serupa ditemu-
kan dalam hati dan otot penderita dengan GSD III atau GSD
IV. Gena untuk asam o-glukosidase terletak pada kromosom
1'7
GSD lla. Ini merupakan bentuk klasik glikogenosis menye-
luruh dan selalu mematikan, biasanya dalam 2 tahun sesudah
lahir. Anak yang terkena tampak secara klinis sehat pada saat
lahir dengan tonus otot dan ukuran hati normal. Besarjantung
dan hasil-hasil elektrokardiografi (interval PR memendek,
hipertrofi ventrikel) secara marginal abnormal. Namun, sesu-
dah beberapa minggu atau bulan di rumah, bayi menjadi flak-
sid total. Pengisapan menjadi lemah, pernapasan dangkal, dan
siluet jantung sangat besar. Hati khas hanya membesar sedang.
Penderita selalu siaga dan secara normal cerdas. Mulut terbuka
dan lidah menjulur ke depan, mungkin lebih karena lapar
udara daripada karena makroglosia, menghasilkan ekspresi
wajah khas. Pneumonia aspirasi menimbulkan infiltrat paru
73 I Defek pada Metabolisme Karbohidrat 487
Hormon (eg Glukagor' Eprnelfrn)
losforilase
^nase
,r,aktr -\
]
ls)
r di otot 1
Ia'nar]
ts1
I
I laslaglukomutase
lrl
------]---1- Ctrro""
Gambar 73-3. Aktivasi jalur fosforilase dan glikolisis aerobik.
r qlukosa-b' Angka dalam kurung menunjuk pada tipe glikolisis yang aktivitas
I losfalase
t enzimnya sesudah angka tersebut adalah defektif. Berbagai tipe di-
daftar pada Tabel 73- I .
| | iosrorrulror,nase ftflfl
It
Fruktosa-1.6Josfal
li
it
Lakiat
kronis, dan kompresi bronkus oleh jantung yang besar menye-
babkan atelektasis. Kematian adalah karena kegagalan otot
pernapasan. Hampir tidak ada keadaan lain dimana terjadi kar-
diomegali dan kelemahan otot demikian pada bayi yang tam-
pak normal pada saat lahir. Kadar glukosa darah normal,
sebagaimana uji toleransi dengan glukagon dan uji bahan kar-
bohidrat lain.
GSD II merupakan satu-satunya penyakit lisosom pada
glikogenosis; tipe GSD lain terkait dengan defek enzim yang
terletak dalam sitoplasma- Asam a-glukosidase yang kurang
merupakan enzim pemecah-glikogen yang terkait dengan
serupa fraksi lisosom homogenat jaringan. Fusi lisosom primer de-
ngan vakuola autofag secara norrnal menciptakan enzim liso-
som (seperti o-glukosidase), kemudian lisosom sekunder da-
pat menjadi bergabung dengan bahannya (seperti glikogen)
yang seharusnya telah dipecah oleh enzim yang kurang sem-
purna. Disamping defisiensi enzim, kesalahan mekanisme li-
sosom lain mungkin ada, seperti defek membran. Pada GSD
IIa defisiensi asam lisosom a-glukosidase menghasilkan ve-
sikula intraseluler (apa yang disebut lisosom abnormal) berga-
bung dengan glikogen (Gb.13-4) dalam sel hati, otot, .jantung
dan kebanyakan jaringan tubuh lain. Aktivitas asam c-gluko-
sidase yang kurang juga terkait dengan pembentukan "lisosom
abnormal" terisi-glikogen dalam sel plasenta dan kulit anak
dengan penyakit sel-I (mukolipidosis tipe II, ML II; lihat Bab
12.3).
Kenaikan kadar glikogen ditemukan pada banyak jaringan
anak yang terkena. Defisiensi enzim lisosom untuk degradasi
glikogen menjelaskan akumulasi glikogen terikat membran
pada lisosom, tetapi tidak menjelaskan akumulasi glikogen
berlebihan dalam sitoplasma sel ototjantung dan sel otot.
Kelebihan glikogen jaringan demikian tidak dapat menjadi
penyebab kematian. Normalisasi ultrastruktur hati secara kli-
nis tidak bermanfaat untuk penderita, Pencangkokan sumsum
tulang pada anak laki-laki dengan GSD IIa mengakibarkan
pencangkokan deretan sel darah, tetapi penderita meninggal
karena GSD IIa 5 bulan setelah prosedur.
Diagnosis prenatal GSD IIa dapat dibuat dengan pemerik-
saan mikroskop elektron sel yang diambil dengan biopsi villus
korionik atau pada amniosentesis (lihat nanti).
488 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
i bang luar pada rantai luar yang lurus. Molekul glukosa pada ti-
Gambar 73-4. Spesimen GSD IIa autopsi hati. "Lisosom abnormal" dengan
glikogen lisosom (partikel hitam terpampat rapat) ada di mana-mana, tetapi
glikogen sitoplasma hilang. Tidak adanya glikogen sitoplasma menunjukkan
bahwa spesimen ini diambil sesudah kelapalan atau pengobatan epinefrin, atau
autopsi. M = mitokondria (Batarig: 2 pm).
GSD llb. Kelemahan otot skelet mulai pada umur yang le-
bih tua daripada mereka yang dengan GSD IIa. Pada beberapa
pe;yakit sesuai dengan harapan hidup normal, walaupun ia
mungkin memerlukan gaya hidup yang menetap (duduk terus).
Pada penderita lain, kematian karena gagal pernapasan dapat
terjadi selama dekade ke-3 atau ke-4. Tidak ada kardiomegali,
dan elektrokardiogram normal. Diagnosis didasarkan pada pe-
meriksaan mikroskop elektron biopsi kuiit yang menunjukkan
lisosom abnormal yang telpampat dengan partikel glikogen.
Beberapa kasus tidak dapat dijelaskan atas dasar aktivitas
asam lisosom u-glukosidase yang kurang sempurna. Misalnya,
penderita umw 24 tahun yang meninggal karena hipertensi
yang tidak terkait menderita defisiensi asam u-glukosidase
yang cocok dengan GSD IIa. Kadar gltkogen naik pada semua
jaringan kecuali jantung, walaupun aktivitas cr-glukosidase
jantung kurang. Otot jantung tampak normal pada mikroskop
cahaya; mikroskop elektron kadang-kadang menunjukkan liso-
som abnormal tetapi tidak kelebihan glikogen dalam sito-
plasma.
DEFISIENSI AKTIVITAS "DEBRANCHER" (cSD III). Mani-
fes,asi klinis diringkaskan pada Tabel l3-1.Pada GSD III, he-
patomegaii dapat sejelas seperti pada GSD I. Bila menyeluruh,
gangguan ini juga mengenai otot dan jantung, tetapi salah satu
organ dapat terlibat secara klinis sampai berbagai tingkat. Be-
berapa penderita menyerupai anak dengan distrofi muskuler.
Kelainan elektrokardiografi dan kardiomegali sedang biasanya
ditemukan; ukuran ginjal normal. Penderita dengan GSD III
yang terbatas pada hati biasanya baik. Hipoglikemia jarang
dan tidak menimbulkan masalah klinis. Mungkin ada pneu-
monia berulang, tetapi prognosis jangka lama biasanya baik.
Kadar asam urat, laktat, keton dan lipid serum normal. Kadar
glukosa darah naikjika glukagon diberikan 2jam sesudah ma-
kan pada penderita dengan GSD III tetapi tidak pada mereka
yang dengan GSD I, sedang kadar glukosa darah terap sama
pada kedua glikogenosis bila glukagon diberikan sesudah pua-
sa semalam. Temuan-temuan klinis dan laboratorium ini mem-
bedakan GSD III dari GSD I.
Untuk "debranching" molekul glikogen, dua reaksi enzi-
matis perlu terjadi dalam rangkaian sesudah aktivitas fosfori-
lase telah mengurangi rantai-rantai luar molekul glikogen ke
dalam 4 unit glukosa 1,6 titik cabang. Reaksi pertama adalah
bahwa transferase memindahkan 3 unit glukosa dari rantai ca-
tik cabang menjadi terpajan dan dapat masuk ke aksi u-1,6-
glukosidase berikutnya, yang membuangnya. Baik aktivitas
transferase maupun o-1,6-glukosidase adalah kurang dalam
hati penderita dengan GSD III. Pada beberapa penderita ak-
tivitas transferase dalam otot mungkin lambat sedang aktivitas
u-1,6-glukosidase tetap normal. Pengaruh keseluruhan pada
hati atau otot adalah kehilangan aktivitas debrancher. Kedua
aktivitas enzimatik dapat tertahan dalam otot, defek terbatas
pada hati.
Seringkali GSD III merupakan penyakit menyeluruh, dan
kadar glikogen ditemukan naik dan aktivitas d.ebranching ku-
rang pada setiap jaringan (yang diperiksa). pada GSD III
menyeluruh, kadar glikogen dalam otot dapat mencapai kadar
yang sama seperti pada GSD II, walaupun penderita yang per-
tama mungkin tidak bergejala dan penderita yang kedua ada-
lah sangat hipotoni. Pada GSD III, kelaparan menginduksi
pemecahan glikogen dalam 4 unit titik cabang. Glikogen de-
ngan rantai luar pendek tersebut disebut dekstrin batas; kare-
nanya dekstrinosis batas ini merupakan tanda alternatif untuk
GSD IIL Penampakan mikroskopis hati pada GSD III serupa
dengan penampakan GSD I kecuali bahwa GSD III menam-
pakkan pembentukan sekat fibrosa, glikogenosis nuklear lebih
luas, dan kekurangan tetes lipid intraseluler. Sirosis hepatis
biasanya tidak berkembang pada GSD III; sekat fibrosa biasa-
n1,a tetap stabil.
DEFISIENSI AKTIVITAS "BRANCHER" (cSD lV). Defek ini
ditandai secara klinis dengan hepatomegali dan splenomegali.
Fibrosis porta progresif menyebabkan sirosis hepatis, asites
dan kematian pada masa anak karena kegagalan hati. Pengo-
batan dengan kortikosteroid dapat menginduksi remjsi semen-
tara. Anak yang terkena merupakan calon transplantasi hati.
Gejala-gejala hati disertai dengan penurunan kadar bukan-
nya kenaikan kadar glikogen jaringan. Glikogen menyerupai
amilopektin, karena ia mempunyai lebih sedikit jumlah titik
cabang daripada normal. Ini mungkin merupakan akibat dari
defisiensi enzim bercabang, walaupun kita akan mengharap-
kan defek enzim ini'mengakibatkan sintesis amilosa, polimer
glukosa tanpa titik-titik cabang. Sirosis mungkin akibat dari
glikogen seperti-amilopektin, karena polimer glukosa ini seca-
ra normal tidak ada dalam hati walaupun sementara. Dekstrin
batas GSD III mungkin tidak mempunyai pengaruh ini karena
ia adalah bentuk semsntara yang secara normal ditemukan se-
lama sintesis dan pemecahan glikogen.
 73 I Delek pada Metabolisme Karbohidrat
DEFTSIENSI FoSFoRTLASE 0TOT (GSD V) (SINDROM
McARDLE). Gangguan ini mempunyai spektrurn klinis yang le-
bar, bervariasi dari hampir tidak bergejala sampai mioglobin-
uria berulang, serangan rabdomiolisis, dan nyeri otot terus-
menerus. Nyeri otot dan kram sesudah latihan fisik yang me-
nandai GSD V dapat dibedakan dari kram otot akibat penye-
bab yang lebih sering dengan uji latihan fisik iskemik.
Uji ini mernerlukan penggembungan manset tekanan darah
pada lengan atas sampai diatas tekanan arteri. Penderita kemu-
dian diminta untuk memeras bola kulit dengan tangan lengan
yang sama sekitar sekali setiap detik. Orang sehat akan dengan
mudah memeras 70-100 kali, dengan beberapa ketidakenakan
tetapi tanpa krarn otot atau gejala-gejala sisa sesudah pengem-
pesan manset tekanan darah. Pada penderita dengan GSD V,
kram otot mungkin membatasi pada pemerasan sampai 20-30
gerakan. Bila manset dilepaskan, kram menetap, dengan ta-
ngan pada posisi tetani (pergelangan tangan melengkung, jari-
jari ekstensi) yang tidak dapat dikoreksi oleh penderita atau
oleh pemeriksa. Sesudah beberapa menit ada pengendoran
kram bertahap, tetapi nyeri dapat menetap selama 24-48 jam.
Pada orang yang sehat, sampel darah yang diambil dari vena
antekubiti yang iskemik selama latihan fisik menunjukkan ke-
naikan laktat serum, suatu kenaikan yang tidak terjadi pada
penderita dengan GSD V karena ketidakmampuannya meng-
hasilkan laktat dari glikogen. Diagnosis GSD V juga telah di-
buat dengan menggunakan spektroskopi resonansi magnetik
dengan mengukur pH, ATP dan kadar fosfokrealin pascalatih-
an fisik aerobik dan iskemik. Diagnosis molekuler DNA dari
kromosom II menunjukkan pembatasan khas mutasi endonuk-
lease; walaupun heterogenitas genetik, diagnosis adalah mung-
kin pada 90% kasus. Gambaran klinis sesuai dengan sindrom
McArdle, termasuk rabdomiolisis berulang. juga telah terjadi
pada penderita dengan defisiensi karnitin palmitil transferase.
Otot skelet adalah tanpa aktivitas fosforilase. Aktivitasnya
dalam hati dan otot polos normal. Sistem aktivasi fosforilase
utuh; penderita dapat mempunyai aktivitas fosforilase kinase 3
kali normal. Kadar glikogen bertambah dalam otot tetapi bia-
sanya tidak di atas 4Vo. Secara histologis, banyak dari glikogen
yang berlebihan diendapkan dalam sitoplasma dibawah sar-
koiema. Pada penderita dengan defisiensi fosforilase, energi
untuk kontraksi otot dapat masih disediakan oleh glukosa yang
masuk miosit, yang dapat cukup untuk keperluan energi pada
saat istirahat bila tidak ada gejala. Namun, kebutuhan energi
puncak, yang biasanya dipenuhi oleh pemecahan tambahan
glikogen otot, tidak dapat dipenuhi pada GSD V karena defek
fosforilase. Akibatnya adalah nyeri dan kram selama dan sesu-
dah latihan fisik, dengan sedikit atau tidak ada proteksi asam
laktat. Uji latihan fisik iskemik memperjelek keadaan karena
mengganggu pasokan oksigen dan glukosa nonnal.
Penanganan meliputi penghindaran latihan fisik berlebihan
dan diet tinggi protein.
DEFISIENSI FOSF0RILASE HATI (GSD Vl). Pada GSD VI,
hepatomegali dapat masif. Kalau tidak, anak yang terkena tan-
pa gejala dan hidup normal, walaupun mungkin ada beberapa
kenaikan lipid dan transaminase serum (lihat Tabel 73-1). Ke-
banyakan penderita tidak mengalami hipoglikemia. Kadar glu-
kosa darah tidak bertambah sesudah pemberian glukagon;
penemuan ini dapat digunakan untuk membedakan GSD VI
dari GSD IX, dimana kurva toleransi glukagon normal. Perbe-
489
daan dari GSD I juga dapat dibuat atas bukti klinis. Hepa-
tomegali dapat menyusut ketika anak semakin tua. Beberapa
penderita dengan GSD VI menderita kardiomiopati yang tidak
kentara dan tidak terjelaskan.
Aktivitas sistem fosforilase hati yang rendah sesuai dengan
tetapi tidak diagnostik GSD VI, karena aktivitas yang rendah
dapat akibat dari sejumlah defek dalam sistem aktivasi fosfori-
lase. Diagnosis mendasarkan pada peragaan defisiensi dalam
enzim fosforilase hati sendiri. Fosforilase leukosit dapat juga
terkena tetapi tidak dapat dipercaya untuk diagnosis. Dengan
mikroskop cahaya, pembentukan sekat fibrosa terlihat pad-
daeral.r porta hati. Apakah perubahan ini.tetap stasioner atau
menjelek menjadi sirosis pada masa dewasa belum diketahui.
Aktivitas fosforilase, kadar glikogen, dan gambaran histologis
normal dalam otot.
DEFISIENSI FOSFOFRUKTOKINASE 0T0T (cSD Vll). Gejala
GSD VII menyerupai gejala-gejala GSD V, tetapi nyeri otot
dan klam sesudah latihan fisik mungkin lebih berat. Penyakit
ini telah ditoleransi oleh anak laki-laki muda yang bermain
tenis untuk kesenangan.
Fosfofruktokinase adalah defisien pada otot skelet tetapi ti-
dak pada hati; enzim ini hanya sebagian kurang sempurna da-
lam eritrosit. Karena enzim glikolitik utama ini mengenai
penggunaan glikogen maupun glukosa dalam otot, adalah
mengherankan bahwa defisiensinya dapat menyebabkan lebih
sedikrt gejala daripada defisiensi fosforilase, yang hanya me-
ngenai penggunaan glikogen. Kadar glikogen dalam otot naik
sedang, dan penyebarannya adalah subsarkolemma, seperf;
yang diamati pada GSD V dan GSD X.
PENYAKIT OTAK PROGRESIF DAN DEAKTIVASI FOSFORI-
LASE HAT| TANPA DEFEK ENZTM YANG TAMPAK (cSD Vilt).
Hepatomegali tanpa hipoglikemia jelas segera sesudah lahir
pada satu dari empat penderita yang penyakitnya telah diurai-
kan. Namun, maniftstasi klinisnya, yang adalah unik untuk
GSD VIII pada glikogenolisis dan ada pada semua empat pen-
derita, terkait terutama pada sistem saraf sentral (lihat Tabel
73-l). Pada bayi dapat berkembang nistagmus dan mata ber-
putar, ataksia, dan tremor badan. Penderita menjadi hipotoni
dan kemudian spastis; spastisitas dapat menjadi berat. Secara
bertahap penderita kehilangan hubungan dengan lingkungan-
nya, menjadi tidak berespons dan terbaring di tempat tidur,
terjadi kesukaran menelan, dan dapat meninggal karena aspi-
rasi pneumonia. Ekskresi epinefrin dan nonepinefrin urin da-
pat naik. Uji toleransi glukagon normal.
Kadar glikogen naik pada biopsi hati dan btak; dalam otot,
kadar ini mungkin normal atau naik. Pada semua penderita,
mikroskopi elektron biopsi otak menunjukkan kenaikan jum-
lah glikogen dalam bentuk partikel-partikel c yang adalah se-
kitar l0 kali lebih lebar daripada partikel-partikel B yang
biasanya ditemukan dalam otak. Aktivitas fosforilase hati
mungkin rendah. Enzim otak belum diperiksa. Aktivitas sis-
tem fosforilase hati yang rendah tidak menggambarkan defisi-
ensi enzim fosforilase atau enzim lain apapun dalam sistem
aktivasi fosforilase hati. Ini diperagakan oleh kurva toleransi
glukagon normal dan juga menurut kenyataan bahwa aktivitas
fosforilase in vivo naik menjadi normal dalam2 menit sesudah
pemberian glukagon atau epinefrin pada penderita. Aktivitas
fosforilase rendah yang diamati pada spesimen hati yang
 490 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
diperoleh sebelum pemberian glukagon dapat naik menjadi
normal in vitro pada homogenat hati penderita sendiri. Kare-
nanya, anak yang terkena tampak menderita karena pengenda-
lian aktivasi fosforilase terganggu.
DEFISIENSI FOSFORILASE KINASE HATI (cSD lX). Defek
ini terjadi dalam tiga bentuk yang berbeda dalam pola pewaris-
an dan distribusi jaringannya. GSD IXa mengikuti pola pewa-
risan resesif autosom, dan GSD IXb adalah resesif terkait-X.
Kalau tidak, dua bentuk ini tidak dapat dibedakan. Otot skelet
tidak terkena dan secara biokimia dan morfologi normal (lihat
Tabel 73-1). Pada GSD IXc, dengan pewarisan resesif auto-
som, aktivitas fosforilase kinase hati dan otot kurang. Hepa-
tomegali masif pada umur-umur awal tetapi surut ketika anak
semakin tua; hepatomegali ini mungkin menghilang sempurna
pada umur belasan atau dewasa, meskipun hati tetap agak be-
sar. Hipoglikemia tidak biasa. Transaminase naik minimal.
GSD IX dapat diklasifikasi sebagai hepatomegali benigna,
kecuali pada penderita yang juga mempunyai aktivitas debran-
cher yang kurang sempurna. Glukagon menghasilkan kenaikan
pada kadar glukosa darah yang berperan untuk membedakan-
nya dari GSD VI, yang kurva toleransi glukagonnya tetap rata.
Anak yang terkena tidak memerlukan pengobatan, kecuali
mungkin pada keadaan defisiensi kombinasi yangjarang.
Kadar glikogen hati naik dan aktivitas fosforilase rendah,
sebagarmana pada kasus GSD VI. Namun, pada GSD IX, ak-
tivitas fbsforilase rendah akibat dari defisiensi pada fosforilase
kinase. Enzim sistem pengaktif lain, termasuk fosforilase, nor-
mal. Biakan fibroblas kulit dan leukosit telah dilaporkan ter-
kena tetapi tidak dapat untuk menggantungkan diagnosis. De-
lek menetap pada masa dewasa, seperti diperagakan pada bi-
opsi ulang penderita aslinya umur 25 tahun kemudian. Dalam
hati, glikogen tetap naik pada 1lVo, aktivitas fosforilase kinase
tetap kurang dari l}Vo normal, dan ada beberapa sekat fibrosa.
DEFtStENSt KTNASE TERGANTUNG-3'5'.AMP StKLtK (cSD
X). Penderita dengan keadaan ini menderita hepatomegali yang
nyata pada usia 6 tahun, meskipun gambaran klinisnya tidak
dapat dibedakan dari gambaran klinis GSD IX kecuali bahwa
kurva gula darahnya tetap datar sesudah pemberian glukagon
intravena (lihat Tabel 73-1), Penderita ini tidak mempunyai
gejala otot skelet pada saat ini tetapi 6 tahun kemudian ia me-
ngeluh nyeri otot, kram sesudah latihan fisik, dan tingkat kele-
mahan otot persisten minimal, dan hepatomegali menetap.
Penderita membaik tanpa terapi spesifik.
Kadar glikogen hati tinggi, dan aktivitas fosforilase rendah.
Kadar glikogen dalam otot naik sampai 2-4Va.Mikroskopi ca-
haya dan elektron menunjukkan kenaikan pengendapan gliko-
gen dalam hati dan sel otot skelet. Fosforilase otot ada hanya
pada bentuk inaktif, sedangkan normalnya 60-80Vo fosforilase
total dalam bentuk aktif. GSD X menggambarkan defisiensi
dalam aktivitas kinase tergantung-3'5'-AMp siklik. Inaktivasi
total fosforilase otot dalam GSD X secara klinis ditoleransi de-
ngan baik, sedang kekurangan total fosforilase otot dalam
GSD V ditandai oleh kram dan nyeri. perbedaan ini dapat ka-
rena.kemampuan fosforilase b inaktif memecah glikogen bila
ada asam adenilat (5 -AMP), yang secara normal terdapat da-
lam jaringan otot.
GLIKOGENOSIS HATI DENGAN PERTUMBUHAN LAMBAT
ini ditandai dengan hati yang sangar besar
(GSD Xl). Gangguan
dan pertumbuhan yang sangar lambat (lihat Tabel 73-l)
Transaminase serum dan kadar lipid dapat naik. pada anak
yang terkena berkembang rakhitis hipofosfatemia berat pada
awal kehidupan jika mereka tidak mendapat penambahan fos-
fat oral. Pemberian fosfat oral saja sampai pada taraf yang
diperlukan untuk koreksi hipofosfatemi dapat menyembuhkan
rakhitis florid, tetapi pertumbuhan yang cukup tidak dicapai
melalui regimen ini. Perubahan-perubahan tulang rakhitis
yang mencolok adalah karena sindrom Fanconi yang ditandai
dengan kehilangan fosfat urin, asam amino glukosa, dan ga-
laktosa yang dapat terjadi pada anak ini. Sesudah pubertas he-
patomegali dapat menyusut (walaupun kadar glikogen hati
tetap naik) dan kecepatan pertumbuhan dapat bertambah (wa-
laupun tinggi badan akhir retap jauh dibawah normal). Namun,
sesudah pubertas kadar fosfat serum tetap normal tanpa pe-
nambahan losfat.
Kadar glikogen sangar bertambah dalam hati dan ginjal te-
tapr normal dalam otot. Semua aktivitas enzim glikolitik hati
yang diukur adalah normal. Pemberian glukagon tidak me-
nambah kadar glukosa darah tetapi menambah ekskresi AMp
siklik urin yang biasanya rerinduksi oleh pemberian glukagon.
Kadar glukosa mengurang sesudah pemberian 1,75 glkg ga-
laktosa oral, suatu jumlah yang secara normal diikuti oleh ke-
naikan glukosa darah yang bermakna. Sebaliknya, pemberian
oral sejumlah ekuivalen fruktosa diikuti dengan penambahan
normal kadar glukosa darah. Atas dasar penemuan-penemuan
ini, maka beralasan untuk menghipotesiskan bahwa penderita
dengan GSD XI menderita defisiensi fungsional fosfoglu_
komutase hati.
DIAGNOSIS GSD PRENATAL
Glikogenosis biasanya menyertai pola pewarisan resesif
autosom kecuali untuk GSD iXb, dimana pewarisan adalah re-
sesif terkait-seks. Mereka akan dapat dideteksi pada janin me_
lalui pemeriksaan biakan sel cairan amnion bila sel ini secara
normal menghasilkan enzim tertentu pada pemeriksaan. Krite_
ria ini tidak dipenuhi pada GSD tr karena glukosa-6-fosfat ti_
dak ditemukan pada biakan sel cairan amnion. Diagnosis pre-
natal GSD I mungkin melalui biopsi hari janin. GSD I, GSD
III, GSD VI, cSD IX dan GSD X tidak dapat menjadi calon
untuk diagnosis prenatal karena kebanyakan anak yang ter_
kena dengan keadaan ini mengalami hidup yang hampir nor_
mal. Sebaliknya pada GSD IIa dan GSD IV, diagnosis anrena_
tal telah dibuat melalui pemeriksaan biakan sel cairan amnion.
Aktivitas asam cr-glukosidase telah ada pada semua spesimen
cairan arrinion yang diuji, bahkan pada GSD IIa. Beberapa
minggu mungkin dibutuhkan untuk membiakkan sel_sel cairan
amnion. Diagnosis prenaral GSD II mudah dilakukan dalam 3
hari sesudah amniosintesis melalui pemeriksaan mikroskop
elektron dari sel cairan amnion yang tidak dibiakkan, yang
menunjukkan kelainan lisosom intraseluler yang tidak ada
pada janin heterozigot atau normal. Inklusi seluler juga dite_
mukan dengan mikoskop elektron spesimen villus korionik
pada GSD IIa janin.
 73 I
73.6 Defisiensi Xilulosa Dehidrogenase
(Penlosuria Benigna Esensial)
Keadaan benigna ini ditandai d.ngun penurunan bahan pe-
reduksi dalam urin dari individu yang sehat. Harus hati-hati,
jangan terancukan dengan bahan pereduksi untuk glukosa.
Pentosa dalam urin bereaksi dengan Clinitest tetapi tidak de-
ngan kertas uji glukosa oksidase seperti Testape atau dipsticks
Clinistix.
L-Xilulosa dehidrogenase mengubah L-Xilulosa (yang da-
pat berasal dari D-glukuronat) menjadi silitol. Silitol diubah
men1adi D-Xilulosa, yang menjadi D-Xilulosa-5-fosfat dan
masuk.shlnl pentosa fosfat. Defisiensi enzim ini menyebabkan
kenaikan kadar L-Xilulosa dalam darah dan urin. Defek yang
jarang ini paling sering pada orang Yahudi. Tidak diperlukan
re:api.
Pentosuria dapat diamati pada individu normal jika masu-
kan diet pentosa bertambah, seperti bila makan buah-buahan
yang mengandun-q pentosa. Pada keadaan ini mungkin ada
ekskresi xilosa dan arabinosa urin sampai dengan 200 mgl24
jarn pada individu normal.
7 3.7 Defisiensi As am u-Manno sidas e
(Mannosidosis)
Gambaran penderita dengan mannosidosis serupa dengan
gambaran penderita dengan sindrom Hurler (lihat Bab 74).
Hati dan limpa membesar pada penyakit lisosom ini; limfosit
mengandung vakuola. Roentgenogram skelet menunjukkan
kelainan (disostosis multipleks). Sering ada infeksi, terutama
telinga tengah dan paru-paru. Mungkin ada kekeruhan kornea
atau lensa dan retardasi psikomotor biasanya ada. Tidak terse-
dia pengobatan.
Aktivitas asam s-mannosidase kurang pada cairan tubuh
dan jaringan. Makromolekul yang berisi mannosa disimpan
daiam iisosom hati abnormal, yang menyerupai makromolekul
khas sindrom Hurler. Mannosidosis berada dalam bentuk hete-
rogen.
DEFISIENSI ASAM ct-FUKOSIDASE
( Fukosidosis)
LihatBab 72.3.
Llaker L, Dahlem S, Goldfarb S, et al: Hyperfiltration and renal disease in gly-
cogen storage disease, type l. Kidney Int 35:1345, 1989.
Beigi B, O'Keefe M, Bowell R, et al: Ophthalmic findings in classical galacto-
saemia-prospective study. Br J Opthalmol 71:162, 1993.
Bianchi L: Glycogen storage disease I and hepatocellular tumours. Eur J Pedi-
-tr 152:563. 1993.
Camrer H, Maire I, Vial C, et al: Myopathic evolution of an exertional muscle
pain syndrome with phosphorylase b kinase dehciency. Acta Neuropathol
8 l:84. 1990
Chen Y-T. Cornblath M, Sidbury JB: Cornstarch therapy in type I glycogen
storage disease. N Engl J Med 310:171. 1984.
Chen Y-T. Scheinman Jl, Colen.ran RA, et al: Amelioration of proximal renal
tubulal dysfunction in type I glycogen storage disease with dietary therapy.
N Engl J Med 323:590. 1990.
Delek pada Metabolisme Karbohidrat 491
Chen Y-T, Bazzatre CH, Lee MM, et al: Type I glycogen srorage disease
Nine years of management with cornstarch. EurJ Pediatr 152:5-56, 1993
Davidson JJ, Ozcelik T, Hamacher C, et al: cDNA cloning of a liver isoform
of the phosphorylase kinase o subunit and mapping of the gene to Xp22.Z
p22.1, the region of human X-linked liver glycogenosis. Proc Natl Acad Scr
USA 89:2096. 1992.
Demaugre F, Bonnefonte J-P Colonna M, et al: lnfantile form of carnitine pal
mitoyl transferase II deficiency with hepatomuscular symptoms and sudden
death. J Clin Invest 87:859. 1991.
DeVivo DC, Haymond MW, Obert KA, et al: Defective activarion of the py-
ruvate dehydrogenase complex in subacute necrotizing encephalomyelopa-
thy (Leigh disease). Ann Neurol 6:483,1919.
Ding J-A, de Barsy T, Brown BI, et al: Immunoblot analyses ofglycogen de-
branching enzyme in different subtypes of glycogen storage disease type
III. J Pediatr ll6:95. 1990.
Elleder M, Shin YS, Zuntova A, et al: Fatal infantile hyperrrophic cardiomyo-
pathy secondary to deficiency of heart specific phosphorylase b kinasc.
Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 423:303,1993.
Garibaldi LR, Canini S, Suporti-Furga A, et al: Galactosemia caused by gen
eralized uridine disphosphate galactose-4-epimerase deficiency. J pediatr.
103:927,1983
Gitzelmann R, Steinmann B. Mitchell B. et al: Uridine diphosphate galactose
4'-epimerase deficiency. IV. Repon of eight cases in three families. Helv
Paediatr Acta 3l :441, 1976
Haris RE, Hannon D, Vogler C. et al: Bone marrow transplantation in type
Ila glycogen storage disease. Birth Defects, Original Artiele Senes
22:1 19.1986.
Hendrickx J, Coucke P, Bossuyt P, et al: X-linked liver glycogenesis: localiza-
tion and isolation of a candidate gene. Hum Mol Genet 2:583. 1993.
Hofnaegel D, Worster-Hill D, Child EL: Ovarian failure in galacrosaemra.
Lancet 2: I l9'7 . 1979.
Holton JB, Leonard JV: Clouds still gathering over galactosaemia. Lancer
344:1242.1994.
Hug G, Chuck G, Walling L, et al: Liver phosphorylase deficiency in glycoge
nosis type Vl: Documentation by biochemical analysis of hepatic biopsy
specimens. J Lab Clin Med 84:26. 19'14.
Hug G, Soukup S, Ryan M, Chuck G: Rapid prenatal diagnosis of glycoge"
storage disease type II by electron microscopy of uncultured amniotic-fluid
cells. N Engl J Med 310:1018, 1984.
Hug G. Chuck G, Chen Y-T, et al: Chorionic villus ultrastructure in type II
glycogen storage disease (Pompe's disease). N Engl J Med 324:342, l99l .
Hug G, Soukup S, Berry H, and Bove K: Carnitine palmitoyl transferase
(CPT): Deficiency of CPT II but not of CPT I with reduced total and iree
camitine but increased acylcamitine. Pediatr Res 25: I l5A, 1989.
Kilimann MW: Molecular genetics of phosphorylase kinase: cDNA clonrng.
chromosomal mapping and isoform structure. J Inherit Metab Dis l3:435.
r 990.
Komfeld M, LeBaron M: Glycogenosis type Vlll. J Neuropathol Exp Neurol
43:568,1984.
Kristjansson K, Tsujino S, DiMauro S, et al: Myophosphorylase defidency:
An unusually severe form with myoglobinuria. J Pediatr 125 409.1994.
Lin H-C, Kirby LT, Ng WC, et al: On the molecular natuie of the Duarte vari
ant of galactose-l-phosphate uridyl transfdrase (Cnlf). Hum Gener
93:16'7. 1994.
Maire I, Baussan C, Moatti N, et al: Biochemical diagnosis of hepatic glyco-
gen storage diseases: 20 years French experience. Clin Biochem 24:169.
1991.
Malatack JJ, Iwatsuki S, Ganner JC, et al: Liver transplantation fbr type I gly
cogen storage disease. Lancet l:1073, 1983.
Moses SW: Muscle glycogenosis. J Inherit Metab Dis 13:452, 199O.
Moses SW: Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage
diseases. J PediatrGastroenterol Nutr I l:155, 1990.
Obara K, Saito T, Sato H, et al: Renal histology in two adult parients with type
I glycogen storage disease. Clin Nephrol 39:59, 1993.
Poe R, Snover DC: Adenomas in glycogen storage disease type I. Two cases
with unusual histologic features. Am J Surg Pathol l2:477, 1988.
Ratner-Kaufrnan F, Loro ML, Azen C, et al: Effect ofhypogonadism and defr-
cient calcium intake on bone density in patients with galactosemia. J Pedi-
arr 123365, t993.
Ratner-Kaufman F, Reichardt JKV. Ng WC. et al: Correlation of cognitive.
neurologic, and ovarian outcome with the Q188R mutation of the
galactose-l-phosphate uridyltransferase gene. J Pediatr 125:225, 1994.
Reichardt JKV, Levy HL, Woo SLC: Molecular characterization of two galac
tosemia mutations and one polymorphism: Implications for structure-
492 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

function analysis of human galactose-l-phosphate uridyltransferase. Bio-
chemistry 3l:5430, 1992.
Reitsma-Bierens WCC: Renal complications in glycogen storage disease type
, l. Eul J Pediatr 152:560, 1993.
Restaino 1, Kaplan BS, Stanley C, et al: Nephroiithiasis, hypocitraturia, and a
distal renal tubular acidification defect in type I glycogen storage disease. J
Pediatr 122:392,1993.
Schweitzer S, Shin Y, Jakobs C. et al: Long-tem outcome in 134 patients with
galactosaemia. Eur J Pediatr 152:36, 1993.
Slonim AE, Goans PJ: Myopathy in McArdle's syndrome: Improvement with
a high-protein diet. N Engl J Med 312:355, 1985.
Smit GPA, Fernandes J, Leonard JV, et al: The long-term outcome ofpatients
with glycogen storage diseases. J Inherit Metab Dis 13:41 l, 1990.
Towfighi J. Yoss BS, Wasiewski WW. et al: Cerebral glycogenosis, alphapar-
ticle type: Morphologic and biochemical observations in an infant. Hum Pa-
thol 20:12i0,1989.
Treem WR, Stanley CA, Fingeold DN, et al: Primary carnitine defidency due
to a failure of camitine transport in kidney, muscle, and fibroblasts. N Engl
JMedil9:1331, 1989.
Tsujino S, Shanske S, DiMaulo S: Molecular genetic heterogeneity of myo-
phosphorylase deficiency (McArdle's disease). N Engl J Med 329:241,
q93.
1
Karena mukopolisakarida merupakan komponen utama
substansi intraseluler jaringan ikat, perubahan tulang adalah
khas mukopolisakaridosis. Deformitas skelet yang ditemukan
pada roentgenogram disebut sebagai disostosis multipleks.
Sistem saraf sentral dapatjuga terkena, menyebabkan retardasi
mental progresif. Lagipula, sistem kardiovaskuler, hati, limpa,
tendon, sendi, dan kulit dapat terlibat. Tingkat kecacatan dan
prognosis menyeluruh pada setiap mukopolisakaridosis diten-
tukan oleh luasnya keterlibatan fisik dan mental.
Mukopolisakaridosis mengikuti mode pewarisan aurosom
resesif, dengan pengecualian sindrom Hurler, yang diwariskan
sebagai ciri resesif terkait-X. Mereka dicurigai atas dasar
manifestasi klinis dan radiologis, dan diagnosis dikonfirmasi
dengan penemuan kenaikan ekskresi mukopolisakarida urin
dan defisiensi enzim spesifik.
SINDROM HURLER (MPS lH). Sindrom ini adatah mukopoli-
sakaridosis yang paling berat. Penjelekan yang sangat biasa-

Verani R, Bernstein J: Renal glomerular and tubular abnormalities in glycogen

storage disease type I. Arch Pathol Lab Med I l2:271, 1988.
Waggoner DD, Buist NRM, Donnell GN: Long+erm prognosis in galactosae-
mia: Results of a survey of 350 cases. J Inherit Metab Dis l3:802, 1990.
Willems PJ, Gerver WJM, Berger R, et al: The natural history of liver glyco-
genosis due to phosphorylase kinase deficiency: a longitudinal study of 4t
patients. Eur J Pediatr 149:268,1990.
Willems PJ, Hendrickx J, Van Der Auwera BJ, et al: Mapping of the gene for
X-linked liver glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency to hu-
ntan chromosome region Xp22. Genomics 9:565, 1991.
Wolfsdorf JI, Ehrlich S, Landy HS, et al: Optimal daytime feeding regimen to
prevent postpi'andial hypoglycemia in type I glycogen storage disease. Am J
Clin Nutr 56:587. 1992.
t Bns 74
nya mengakibatkan kematian pada umur belasan tahun awal.
Etiologi dan patologi. Defek dasar pada penyakit Hurler
adalah defisiensi o-L-iduronidase, yang menyebabkan akumu-
lasi dermatan dan heparan sulfat dalam jaringan dan ekskresi
urinnya. Hampir setiap jaringan dalam tubuh terkena, dengan
kejadian vakuolasi tersebar, atau "gargoyle", sel yang me-
ngandung lisosom dilebarkan oleh mukopolisakarida. Dalam
otak, penyimpanan lipid juga terjadi pada akumulasi mukopo-
lisakarida. Hialinisasi kolagen dan pemisahan serabut kolagen
adalah tidak biasa. Perubahan ini mengarah pada deformitas
sendi dan kekakuan, meningen menebal, hidrosefalus, kom-
presi saraf perifer, dan kecenderungan berkembang hernia.
Ketika penyakit menjelek, penyempitan arteria koronaria, pe-
nebalan katup jantung dan endokardium, dan kekakuan mio-
kardium dapat menyebabkan gagal jantung kongestif. Thoraks

Gangguan Metabolisme
Mukopolisakarida
Reuben K. Matalon

Mukopolisakaridosis merupakan kelompok gangguan yang

diwariskan, yang disebabkan oleh pemecahan dan penyim-
panan tidak sempurna asam mukopolisakarida (glikosamino-
glikans). Manifestasi klinis diakibatkan oleh pengumpulan
mukopolisakarida dalam berbagai organ. Defisiensi enzim li-
sosom pemecah spesifik telah diidentifikasi untuk semua mu-
kopolisakaridosis.
Mukopolisakarida adalah polimer polianionik, kebanyakan
darinya mengandung residu karbohidrat N-asetil heksosamin
dan asam uronat berselang seling. Walaupun asam mukopoli-
sakarida sangat terkait sebagai kelompok, senyawa individu
beroeda dalam penyebarannya dalam jaringan tubuh. Der-
matan sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat merupakan muko-
polisakarida utama yang terlibat dalam patogenesis mukopoli-
sakaridosis. Perbedaan struktural mukopolisakarida menjelas-
kan kebutuhan berbagai enzim lisosom yang diperlukan untuk
pemecahannya. Gambar 74-1. Penampakan khas penderita dengan sindrom Hurler
 74 I Gangguan Metabolisme Mukopolisakarida 493

yang konstriksi turut menyebabkan penjelekan klinis penderita

ini.
Manifestasi Klinis. Bayi dengan sindrom Hurler tampak
normal pada saat lahir, dan selama umur'tahun pertama dila-
porkan hanya sedikit keterlambatan perkembangan. Namun,
pemeriksaan fisik, menunjukkan hepatomegali, kifosis berle-
bihan, cairan hidung berlebihan dan pernapasannya kasar.
Tanda-tanda wajah menjadi semakin kasar secara progresif se-
sudah umur 1 tahun pertama (Gb.14-l). Kepala besar dan do-
iikosefalik, dengan penonjolan frontal dan sutura sagitalis dan
metopik menonjol. Jembatan hidung depresi, dan hidung lebar
serta datar. Pengkabutan kornea menjadi nyata pada sekitar
umur 1 tahun. Hernia umbilikalis dan inguinalis lazim ada.
Anak yang terkena dengan penyakit ini perkembangannya
menyusut, dan retardasi mental menjadi nyata. Penurunan ber-
lanjut dengan cepat sesudah umur tahun ke-2 dan ke-3. Anak
ini menjadi tidak bergerak, sendinya menjadi kaku secara pro-
gresif dan kontraktur, dan anak ini biasanya meninggal pada
umur belasannya.
Perubahan-perubahan Roentgenografi. Roentgenogram
penderita dengan sindrom Hurler menunjukkan disostosis mul-
tipleks, yang rreiiputi tengkorak dolikosefalik besar dan kal-
varium menebal. Mungkin ada hiperostosis klanium, dan sella
tursika dapat berbentuk sepatu atau J. Sepertiga medial
klavikula menebal. Korpus vertebra ovoid pada daerah thoraks
bawah dan lumbal atas. Mereka berkembang seperti paruh
pada tepi anterior bawahnya, sedang bagian atasnya tetap hi-
poplastik (Gb.74-2). Ini mengakibatkan deformitas gibbus

Gambar 74-3. Reontgenograrn tangan penderita dengan sindrom Hurler.

yang lazim ditemukan pada penderita ini. Tulang iga berben-

Gambar 74-2. Roentgenograrn spina lateralis penderita sindrom Hurler
tuk spatula atau dayung, dan pelvis menunjukkan pelebaran
tulang iliaka, dengan asetabula dangkal. Roentgenogram ping-
gul menunjukkan deformitas coxa valga progresif, kadang-
kadang menyerupai temuan neklosis aseptik. Roentgenogram
tangan menunjukkan peruncingan falangs terminal dan peleba-
ran pada ujung distal dan peruncingan ujung proksimal me-
takarpal. Metakarpal ke-5 adalah yang mula-mula menun-
jukkan perubahan-perubahan ini (Gb.74-3). Pada tulang pan-
jang, terutama tulang panjang tungkai atas, ditemukan peleba-
ran yang tidak teratur diserlai dengan penipisan korteks dan
perluasan rongga medulla. Kadang-kadang, mungkin ada pe-
nebalan korteks. Radius melengkung kearah ulna, dan permu-
kaan artikuler radius dan ulna berhadapan satu sama lain,
membentuk V (lihat Gb.14-3). Humerus dapat bengkok, dan
fossa glenoid, seperti asetabulum, mungkin dangkal. Retardasj
pertumbuhan berat lazim pada anak ini.
Diagnosis. Diagnosis sindrom Hurler dikesankan.oleh ada-
nya temuan klinis dan roentgenografi yang relevan. Ekskresi
dermatan dan heparan sulfat urin rnemberikan dukungan lebih
lanjut. Walaupun metode skrining' mcmbantu untuk mengukur
mukopolisakarida dalam urin, diagnosis definitif memerlukan
deteksi defisiensi cr-L-iduronidase pada sel darah putih, se-
rum, atau biakan fibroblas kulit.
Genetik. Penyakit Hurler adalah gangguan autosom resesif.
cr-L-iduronidase cDNA dan gena manusia telah diisolasi dan
organisasi genomiknya telah diuraikan. Rangkaian pemberian
494 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik

kode untuk s-L-iduronidase terdiri dati 14 ekson. Lokalisasi

kromosom gena iduronidase telah ditentukan pada lengan pen-
dek kromosom 4 (4p16.3), distal dari daerah penyakit
Huntington. Banyak mutasi gena iduronidase telah diuraikan.
Tampak bahwa fenotip sindrom Hurler-Scheie dan sindrom
Scheie menggambarkan rnutasi yang lebih ringan pada gena
iduronidase. Mutasi yang paling sering terkait dengan penyakit
Hurler, yang adalah fenotip berat, meliputi penggantian asam
amino triptofan dengan penghentian kodon pada posisi 402.
Penghentian mutasi kodon lain melibatkan penggantian gluta-
min pada posisi 70. Ini adalah mu{asi nonsens yang mengarah
pada enzim nonfungsional. Delesi ntis-sense, nonsense dan
insersi, dan duplikasi daerah pemberi kode telah diuraikan
pada fenotip berat penyakit Hurler. Banyak mutasi pada gena
iduronidase menimbulkan variabilitas lenotip delisiensi u-L-
icluronidase.
SINDROM SCHEIE (MPS lS). Sindrom ini adalah mukopoli-
sakalidosis yang paling ringan. Wujud klinis dan genetiknya
berbeda; defisiensi enzim, cx-L-iduronidase, adalah sama se-
perti pada sindrom Hurler tetapi spesifik untuk detmatan sul-
Gambar 74-4. Penderita dengan sindrom Hurler-Scheie dengan rntelegensi
fat, yang berakumulasi dalam jaringan dan diekskresi dalam normal. Perhatikan kekakuan sendi semua ekskremitas.
.lumlah berlebihan dalam ulin.
Manilestasi klinis. Penderita dengan penyakit ini mempu-
nyai intelegensi normal, pengkasaran wajah ringan dengan
prognotisme yang tajam, kekakuan sendi ditandai dengan ta- kit ini paling baik drlelaskan sebagai mutasi allelik dari gena
ngan seperti cakar, dan sindrom saluran karpal. Pengkabutan iduronidase.
kornea merupakan tanda yang konstan yang mengarah pada hi- Manifestasi Klinis. Penderita mengembangkan tanda-tanda
langnya ketajaman penglihatan. Sering ada regurgitasi aorta. wajah kasar ringan, pengeruhan kornea, perawakan pendek,
Tanda-tanda klinis tidak tampak sampai sesudah umur 5 tahun, sendi kontraktur, hepatosplenomegali, hernia, dan lesi valvuler
dan penyakit adalah sesuai dengan harapan hidup mendekati jantung, terutama insufisiensi mitral (Gb.74-4). Perkembangan
normal. Penderita dengan sindrom Scheie mencapai tinggi mental normal. Tanda-tanda klinik, yang biasanya berkem-
normal. bang pada usia 2 tahun pertama dan pada masa anak awal, se-
Perubahan-perubahan Roentgenografi. Temuan pada roent- ring terancukan dengan manifestasi berbagai defek skelet yang
multipleks ringan, tanpa peru- menyebabkan retardasi pertumbuhan. Penderita dapat hidup
-eenografi meliputi disostosis
bahan vertebra atau deformitas gibbus yang ditemukan pada lama.
pe,,yakit Hurler. Ada cctxa valga dan ada kemiringan radius Tanda-tanda Roentgenografi. Roentgenogram penderita de-
dan ulna ringan dengan pembentukan V permukaan artiku- ngan sindrom ini menunjukkan disostosis multipleks dengan
lernya. temuan-temuan identik dengan temuan-temuan yang ditemu-
Diagnosis. Diagnosis klinis awal lebih sukar pada sindrom kan pada sindrom Hurler, kecuali bahwa tidak ada gibbus.
Scheie daripada pada sindrom Hurler karena perubahan-
Diagnosis. Diagnosis didasarkan pada penemuan-pene-
perubahan somatik ringan dan tidak ada retardasi mental. De-
muan dermatan sulfat dalam urin dan defisiensi a,-L-iduro- ni-
teksi dermatan sulfat urin membantu, tetapi diagnosis di- dase. Pola klinis mulainya keterlibatan sendi dan keparahan
perkuat dengan peragaan defisiensi cr-L-iduronidase pada sel
deformitas skelet membedakan Hurler-Scheie dari penyakit
darah putih atau pada biakan sel fibroblas.
Scheie.
Genetik. Sindrom Scheie adalah bentuk penyakit defisiensi
Genetik. Pembuatan klon dan penjelasan mutasi gena idu-
iduronidase yang paling ringan. Contoh mutasi yang mengarah
pada bentuk defisiensi iduronidase ringan adalah penggantian ronidase menunjukkan bahwa bentuk Hurler Scheie disebab-
arginin pada posisi 89 dengan glutamin (R89Q) dan mutasi in- kan oleh mutasi dengan keparahan fenotip sedang. Mutasi
tron pada posisi nukleotid 678. Mengkorelasikan fenotip de- R89Q, dimana arginin digantikan glutamin, yang menyebab-
fisiensi iduronidase dengan genotip, dengan menggunakan alat kan sindrom Scheie dapat ada pada lingkungan tertentu yang
molekuler, adalah mungkin. mengarah pada fenotip antara, Hurler-Scheie.
SINDROM HURLER-SCHEIE (MPS lH/lS). Ada beberapa lapo- SINDROM HUNTER (MPS ll). Sindrom ini merupakan satu-
ran mengenai penderita dengan sindrom ini. satunya gangguan terkait-X pada mukopolisakaridosis. Gang-
Etiologi. Defek dasar adalah defisiensi cr-L-iduronidase guan ini lebih ringan daripada sindrom Hurler yang mengenai
spesifik untuk dermatan sulfat, yang diekskresikan dalam urin defek'skelet dan mental, walaupun mukopolisakarida, der-
dan disimpan dalam hati, limpa, dan jaringan lain. Telah dike- matan dan heparan sulfat, disimpan dalam jaringan dan di-
sankan bahwa sindrom Hurler-Scheie merupakan senyawa ge- ekskresi dalam urin adalah serupa pada dua penyakit tersebut.
netik dari dua gena resesif, analog dengan penyakit hemo- Enzim yang kurang pada jaringan adalah iduronosulfat sulfa-
globin SC, tetapi penelitian baru-baru ini menunjukkan penya- tase, tetapi banyak heterogenitas fenotip; tidak ada perbedaan
 74 I Gangguan Metabolisme Mukopolisakarida
biokimia atau enzimatis antara bentuk penyakir berat, disebut
ripe A dan penyakit ringan, tipe B.
Tipe A. Tipe ini adalah bentuk "klasik" sindrom Hunter.
Tanda-tanda wajah kasar, perawakan pendek, kekakuan sendi,
hepatosplenomegali, dan hernia merupakan manifestasi klinis
yang lazim. Retardasi mental adalah berat. Penjelekan proses
penyakit lebih lambat dan disostosis multipleks lebih ringan
daripada pada sindrom Hurler. Pengeruhan kornea biasanya ti-
dak ada, tetapi kehilangan pendengaran amat lazim. Perubahan
kulit juga sering ada, termasuk papula kecil menonjol pada ku-
lit bahu, skapula, dan punggung bawah. Keterlibatan jantung
sering terjadi. Penderita biasanya tidak mengalami deformitas
gibbus, walaupun kifosis ringan dapat ada pada beberapa.
Harapan hidup pada penderita ini biasanya memanjang men-
jadi umur belasan tahun akhir atau awal 20 tahunan.
Tipe B. Sindrorn ini adalah penyakit yang lebih ringan dari-
pada Tipe A, walaupun defisiensi enzim dan mukopolisakarida
urin sama. Retardasi biasanya tidak ada atau minimal. Tanda-
tanda fisik adalah serupa dengan, tetapi lebih ringan daripada,
tanda-tanda fisik pada tipe A, dan penderita mempunyai hara-
pan hidup yang lebih lama. Obstruksi jalan napas yang dise-
babkan oleh akumulasi mukopolisakarida dalam trakea dan
bronkus merupakan tanda tipe B yang mempersulit.
Diagnosis. Tanda-tanda fisik, disostosis multipleks, dan
dermatan serta heparan sulfaturia memberi kesan sindrom
Hurler atau Hunter, tetapi pewarisan terkait-X adalah spesifik
untuk yang terakhir. Pemeriksaan enzim menunjukkan defisi-
ensi iduronosulfat sulfatase dalam serum, sel darah putih, atau
biakan fibroblas rnemperkuat diagnosis sindrom Hunter. Sulfa-
tase lain harus diperiksa, karena defisiensi sulfatase multipel
dapat terancukan dengan sindrom Hunter.
Genetik. Sindrom Hunter adalah penyakit terkait-X. cDNA
untuk iduronosulfatase telah diklon, dan gena telah dilokalisasi
pada daerah Xq28 dekat dengan tempat X fragil. Gena untuk
iduronosulfatase dikode oleh sembilan ekson. Analisis South-
ern blot DNA genomrk dari penderita Hunter menunjukkan
bahwa banyak penderita mengalami penghapusan tidak wajar
pada gena iduronosulfatase. Lebih daripada satu lusin mutasi
pada gena iduronosulfatase manusia pada penderita Hunter te-
lah dilaporkan. Mutasi ini bervariasi dari mutasi titik sampai
insersi kecil atau penghapusan pada daerah kode gena idurono-
sulfatase. Mungkin ada korelasi pada sifat mutasi dan fenotip
yang diamati pada penderita. Misalnya, penderita menunjuk-
kan perubahan besar pada gena. seperti insersi 22 pasang basa
(nukleotid 1129), adalah tipe A, yang terkena berat. Penderita
dengan penghapusan juga terkena berat, sementara penderita
tipe B dengan mutasi titik dapat mempunyai fenotip ringan.
Contoh mutasi yang menyebabkan fenotip Hunter ringan ada-
lah penggantian lisin dengan arginin pada posisi 135.
SINDROM SANFILIPPO (MPS lll). Sindrom ini merupakan
wujud yang berbeda dan didasarkan pada temuan klinis dan
ekskresi urin berlebihan terutama heparan sulfat. Gambaran
wajah yang kasar dan keterlibatan sekelet adalah lebih ringan
daripada gambaran wajah kasar pada sindrom Hurler dan sin-
drom Hunter. Ada empat varian enzimatik, defisiensi berbeda
semua mengarah pada fenotip dan mukopolisakariduria yang
sama. Heparan sulfat disimpan dalam jaringan, dan akumulasi-
nya menyebabkan cedera neuron dan atrofi yang mendasari re-
tardasi mental berat yang disertai dengan penyakit.
495
Manifestasi Klinis. Tanda-tanda klinis sindrom Sanfilippcr
pada kehidupan awal tidak amat menonjol. Anak yang terkena
mengalami kejadian perkembangan terlambat dan biasanya
amat hiperaktif. Pada akhir dekade pertama, ada penjelekan
neurologis cep^l, gaya berjalannya menjadi tidak stabil, dar,
mereka selalu berbaring di tempat tidur. Kebanyakan anak me-
ninggal pada umur tengahan belasan tahun (middle teen). Fte-
tardasi mental, beberapa kekakuan sendi, hepatosplenomegali,
hernia, dan disostosis multipleks adalah lazim, tetapi cebol
dan kekeruhan kornea jarang.
Penderita menampakkan disostosis multipleks khas muko-
polisakaridosis. Tulang besar tidak terlibat secara berat; ke-
miringan radius dan ulna serta pengecilan bertahap ujung
proksimal metakarpal sangat ringan.
Diagnosis. Sindrom Sanfilippo harus dipikirkan bila ada
heparan sulfaturia, hepatosplenomegali, retardasi mental, dan
disostosis multipleks. Uji skrining unruk mukopolisakaridosis
urin biasanya memberikan hasil uji positif tetapi tidak secara
konsisten seperti pada sindrom Hurler atau Hunter. Varian en-
zimatik yang berbeda dapat diperkuat dengan pemeriksaan en-
zim yang disediakan oleh laboratorium khusus.
Sindrom Sanfilippo A (MPS lll A). Sulfamidase kurang pada
penyakit ini dan dapat diperiksa dengan menggunakan biakan
fibroblas kulit atau leukosit darah perifer. Enzim ini adalah
spesifik untuk hidrolisis sulfat yang terkait pada kelompok
amino glukosamin.
Sindrom Sanfilippo B (MPS lll B). Bentuk ini ditandai oteh
defisiensi s-N-asetilheksosaminidase dan dapat diperiksa pada
serum! sel-sel darah putih, atau biakan fibroblas kulit. Enzim
ini diperlukan untuk hidrolisis sisa N-asetilglukosamin dari
heparan sulfat.
Sindrom Sanfilippo C (MPS lll C). Sindrom ini disebabkan
oleh defisiensi asetil KoA:a-glukosaminid N-asetiltransferase.
Enzim ini mengkatalisis asetilasi glukosamin bebas pada ter-
minus polisakarida. Pemeriksaannya memerlukan biakan fi-
broblas atau sel darah putih.
Sindrom Sanfilippo D (MPS lll D). Defisiensi N-asetil-
glukosamin-6-sulfatase ini adalah spesifik untuk heparan sul-
fat. Enzim diperiksa dengan menggunakan substrat yang
disiapkan dari heparin.
Genetik. Semua empat sindrom Sanfilippo adalah autosom
resesif yang disebabkan oleh empat defek enzim yang ber-
beda. Enzim dilibatkan dalam pemecahan heparan sulfat. Ka-
renanya, fenotipnya adalah serupa karena akumulasi heparan
sulfat. Pembuatan klona cDNA untuk glukosamin-6-sulfatase,
yang kurang pada Sanfilippo D, telah dicapai. Analisis rang-
kaian cDNA telah menunjukkan homologi yang kuat dengan
steroid sulfatase juga dengan sulfatase klona yang lain. Gena
ini telah dilokalisasipada lengan panjang kromosom l2
(12q1q. Gena untuk tiga enzim yang lain belum diklon.
SINDROM MORQU|O (MPS lV). Gangguan ini ditandar oleh
keratan sulfaturia dan displasia skelet. Keratan sulfat disimpan
dalam jaringan bersama dengan kondroitin-6-sulfat. Keratan
sulfaturia semakin tua semakin turun, tetapi ia selalu diatas
kisaran normal. Ada dua defek enzim yang mengarah pada fe-
notip identik pada sindrom ini.
Manifestasi Klinis, Sindrom dihubungkan dengan manifes-
tasi somatik berat dan tidak ada keterlibatan mental. pada saar
lahir penyakit ini mungkin belum dikenali. Kelemahan sendi
496 BAGIANX f Penyakit-Penyakit Metabolik
dan perawakan pendek mula-mula tampak pada sekitar umur I
tahun. Kelainan skelet meliputi vertebrata rata (platispondili
universalis), leher pendek, genu valgum, kaki rata, sendi lutut
besar dan tidak stabil, sendi siku besar, dan sendi pergelangan
tangan dengan deviasi ulna. Platispondili menyebabkan batang
tubuh pendek dan perawakarr pendek. Prosessus odontoid ti-
dak berkembang; sejak awal, ini dapat menyebabkan subluk-
sasi atau translokasi atlantoaksial. dengan kompresi medulla
spinalis. Pengeruhan kornea dapat juga nampak pada usia
awal. Ada hipoplasia tengah wajah dengan depresi jembatan
hidung dan penonjolan (protrusio) mandibula, yang memberi-
kan penderita ini sikap menyeringai permanen. Hepatosple-
nomegali tidak sebesar pada mukopolisakaridosis lain, tetapi
biasanya ada. Manifestasi jantung merupakan akibat gagal per-
napasan yang disebabkan oleh kifoskoliosis dan gerakan per-
napasan terbatas, walaupun regurgitasi aorta dapat mengkom-
plikasi sindrom Morquio. Gigi terkena berat dan mempunyai
email yang sangat tipis. Kehilangan pendengaran dapat akibat
dari otrtis media berulang. Variasi dalam manifestasi klinis
adalah lazim, dan kasus amat ringan dapat ditemukan. Pende-
rita biasanya meninggal pada dekade umur ke-3 atau ke-4-nya
karena kor pulmonale yang disebabkan oleh kelainan dada dan
kolumna vertebralis berat.
Perubahan Roentgenografi. Pada umur hari pertama, roent-
genogram hanya dapat menunjukkan perubahan pada penderita
dengan sindrom Murquio. Korpus vertebra.menunjukkan peni-
pisan dan penonjolan anterior seperti lidah. Pada umur 2 tahun
plaLispondili menjadi jelas. Hipoplasia prosessus odontoid da-
pat dengan jeias terlihat pada pemeriksaan tomografi. Tengko-
rak dan sella tursika terlibat ringan. Tulang panjang memen-
dek, dan metafisis tampak tidak teratur. Ada distorsi progresif
plat epifisis metafisis. Pelvis menampakkan asetabula lebar
dengan subluksasi atau dislokasi progresif kaput femoris, Tu-
lang metakarpal pendek dan lebar dengan pengecilan konis
bertahap ujung proksimalnya. Ujung distal radius dan ulna
saling berhadapan satu sama lain, serupa dengan kemiringan
yang ditemukan pada mukopolisakaridosis lain. Perubahan-
perubahan ini, terutama koksa valga dan perubahan-perubahan
pada pergelangan tangan dan kolumna lumbalis, akan membe-
dakan sindrom Morquio dari displasia skelet lain.
Diagnosis, Displasia spondiloepifisea dapat menyerupai
tanda-tanda sindrom Morquio baik secara klinis maupun roent-
genografi. Uji skrining untuk asam mukopolisakarida dalam
urin penderita ini dapat negatif; karenanya metoda kuantitatif
lebih disukai bukannya kualitatif. Lagipula temuan keratan
sulfaturia urin, juga ditemukan dalam sindrom Kneist. Karena-
nya, penentuan enzim adalah sangat penting untuk membeda-
kan sindrom Murquio dengan keadaan-keadaan lain. Ada dua
deiisiensi enzim.
Struonou Muneuro, Ttee A (MPS lV A). Sindromini disebab-
kan oleh defisiensi N-asetilgalaktosamin-6-sulfat sulfatase,
suatu enzim yang juga memecah galaktosa-6-sulfat.
Struonom MuReuto, Ttee B (MPS lV B). Pada sindrom ini B-
galaktosidase defisien. Perbedaan klinis penting antara dua
sindrom adalah tidak adanya hipoplasia email pada tipe B.
Pada keadaan lain, termasuk roentgenogram spina, dua bentuk
mungkin tidak dapat dibedakan. Sindrom Morquio tipe B tidak
boleh dirancukan dengan gangliosidosis GMr, yang juga diser-
tai dengan defisiensi B-galaktodidase tetapi menyerupai sin-
drom Hurler secara klinis.
Genetik. Dua bentuk sindrom Morquito adalah autosom re-
sesif. Galaktosamin-6-sulfat sulfatase, enzim yang menghidro-
lisis sulfat dari galaktosa-6-sulfat dan galaktosamin-6-sulfat,
telah dimurnikan dan ternyata spesifik untuk konfigurasi ga-
laktosa-galaktosamin. Defisiensi enzim ini menyebabkan Mor-
quio tipe A dan menyebabkan akumulasi dalam jaringan dan
ekskresi urin keratan sulfat dan kondroitin-6-sulfat. Klona
cDNA kepanjangan-penuh untuk N-asetilgalaktosamin-6-
sulfatase telah diisolasi dan diekspresikan pada fibrobias yang
kurang. Gena telah dilokalisasi pada lengan panjang kromo-
som 16 (.16q2a.!. Dua mutasi berbeda pada rangkaian kode
tersebut telah dilaporkan pada penderita Morquio tipe A. Pada
satu penderita dengan fenotip klinis berat, pelenyapan 2 !p
(1342delCA) ditemukan, yang akan menggeser kerangka baca.
Pada keadaan lain, dua proband dengan fenotip klinis ringan
mempunyai mutasi titik, menciptakan mutasi missense yang
menggantikan asparagin dengan lisin pada posisi 204. Dengan
demikian, agaknya ada korelasi fenotip klinis dengan sifat dari
kode rangkaian mutasi.
p-Galaktosidase juga diperlukan untuk degradasi beranrai
keratan suifat. Defisiensi enzim ini menimbulkan Murquio
tipe B. Klona cDNA untuk p-gaiaktosidase telah diisolasi dan
ditandai. Beberapa mutasi titik telah dilaporkan pada gena B-
galaktosidase. Gena telah ditetapkan pada lengan pendek ko-
mosom 3 (3p21.33). Defisiensi B-galaktosidase dapat juga di-
sebabkan oleh protein protektif. Penyakit ini menyebabkan
defisiensi sialidase dan p-galaktosidase (mukolipidosis I).
KERATAN DAN HEPARAN SULFATURIA (MPS Vlll). Kasus
mukopolisakariduria tunggal bentuk tidak lazim ini telah diu-
raikan. Penderita adalah anak laki-laki yang mengalami per-
kembangan lambat pada umur 18 bulan. Pada umur 2ltahun
ia amat retardasi, tiduran, dan buta. Ia menderita skafosefali
dan pektus ekskavatum ringan tetapi tidak menderita organo-
megali; pengkabutan kornea tidak dilaporkan. pemeriksaan
roentgenografi menunjukkan disostosis multipleks tanpa
platispondili yang terlihat pada sindrom Murquio.
Pemeriksaan urin menunjukkan ekskresi berlebihan kera-
tan maupun heparan sulfat. Pemeriksaan enzimatis menunjuk-
kan aktivitas normal kedua defek enzim Morquio yang diketa-
hui. N-asetil glukosamin-6-sulfat sulfatase spesifik untuk
substrat yang disiapkan dari keratan sulfat adalah defisien. De-
fek enzim ini berbeda dari defek enzim dari Sanfilippo D,
yang defisiensi N-asetilgluko-samin-6-sulfat sulfatase adalah
spesifik hanya untuk heparan sulfat.
SINDROM MAROTEAUX-LAMY (MPS Vl). Sindrom Maro-
teaux-Lamy menyerupai penyakit Hurler secara klinis tetapi ti-
dak melibatkan retardasi mental. Ada dua tipe klinis: bentuk
berat disebut tipe A, dan bentuk yang lebih ringan, dengan de-
formitas skelet yang kurang menonjol, disebut tipe B.
Manifestasi Klinis. Tanda-tanda muka kasar adalah khas
dari sindrom ini. Kepala besar, leher dan badan pendek. Dada
menunjukkan deformitas pektus karinatum. Tangan-tangan se-
perti cakar dan kontraktur sendi lain sering ada. Abdomen me-
nonjol karena hepatosplenomegali (Gb. 74-5). Hernia umbili-
kalis dan kekeruhan kornea sering ada. Kemampuan mental
biasanya tidak terganggu, walaupun hidrosefalus dan kenaikan
tekanan intrakranial kadang-kadang terkait dengan penyakit
 74 I Gangguan Metabolisme Mukopolisakarida
Gambar 74-5. Penderita dengan sindrom Maroteaux-Lamy dengan inte-
legensi norrnal. Siku, pergelangan kaki dan jari menunjukkan kekakuan sendi
khas. Abdomen menonjol dengan hemia umbilikalis.
Maroleaux-Lamy. Keterlibatan jantung meliputi insufisiensi
nrrtral dan regurgitasi aorta. Temuan roentgenografi berupa di-
sostosis multipleks yang ditemukan pada sindrom Hurler.
Diagnosis. Kenaikan mukopolisakariduria pada sindrom
Moroteaux-Lamy hampir selalu dermatan sulfat, dan N-asetil-
glukosamin -4-sulfat sulfatase (arilsulfatase B) merupakan en-
zim yang defisien. Tipe A dan B mempunyai mukopolisaka-
riduria yang sama dan defisiensr enzim yang sama. Temuan-
[emuan perubahan somatis menyerupai temuan sindrom
Hurler, perkembangan mental normal, dan dermatan sulfaturia
rnemberi kesan sindrom Maroteaux-Lamy atau Hurler-Scheie.
Defisiensi arilsulfatase B pada sel darah putih atau biakan fi-
broblas memperkuat diagnosis sindrom Maroteaux-Lamy.
Genetik. Sindrom Maroteaux-Lamy adalah gangguan auto-
som resesif. cDNA untuk N-asetilgalaktosamine-4-sulfatase
(arilsulfatase B) telah diisolasi. Gena telah dilokalisasi pada le-
ngan panjang kromosom 5 (5q13-5q14). Ekspresi cDNA pada
defisiensi N asetilgalaktosamin-4-sulfatase fibroblas yang ter-
k^'eksi yang defisien pada fibroblas ini. Beberapa mutasi telah
diidentifikasi, sehingga menunjukkan heterogenitas yang luas
pada mutasi. Ada penghapusan, penghentian kodon, dan mu-
tasi titik. Heterogenitas mutasi dapat menjelaskan heterogeni-
tas klinis penyakit ini.
DEFISIENSI B-GLUKORONIDASE (MPS Vll). Penderita de-
ngan penyakit ini mempunyai tanda-tanda klinis dan skelet
mukopolisakaridosis dengan hepatosplenomegali, hernia um-
bilikalis, gibbus thorakolumbal dan retardasi mental. Variasi
dalam ekspresi fenotip defek enzim ini telah dilaporkan; bebe-
rapa penderita mempunyai perjalanan klinis serupa dengn per-
jalanan klinis penyakit Hurler, sedang yang lain tidak men-
derita retardasi mental dan perjalanan yang amat ringan. Peru-
bahan roent-eenografi adalah perubahan-perubahan disostosis
nrLritipleks. Kcparahan perubahan tulang dapat bervariasi teta-
497
pi kadang-kadang mereka tidak dapat dibedakan dari peru-
bahan-perubahan yang ditemukan pada penyakit Hurler.
Temuan-temuan biokimia ditandai dengan mukopolisa-
kariduria kondroitin 4/6 sulfat. Diagnosis definitif dibuat de-
ngan menegakkan defisiensi p-glukoronidase pada sel-sel da-
rah putih atau pada biakan fibroblas kulit.
Genetik. Defisiensi B-glukoronidase merupakan gangguan
autosom resesif. B-Glukoronidase telah dimurnikan dan gena
manusia telah diklon dan mengandung 12 ekson. Gena telah
dilokalisasi pada kromosom 1 (7q 21.11). Dua murasi yang
berbeda telah dilaporkan. Salah satu dari mutasi ini mengaki-
batkan penggantian anginin 382 dengan sistin dan yang lain
penggantian alanin 619 dengan valin. Kedua mutasi ini meng-
ganggu dua domain gena p-glukoronidase yang sangat dihe-
mat. Pemasukan salah satu dari dua mutasi ini dalam cDNA
normal menghasilkan p-glukuronidase yang kurang serupa de-
ngan yang diperoleh dari mutan produk-produk gena.
DIAGNOSIS BANDING MUKOPOLISAKARIDOSIS
Penyakit dengan disostosis multipleks dan tanda-tanda
fisik mukopolisakaridosis diringkaskan pada Tabel 74-1.
Defisiensi sulfatase multipel (lihat Bab 72.3) dapat menye-
rupai mukopolisakaridosis pada manifestasi klinisnya, temu-
an-temuan roentgenografi, dan adanya mukopolisakariduria.
Penjelekan mental dan neurologis biasanya lebih cepat dari-
pada pada yang terlihat pada penyakit Hurler atau Hunter dan
sering menyerupai leukodistrofi metakromatis. Iktiosis berat,
suatu tanda konstan, dan hepatomegali akan menimbulkan ke-
curigaan defisiensi sulfatase multipel pada penderita yang di-
curigai menderita mukopolisakaridosis. Skrining urin untuk
mukopolisakarida dan sulfatid biasanya positif.
GangLiosidosis GMt (gangliosidosis menyeluruh) (lihat
Bab 72.3) sama-sama mempunyai tanda klinis penyakit pe-
nyimpanan lipid dan mukopolisakarida. Secara klinis, penderi-
ta dengan bentuk infantil berat gangliosidosis menyeluruh ada-
lah retardasi mental dan hipotoni serta menderita hepato-
splenomegali. Pada lebih dari 5OVo ada bintik merah-ceri ma-
kuler.
Mannosidosis (lihat Bab 73) ditandai dengan rerardas:
psikomotor, tuli, muka kasar seperti tanda-tanda muka Hurler,
hepatosplenomegali, hipotonia muskuler, dan disostosis multi-
pleks ringan. Tidak ada mukopolisakariduria tetapi oligosaka-
ridosa kaya mannosa ditemukan dalam urin.
Penderita dengan fukosidosis (lihat Bab 72.3) menunjuk-
kan tanda-tanda'muka kasar, hepatosplenomegali, retardasi
psikomotor berat, dan disostosis multipleks. Tidak ada muko-
polisakariduria, dan oligosakarida yang mengandung fukosa
yang disimpan dalam jaringan dan diekskresikan dalam urin.
Asparilglukosaminuria (AGU) seringkali terancukan de-
ngan sindrom Hurler atau Hunter. Anak dengan penyakit ini
tampak normal pada saat lahir tetapi secara progresif berkem-
bang muka kasar dengan hidung lebar, jembatan hidung de-
presi, bibir tebal, dan lubang hidung anteversi. Tanda-tanda
lain meliputi leher pendek, kranium asimetri, skoliosis, hepa-
tosplenomegali, dan ekskresi aspartilglukosamin urin.
Mukolipidosis harus juga dibedakan dari mukopoli-
sakaridosis. Penderita dengan mukolipidosis I (lihat Bab j4.1 t
memrlikr tanda-tanda klinis dan roentgenografi yang sama de-
498 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
TABEI- 74-1. Penyakit yang Dipertimbangkan pada Diagnosis Banding Mukopolisakaridosis
ngan sindrom Hurler, termasuk deformitas skelet. Namun, bin-
tik makular merah-ceri seringkali merupakan tanda khas gang-
guan ini. Penjelekan neurologis adalah progresif dan sering di-
sertai dengan serangan kejang mioklonus, atrofi otot, gerakan
khoreoatetotik, dan nistagmus. Mukopolisakarida urin normal,
dan oligosakarida terikat-asam sialat diekskresi dalam jumlah
yang bertambah.
Mukolipidosis II: Penyakit Sel-l (llhatBab14.l) sering te-
rancukan dengan sindrom Hurler atau Hunter. Penyakit sel-I
dibedakan dari sindrom Hurler oleh kekhasannya retardasi
psikomotor cepat dan kematian dini. Hiperplasia gingiva ada-
lah khas pada kehidupan awal. Thoraks kecil, dan sering ada
penyakit jantung valvuler. Kekeruhan kornea bukan merupa-
ka,, tanda. Pembentukan periosteum tulang diamati pada tu-
lang panjang saat umur 6 bulan pertama, dan tidak ada mu-
kopolisakariduria.
Mukolipidosis /11 (lihat Bab 74.1), bentuk ringan mukolipi-
dosis ditandai dengan retardasi mental ringan dan kekakuan
sendi; defek skelet tidak separah seperti pada penyakit sel-I.
Diagnosis tergantung pada temuan tanda wajah kasar, tidak
ada mukopolisakariduria, kenaikan hidrolase dalam serum dan
urin, dan kadar enzim ini turun pada biakan fibroblas.
Mukolipidosls 1V (lihat Bab 74.1) ditandai oleh kekeruhan
kornea dan retardasi mental tanpa mukopolisakariduria.
Displasia spondiloepifisis biasanya terancukan dengan mu-
kopolisakaridosis, terutama dengan sindrom Murquio. Penya-
kit ini tidak ada mukopolisakariduria.
Sindrom Kneist dapat dikenali pada saat lahir dan biasanya
terancukan dengan sindrom Murquio. Ekspresi penuh sindrom
ini menjadi nyata sesudah umur 1 tahun dan meliputi tubuh
dan tungkai pendek, kepala besar dengan jembatan hidung de-
presi, kekakuan jari dan sendi-sendi lain, leher pendek, dada
bentuk lonceng, tibia bengkok, celah palatum, pelepasan reti-
na, tuli, dan hernia. Kemudian hidup dengan lordosis berlebi-
han dan kifoskoliosis menjadi nampak. Temuan radiografi
meliputi osteoporosis generalisata dengan model jelek. Sin-
drom Kneist ditandai oleh keratan sulfaturia, yang dapat juga
terjadi pada sindrom Morquio. Defek enzim N-asetilgalak-
tosamin-6-sulfat sulfatase spesifik dan p-galaktosidase, yang
adalah khas sindrom Murquio, normal pada sindrom Kneist.
PENGOBATAN MUKOPOLISAKARIDOSIS
Transplantasi sumsum tulang sebagai terapi spesifik untuk
menggantikan enzirn yang kurang sempurna pada berbagai
mukopolisakaridosis sedang dievaluasi. penderita dengan pe-
nyakit Hurler mendapat manfaat paling besar baik berkenaan
dengan pelenyapan mukopolisakarida perifer maupun perbaik-
an kemampuan intelektual. Biasanya kornea jernih, hati dan
limpa mengecil dan mukopolisakariduria normal. perubahan-
perubahan skelet tidak membaik. Namun, bila transplan dila-
kukan umur dini, penjelekan skelet dapat minimal. penderita
sindrom Hunter dan penderita Sanfilippo agaknya tidak men-
dapat manfaat secara intelektual dari transplantasi sumsum tu-
 74 I Gangguan Metabolisme Mukopolisakarida
lang. Ada beberapa pengalaman dengan mukopolisakaridosis
lain, tetapi jumlah kasus sedikit.
Diagnosis prenatal dan deteksi penyandang tersedia untuk
semua rnukopol isakaridosis.
Baker E, Guo XH, Orsbom AM, er al: The morquio A syndrome (mucopoly-
saccharidosis IVA) gene maps to 16q24.3. Arn J Hum Genet 52:96, 1993.
Bunge S, Kleijer WJ, Steglich C, et al: Mucopolysaccharidosis type I: identifi-
cation of 8 novel mutations and determination of the frequency of the two
I common s-L-iduronidase mutations (W402X and Q70X) among European
patients. Hum Mol Genet 3:861, 1994.
Clarke LA, Nelson PV, Waffington CL, et al: Mutation analysis of 19 North
American mucopolysaecharidosis type I patients: Identification of two addi-
tional fi'equent mutations. Hum Mutat 3:275,1994.
Caljart NJ, Gillemans N, Harris A, et al: Expression of cDNA encoding the
human "protective protein" associated with Iysosomal beta-galactosidase
and neuraminidase: Homology to yeast protease. Cell 54:755, 1988.
Hobbs JR, Barett JA. Chambers D, et al: Reversal of clinical features of
Hurler's disease and biochemical improvement after treatment by bone-
marrow transplantation. Lancet 2:109, 1981.
Hopwood JJ, Bunge S, Morris CP, et al: Molecular basis of mucopolysaccha-
ridosis type II: Mutations in the iduronate-2-sulphatase gene. Hum Mutat
435:M2, 1993.
Krivit W, Shapiro EC: Bone marow transplantation from storage diseases. /n:
Desnick RJ (ed): Treatment of Cenetic Diseases. New York. Churchill Liv-
ingstone, 1991, pp 203-221.
Masuno M, Tomatsu S, Nakashima Y, et al: Assignment of the human N-
acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) gene to chromosome
I 6q24. Genomic s 16:777 , 1993.
Matalon R Arbogast B, Justice P, et al: Morquio's syndrome: Defidency of a
chondroitin sulfate N-acetyl-hexosamine sulfate sulfatase. Biochem Bio-
phys Res Connrun 61:759, 1974.
Matalon R, Deanching M, Omura K: Hurler, Scheie and Hurler-Scheie 'co-
mpound' residual activity of alpha-L-iduronidase toward natural substrates
suggesting allelic mutations. J Inherit Metab Dis 6:133, 1983.
M-.lalon R, Dorfman A: Sanfilippo A syndrome: Sulfamidase deficiency in
cultured skin fibroblasts and liver. J Clin Invest 54:907,19'14.
Matalon R, Kaul R, Michals K: The mucopolysaccharidoses and the mucolipi-
doses. ln. Rosenberg R, Prusiner S, DiMauro S, Bachi R, Kunkel L (eds)
The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Boston, MA,
Butterworth-Heinemann, 1993, pp 401-419.
McDowell GA, Cowman TM, Blitzer MG, et al: Intrafamilial variability in
Hurler syndrome and Sanfilippo syndrome type A: Implications for evalua-
tion ofnew therapies. Am J Med Genet 47:i092, 1993.
Miller RD, Hoffman JW, Powell PP et al: Cloning and characterization of be-
taglucuronidase gene. Genomics 1:280, 1990. Neufeld EF, Muenzer J: The
mucopolysaccharidoses. lr: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D
(eds): The Metabolic Basis of Inherited Disease, Vol II, 6th ed. New York,
McGraw-Hill, pp 1565-1587, 1989.
Oshinta A, Kyle JW, Miller RD, et al: Cloning, sequencing and expression of
cDNA for human beta-glucuronidase. Proc Natl Acad Sci 84:685, 1986.
Oshima A, Tsuji A, Nagao Y, et al: Cloning, sequencing and expression of
cDNA for human beta-galactosidase. Biochem Biophys Res Commun
157:238.1988.
Peters C, Schmidt B, Rommerskirch W, et al: Phylogenetic conservation of
arylsulfatases. cDNA cloning and expression of human arylsulfatase B. J
Biol Chem 265:337 4,1990.
Powell PP,'Kyle JW, Miller RD, et al: Rat liver beta-glucuronidase. cDNA
cloning, sequence comparisons and expression of a chimeric protein in COS
cells. Biochem J 250:547, 1988.
Schuchman EH, Jackson CE, Desnick RJ: Human arylsulfatase B: MOPAC
cloning, nucleotide sequence of a full length cDNA, and regions of amino
acid identity with arylsulfatases A and C. Genomics 6:149,199A.
Suzuki Y, Oshima A: A B-galactosidase gene mutation identified in the Mor-
quio B disease and infantile Gml gangliosidosis. Hum Cenet 91:407, 1993.
Tieu PT, Menon K, Neufeld EF: A mutant stop codon (TAG) in the IDUA
gene is used as an acceptor splice site in a patient with Hurler syndrome
ri\'lPS IH). Hum Mutat 3:333. 1994.
'l'()nr.ilsu
SS, Fukuda M, Masue K, et al: Morquio disease: isolation, charac-
te flTation and expression of full-length cDNA for human N-
acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase. Biochem Biophys Res Commun
].81:61'l , l99l.
499
Wehnert M, Hopwood JJ, Schroder W, et al: Structural gene aberrations rn
mucopolysaccharidosis II (Hunter). Hum Genet 89 430, 1992.
Wilson PJ, Morris CP, Anson DS, et al: Hunter syndrome: Isolation of an
iduronate-2-sulfatase cDNA clone and analysis of patienr DNA. proc Natl
Acad Sci 87:8531,1990.
Yoshida K, Oshima A, Shimmoto M, er al: B-Galactosidase gene mutations in
GM,-gangliosidase: a common mutation among Japanese adulVchronic
cases Am J Hum Genet 49:435. 1991.
74.1 Mukolipidosis
Reuben K. Mutalon
Penderita dengan mukolipidosis menunjukkan tanda-tanda
klinis lipidosis maupun mukopolisakaridosis (lihat Bab 72.3;.
Walaupun namanya demikian, ada sedikit bukti adanya pe-
nyimpanan lipid atau mukopolisakarida yang sebenarnya da-
lam organ penderita yang terkena. Secara teknik, fukosidosis,
gangliosidosis GMr, dan berbagai defisiensi sulfarase adalah
mukolipidosis, karena ada bukti penyimpanan lipid (sebagai
glikosfingolipid) dan glikosaminoglikan pada berbagai organ.
Semua mukolipidosis diwariskan sebagai ciri autosom resesif.
Tidak ada pengobatan spesifik unruk gangguan ini.
MUKOLtptDOStS (M1.1), Ltp0MUK0poLtsAKARIDOStS,
ATAU SIALIDOSIS TIPE 2 (MULAI INFANTIL). penyakit ini me-
nimbulkan gejala-gejala pada umur tahun pertama. Ada tanda-
tanda seperti-Hurler, dengan disostosis multipleks, retardasl
mental sedang, viseromegali, kekeruhan kornea, bintik merah-
ceri, kejang, limfosit bervakuola dan inklusi fibroblas kasar,
tetapi tidak ada mukopolisakariduria. Beberapa dari anak ini
dapat muncul secara relatif normal pada saat lahir, tetapi se-
mua penderita berkembang manifestasi klinis berat progresif.
Ada juga bentuk kongenital tipe 2 yang ditandai dengan hi-
drops fetalis dan asites neonatus, hepatosplenomegali, epifisis
berbintik-bintik, penyelubungan periosteum, dan lahir mati
atau mati selama masa bayi. Penderita ini (infantil dan kon-
genital) menderita defisiensi neuraminidase murni. Lagipula,
ada bentuk sialidosis 'Juvenil" tipe 2 (ML,I), kadang-kadang
disebut galaktosialidosis, yang ditandai oleh defisiensi B-galak-
tosidase primer juga defisiensi neuraminidase. Pada penJerita
ini, manifestasi klinis dapat mulai pada setiap waktu dari masa
bayi sampai dewasa. Pada awal masa bayi mungkin ada feno-
tip yang sama dengan fenotip gangliosidosis GMr dengan
edema, asites, displasia skelet, dan bintik merah-ceri. Selanjut-
nya, tanda-tanda utama adalah disostosis multipleks, visero-
megali, retardasi mental, dismorfisme, kekeruhan kornea, pen-
jelekan neurologis progresif, dan bintik merah-ceri bilateral.
Penyimpanan senyawa-senyawa pada gangguan ini terutama
adalah oligosakarida sialilasi yang serupa dengan senyawa
yang diekskresikan oleh anak dengan sialidosis tipe lain.
Sialidosis tipe 1 dibedakan dari ripe 2 oleh fenotip bintik
mioklonus merah-ceri dan tidak ada tanda-tanda somatik se-
perti wajah kasar dan disostosis multipleks. Umur mulainya
berbeda-beda, tetapi biasanya gangguan terjadi pada umur
dekade ke-2.
Sialidosis tipe I dan 2 akibat dari defisiensi neuraminidase
yang diwariskan, darinya paling sedikit ada dua bentuk. Asam
sialat terminal oligosakarida dan sialilglikopeptida diekskresi-
kan dalam jumlah yang besar dalam urin. Sel Kuppfer dan he-
patosit bervakuola, dan biopsi nervus suralis menunjukkan
500 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
degenerasr mielin metakromatik. Penderita ini defisien dalam
aktivitas glikoprotein sialidase. Gangliosid sialidase normal.
Diagnosis didasarkan pada pengukuran aktivitas neuramini-
dase d'alam fibroblas atau sel darah putih. Penyandang (car-
rier) dapar diidentifikasi dan diagnosis prenatal dapat dibuat
dengan menggunakan biakan sel amnion.
Dua gena dapat dilibatkan pada ekspresi glikoprotein-spe-
sifik cr-neuraminidase yang tidak ada pada penderita sialidosis.
Defisi^rsi sialidase pada penderita tipe 2 disebabkan oleh mu-
tasi pada gena struktural pada kromosom 10. Defisiensi neu-
raminidase pada penderita galaktosialidosis disebabkan oleh
mutasi pada gena yang terletak pada kromosom 20.
ML-ll ATAU SEL-|. Penyakit ini bermanifestasi pada umur
beberapa bulan pertama. Pola klinisnya agak menyerupai sin-
drom Hurler dan gangliosidosis GMr (tipe l). Penderita yang
terkena dapat mengalami dislokasi pinggul, hernia inguinalis,
hipertrofi gusi, pembatasan gerakan pada bahu, hipotonia me-
nyeluruh, kulit tebal dan rapat, dan hepatomegali. Tanda wajah
kasar semakin tua menjadi semakin mencolok. Retardasi psi-
komotor berat progresif terjadi juga. Perubahan tulang khas
terkait dengan terjadinya disostosis multipleks berat, menye-
babkan penyelubungan gambaran tulang tubuler panjang, me-
nyebabkan penipisan korpus vertebra, dan menyebabkan peru-
bahan-perubahan yang berarti lain pada pelvis, tangan, iga,
dan tengkorak. Kematian karena pneumonia atau gagal jan-
tung kongestif biasanya terjadi pada usia 2-8 tahun.
Mul:opolisakarida urin adalah normal, tetapi sialiloligo-
sakarida naik. Biakan fibroblas menampakkan inklusi khas,
yang pada mulanya kelompok penyakit ini terpisah dari muko-
polisakaridosis. Pemeriksaan enzim menunjukkan enzim liso-
som sangat naik dalam serum, sedang harga dalam leukosit
mendekati kisaran normal. Aktivitas hampir semua enzim liso-
som defisien pada biakan fibroblas kulit, sedang medium
biakan mempunyai kelebihan enzim ini bila dibandingkan de-
ngan medium biakan deretan fibroblas kontrol. Normalnya,
penentuan sasaran enzim lisosom ke lisosom diperantarai oleh
reseptor yang mengikat penanda pengenalan mannosa-6-fosfat
pada enzim. Penanda disintesis dalam reaksi dua tahap dalam
kompleks Golgi. UDP-,|y'-asetilglukosamin: enzim lisosom N-
asetilglukosarninil- I -fosfotransferase, enzim yang mengkatali-
sis tahap pertama pada proses ini, kurang sempurna pada ML-
II dan ML-III. Dengan demikian, enzim lisosom yang bartr
dibentuk tidak dapat difosforilase, Bila tidak ada kelompok
fbsfat ini, yang berperan sebagai bagian dari pengenalan pe-
nanda -nzim yang baru disintesis tidak masuk ke dalam liso-
som tetapi diekskiesi dari sel. Aktivitas fototransferase spesi-
lik ini dapat diukur pada biakan fibroblas, memberikan uji
diagnostik spesifik untuk penderita dan identifikasi penyan-
dang serta untuk diagnosis prenatal. Tidak ada pengobatan
yang ef'ektif. walaupun satu penderita telah berespons dengan
baik pada can-ekok sumsum tulang. Perawatan medik dan or-
rpedik suportr I penting.
lr
Ml-lll ATAU POL|D|STROF| PSEUDO-HURLER. Ini adalah
bentuk ML-II yang lebih ringan. Sesudah kemungkinan per-
kembangan psikomotor lambat awal, anak umur 3-4 tahun
yang terkena dapat datang dengan kekakuan sendi progresif,
perawakan pendek, disostosis multipleks ringan. hiperplasia
gingiva ringan, dan kadar mukopolisakarida urin normal.
Kekeruhan kornea atau nistagmus dapat ada. IQ dapat berkisar
dari normal sampai serendah 50. Prognosisnya tidak diketahui;
beberapa penderita mencapai umur dekade ke-3. Penanganan
orthopedik mungkin terindikasi pada beberapa kasus. Seperti
pada penyakit sel-I, enzim lisosom serum naik, dan biakan ii-
broblas kulit menunjukkan inklusi khas dan aktivitas menurun
pada banyak enzim lisosom. Pengukuran aktivitas UDP-N-
asetilglukosamin-1-fosfotransferase dengan menggunakan
substrat eksogen menunjukkan aktivitas sisa yang lebih besar
daripada ML-II. Diagnosis prenatal dimungkinkan melalui pe-
meriksaan biakan sel cairan amnion. Tidak ada pengobatan
efektif, tetapi manajemen medik suprotif dan orthopedik dapat
membantu.
ML{V. Ini adalah mukolipidosis yang baru diuraikan. Ke-
banyakan kasus yang dilaporkan sejauh ini telah terjadi pada
anak keturunan Yahudi Ashkenazi. Biasanya, segera sesudah
lahir anak yang terkena muncul dengan kekeruhan kornea dan
strabismus. Kekeruhan kornea dapat muncul sesudah beberapa
tahun. Degenerasi retina dapat juga terjadi. Sesudah 6 bulan,
hipotonia dan retardasi psikomotor menjadi lebih nyata. Pen-
derita yang bertahan hidup biasanya retardasi pada sekitar ja-
jaran 1 tahun. Tidak ada displasia skelet atau ekskresi muko-
polisakarida berlebihan dalam urin. Ada kelainan penyim-
panan tubuh secara besar-besaran dalam sel hati, otak, kon-
jungtiva, dan fibroblas. Prognosisnya tidak pasti. Satu pen-
derita telah mencapai umur 24 tahun. Pengobatan untuk
mengkoreksi kekeruhan. kornea dapat memperbaiki penglihat-
an, tetapi tidak ada pengobatan lain yang tersedia.
Diagnosis didasarkan pada pemeriksaan biakan fibroblas
pada benda-benda membran multivesikuler berlamela khas.
Penderita telah ,litemukan menderita defisiensi aktivitas gan-
gliosid sialidase. Walaupun beberapa heterozigot obligat
mempunyai aktivitas kurang dari normal, hal ini masih belum
terbukti apakah ini merupakan defek primer atau bukan. Diag-
nosis prenatal dibuat dengan memeriksa biakan sel cairan am-
nion untuk penyimpanan benda-benda khas.
A, Burg J, Conzelrnann E, et al: Enzyme-iinked immunosorbenr as-
Baner.;ee
say for the ganglioside Cuu-activator protein. Hoppe-Seyler's Z Physiol
Chem 365:347. 1984.
Crandall BF, Philippart M, Brown WJ, et al: Mucolipidosis IV. Am J Med
Genet 12:301,1982.
Cillow JE, Lowden JA, Gaskin MB, et al: Congenital ascites as a presenting
sign of Iysosomal storage disease. J Pediatr 104:225, 1984.
Lowden JA, O'Brien JS: Sialidosis: A review of hulnan sialidase deficiency.
Am J Hum Genet3l:l, 19'79.
O'Reilly RJ, Brochstein J, Dinsmore R, et al: Marrow transplantation for con-
genital disorders. Semin Hematol 2 I : I 88, 1984.
Poenaru L, Kaplan L, Dumez J. et al: Evaluation of possible first tnmester
prenatal diagnosis in lysosomal diseases by trophoblast biopsv. Pediatr Res
l8:1032,1984.
Reitman ML, Varki A, Kornf'eld S: Fibroblasts from patients with l-cell dis-
ease and pseudo-Hurler polydystrophy are deficient in undine 5'-
diphosphate-Nacetylglucosamine: glycoprotein N-acetylglucosaminyl-
phosphotransferase activity. J Clin Invest 6'/ :151 4, 1981.
ScriverCR, Beaudet AL, Sly WS, et al: The Metabolic Basis of Inherited Dis
ease,6th ed. New York, McGraw-Hill. 1989.
 75 . Defek pada Metabolisme Purin dan Pirimidin 501

bahan ini. RNA adalah sangat penting pada pen-qaruran

E Bne 15 sintesis protein dan sebagai komponen dari senyawa penghas.^

Defek pada Metabolisme Purin
dan Pirimidin
R. Rodney Howell
Pulin dan pirimidin adalah senyawa heterosiklik yang
mengandung-nitrogen. Kombinasi purin dan pirimidin dengan
ribosa atau deoksiribosa dan dengan fosfat menciptakan nuk-
leotid. Kombinasi ribosa dan fosfat (karenanya, ribonukleo-
tida), purin dan pirimidin membentuk elemen-elemen asam
ribonukleat (RNA); bersama dengan deoksiribosa dan fosfat
(deoksiribonukleotida), membentuk asam deoksiribonukleat
(DNA). Kemampuan mensintesis cincin purin baru sebenarnya
universal pada organisme hidup. Produk akhir metabolisme
purin pada manusia adalah asam urat.
Selain asam urat, purin basa yang diketahui mernpunyai
kepentingan klinis adalah adenin dan guanin. Pirimidin yang
p"rting adalah timin, sitosin, dan urasil. Kepentin-ean nukleo-
tida sebagai komponen DNA berdasarkan atas fungsi genetik
energi penting dan kofaktor nukleotida seperti ATP. UDPG.
NAD. NADP, dan lain-lain.
ENCOK (GOUT). Tanda utama encok adalah kenaikan kadar
asam urat sel'um. Penyakit ini terutarna mengenai orang de-
wasa dan jarang terjadi pada anak kecuali pacla mereka dengan
penyakit penyimpanan gliko_een tipe I (GSD I). padanva hr-
perurikemia secara rutin ter.jadi dan artriiis encok dan tofi
muncul pada remaja (lihat Bab 73). Bila hiperurikernia dan cn-
cok terladi pada masa anak, penyakir inr hampir selalu akibat
penyakit lain.
Kenaikan kadar asam urat dalam serunt dapeit akibat dari
beberapa gangguan metabolik unrum. Pendcrita tertentu mem-
punyai produksi aktif abnormal asam urat baru: yalg lain
mempunyai pengurangan dalam pembersihan asam urat ginjal:
dan beberapa menggambarkan kombinasi dar-i dua faktor
utama ini.
Sekurang-kurangnya 957o kasus artritis encok ditemukar
pada laki-laki pascapubertas. Pada kelompok penderita yang
amat kecil, aktivitas enzim hipoxantin guanin fosfbribosil
transf'erase (Gb. 75-1) dikurangi sampai pada hanya beberapa
persen dari normal (defisiensi total n'rengaralr pada sindrom
Lesch-Nyhan). Pada kelornpok penderita lain produksi berle-
bihan asam urat dan hiperurikemia dapar dilacak sampai pada

t'J[T't dGTP Sintesis dATP -* Sintesis

Hambatan DNA
1t ,tpan balik- - - - --- -
- .-' | -'. |

Sintesis cip I AiP * Sintesis

RNA -+ '. RNA

- tJ1
l.i + e
I
+ +
t
Asamadenilat
Asamguanilat + Asaminosinat
(lMP) y'r,o*r)
/cilrpL.\ f--D"r"|en"-_--l
t,
Defisiensi adenin
,/ \ / | //
/\/t7/
uanosin Hipoxantin-
ladenosindeaminase
Hipoxantin <----l l-- Adenosin
fosforibosil transferase

rI ranin
Ouanln
nr Ilue)lsd
ribosida \
I "pnpp (lnosin)
ItranslerasellDefisiensi
I L I rux-
I | !'
!ll tff,h,ll-L|l*
I lt."tutio"tl I I llescnjNvnanl9
l\---- 'r -/ I --f-f
p ' lPurinnukteosida
I'tostoritase I *ri-c-*-- Fosforrbosil-1-
Jr Itil i, .CH pirofosfat (PRPP)
*"-6-"-*l-
:
II
' --===i t-ffi
ulll'
HN-c-c-N--
i li -CH
HC\-^'/ C-N-
tl
H
I
'""
l'CH
' - PRPP - PRPP
PRPP
- Hc d-N-
H,N-C-\-N- c-N
C-N
' -c----N-- H
H
HC-
--N--C-N-
-.::*,2 H
Adenin I

Guanin Hipoxantin Ribosa-S-fosfat + ATP

I xrntin oksidase

o o
IL

(.
\H
HN-C- C-N-r HNC-N-
o:ci11-cH
l15
Xantin " O:C-
\\
\ G:O
i-N-
-N- c-N- H oksidase --N ,/H
H H
Xantin Asam urat

Gambar 75-1. Jalur metabolisme dan penyeiarnatan purin

 502 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
ATP
Fosforibosilpirofosfat
(PRPP) sintetase
D-Ribosa fosfat
fosforibosilpirofosfat
(PRPP) amidotransferase
OH
I
,<-c,
N- 'C
tlt cH+++
HCC
--N- Banyak
OH
lnosin-S-fosfat
(Asam inosinat, IMP)
Gambar 75-2. LangkahJangkah awal pada biosintesis cincin purin
kelainan aktivitas yang tinggi enzim fosforibosilpirofosfat
(PRPP) sintetase (Gb. 75-2). Pada kedua keadaan ini, bertam-
bahnya ketersediaan PRPP menyebabkan kenaikan produksi
asam urat endogen. Kedua enzim secara genetik dipindahkan
sebagai resesif terkait-X. Kenaikan ketersediaan PRPP meru-
pakan mekanisme yang juga mengarah pada hiperurikemia
pada penyakit penyimpanan glikogen tipe I; beberapa dari pe-
nurunan pembersihan asam urat yang terjadi pada GSD I dapat
juga karena asidemia hiperlaktat, yang mengurangi pembersi-
han asam urat ginjal.
Apakah penderita dengan kadar asam urat naik dalam se-
rum berkembang artritis encok atau tidak, sebagian tergantung
pada k-parahan dan lama hiperurikemia,
SINDROM LESCH-NYHAN. Anak laki-laki dengan sindrom
ini biasanya normal pada saat lahir. Kelainan pertama yang se-
cara tetap ditemukan adalah keterlambatan perkembangan mo-
torik pada umur beberapa bulan pertama. Kemudian muncul
gerakan khoreoatetoid ekstrapiramidal, dan terjadi hiper-
refleksia, klonus persendian kaki, dan spastisitas kaki. Kelain-
an klinis yang paling mencolok yang biasanya teramati adalah
perilaku menghancurkan-diri kompulsif, dramatis. Anak yang
lebih tua mulai menggigit dan mengunyah jari-jarinya, bibir,
dan mukosa mulut, mengarah pada perusakan (mutilasi).
Manifestasi ini bukan akibat dari ketidakmampuan merasakan
nyeri tetapi dari dorongan kompulsif yang tidak dapat ditahan
sehingga perlu mengendalikan penderita. Tofi encok dan artri-
tis encok kadang-kadang juga ditemukan pada anak yang lebih
tua dengan sindrom Lesch-Nyhan. Tofi akrbat dari akumulasi
kristal natrium urat dalam jaringan subkutan dan jaringan lain;
terjadi pada permukaan ekstensor siku, lutut, jari-jari dan jem-
pol.
Pada sindrom Lesch-Nyhan, kadar asam urat serum biasa-
nya ada pada kisaran yang ditemukan pada orang dewasa de-
oo
ltlt
P-O-P-OH
tl
OH OH
Fosforibosi l- 1 -pi rofosfat
(PRPP)
Gtutamin
I
I Glutamin
I
+
H2O3POCH2
-o- NH,
(
reaksi r\, \ ,/ |
T-{
OH OH
5-Fosforibosilamin
r
ngan encok (10-12 mg/dl); ada kenaikan yangjelas pada pro-
duksi asam urat dan pada ekskresi urinnya. Hampir tidak ada
samasekali aktivitas hipoxantin guanin-fosforibosiltransferase
pada banyak jaringan, termasuk eritrosit dan fibroblas. Enzim
ini penting pada jalur "penyelamatan purin", melaluinya hi-
poxantin dan xantin dapat diubah menjadi nukleotida, asam
isosinat, dan asam guanilat (lihat Gb, 75-1). Bila jalur enzim
ini tidak bekerja, aktivitas sintetase PRPP naik dan pRpp ber-
akumulasi dalam sel, menyebabkan produksi purin baru diper-
cepat dan asam urat berlebihan. Jalur penyelamatan mungkin
penting pada sintesis nukleotida dalam otak; bilajalur ini tidak
aktif, otak dapat tidak mampu mensintesis nukleotida yang
diperlukan.
Sindrom ini dipindahkan sebagai keadaan terkait-X.
Biakan fibroblas dari biopsi kulit ibu penderita dengan sin-
drom Lesch-Nyhan terdiri dari dua populasi sel, satu enzim
pentingnya normal dan satunya defisiensi, memberi dukungan
pada hipotesis Lyon.
Gena untuk hipoxantin-guanin fosforiltransferase terletak
pada kromosom X pada daerah q26-q27 dan terdiri dari sembi-
lan ekson dan delapan intron, keseluruhannya 57kD. Berbagai
mutasi di seluruh daerah kode telah diuraikan. Karena kehi-
langan neuron dopaminergik sentral telah diperagakan, an-
tagonis dopamin-Dl telah diusulkan sebagai penyebab peri-
laku perusak-diri (self-destructive). Pemasukan gena ini pada
penderita dengan sindrom Lesch-Nyhan sekarang dianggap se-
bagai eksperimental, yang berpotensial penanganan kuratif.
KELAINAN METABOLISME ASAM URAT LAIN. Hiperurike-
mia biasanya ditemukan pada keadaan kenaikan yang nyata
dalam jumlah sel dan penghancuran sel, seperti pada penyakit
mieloproliferatif. Jumlah asam urat berlebihan diakibatkan
oleh kenaikan intensitas degradasi nukleotida menjadi produk
akhir purin (asam urat). Pada pengobatan leukemia akut atau
 75 I Defek pada Metabolisme Purin dan Pirimidin
massa limfoma, lesi sel mendadak dapat membangkitkan
hiperurikemia dan hiperurikosuria dengan konsekuensi klinis
(lihat Bab 448.1 d?n 449).
Hiperurikemia dapat terjadi pada setiap keadaan yang pem-
bersihan (clearance) ginjalnya menurun. Bila kadar B-hidrok-
sibutirat dan asetoasetat serum bertambah, seperti pada kela-
paran dan ketoasidosis diabetik, ada kenaikan kadar asam urat
serum yang terkait dengan penurunan pembersihan ginjal.
Obat-obat yang biasa digunakan, seperti salisilat, dalam dosis
rendah dapat mengurangi pembersihan ginjal dan menghasil-
kan hiperurikemia. Penderita dengan sindrom Down secara
teratur memperlihatkan hiperurikemia sedang. Semua variabel
ini harus dipertimbangkan dalam interpretasi kadar asam urat
serum pada anak.
Hipourikemia karena kenaikan dalam pembersihan asam
urat yang terjadi pada penyakit tubuler renal proksimal (misal,
sindrom Fanconi). Pada penderita yang secara klinis normal,
hipourikemia disebabkan oleh defek reabsorpsi asam urat tu-
buler ginjal murni; keadaan yang sama ada pada anjing Dal-
matian. Hipourikemia juga merupakan tanda menonjol xantin-
uria dan defisiensi nukleotida fosforilase (liliat nanti).
Pengobatan hiperurikemia. Beberapa pendekatan diguna-
kan. Penghindaran makanan tinggi purin (seperti roti manis)
bermanfaat sedang. Probenesid efektif dalam menaikkan pem-
bersihan asam urat dan digunakan untuk mengobati hiperu-
rikemia pada penderita dengan fungsi ginjal normal. Alopu-
rinol, suatu inhibitor xantin oksidase, juga digunakan secara
luas. Pada orang-orang yang tanpa diketahui defek enzimatik
pada biosintesis purin, obat ini mengurangi produksi purin to-
tal, menaikkan ekskresi oksipurin (xantin dan hipoxantin), dan
mengurangi eksklesi asam urat. Pada sindrom Lesch-Nyhan,
pengobatan alopurinal mengurangi kadar asam urat (dan mem-
perbaiki artritis encok dan tofi); tidak ada pengaruh pada ma-
salah neurologis berat.
Pada setiap penderita dengan hiperurikosuria, apakah seba-
gai akibat kenaikan sintesis baru atau terapi obat, adalah sa-
ngat penting bahwa volume urin yang besar dipertahankan dan
bahwa pH urin dipertahankan dekat netral (7,0). Ini biasanya
dapat dilakukan secara efektif dengan keseimbangan campuran
garam, seperti Policitra, yang biasanya lebih efektif daripada
bikarbonat. Kepentingan menyesuaikan pH urin sampai 7,0
digambarkan oleh kenyataan bahwa pada pH 5, kelarutan asam
urat 15 mg/dl, sedang pada pH 7 kelarutannya2}} mgldL.
Hiperurikemia yang disertai dengan penyakit penyimpanan
glikogen tipe 1, seperti hiperurikemia bermakna lain, harus di-
obati, ia tidak berespons dengan probenesid tetapi berespons
dengan tepat pada alopurinol.
XANTINURIA. Xantin adalah prekusor cepat asam urat. Ia
dihentuk secara langsung dari purin tertentu, sedang hipoxan-
tin dibentuk diantara yang lain. Oksidasi hipoxantin menjadi
xantin dan dari xantin ke asam urat diperantarai oleh xantin
oksidase, yang ditemukan dalam hati dan mukosa usus (lihat
Gb.7s-1).
Xantinuria tidak lazim ada. Kadar asam urat serum pada
orang-orang yang terkena sebenarnya tidak dapat terdeteksi
(0, 1-0,8 mg/dl). Kadar hipoxantin dan asam urat rendah da-
lam plasma maupun urin; jumlah asam urat dalam urin turun
hampir 0 dengan diet bebas purin. Xantin bahkan kurang larut
daripada asam urat dalam urin; karenanya, beberapa penderita
s03
dengan xantinuria menderita kalkuli urin yang tersusun dari
xantin murni. Batunya adalah radiolusen, kecuali batu yang
mengandung kalsium fosfat 5Vo. Beberapa penderita dengan
nyeri otot sesudah gerakan terbukti mempunyai endapan kris-
tal xantin dalam otot. Biopsi jejunum penderita yang terkena
tidak menunjukkan aktivitas xantin oksidase kearah xantin dan
hanya sekitar 57o aktivitas normal kearah hipoxantin (Batu
xantin telah juga dilaporkan sebagai konsekuensi yang jarang
pemberian alopurinol). Ada heterogenitas genetik; beberapit,
tetapi tidak semua, penderita xantinurat tidak mempunyai ak-
tivitas aldehid oksidase (yang mengubah obat alopurinol men-
jadi oksipurinol). Enzim xantin oksidase dan sulfit oksidase
memerlukan rnolibdenum sebagai kofaktor. Penderita telah di-
ketahui menderita defisiensi molibdenum dan defisiensi simul-
tan xantin oksidase dan aktivitas sulfid oksidase. Semua pen-
derita dengan xantinuria akan mempertahankan masukan cair-
an yang tinggi, restriksi diet purin, dan alkalinisasi urin. Kela-
rutan xantin dalam urin pada pH 5,0 adalah 5 mg/dl-, dan pada
pH 7,0 adalah13 mg/dl. Prognosisnya sangat baik.
DEFISIENSI ADENOSIN DEAMINASE. Pada hampir setengah
penderita dengan imunodefisiensi kombinasi berat (severe
combined immunodeficiency ISCID]), defisiensi aktivitas
adenosin deaminase telah diperagakan (lihat Bab 119).
DEFISIENSI FOSFORILASE NUKLEOSIDA. Defisiensi enzim
ini, yang genanya terletak pada lengan panjang kromosom 14,
disertai dengan defisiensi yang nyata imunitas seluler tetapi
imunitas humoral normal (lihat Bab 118). Disfungsi sistem
saraf sentral merupakan tanda klinis mencolok pada enam bayi
dengan defisiensi nukleosida fosforilase.
DEFISIENSI ADENIN FOSFORIBOSILTRANSFERASE. Dua
puluh penderita Kaukasus telah digambarkan dengan defisi-
ensi adenin fosforibosiltransferase. Tanda klinis yang menon-
jol adalah kalkuli ginjal yang tersusun dari 2,8-dihidroksi-
adenin dan kalsium oksalat.
ASIDURIA OROTAT. Asam orotat adalah metabolit antara
pada sintesis pirimidin. Asiduria orotat merupakan gangguan
yang jarang pada anak, akibat dari blok pada metabolisme
asam orotat lebih lanjut. Anak yang terkena menderita anemia
megaloblastik yang tidak berespons terhadap terapi dengan vi-
tamin C, asam folat, atau vitamin Btz; mereka mengekskresi
sampai dengan 1,5 gl24 jam asam orotat dan membentuk
kristal asam orotat dalam urin. Walaupun penderita ini menga-
lami retardasi pertumbuhan dan perkembangan, manifestasi
hematologis merupakan tanda klinis yang lebih dramatis kare-
na sintesis RNA dan DNA yang hebat perlu untuk hematopoe-
sis normal. Pengobatan kortikosteroid dapat mengakibatkan
perbaikan menyeluruh, tetapi hilangnya kelainan dalam sum-
sum tulang atau ekskresi asam orotat terjadi hanya bila sen-
yawa pirimidin terdapat diluar blok metabolik yang diberikan.
Pada kebanyakan penderita dengan asiduria orotat, aktivi-
tas asam orotidilat pirofosforilase dan asam orotidilat dekar-
boksilase defisien (Gb.75-3). Enzim uridin 5'-monofosfat
(UMP) sintase merupakan enzim bifungsional dengan dua ak-
tivitas ini. Pada asiduria orotat, dihasilkan sejumlah normal
mRNA yang tampak mengkode enzim mutan dengan stabilitas
berkurang atau sifat-sifat kinetik yang berubah. Defisiensi en-
zim ini telah diperagakan dalam hati, leukosit, eritrosit, dan fi-
broblas yang tumbuh dalam biakan. Heterozigot mempunyai
sekitar setengah kadar normal aktivitas kedua enzim. Satu
 504 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik

cooH NH- OH
I

HC_ NH, *
,'
c:o cooH
c
I

Nz- -cH"
I

NH, CH,
O -.* | + t'
?'" I i C-O-HC-COOH O:C
cooH HO-P:O |
rH
-N' -N-C-H
'cooH
oHl H
Asam
Karbamil
r N-Karbamil- l-aspartat Asam
aspartat dihidroorotat
fosfat ,'
,, Hambat
atau
represi
umpan balik

cH UMP Sintase oH
oH
[n .'-
-' (Asam orotat -c-
u,c,
rA
vv21r Nz--cH -i[--1-II--""/
dekarboksilase)
I ' -q"
^ 1 lf
o:c-..-cH ^
o:c.N/c-cooH 4,
1l:--^-J- lf
T" Fosforibosit_1_

I
N
I
"-
Fsid-uria-oroEil
no""'-*'i "- 'N- _c_cooH"iir""iili,
(pRpp)
Ribosafosfat I tatt I Ribosafosfat tAddTregroleq
I lrpel I H '

uridin S'-monofosfat (UMP) orotidin-5'-monofosfat (OMP) Asam orotat

I

i _.
urp I Sintesis
CTP I RNA
dcrP f-.-_ &
dTTP J
DNA

Gambar 75-3. Jalur-jalur dalam biosintesis pirimidin

penderita telah diuraikan yang hanya tidak mempunyai aktivi-
tas OMP dekarboksilase.
Pemberian derivat pirimidin menurunkan ekskresi asam
orotat urin. Pengaruh ini menunjukkan bahwa enzim dalam
jalur yang mengarah pada sintesis asam orotat ada dibawah pe,
ngendalian hambatan umpan balik. Respons hematologis dise-
babkan oleh penyediaan secara langsung sintesis DNA dan
RNA dari bahan yang sangat penting yang tidak dapat dibuat
baru. Penderita yang diobati dengan uridin sejak masa bayi di-
laporkan menjadi orang dewasa muda normal.
Ekskresi asam orotat naik dalam urin anak yang mempu-
nyai defek genetik primer pada siklus urea. Defek ini akibat
dari karbamil fosfat tambahan (biasanya digunakan dalam sin-
tesis urea) yang dishunt ke dalam sintesis pirimidin baru, me-
nyebabkan produksi berlebihan asam orotat yang jelas.
Asiduria orotatjuga terlihat pada defisiensi nukleosida fosfori-
lase.
Penderita yang tidak terkait dengan disfungsi serebral dan
kenaikan ekskresi urasil, timin, dan 5-hidroksimetil urasil urin
telah dilaporkan. Penderita ini mungkin defisien dalam aktivi-
tas dihidropirimidin dehidrogenase. Defisiensi demikian telah
ditunjukkan pada penderita yang mengalami toksisitas berat
bila mendapat 5-flurourasil, yang memerlukan enzim ini untuk
metabolismenya.
lymphoblasts with a transmissible retroviral vector. J Biol Chem 259:jg42.
1984.
Winkler JK, Suttle DP: Analysis of UMP synrhase gene and mRNA structure
in hereditary orotic aciduria fibroblasts. Am J Hum Genet 43:g6. l9gg.
DEFEK ENZIM DAN PROTEIN LAIN
Beberapa kelainan metabolisme bawaan tidak dapat diten-
tukan secara alamiah pada sistem, seperti kelainan yang terli-
bat pada metabolisme asaln amino, karbohidrat, lipid; pigmen,
purin, atau pirimidin. Defek-defek lain ini melibatkan prorein
larut dan elemen-elemen pembentuk darah dan protein-protein
tertentu serta enzim organ atau jaringan lain yang akan diba-
has pada seksi berikut.
Tidak adanya suatu protein tertentu pada individu rertentu
atau adanya protein yang bermigrasi secara abnormal dengan
teknik elektroforesis dan kromatografi merupakan bukti yang
kuat adanya kelainan metabolisme bawaan. Juga, sistem pe-
ngenalan imunologis tergantung pada adanya berbagai makr-o-
molekul permukaan-sel dibawah pengendalian genetik mi-
salnya, HLA, dan berbagai penanda dengan berbagai penyakit.
Lebih lanjut, deretan protein reseptor yang besar ditemukan
dalam dan pada sel yang menengahi kerja hormon. Kelainan
bawaan bagian protein demikian juga terjadi.

Davidson BL, Tarle SA, Van Antwerp M, et al: Identification

of l7 independ-
ent mutations responsible for human hypoxanthine-guanine phosphori-
bosyl-transferase (H PRT) deficiency. Am J Hum Genet 48:951, 1991.
Van Acker KJ, Eyskens FJ. Verkerk RM, et al: Urinary excretion of purine
and pirimidine metabolites in the neonate. Pediatr Res 34:762,1993.
Witlis R, Jolly DJ, Miller AD, et al: Partial phenotypic correction of human
Lesch-Nyhan (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase-deficient)
Defek dalam Protein Ptasma
ANALBUMINEMIA., Albumin plasma mempertahankan re-
kanan onkotik darah dan berperan sebagai alat untuk pengang:
kutan banyak unsur darah normal. Analbuminemia amat
jarang, ciri diwariskan secara resesif. Penelitian kloning mo-
 75 I Defek pada Metabolisme Purin dan Pirimidin
lekuler telah menunjukkan bahwa tiga individu analbumin
mempunyai mutasi yang berbeda. Homozigot mempunyai be-
herapa gejala yang menonjol yang dapat dianggap berasal dari
kekurangan albumin. Beberapa heterozigot mempunyai kadar
antara albumin. Biasanya tidak ada pengobatan yang diperlu-
kan. Tidak adanya gejala-gejala pada analbuminemia dapat
akibat kompensasi seumur hidup dalam dinamik cairan atau
karena penambahan secara kompensatoir protein plasma lain'
DEFISIENSI HAPTOGLOBIN. Haptoglobin adalah u2-glob-
ulin yang mengikat protein. Ada banyak variasi fenotipik (po-
limorfisme) pada jenis-jenis haptoglobin pada orang-orang
normal, yang ada dibawah kendali genetik. Pada anemia he-
molitik berat, kadar haptoglobin dapat sangat menurun atau ti-
dak ada. Telah ditemukan orang-orang sehat yang tidak mem-
punyai haptoglobuhn yang dapat ditunjukkan dalam sirkulasi
tanpa mengakibatkan penyakit yang jelas.
ABETALIP0PROTEINEMIA. Lihat B ab 12.4.
ANALFALIPOPROTEINEMIA (PENYAKIT TANGIER). Lihat
8a612.4.
TIDAK ADA TRANSFERIN. Transferin, atau siderofilin (Fz-
globulin), adalah protein plasma yang mempunyai peran me-
nonjol dalam pengangkutan besi. Delapanbelas polimorfisme
atau iebih telah diidentifikasi. Satu-satunya keadaan tidak ada-
nya transferin yang telah direkam pada saat lahir melibatkan
anak perempuan retardasi fisik dengan hepatomegali, sple-
nomegali, dan anemia yang cukup berat sehingga memerlukan
transfusi berkali-kali. Anemia tidak berespons dengan pengo-
batan apapun. Besi diserap dari saluran usus dan diangkut ke
.;aringan. Eritrosit adalah hipokromik, dan sumsum tulang ber-
isi banyak eritroblas immatur. Biopsi hati menunjukkan sirosis
dan siderosis. Antibodi terhadap transferin berkembang sesu-
d;h transfusi berkali-kali. Kematian mendadak pada umur 7
tahun dianggap berasal dari hemosiderosis. Kedua orang tua
rnempunyai kadar transferin yang lebih tendah dari normal,
memberi kesan pewarisan autosom resesif.
STNDROM GLIKoPRoTEIN DEFISIEN-KARBoHIDRAT (Car-
bohidrat-Delisient Glikoprotein [CDG]) Meskipun defek dasar
bikomianya belum diketahui, kelainan struktur banyak gliko-
protein, meliputi kenaikan jumlah transferin serum defisien-
karbohidrat, ada dan secara diagnostik membantu. Retardasi
psikomotor atau mental adalah manifestasi klinis yang paling
konsisten; tanda-tanda lazim lain adalah kegagalan pertumbu-
han, wajah dismorfi, disfungsi hati, kelainan lipokutan, ataksia
dan hipoplasia serebelar, neuropati perifer, atrofi tungkai ba-
wah, strabisrnus dan degenerasi retina, hipotonia, dan kelainan
rangka akibat keterlibatan neurologis. Episode seperti stroke.
koma, dan infark serebral telah dihubungkan dengan koagulo-
pati. Spektrum temuan-temuan klinis tambahan yang luas dan
kelainan biokimia telah diamati. Hanya pengobatan suportif
yang tersedia.
PENGHAMBAT C1 ESTERASE. LihAt BAb 121.
DEFISIENSI KOMPLEMEN. Lihat Bab t21.
DEFISIENSI PROTEIN a'ANTITRIPSIN. Lihat Bab 354.4.
DEFISIENSI TRANSKOBALAMIN ll. Dua protein serum yang
berbeda mengikat vitamin Btz. Salah satu dari ini, transko-
balamin I (o-globulin), telah dilaporkan defisien pada dua sau-
dara tanpa sekuele klinis atau hematologis. Defisiensi protein
505
lain, transkobalamin II (B-globulin), diduga merupakan
protein pengangkut By2 primer, disertai dengan ancmta Irtcgl-
loblastik berat dan manifestasi neurologis pada beberapa bayi.
Defisiensi sebagian pada kedua orang tua menunjukkan pewa-
risan autosom resesif. Tidak ditemukan kelainan dalam leaksi
yang melibatkan bentuk-bentuk koenzim vitamin B12, homo-
sistein metiltransferase dan metilmalonil KoA mutase (lihat
Bab 71). Pengobatan terdiri dari pemberian parenteral dosis
besar vitamin B12. Diagnosis prenatal dengan menggunakan
biakan amniosit dimungkinkan.
Defek dalam Enzim Plasma
PSEUD0K0LINESTERASE. Pseudokolinesterase ditemukan
dalam plasma, hati, dan jaringan saraf; fungsi fisiologisnya
kurang dimengerti.
Agaknya banyak bentuk allele perubahan enzim yang dike-
tahui, pada beberapa darinya, aktivitas enzim menurun atau tr'
dak ada. Homozigot untuk setiap bentuk dan homozigot
campuran diketahui. Sekitar 1 dalam 25 orang adalah hetero-
zigot pada satu defek ini atau yang lain. Pada orang laki-laki
kulit putih lebih lazim daripada wanita.
Satu orang dalam 3.000 yang adalah homozigot untuk sa-
lah satu dari gena ini biasanya tidak bergejala. Namun, enzim
yang berperan sgrta dalam penghancuran relaksan otot yan-c
biasa digunakan, adalah suksinilkolin. Biasanya obat ini de-
ngan cepat dihancurkan oleh pseudokolin esterase dan karc:
nanya mempunyai pengaruh sementara. Orang-orang homo-
zigot untuk mutan pseudokolin esterase mendegradasi obat de-
ngan amat lambat atau tidak sama sekali, dan menimbulkan
apnea, yang berakhir seiama beberapa jam. Pernapasan arti-
fisial dengan intubasi endotrakea diperlukan. Periode apnea
dapat diperpendek dengan transfusi plasma normal.
Perubahan genetik lain pseudokolinesterase telah diuraikan
yang menyebabkan kenaikan aktivitas enzim dan karenanya
resisten terhadap pengaruh farmakologi suksinilkolin. Gena
manusia telah diklon dan dipetakan pada kromosom 3q2l-q26.
DEFISIENSI LESITIN-KOLESTEROL ASILTRANSFERASE. Li-
hatBab 12.4.
DEFISIENSI KARNOSINASE. Lihat Bab 7l.l 1.
DEFISIENSI 1-GLUTAMIL TRANSPEPTIDASE. orang laki-
laki dewasa retardasi sedang dengan kenaikan kadar glutation
dalam darah dan urin telah terbukti menderita defisiensi serum
y-glutamil transpeptidase, yang mengkatalisis langkah tahap
pertama degradasi glutation. Tidak ada kelainan lain dalam
ekskresi asam amino. Enzim serum ini yang dihasilkan dalam
hati tampak berada dibawah berbagai kontrol genetik dari
yang disintesis dalam tubulus ginjal dan usus.
HIPOFOSFATASIA. Berbagai kelainan alkalin fbsfatase ge-
netik telah diuraikan, yang mengarah pada spektrum klinis
gangguan tulang, kadang-kadang disertai dengan gangguan
berat dan mematikan pada masa bayi (lihat Bab 653).
KENAIKAN ALKALI FOSFATASE. Kenaikan kadar alkali
fosfatase serum (2-10 kali normal) biasanya menunjukkan pe-
nyakit hati atau tulang. Namun, kenaikan (2-4 kah normal)
juga terjadi pada keluarga yang normal karena perubahan ge-
netik, diwariskan sebagai ciri autosom dominan.
 s06 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabotik
Delek Protein pada Jaringan Lain
SINDROM RAMBUT KERITING MENKES. Lihat Bab 552.5.
DEFISIENSI KOFAKTOR MOLIBDENUM. Defisiensi sulfir ok-
sidase (lihat Bab 7 1 .4) dan xantinuria disertai dengan kelainan
okuler (dislokasi lensa, bintik Brushfield, dan nistagmus) te-
muan neurologis (kejang tonik-klonik), dan retardasi mental.
Defeknya adalah ketidakmampuan membentuk kofaktor yang
rnengandung molibdenum yang keberadaannya diperlukan un-
tuk aktivitas suifit oksidase, xantin dehidrogenase, dan aldehid
oksidase. Pengobatan. terdiri dari pembaiasan asam amino
vrrng mengandung sulfur dan pemberian alopurinol.
MIOGLOBIN. Mioglobin, suaru protein heme yang diremu-
kan dalam otot, bertanggung jawab pada pengangkutan oksi-
gen intraseluler. Dua varian mioglobin telah dikenali, dan
perubahan dalam rangkaian asam amino menghasilkan mio-
globinopati yang dnalog dengan perubahan-perubahan yang
menyebabkan hemoglobinopati. Penderita adalah heterozigot
untuk molekul normal dan untuk molekul yang menyimpang.
Penyakit neuromuskuler belum ditemukan pada keluarga ini.
Mioglobinuria dominan autosom telah dilaporkan pada tiga
generasi berturut-turut. Mioglobinuria dipercepat oleh latihan
fisik yang lama, demam penyakit virus dan penggunaan alko-
hol. Ada kelemahan ringan, kenaikan kreatin kinase, dan pem-
besaran otot betis. Gagal ginjal akut dan kematian terjadi pada
satu penderita demikian.
Mioglobinuria dapat juga rerjadi pada sejumlah gangguan
rnetabolisme otot seperti aktivitas fosforilase yang kurang
(Bab 73), aktvitas fosfofruktokinase yang kurang (Bab 73), ak-
tivitas laktat dehidrogenase yang kurang (Bab 73.4), dan ak-
tivitas karnitin palmitil transferase yang tidak ada (Bab 73.4).
lKTlOSlS TERKAIT-X. Lihat Bab 608 unruk pembahasan de-
fisicnsi sulfatase.
XERODERMA PIcMENTOSUM. Lihat Bab 606.
DEFISIENSI LENGAN DYNEIN. Tidak adanya ATpase spesi-
fik ini dibahas pada Bab 364.
PROTEIN RESEPTOR. Kebanyakan jika ridak semua komu-
nikasi antara sel dalam organ yang sama atau sistem.organ di-
perantarai oleh protein spesifik yang ditemukan pada permu-
kaan sel yang sedang mendapat pesan (message). Semakin
bertambahnya jumlah kelainan bawaan yang melibatkan prote-
in reseptor telah diuraikanr Reseptor untuk LDL merupakan
satu contoh (lihat Bab 72.4). Contoh lain adalah tidak adanya
reseptor fungsional untuk hormon vitamin D3, yang menye-
babkan rakhitis tipe II rergantung vitamin D (lihat Bab 649).
Satu bentuk diabetes mellitus yang disebabkan oleh defek pada
reseptor spesifik untuk insulin (lihat Bagian XXV, Seksi 6).
DEFISIENSI ENZIM PANKREAS. Sejumlah penderita telah
diuraikan, yang padanya malabsorbsi muncul akibat dari defek
spesifik yang melibatkan enzim pankreas atau proenzim (lihat
Bab 296). Mereka tidak mengalami kelainan paru atau elektro-
lit kistik fibrosis.
Sindrom dengan ketidakmampuan untuk menghasilkan
tripsin, lipase, dan amilase bersama dengan bukti hematologis
disfungsi sumsum tulang telah diuraikan (lihat Bab 296).
Defisiensi lipase. Tidak adanya lipase pankreas aktif kon-
genital menyebabkan malabsorpsi lipid dan tinja berlemak
(dan kadang-kadang bau tidak enak). Defisiensi ini rampak cli-
wariskan dalam pola autosom resesif. pengobatan dengan pan_
kreatin efektif.
Delisiensi Tripsinogen. Malnutrisi berat, kegagalan perrum_
buhan, dan edema hipoproteinemia yang menyerupai kwa_
shiorkor disertai dengan kekurangan kemampuan mensintesis
tripsinogen pankreas. Sebagai akibatnya, aktivitas kimotripsin
dan karboksipeptidase adalah juga rendah karena enzim ini
perlu dibentuk dari proenzim yang sesuai oleh aktivitas tripsin.
Pengobatan dengan diet hidrolisat protein dan enzim pankr.eas
eksogen dianjurkan. Gena tripsin-I manusia telah ditetapkan
pada kromos orri 1 q22-7 qter.
Defisiensi Amilase. Defisiensi aktivitas amilase pankreatik
yang kurang tegas telah digambarkan pada sekurang_ku_
rangnya dua anak dengan malabsorbsi yang tidak menderita
kistik fibrosis. Salah satu dari anak ini menderita penurunan
aktivitas tripsin.
DEFISIENSI ENTEROKINASE USUS. Enrerokinase, suaru en_
zim yang disekresikan oleh usus halus, memulai reaksi untuk
konversi proenzim pankreas menj adi bentuk "aktifnya. Temuan
klinis pada maupun pengobatan yang dianjurkan pada anak
karena aktivitas enterokinase yang defisien ualuh identik de_
ngan temuan klinis yang diuraikan diatas pada defisiensi trip_
sinogen. Banyak jika tidak semua kasus yang pada mulanya
diuraikan sebagai defisiensi tripsinogen mungkin merupakan
contoh defisiensi enterokinase, dengan kekurangan aktivitas
tripsin akibat ketidakmampuan membentuk tripsin dari trip_
sinogen. Hampir semua bayi yang datang pada saat lahir de_
ngan gagal tumbuh dan diare. Hiponatremia dan edema ada
pada 50Vo penderita.
METABOLISME KOLAGEN. Kolagen menunjuk pada kelom-
pok protein-protein fibrosa yang menyatukan tubuh dan
menyusun sekitar seperempat protein totalnya. Kolagen meru_
pakan struktur utama protein kulit, tendon, kartilago, dan tu_
lang. Kolagen mengandung sejumlah besar glisin, hidrok_
silisin, dan hidroksiprolin. Walaupun struktur primernya ber_
bagai kolagen ada dibawah kendali genetik, pembentukan ko_
lagen dari prokolagen dan pasca-perwujudan hidroksilasi lisin
dan prolin, juga tambahan berbagai rantai samping karbohi_
drat, dikendalikan oleh sejumlah enzim spesifik. Sejumlah
gangguan yang semzrkin bertambah melibatkan metabolisme
kolagen pada satu stadium atau yang lain; diantara stadium_
stadium ini ada banyak varian baik osteogenesis inferfekta (li_
hat Bab 643) maupun sindrom Ehlers-Danlos (lihat Bab 609),
dan sindrom Marfan (lihat Bab 649).
DEFISIENSI MIOADENILAT DEAMTNASE. Sekitar 2Vo dari se-
mua ras Kaukasia dan Afrika-Amerika adalah homozigot un_
tuk mutasi (nonsense) pada ekson 2 gena mioadenilat dea_
minase (AMPDI-AMP deaminase). Walaupun lebih dari 100
penderita dengan defisiensi AMp-l telah dilaporkan mempu_
nyai gejala-gejala miopati, kebanyakan penderira defisien
AMPI tidak bergejala. Gejala-gejala kram orot, mudah lelah
dan nyeri otot mungkin mula-mula terjadi pada setiap saat se_
jakmasa bayi sampai masa dewasa. Enzim normalnya mengu_
bah AMP menjadi IMP (inosin-monofosfat) dengan p"*b"_
basan amonia. IMP yang terbentuk kemudian secara normal
didaur ulang kembali ke AMp. Bila tidak ada aktivitas AMp
deaminase daur ini putus, dan nukleotida hilang dari sel otot,
menyebabkan aktivitas terganggu. Tidak ada amonia darah
yang dihasilkan pada latihan lengan bawah iskemik, membe_
 75 a Defek pada Metabolisme Purin dan Pirimidin
dakan penderita ini dari penderita dengan penyakit McArdle
(lihat Bab 73) ata:u defisien fosfogliserat mutase otot atau asam
laktat dehidrogenase otot (lihat Bab 73) tidak dapat menghasil-
kan asam laktat pada latihan lengan bawah iskemik. Defisiensi
mioadenilat deaminase mungkin merupakan miopati metabolik
yang paling lazim, tetapi peran pastinya belum ditentukan.
MIOPATI MITOKONDRIA. Lihat juga Bab 562.4. Banyak
penderita dengan kelemahan otot dan asidosis laktat yang dise-
babkan oleh latihan fisik ringan tidak mengalami salah satu
gangguan yang diuraikan pada Bab 73 atau yang diuraikan di
atas ini. Land dkk telah mempersiapkan resume yang amat
berguna dari defek yang ada dalam miopati mitokondria: (1)
defek pada substrat penggunaan, seperti pada defisiensi kar-
nitin, defisiensi karnitin palmitil transferase, dan defek pada
berbagai komponen kompleks piruvat dehidrogenase; (2) de-
fek dalam penggabung respirasi mitokondria sampai fosfori-
lase, seperti pada penyakit Luft dan defisiensi mitokondria
ATPase; dan (3) defisiensi komponen-komponen rantai perna-
pasan mitokondria, seperti besi nonheme, protein, sitokrom
oksidase, defisiensi sitoklom b, dan NaDH-CoQ reduktase.
Kisaran manifestasi klinis, bahkan dalam varian biokimia ter-
tentu adalah lebar. Beberapa penderita hidup selama bertahun-
tahun tanpa tanda-tanda atau gejala-gejala apapun, yang lain
menjadi sakit pada usia muda, dan yang lain lagi telah digam-
barkan dengan bentuk yang dengan cepat mematikan pada
masa neonatus. Penderita dengan miopati mitokondria dapat
menderita defisiensi parsial atau total terbatas pada otot atau
defisiensi dengan penyebaran jaringan yang luas.
Sekarang diketahui bahwa obat zidovudin (AZ'I), yang se-
cara luas digunakan untuk mengobati sindrom imunodefisiensi
didapat (AIDS), menginduksi miopati mitokondria tanpa
DNA. Tanda-tanda konstitusional yang diamati pada penderita
iri memberi kesan bahwa obat dapat juga mengenai fungsi se-
luler pada jaringan lain.
AKATALASIA. Katalase terdapat pada kebanyakan jaringan,
termasuk eritrosit. Orang-orang dengan penurunan aktivitas
katalase pada semua jaringan, sampai kurang dari l%o normal,
dapat dideteksi melalui peragaan darah yang ditempatkan
berkontak dengan hidrogen peroksidase berubah menjadi cok-
lat dan tidak menimbulkan gelembung-gelembung oksigen
yang biasanya ada. Gangguan ini adalah heterogen; beberapa
keadaan tampak berupa mutasi gena pengendali. Pada semua
keadaan, cara pewarisannya adalah autosom resesif; hetero-
zigot dapat dideteksi dengan pemeriksaan katalase kuantitatif.
Dari dua tipe utama, varian Jepang menderita gangren mulut
(penyakit Takahara), sedang varian Swiss tidak bergejala.
Strain tikus genetik dengan akatalasia diketahui; katalase yang
dikapsul dalam membran semipermeabel telah digunakan se-
cara berhasil dalam pengobatannya.
PENYIMPANAN GLUTAMIL RIBOSA-5-FOSFAT. Anak laki-
lal'i yang retardasi mental dan fisik dengan kejang-kejang dan
kemunduran neurologis progresif yang meninggal karena ga-
gal ginjal pada umur 8 tahun telah menyimpan glutamil ribosa-
5-fosfat dalam lisosom otot dan ginjal. Senyawa ini normalnya
adalah bagian ikatan antara histon dan poli(ADP-ribosa) dan
diduga berakumulasi karena defisiensi enzim ADP-ribosa pro-
tein hidrolase terkait-X.
ASPARTILGLIKOSAMINURIA, Senyawa 2-aseramido-1 (P-1-
aspartamido)-1,2-dideoksiglukosa (AADG) merupakan suatu
507
heksose yang disubstitusi yang membentuk salah satu dari
titik-titik ikatan antara bagian karbohidrat dan kelompok asam
amino dari beberapa glikoprotein. Sejumlah besar AADG urin
fiuga senyawa lain yang mengandung AADG) telah ditemu-
kan pada beberapa penderita dengan retardasi mental, kejang-
kejang petit mal, atau psikosis manik-depresif. Penderita lain
mempunyai limfosit yang telah bervakuola, tanda-tanda wajah
dan tulang serupa dengan tanda-tanda mukopolisakaridosis,
hepatomegali, dan kekeruhan lensa. Defek ini adalah pada ti-
dak adanya enzim, glikoasparinase, yang menghidrolisis
AADG menjadi glukosamin dan asam aspartat. Enzim lisosom
defisien dalam hati, otak dan limpa. Gena struktural untuk as-
partil glukosaminidase telah ditetapkan pada komosom 4q21-
4qter. Gena telah ditandai secaia luas dan mutasi spesifik telah
diperagakan. pada penderi ta
DEFISIENSI ASAM FOSFATASE. Dua kelompok penderira
telah dilaporkan dengan penurunan atau tidak ada aktivitas
asam lisosom fosfatase. Penderita dengan aktivitas sebagian
enzim pemecah-fosfolipid ini mempunyai gambaran klinis
yang ditandai dengan muntah intermiten, hipotonia, lesu, opis-
totonus, perdarahan terminal, dan kematian pada umur 1 tahun
pertama. Penderita dengan defisiensi total menunjukkan
gejala-gejala yang sama dan meninggal pada masa bayi. Bebe-
rapa pengamat meragukan adanya gangguan ini. Enzim yang
terlibat berbeda dari asam fosfatase normal yang terdapat da-
lam semen atau dihasilkan oleh karsinoma prostat,
KOLINESTERASE YANG SEBENARNYA. Kolin esterase
yang sebenarnya, suatu enzim yang sangat penting untuk fung
si saraf dan otot, juga ditemukan dalam eritrosit, yang fungsi-
nya belum diketahui. Tidak ada manifestasi klinis yang terkait
dengan pendrunan aktivitas kolinesterase eritrosit.
Dalakas MC, Leon-Monzon ME, Bernaidini I, et al: Zidovudine-induced mi-
tochondrial myopathy is associated with carnitine deficiency and lipid stor-
age. Ann Neurol 35:482, 1994.
Frater-Shroder M: Genetic pattems of transcobalamin II and the relationships
with congenital defects. Mol.Cell Biochem 56:5, 1983.
Land JM, Morgan-Hughes JA, Clark JB: Mitochondrial myopathy: Biochemi-
ial studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome B reductase activ-
ity. J Neurol Sci 50:13, 1981.
McKusick VA: Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of Autosomal Domi-
nant, Autosomal Recessive and X-Linked Phenotypes, 9th ed. Baltimore,
MD. Johns Hopkins. 1990.
Monanen I, Fisher KJ, Kaartinen V, et al: Aspartylglycosaminuria: protein
chemistry and molecular biology of the most common lysosomal storage
disorder ofglycoprotein degradation. FASEB J 7:124'7 1993.
Morisaki H, Morisaki T, Newby LK, et al: Altemative splicing: A mechanisn
for phenotypic rescue of a common inherited defect. J Clin Invest 9l:22j5,
1993.
Munay JC, Demopulos CM, Lawn RM, et al: Molecular genetics of human
serum albumin: restriction enzyme fragment length polymorphisms and an-
albuminemia. Proc Natl Acad Sci USA 80:5951, 1983.
Park H, Vettese MB, Fensom AH, et al: Characterization of three alleles caus-
ing aspartylglycosaminuria; two from a British family and one from an
American patient. Biochem J 290:735,1993.
Pike JW, Dokoh S, Haussler MR, et al: Vitamin D3-resistant fibroblasts have
immunoassayable 1,2S-dihydroxyvitamin D3-receptors. Science 224: g79,
1 984.
Prockop DJ, Kivirikko Kl: Heritable diseases of collagen. N Engl J Med
3ll:3'76, 1984.
Prody CA, Zevin-Sonkin D, Cnatt A, et al: lsolation and characterization of
full length cDNA clones coding for cholinesterase from fetal human tis-
sues. Proc Natl Acad Sci USA 84:3555 1987.
508 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabotik

Rhead WJ. Amendt BA, Fritchman KS, et al: Dicarboxylic aciduria: Deficient
[-l4C] octanoate oxidation and medium-chain acyl-CoA dehydrogenase in
Ilbroblasts. Science 221 :73. 1983.
Roesel RA, Bowyer F, Blankenship PR, et al: Combined xanthine and sulfite
oxidase def'ect due to a deficiency of molybdenum cofactor. J Inher Metab
IJis q:.14 1, I 996.
Trijbels JM, Scholte HR, Ruitenbeck W. et al: Problerns with the biochemical
diagriusis in mitochondrial (encephalo-)rnyopathies. Eur J Pediat 152 l'18.
l0g r
t Ben 76
JALUR BIOSINTESIS HEME
Langkah-langkah yang dilibatkan pada jalur biosintesis
heme digambarkan pada Gambar 16-2. Pada sel binatang,
langkah pertama dan tiga langkah rerakhir terjadi dalam mito-
kondria; langkah antara terjadi dalam sitosol. Dua organ besar
yang aktif dalam sintesis heme adalah hati dan eritroid sum-
sum tulang, dan defek enzim yang diwariskan dalam protopor-
firia terutama diekspresikan pada jaringan ini. Dalam sel
eritroid, hemoglobin dibuat dalam eritroblas atau retikulosit.
yang masih mengandung mitokondria, sementara eritr-osit tr-
dak mempunyai kemampuan untuk membentuk heme.

Porfiria Pembentukan Asam 6-Aminolevulinat (AAL)

8-Aminolevulinat sintase (ALAS), enzim biosinresis heme

Shigeru Sassa
Porfiria merupakan gangguan yang diwariskan dan didapat
yang sebagian atau hampir seluruh defisien. Sebagai akibat-
nya, timbul kenaikan secara abnormal kadar porfirin dan/atau
pendahulunya, berakumulasi dalam jaringan, dan diekskr.esi-
kan daiam urin dan tinja. Heme tersusun dari besi ferosa dan
plotoporfirin IX (Gb 76-l) dan adalah merupakan molekul
esensial untuk hidup sebagai gugus hemeprotein prostetik, se-
perti hemo-slobin. mioglobin, mitokondria dan sitokrom mik-
rosonr, katalase. peroksidase, dan triptofan pirolase. Penderita
dengan polliria menderita fotosensitivitas kulit karena akumu-
lasi porfirin dalarn kulit, atau gangguan neurologis karena aku-
nrulasi pcndahulunya. atau keduanya.
CH,
ll'
CH
\ tr,
- CH=CH,
\.-N
pertama, mengkatalisis kondensasi glisin dan suksinil KoA
(Gb. 76-2, Langkah 1). Enzim dilokalisasi dalam membr.an
mitokondria sebelah dalam dan memerlukan piridoksal 5'-fos-
fat sebagai kofaktor. Aktivitas ALAS dan kecepatan memba-
tasi pembentukan heme amat rendah. ALAS hati (atau nonspe-
sifik) dan eritroid adalah isoenzim yang dikode oleh dua gena
nukleus yang berbeda, yaitu, ALAS-N dan ALAS-E. Lokus
gena untuk ALAS-N manusia adalah pada kromosom 3p2l
dan yang untuk ALAS-E adalah pada Xpll.2l. Deflsiensi
ALAS-E yang diwariskan disertai dengan anemia sideroblas-
tik terkait-X.
Pembentukan Porfobilinogen (PBG) dari AAL
Dua molekul AAL diubah oleh enzim sitosolik, 5-aminol-
evulinat dehidratase (ALAD), menjadi monopirol, pBG, de-
ngan pembuangan dua molekul air (Gb. 76-2, Langkah 2).
Defisiensi porfiria ALAD (DPA) adalah karena tidak adanya
aktivitas enzim yang hampir sempurna (Gb. 76-3). Gena
ALAD manusia dilokalisasi pada kromosom 9q34. Enzim me-
merlukan gugus sulfihidril utuh dan atom seng per subunit un-
tuk aktivitas penuh. Timah menghambat ALAD dengan me-
mindahkan seng dari enzim, metal esensial untuk aktivitas en-
zim, dan mengakibatkan gangguan neurologis yang beberapa
darinya menyerupai gangguan neurologis DpA. penghambat

// tr" enzrm yang pahng kuat adalah suksinilaseton, analo-u struktur

AAL, yang ditemukan dalam urin dan darah penderita dengarr
tirosinemia heriditer yang sering menimbulkan keadan serupa
DPA.

- CH, Pembentukan Hidroksimetilbilan (HMB) dari pBG

P orfobilino g en deaminase (PBGD) mengkatalisis konden-

I I sasi empat molekul PBG untuk menghasilkan tetrapirol linier,
CH, CH, HMB. Bila berikutnya tidak ada enzim, uroporfirinogen III
I
kosintase (Uro'Kos), bilan secara spontan didaur (cl,clizee ke
CHt cH, dalam tetrapirol pertama, Uro'I. Bila ada enzim KoS, Uro,III
l' dibentuk, yang mempunyai pirol cincin-D inversi (Gb. 76-2,
coo H coo H Langkah 3). Lokus gena untuk PBGD manusia ada pada kro-
mosom 11q23-+llqter. Gena PBGD manusia terbelah men_
jadi 15 ekson, menyebar pada 10 kb DNA. Ada dua isozim
Gambar 76-1. Struktur heme PBGD, yaitu eritroid spesifik dan nonspesifik. Dua isoform
 75 I Portiria 509

Mitokondria Sitosol
8 Suksinil KoA

coo H
I CoA 4x2HrO
I
-^^.. ::o" 4 NH,
CHt cooH cHr
I
cooH cx, cn, I

.,# (,
CH,
I C",
CO -CoA H.
9H'
c'o
t CHt
cooH I
I
NHt NHr
'c H.
NHt

8 Glisin
8 ALA
j .PBG ,,"-/
HOCHI. BLN

non-enztmattk @ H,O

,/

-Gn6,oio'^ffi, f
M.t,hd^[
Kopro'gen I Uro'gen I

"m, --a-^bLd^
oT, ^AfiQ'
-brS. P

Kopro'gen lll Uro'gen lll

Gambar 76-2. Jalur biosintetik heme. A, -CHz-COOH; P, -CHz-CHz-COOH; M, -CH:; V, -CH=CHz; ., atom karbon berasal dari o,-karbon glisin; ', tempat atorn
c.-karbon dari glisin dalam cincin pirol yang mengalami pembalikan; [ ], dugaan antara. (Dimodifikasi dari Hayashi N: The Synthesis ofheme and its regulation.
Protein, Nucleic Acid Enzym (Tokyo) 32791, 198'7.)

PBGD dihasilkan oleh mRNA terpisah yang direkam dari gena
tunggal dengan rekaman berselang seling dan menyambung
mRNAnya. Defisiensi PBGD sebagian (atau heterozigot) di-
,sertai dengan profiria intermiten akut (PIA) (Gb. 76-3).
mozigot Uro'KoS terkait dengan porfiria eritropoetik kongeni-
tal (PEK) (Gb, 76-3).
Pembentukan Koproporfirinogen (Kopro') dari Uro'

Pembentukan Uroporfirinogen lll dari HMB
Uro'KoS mengkatalisis pembentukan Uro'III dari HMB. Ini
melibatkan penyusunan ulang intramolekuler yang hanya me-
ngenai cincin D Uro (Gb. '76-2, Langkah 4). Defisiensi ho-
Enzim sitosolik, uroporfirinogen dekarboksllase (Uro'D)
rnengkatalisis pembuangan rangkaian empat gugus karboksilat
rantai samping karboksimetil pada Uro'untuk menghasilkan
Kopro' (Gb.'16-2, Langkah 5). Gena untuk Uro'D telah diloka-
lisasikan pada kromosom lpter-+p21. Porfiria kutanea talda
 510 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik

$itt:sol Mitsk***ria

ALA
ALA
srnfase Suksinil KoA

$S,4 {r r . .f - I
ALA dehidratase

i
PBG

PJS {r r - -l- PBG deamlnase

t
HMB Heme

I
pe'K * r Uro'gen lll ,"["tio*-lr
I
r r r|> pss'
+Fe
I
Uro'gen I Uro,gen lll Protoporfirin lX

I
Gambar 76-3. Defek enzim pada I
porfiria. Defek enzim pada masing-
masing porfiria ditunjukkan oleh
garis terputus-putus. Pada penderita
yang substrat untuk langkah en-
$$< .- L
I
I
uro,sen
dekarboksilase rf> sfr
zimnya kurang sempurna berakumu-
lasi dalam jaringan dan pada yang +
berl"bihan diekskresi ke dalant unn
dar/atau tinja. Pendahulu porfirin, I Kopro'gen lll
nrisalnya. AAL dan PBG. dapat juga
naik pada penderita dengan profiria
hati akut sebagai akibat dari depresi
aktivitas ALAS-N.
rf> s*ps

(PKT) adalah karena defisiensi sebagian (atau heterozigot)
Uro'D, sedang porfiria hepatoeritropoetik (pHE) adalah karena
defisiensi enzim homozigot (Gb. 76-3).
Pembentukan Protoporfirinogen (Proto') dari Kopro'
pembuangan enam atom hidrogen dari nukleus porfirinogen
(Gb. 76-2, Langkah 7). Aneka ragam porfiria (Ap) adalah ka_
rena defisiensi Proto'Oks parsial (arau heterozigot) (Gb. 76-3).
Ini merupakan satu-satuny a enzim pada jalur biosintetik heme
yang karenanya belum dilaporkan pembuatan klona cDNA.

Kop rop o rfirino g e n oks idase (Kopro'Oks) merupakan en-

zim mitokondria yang mengkatalisis pembuangan gugus kar-
bo!-sil dan dua hidrogen dari gugus propionat cincin pirol A
dan B Kopro' untuk membentuk gugus vinil pada posisi ini
(Gb. 16-2, Langkah 6). Gena untuk Kopro,Oks manusia terle-
tak pada kromosom 9. Koproporfiria (KpH) heriditer adalah
karena defisiensi Kopro'Oks sebagian (atau heterozigot) (Gb.
16-3 \.
Pembentukan Protoporfirin dari protoporfirinogen (proto,)
Oksrdasi Proto' menjadi protoporfirin diperantarai oleh
protoporfirinogen oksidase (Proto'Oks), yang mengkatalisis
Pembentukan Heme dari Protoporlirin
Langkah akhir biosintesis heme adalah insersi besi ke da-
lam protoporfirin (Gb. 76-2,Langkah g). Reaksi ini dikatalisis
oleh enzim ferrokeLatase (FeK). Tidak seperti langkah_
tangkah tdn pada jatur biosintesis heme, enzun ini mengguna_
kan protoporfirin IX sebagai substrat, bukannya bentuk reduk_
sinya. Namun, secara spesifik enzim memerlukan besi ferro,
bukan ferri. Gena untuk FeK manusia telah ditetapkan pada
kromosom 18q21-3. Protoporfiria eritropoetik (ppE) adalah
karena defisiensi FeK parsial (arau heterozigot) (Gb. 76_3).
 76 a
PENGATURAN SINTESIS HEME
Biosintesis heme dalam hati sebagian besar dikendalikan
oleh kecepatan pembentukan ALAS, yaitu ALAS-N. Aktivitas
enzim pada sel hati normal adalah amat rendah, sedang ka-
darnya naik secara dramatis ketika hati perlu membuat lebih
banyak heme dalam respons terhadap berbagai pengobatan
kimia. Sintesis enzim juga diatur dalam cara umpan balik oleh
heme, yaitu, produk akhir jalur biosintetis. Pada kadar heme
yang lebih tinggi daripada kadar heme yang menekan sintesis
ALAS-N, heme menginduksi heme oksigenase mikosom,
mengakibatkan penguatan katabolisme dirinya. Dengan demi-
kian, kadar heme dipertahankan oleh keseimbangan antara sin-
tesis ALAS-N dan heme oksiganse, keduanya berada dibawah
pengaturan heme. Sebaliknya, sintesis ALAS-E dalam sel eri-
troid adalah refrakter terhadap pengobatan heme atau sering
dirangsang oleh pengobatan tersebut.
KONSEKUENSI PATOFISIOLOGI PORFIRIN
DAN PENDAHULUNYA
Fotosensitivitas
Porfirin bebas terjadi hanya dalam jumlah kecil pada ja-
ringan normal, tetapi kadarnya dapat menjadi sangat naik pada
porfiria. Pada iluminasi dengan panjang gelombang =400 nm
(pita Soret) dan bila ada oksigen, porfirin menyebabkan cedera
fotodinamik pada jaringan, sel, elemen-elemen, subseluler,
dan biomolekul melalui pembentukan oksigen singlet.
Gangguan Neurologis
Porfiria hepatik akut, yaitu DPA, PIA, KPH, dan AP ditan-
dai oleh gangguan neurologis. Gejala-gejala yang paling se-
ring adalah nyeri perut, gangguan pada gerakan usus (misal,
diare dan konstipasi), disestesia, paralisis otot dan kegagalan
pernapasan, yang sering dapat mematikan. Sifat gangguan
neurologis yang tepat pada porfiria tetap tidak jelas, walaupun
kenyataan bahwa berbagai teori telah diusulkan, termasuk ke-
terlibatan pendahulu porfirin berlebihan, sintesis heme yang de-
fisien. atau kenaikan triptolan dalarn sistem saraf sentral yang
disebabkan oleh penurunan aktivitas triptofan pirolase hati.
KLASIFIKASI PORFIRIA
Dalam bab ini, setiap porfiria akan diuraikan menurut urut-
an enzim dalam rangkaian biosintesis heme (Gb. 76-3). Ada
dcrapan enzim yang dilibatkan dalam sintesis heme dan, de-
ngan pengecualian enzim pertama, yaitu, ALAS, defek enzi-
matis pada setiap langkah sintesis heme disertai dengan bentuk
porfiria masing-masing (Gb. 16-3 dan Tabel 76-1). Porfiria
diklasifikasikan sebagai hepatik atau eritropoitik, tergantung
pada tempat ekspresi utama defek enzim spesifik (Tabel 76-l).
Mereka dapat juga diklasifikasikan sebagai porfiria hepatik
atau kulit akut. Porfiria hepatik akut ditandai secara klinis oleh
gangguan neurologis dan secara biokimia oleh overploduksi
pendahulu porfirin, sedang porfiria kulit ditandai secara klinis
oleh fotosensitivitas kulit dan secara biokimia oleh produksi
Portiria 511
porfirin berlebihan. Gejala-gejala utama dan temuan-temuan
laboratorium setiap porfiria diringkaskan pada T abel 1 6-2.
Defisiensi Porfiria ALAD (DPA)
DPA adalah gangguan autosom resesif akibat dari defisi-
ensi ALAD homozigot (Gb. 76-3 dan Tabel 76-1). Ini merupa-
kan bentuk porfiria yang paling jarang; hanya empat kasu"
yang telah dilaporkan sekarang. Gejalanya serupa dengan ge-
jala yang ditemukan pada PIA.
MANIFESTASI KLlNlS. Penderita dengan DPA bergejata
muntah, nyeri pada lengan dan kaki, dan neuropati, penjelekan
pascastres, penggunaan alkohol, atau penurunan masukan ma-
kanan. Kadang-kadang bayi dengan DPA dilaporkan mempu-
nyai perjalanan klinis sejak lahir dan seterusnya yang meliputi
hipotonia otot menyeluruh dan insufisiensi pernapasan.
TEMUAN LABORATORIUM. Ekskresi AAL urin sangar naik,
sedang ekskresi PBG urin ada dalam kisaran normal. Porfirin
urin dan erithrositjuga sangat naik (100 kali); tidak ada penje-
lasan yang memuaskan yang telah diajukan mengenai penga-
matan ini. Ekskresi porfirin tinja adalah normal atau sedikit
naik. Penderita dengan DPA menampakkan penurunan aktivi-
tas ALAD yang mencolok dalam eritrosit, juga dalam sel non
eritroid (<2Vo normal) dan orang tuanya menunjukkan penu-
runan aktivitas enzim sekitar 504lo.
GENETIK. Penderita penyakit dengan awitan-dewasa dite-
mukan mengalami mutasi titik pemisah, satu rerjadi pada
setiap alele ALAD. Satu adalah transisi basa, G82u+A, meng-
akibatkan perubahan asam amino,^Ala27a-+Thr, sedang yang
lain merupakan transisi basa, C7l8-+T, yang mengakibatkan
perubahan asam amino. Arg2a0-+Trp frrlu,u"ri yang pertama
disertai secara mencolok berkurangnya aktivitas enzim, se-
dang yang kedua disertai ketidakstabilan enzim. Temuan ini
memperagakan bahwa proband merupakan senyawa hetero-
zigot untuk dua mutasi titik pemisah dan menyebabkan tidak
adanya aktivitas enzim hampir total pada sel proband, dan'ak-
tivitas setengah normal pada sel dari anggota keluarganya.
Senyawa heterozigositas lain dengan mutasi titik yang berbeda
dari proband yang disebutkan di atas juga diperagakan oleh
anak dengan DPA. Empat mutasi titik yang berbeda pada dua
silsilah keluarga (pedigree) memberi kesan heterogenitas yang
mencolok pada mutasi pada gangguan ini.
DIAGNOSIS. Diagnosis definitif tergantung pada peragaan
gangguan aktivitas ALAD dan defisiensi protein enzim dalam
eritrosit. Bukti yang mendukung meliputi kenaikan masif
AAL dalam urin, kenaikan yang besar porfirin dalam urin dan
eritrosit dan mungkin kenaikan sedang porfirin tinja. Gejala-
gejala klinis DPA terjadi hanya pada penderita homozigor, se-
dang subjek heterozigot, yaitu, orang tua dan saudara-saudara
kandung proband tertentu, tetap tidak terkena secara klinis.
PENGOBATAN. Kesamaan dalam gejala anrara DPA dan
PIA memberi kesan bahwa manajemen DPA yang bijaksana
akan mungkin diarahkan sepanjang garis yang sama seperti
manajemen PIA.
Porfiria lntermiten Akut (PlA)
PIA, yang dapat juga disebut porfiria Swedia, pirolopor-
firia, atau porfiria akut intermiten, merupakan gangguan auto-
512 BAGIANX ) Penyakit-Penyakit Metabolik

'tABEL 76-1. Porliria dan Defek Enzrrnnyr

DCfisiensi gp1g.:.,t,
iTeffpat
Enzim... P.or'firia Ekt$pre-$i Utama nornindtfith Ksternngan

,ALAD ,:DPA..::r. ::l }{a€ir Resegif..

PBGD , P,[4
Tipe
"'"L- ,, :

i
trIati:'l riornifian
.
.CR,I'M.(,),,...,,.,,,,,
:, iri,.. rr:r,'Tjpe.:fJ : ::'j,i': tll PBGD eritrosit norrnal
.r,',t Itrtr,.=, cntM,(i)"'t,,
UroKoS ,,' ,F'EKttt ,t"'
;.'F'K[
,$um"s,,urn tulang Re'Sa$if
UrolD .,''t,]'1 Hati .:::l '. l
.'. TjPe I:'-r... .Doininan DidaPat ':,::'
"::
,
ir

..,, .:Tip,e t1-., :

l', lPe "II'I'::,,
t,r qHF t-:", i
rDoulnan
I f-iaii dan' sumsum tulang iRes$.*lf
KoprorOki . : f(tr.,,.,5.1, riri,:r:: . Hffi ,,,' .
,Dbminan
Proto:Oks
j':
,rrii
AP':::- ,;ti.:].., I ti+ti , ,,,, ,'
;Dominarr
P,6l('1. r:1 ..rr: FrP.ErL ,'''t". Sgmlurn,itulaflB .., Dbminhfi

!)ari Sussu S, Kuppa.s A; Porfiria. In: Nathan DG, Oski FA (eds) Hernatology in Inlancy and Cltilhood,4th ed. Phikdelphia WB Suunders, 1993, pp 151-47i

som d-minan akibat dari defisiensi PBGD parsial (Gb. 76-3 bagian besar penderita (>85Vo). Ini cocok dengan keadaan het,
dan Tabel 76-l). Aktivitas enzim yang kurang (=50Vo normal) erozigot individu yang terkena. Namun, subkelompok pende-
ditemukan pada semua jaringan, termasuk eritrosit, pada se- rita (<15%) menunjukkan aktivitas enzim yang defisien hanya

TABEL 76-2.Tanda Klinis dan Laboratorium Porflna

DPA Neuio@is 1@erti.rohdaP,1!4) ::'., ZilPP A'AL :',.,:

PIA Neurotogis: mual, muntah, nyeri pe- Atli FEo'
rut. diare, konstipasi, ileus, fupo.,
tonia otot disuria, gagal perna-
pasan, neuropati sensoris. li;jang- 'i
li:
kejang
rii
PEK Foto sensitivitas: bulla, krusta, pem- lJra,I, Kopr l {Jio'I; I{opd Uro,.7*aibolcsil
bentukan parut, perubahan sklero-
derma. hiper- dan hipopig-
mentasi, hipertri kosis, eritro-
dermr, anemia hemolitik. sple-
nomegali
PKT Fotoserrsitivitas: kulit rapuh, bulla, Uro,?;karboksll Ui*"i 7':karbokSil;
krusta, pembentukan parut, peru- ,-.Isokob :.::':
$. alan sklbrodlrmoi d*i
per.. oan
...,,r1 hipopj$rnenla,si;ihife,4rikosis.,
KPA Fotosensitiivitas*epegi;pada:P,:P,K) Uro,7 karboksil Uro,7 karboksil Uro,7 karboksil.

KPH Neurologis,{sppdrti pada DFi ,rFI Kopro Kopro, AAL, PBG Kopro
tlan AP) dan fotosensitivitai (se-
perti pada AP)
,dP Neufolo$is ($terti P.adq,orA, PI$i AAL,'PBG
dan KPHt dan fotosensitil (seper-
tl pada S-,?FII
,...., ,.,.,] .'
PPE Fotosensitivitas; se1.$asi @akai, Fr,0t0 Proto
edem4'el-i1ernpi€atal, ikel'
berparut

porphvnu,r. ln. Nathun DG. O.ski FA (eds); Henntoktgt in InfarLct and Childhood, lth ed. PhiLadelphia, WB Saunders, 1991 pp 15l-471.
 76 I
pada sel noneritroid. Sebagian besar 1=9go7o) individu dengan
defisiensi enzim genetik ini tetap normal secara biokimia dan
klinis. Ekspresi klinis penyakit biasanya terkait dengan faktor
lingkungan atau didapat, misalnya, status nutrisi, obat-obat,
steroid, bahan kimia lain yang berasal endogen atau eksogen,
dan sebagainya. Patobiologi utama penyakit ini adalah dis-
fungsi neurologis yang dapat mengenai sistem saraf perifer,
autonom, atau sentral (Tabel 7 6-2).
EP|DEM|OLOGI. PIA mungkin merupakan yan'g paling la-
zim dari semua porfiria genetik. Insiden tertinggi terjadi di
Lapland, Scandinavia, dan Inggris, walaupun telah dilaporkan
pada banyak kelompok populasi. Frekuensi PIA diperkirakan
l-2 dalam 100.000 di Eropa dan 2,4 dalam 100.000 di Finlan-
dra. Frekuensi aktivitas PBGD-nya rendah, yang meliputi pen-
derita dengan PIA maupun penyandang gena laten, namun,
setinggi 1 dalam 500 pada populasi umum Finlandia. Ganggu-
an ini diekspresikan secara klinis sesudah pubertas, dan lebih
lazim pada wanita daripada laki-laki.
MANIFESTASI KLlNlS. Nyeri perut, yang dapat menyeluruh
atau terlokalisasi, merupakan gejala yang paling lazim dan ser-
ing merupakan tanda inisial serangan akut. Tanda-tanda gas-
troenterologi lain dapat meliputi mual, muntah, konstipasi,
atau diare, kembung perut, dan ileus. Retensi urin, inkontinen-
sia, dan disuria mungkin sering diamati. Pada kasus yang be-
rat, urin berwarna merah anggur karena kadar porfobilin yang
tinggi, suatu produk auto-oksidasi PBG. Takikardia dan hiper-
tensi, dan demam yang kurang sering, berkeringat, gelisah,
dan tremor, juga diamati. Pada sampai dengan 40Vo penderita,
hipertensi dapat menjadi bertahan antara terangan akut.
Neuropati merupakan tanda PIA yang lazim. Kelemahan
otot sering mulai sebelah proksimal pada kaki tetapi dapat me-
lioatkan lengan atau tungkai distal. Neuropati motorik dapat
juga melibatkan saraf kranial, atau menyebabkan paralisis bul-
bar, defisiensi pernapasan dan kematian. Neuropati sensoris ti-
dak sempurna dapat juga terjadi. Serangan akut PIA dapat
disertai dengan kejang-kejang, terutama pada penderita dengan
hiponatremia karena muntah, terapi cairan yang tidak tepat,
atau sindrom pelepasan hormon antidiuretik yang tidak tepat.
Perjalanan serangan akut PIA adalah sangat bervariasi, baik
pada individu maupun pada penderita, dengan serangan bera-
khir dari beberapa hari sampai beberapa bulan. Tidak'ada
manifestasi kulit yang terkait dengan defisiensi enzim ini.
Heterozigot tidak bergejala (=90Vo subjek dengan tercatat
defisiensi PBGD) mungkin tidak menampakkan kelainan da-
lam kadar pendahulu porfirin atau gejala-gejala klinis. Indi-
vidu dengan PIA laten atau yang diekspresikan secara klinis
sebelumnya dapat dipercepat menjadi serangan akut oleh
faktor-faktor lingkungan endogen atau eksogen. Sekurang-
kurangnya ada lima kelas faktor-faktor yang menxpercepat
yang berbeda-beda pada penyakit ini (l) InduserAIAS-N: Ke-
banyakan faktor yang nempercepat dapat dihubungkan de-
ngan kenaikan terkait pada aktivitas ALAS-N dalam hati.
Overproduksi AAL nantinya membuat kecepatan yang mem-
batasi sebagian aktivitas PBGD yang kurang. (2) Faktor-faktor
endokrin: Penyakit klinis lebih lazim pada wanita, terutama
pada saat menstruasi. (3) Masukan kalori'. Pengurangan ma-
sukan kalori sering menyebabkan eksaserbasi PIA. Tambahan
pada diet dapat mengurangi ekskresi PBG dan menekan gejala
klinis. (4) Obat-obat dan bahan kimia asing: Banyak bahan
Portiria 513
kimia, misalnya, barbiturat, steroid seks, dan bahan kimia
asing lain, yang memperjelek porfiria mempunyai potensi un-
tuk menginduksi sitokrom P450. Hasilnya memperbesar kebu-
tuhan untuk sintesis heme yang dapat mengarah pada induksi
ALAS-N hati. (5) S/ress: Stres diketahui mengatur gena heme
oksigenase dan mengarah pada eksaserbasi PIA. Demikian
juga, bentuk stres lain, termasuk penyakit lain yang sedang
berlangsung, infeksi alkohol berlebihan, dan pembedahan, se-
mua diketahui turut menyebabkan serangan akut gangguan ini
TEMUAN LABORATORIUM. Penderita dengan ekspresi PIA
secara klinis, juga beberapa individu dengan PIA laten, meng-
ekskresi berbagai kenaikan jumlah AAL dan PBG dalam urin
antara serangan. Pada sebagian besar kasus, mulainya serang-
an akut disertai dengan kenaikan yang nyata lebih lanjut dalarn
ekskresi pendahulu ini. Serangan akut dapat juga disertai de-
ngan kenaikan kadar AAL serum, PBG dan porfirin, yang se-
cara normal tidak dapat terdeteksi. Porfirin tinja biasanya
normal atau hanya sedikit naik. Uji Watson-Schwartz luas di-
gunakan sebagai uji skrining untuk PBG urin. Namun uji ini,
tidak spesifik atau kuantitatif, dan hasilnya perlu dikonfirmasi
dan dihitung dengan metode Mauzerall dan Granick. Produksi
hemoglobin dan bilirubin normal pada PIA.
GENETIK. Penderita dengan PIA dapat digolongkan ke da-
lam tiga subkelas (Tabel 76-1). Penderita dengan mttasi tipe I
ditandai oleh mutasi PBGD negatif-(CRlM) bahan imunologis
bereaksi-silang; mereka menunjukkan pengurangan aktivitas
enzim antara maupun kandungan protein antara (=50E0 darL
normal). Mutasi tipe II diamati pada <l5Vo dari semua PIA
dan ditandai dengan penurunan aktivitas PBGD dalam sel
noneritroid, tetapi dengan aktivitas PBGD eritroid normal.
Penderita dengan mutasi tipe III ditandai dengan mutasi
positif-CRlM, yaitu, penurunan aktivitas enzim dengan ada-
nya kelainan protein enzim secara struktural. Berbagai mutasi
gena PBGD manusia telah diuraikan pada penderita dengan
PIA dan diringkaskan pada Tabel 75-2. Mutasi yang ditemu-
kan pada PIA tipe I adalah substitusi biasa tunggal atau pelen-
yapan yang mengakibatkan perubahan pada satu asam amino
atau pada protein yang terpotong. Mutasi yang ditemukan
pada PIA tipe II adalah substitusi basa tunggal yang terjadi
pada batas ekson/intron dari ekson I, mengakibatkan defek
sambungan yang hanya mengenai bentuk PBGD nonspesifik,
tetapi bukan PBGD eritroid-spesifik, karena rekaman gena
pada sel eritroid mulai mengalir ke bawah tempat mutasi. Mu-
tasi yang menandai PIA tipe III diamati pada daerah yang
diduga sangat penting untuk aktivitas katalitik.
DIAGNOSIS. Diagnosis PIA tipe I dan III dapat dibuat de-
ngan memperagakan aktivitas PBGD dalam eritrosit pada se-
bagian besar penderita (285V0), sedang membedakan antara
status penyandang atau laten dan PIA yang diekspresikan se-
cara klinis memerlukan peragaan kenaikan ekskresi PBG dan
AAL urin. Kenaikan kadar AAL maupun PBG dapat juga dite-
mukan pada KPH dan AP; pengukuran porfirin urin dan tinja
biasanya akan membedakan keadaan ini dari PIA. Diagnosis
PIA tipe II memerlukan peragaan defisiensi PBGD pada sel
noneritroid atau hibridasi DNA dengan menggunakan oligo-
nukleotida allele-spesifik yang spesifik untuk mutasi.
PENGOBATAN. Pengobatan PIA juga DPA, KPH dan AP
pada dasarnya identik. Pengobatan antara serangan terdiri dari
'masukan nutrisi yang cukup, penghindaran obat-obat yang di-
514 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
ketahui memperburuk porfiria, dan pengobatan segera penya-
kit atau infeksi lain yang sedang berlangsung. Kasus berat
yang tidak responsif harus diobati dengan pemberian karbohi-
drat dekstrosa inffavena untuk memberikan minimum 300 g
karbohidrat/24 jam. Hematin intravena (4 mg/kg, setiap 12
jam) luga efektif dalam mengurangi ekskresi AAL dan PBG
juga dalam membatasi serangan akut. Pemberian analog
LHRH agonis berdaya lama melalui hidung atau subkutan ter-
bukti menghambat ovulasi dan sangat mengurangi insiden se-
rangan PIA perimenstruasi pada beberapa wanita dengan
penjelekan siklik penyakit. Analog heme sintetik, misalnya,
Sn-mesoporfirin, juga telah terbukti mengurangi curah AAL,
PBG, dan/atau porfirin pada penderita PIA dan AP.
Porfiria Eritropoetik Kongenital (PEK)
PEK, yang dapat juga disebut sebagai penyakit Gunther's,
merupakan gangguan autosom-resesif (Gb. 76-3 dan Tabel 76--
l). Kelainan primer adalah penurunan aktivitas Uro'KoS, yang
mengakibatkan akumulasi dan hiperekskresi porfirin tipe I se-
cara dominan (Tabel 76-2). Secara klinis, defek enzim ini
diekspresikan dalam uterus sebagai cairan amnion kecoklatan
karena .jumlah porfirin berlebihan dan mengakibatkan fotosen-
sitivitas kulit, hemolisis, dan penurunan harapan hidup sesu-
dah lahir.
EPIDEMIOLOGI. Kurang dari 200 kasus telah dilaporkan
dan beberapa dari kasus ini sebenarnya dapat menderita PKT
atau KPH. Tidak ada dominasi ras atau jenis kelamin yang je-
las.
MANIFESTASI KLlNlS. Diagnosis PEK diketahui pada saat
lahir dengan pewarnaan popok merah muda sampai coklat tua
pada bayi, karena sejumlah besar porfirin dalam urin. Mulai
awal fotosensitivitas kulit adalah khas dan dieksaserbasi de-
ngan pemajanan terhadap sinar matahari. Lesi bullosa subepi-
dermal menjelek menjadi erosi krusta, yang menyembuh
dengan jaringan parut dan hiperpigmentasi atau, kurang lazim,
hipopigmentasi. Sering ada hipertrikosis dan alopesia, dan eri-
troderma (dengan fluoresensi merah pada sinar ultraviolet) se-
benarnya patognomonis PEK. Penderita dapat menunjukkan
gejala-gejala dan tanda-tanda anemia hemolitik dengan sple-
nomeg;li dan batu empedu kaya-porfirin. Sumsum tulang
menunjukkan hiperplasia eritroid, yang dapat menimbulkan
fraktur patologis atau kolaps-kompresi vertebra dan perawakan
pendek. Walaupun mulainya gejala-gejala PEK paling sering
diamati pada masa bayi awal, pada sedikit penderita mungkin
muncul sindrom seperti orang dewasa.
PATOGENESIS. Tempat ekspresi primer defek enzim ada-
lah sumsum tulang; fluoresensi akibat akumulai porfirin secara
bervariasi tersebar tetapi selalu ada. Kebanyakan normoblas
sumsum tulang menampakkan fluoresen, terutama terlokalisasi
daiam nukleus sel. Kenaikan masif porfirin sistemik pada PEK
berasal dari beban-porfirin eritrosit, yang menyebabkan ba-
nyak patologi kulit.
TEMUAN LABORATORIUM. Porfirin urin selalu naik (20-60
kali) diatas kadar normal. Uroporfirin dan koproporfirin ada-
lah kebanyakan isomer tipe L Kadang-kadang anemia dapat
berat dan memerlukan transfusi.
GENETIK. Ada heterogenitas mutasi pada gena Uro'KoS
pada pcnderita yang menderita PEK. Analisis molekuler per-
tama pada penderita dengan PEK rnenunjukkan senyawa hete-
rozigositas; -T+transisi C mengakibatkan perubahan asam
amino Cys"-+Arg, dan C-+transisisi T menimbulkan
Pro53-+Leu4a. Nqt-"un, kasus kedua adalah homozigot karena
mutasi sama, Cys73-+Argaa. Selanlutnya mutasi lain juga dite-
mukan, menunjukkan bahwa sifat defek enzim pada PEK hete-
rogen, seperti kasus porfirin lain.
DIAGNOSIS. Urin merah muda dan/atau awitan fotosensi-
tivitas berat pada masa bayi (atau jarang pada orang dewasa)
memberi kesan diagnosis PEK. Peragaan kenaikan porfirin
urin, tinja dan eritrosit, dengan kenaikan isomer uro- dan ko-
proporfirin tipe I, menegakkan diagnosis. Peragaan defisiensi
aktivitas Uro'KoS menentukan.
PENGOBATAN. Penghindaran cahaya matahari, trauma
pada kulit dan infeksi adalah cara-cara pencegahan yang pa-
ling penting dalam PEK. Tabir surya topikal dapat sebagian
membantu, sebagaimana juga pengobatan oral dengan B-kar-
oten. Transfusi dengan packed eritrosit (PRC) sementara me-
ngurangi hemolisis dan penyertanya mendorong untuk me-
naikkan eritropoesis, dan juga menurunkan ekskresi porfirin.
Splenektomi telah digunakan cukup sering dan menyebabkan
pengurangan hemolisis jangka-pendek, ekskresi porfirin, dan
manifestasi kulit tetapi tidak semua kasus berespons. Pengo-
batan dengan arang pada orang laki-laki dengan PEK dila-
porkan menurunkan kadar porfirin dan menginduksi remisi
klinis total selama pengobatan.
Porfiria Kutanea Tarda (PKT) dan
Porf iria Hepatoeritropoetik (PH E)
PKT disebabkan oleh defisiensi heterozigot, dan PHE dise-
babkan oleh defisiensi homozigot, Uro'D, masing-masing (Ta-
bel 76-3 dan 76-l).
PKT. PKT menunjuk pada kelompok heterogenosa penya-
kit porfiria kulit yang disebabkan oleh defisiensi Uro'D, yang
dapat diwariskan atau lebih lazim didapat. Kedua bentuk pe-
nyakit menampakkan penurunan dalam aktivitas Uro'D hati;
tetapi aktivitas Uro'D eritrosit dapat atau tidak dapat menurun,
tergantung pada tipenya. PKT tipe 1 adalah penyakit didapat
yang khas ada pada orang dewasa, dengan penurunan aktivitas
Uro'D hati tetapi bukan eritrosit. Penyakit dapat terjadi secara
spontan tetapi lebih lazim terjadi bersama dengan percepatan
faktor lingkungan seperti alkohol, estrogen, atau penggunaan
obat, atau berhubungan dengan gangguan lain. Sebaliknya,
PKT tipe 11, diwariskan dalam cara autosom dominan dan di-
sertai dengan penurunan aktivitas Uro'D pada semua jaringan.
PKT tipe III juga diwariskan, tetapi defek terbatas pada aktivi-
tas Uro'D hati dan eritrosit dan kadar normal.
Epidemiologi. PKT mungkin paling lazim dari semua por-
firia, tetapi insidennya yang pasti tidak jelas. Penyakit ini
dikenali di seluruh dunia dan tidak ada predileksi ras kecuali
pada ras Bantus di Afrika Selatan, akibat dari insiden hemo-
siderosisnya yang tinggi. PKT tipe I lebih lazim daripada PKT
tipe II di Eropa, Afrika Selatan, dan Amerika Selatan, walau-
pun kecenderungannya mungkin kurang jelas di Amerika
Utara. PKT sebelumnya diduga lebih lazim pada orang laki-
laki, mungkin akibat lebih tingginya masukan alkohol dari-
pada wanita; insidennya pada wanita baru-baru ini telah naik
kejajaran yang terdapat pada laki-laki, mungkin karena kenai-
 76 I
kan penggunaan steroid kontraseptif, estrogen pascameno-
pause dan alkohol.
Manifestasi Klinis. Tanda klinis PKT patognomonis adalah
pembentukan vesikel pada daerah kulit yang terpajan-mata-
hari, terutama dorsum tangan. Vesikel diganti oleh krusta, pa-
rut superfisial, atau pembentukan milia, dan pigmentasi sisa.
Hipertrikosis wajah mungkin ada dan mencolok pada wanita.
Plak kulit indurasi hipopigmentasi dapat muncul dan menyeru-
pai plak yang terlihat pada skleroderma. Fotoonikolisis ka-
dang-kadang ada. Disfungsi neurologis tidak terjadi pada PKT.
Patogenesis. Porfirin fototoksik pada kulit sebagian besar
dapat berasal dari hati dan. sampai beberapa tahap, dibentuk
lokal pada kulit. Aktivasi sistem komplemen sesudah radiasi
telah diperagakan pada penderita PKT dan mungkin akibat
dari pembentukan spesies oksigen reaktif, kebanyakan adalah
oksigen singlet. Cairan bullosa diketahui mengandung prosta-
glandin Ez dan fotoaktivasi uroporfirin merusak lisosom. Hati
penderita dengan PKT hampir selalu menampakkan siderosis
dengan perubahan lemak, nekrosis, perubahan radang kronis
dan pembentukan granulorna. Besi, estrogen, alkohol, dan hi-
drokarbon terklorinasi, yang semuanya berpotensi hepatotok-
sin, dapat juga memperburuk PKT. Insiden infeksi hepatitis B
dan C dapat juga lebih tinggi daripada normal pada penderita
PKT. Insiden karsinoma hepatoseluler pada PKT diketahui le-
bih besar daripada populasi umum. Baru-baru ini telah dila-
porkan beberapa penderita terinfeksi HIV dengan PKT.
Temuan Laboratorium. Kenaikan kadar uroporfirin (teru-
tama isomer I) dan porfirin 7-karboksilat (isomer III) ditemu-
kan dalam urin pada PKT, dengan lebih sedikit kenaikan
koproporfirin dan porfirin 5- dan 6-karboksilat. Sejumlah kecil
isokoproporfirin dapat dideteksi dalam serum atau dalam urin,
tetapi dalam tinja ini sering merupakan porfirin dominan yang
d:^kskresi dan menggambarkan kriteria diagnostik yang paling
penting untuk PKT. Ekskresi porfirin tinja total setiap hari me-
lebihi ekskresi porfirin urin total. Porfirin kulit naik, terutama
pada daerah yang terlindung dari fotoaktivasi. Kadar besi dan
ferritin serum seringkali naik.
Diagnosis. Gambaran klinis PKT adalah sangat spesifik te-
tapi dapat terancukan dengan penyakit porfirin (mis., AP) dan
nonporfirin (misal, lupus eritematosus sistemik atau sklero-
derma) lain. Fluoresen urin pada penyinaran sinar ultraviolet
dan kuantifikasi porfirin serta pemisahan dan identifikasi por-
firin dengan TLC dan HPLC akan membantu'diagnosis. Por-
firin plasma naik pada PKT dan pada porfiria fotosensitisasi
lain. Porfirin tinja sering naik; isokoproporfirin (atau rasio
isokoproporfirin:koproporfirin > 0,1) betul-betul diagnostik
PKT.
Pengobatan. Pada PKT tipe I, identifikasi dan penghinda-
ran faktor-faktor presipitasi merupakan pengobatan garis per-
tama. Respon klinis penghentian minum alkohol sangat ber-
variasi; meskipun demikian, berpantang harus dianjurkan. Fle-
botomi biasanya efektif dalam mengurangi kadar porfirin urin
dan dalam induksi penyembuhan klinis. Ada bukti yang kuat
bahwa pengaruh flebotomi yang bermanfaat merupakan akibat
dari pengurangan dalam simpanan besi tubuh. Jika flebotomi
tidak efektif atau terkontraindikasi karena adanya penyakit lain
seperti anemia, terapi kloroquin dosis-rendah mungkin efektif.
Kemanjuran terapi kloroquin dan flebotomi mungkin serupa
dan pendekatan gabungan dapat mengurangi insiden efek sam-
Portiria 515
ping. Mekanisme aksi terapi kloroquin diduga terkait dengan
kemampuannya mengkhelasi (chelate) porfirin yang larut air
dan karenanya lebih mudah dapat diekskresi.
PHE. PHE merupakan bentuk porfiria yang jarang akibat
dari defek Uro'D homozigot. Secara klinis, PHE ditandai de-
ngan mulai pada masa anak fotosensitivitas berat dan fragilitas
kulit, dan tidak dapat dibedakan dari PEK. Kurang dari 20
kasus telah dilaporkan di seluruh dunia saat ini.
Manifestasi Klinis. Tanda-tanda ini amat serupa dengan
tanda-tanda yang ditemukan pada PEK. Urin merah muda, fo-
tosensitivitas berat yang menimbulkan jaringan parut dan pe-
rusakan (mutilasi) bagian kulit yang terpajan matahari, peru-
bahan skleroderma, hipertrikosis, eritroderma, anemia (sering
hemolitik), dan hepatosplenomegali menandai PHE. Awitan
biasanya pada awal masa bayi atau masa anak, tetapi awitan
dewasajuga telah diuraikan. Berbeda dengan PKT, kadar besi
serum biasanya normal, flebotomi tidak mempunyai pengaruh
yang bermanfaat pada penderita PHE.
Temuan Laboratorium. Kenaikan porfirin urin, terutama
uroporfirin isomer tipe I dengan jumlah 7-karboksilik porfirin
kurang, terutama tipe III, biasanya ditemukan. Kadar isopor-
firin yang sama dengan atau lebih besar dari koproporfirin
juga ditemukan dalam urin dan tinja. Kenaikan Zn-protopor-
firin eritrosit biasanya teramati (Tabel 16-2). Data anemia dan
biokimia gangguan fungsi hati sangat bervariasi.
Genetik. Pembuatan klona dan rangkaian cDNA gena yang
dimutasi pada penderita dengan PHE menunjukkan bahwa de-
fek enzim disebabkan oleh transisi-basa GE60-+A, mengaki-
batkan perubahan asam amino Gly28l-+Glu. Mutasi titik ini
mengakibatkan protein tidak stabil. Beberapa mutasi lain juga
dilaporkan. Tidak ada mutasi yang ditemukan pada PHE yang
telah ditemukan pada PKT familial, memberi kesan bahwa
PHE mungkin bukan merupakan bentuk PKT homozigot.
Diagnosis, Diagnosis ini harus dicurigai pada penderita de-
ngan fotosensitivitas berat dan terutama dipikirkan pada diag-
nosis banding PEK. Kriteria diagnostik meliputi kenaikan
kadar isokoproporfirin tinja atau urin dan Zn-protoporfirin eri-
trosit. Diagnosis banding PHE meliputi PPE yang protoporfir-
innya juga naik tetapi berbeda dengan PHE, porfirin urinnya
normal. PPE juga secara klinis lebih ringan daripada PHE.
Pengukuran aktivitas Uro'D eritrosit atau fibroblas khas me-
nunjukkan pengurangan menjadi 2-l0%o dari harga kontrol
normal dengan pengurangan sedang aktivitas Uro'D pada ang-
gota keluarga.
Pengobatan. Penghindaran matahari dan penggunaan rabir
surya topikal pada dasarnya merupakan semua yang dapat di
berikan pada penderita ini sekarang. Respon terhadap fle-
botomi belum diamati, walaupun ini mungkin tidak menghe-
rankan karena kadar besi serum, berbeda dengan kadar besi
serum penderita PKT, selalu normal.
Koproporfiria Heriditer (KPH)
KPH adalah penyakit yang disebabkan oleh defisiensi ak-
tivitas Kopro'Oks heterozigot, yang diwariskan dengan cara
autosom dominan (Gb. 16-3 dan Tabel 76-1). secara klinis,
penyakitnya serupa dengan DPA atau PIA, walaupun sering
lebih ringan; lagipula, KPH dapat disertai dengan fotosensi-
tivitas. Ekspresi penyakit ini bervariasi dan dipengaruhi oleh
516 BAGIANX f Penyakit-Penyakit Metabolik
faktor presipitasi yang sama yang menyebabkan eksaserbasi
PIA. Sangat jarang, Defisiensi enzim homozigot ini dapat terja-
di dan dihubungkan dengan bentuk penyakit yang lebih berat.
EPIDEMIOLOGI. KPH yang diekspresikan secara klinis ada-
lah jauh kurang lazim daripada PIA yang diekspresikan secara
klinis, tetapi, seperti pada penyakit yang terakhir, KPH laten
atau penyandang gena KPH dikenali dengan frekuensi yang
semakin besar sejak datangnya perbaikan teknik laboratorium
untuk deteksinya.
MANIFESTASI KLlNlS. Gejala neuroviseral pada dasarnya
dapat dibedakan dari gejala neuroviseral DPA atau PIA. Nyeri
perut, muntah, konstipasi, neuropati, dan manifestasi psikiatri
adalah lazim. Fotosensitivitas kulit merupakan tanda pada se-
kitar 30Va kasus. Serangan dapat dipercepat karena kehamilan,
siklus menstruasi, dan steroid kontraseptif, tetapi faktor pre-
sipiluti yang paling lazim adalah pemberian obat, khususnya
lenobarbital.
TEMUAN LABORATORIUM. Tanda biokimia KPH adalah hi-
perekskresi koproporfirin (terutama tipe III) ke dalam urin dan
tinja. Koproporfirin tinja dapat dikheiasi (chelate) dengan tem-
baga, dan protoporfirin tinja mungkin naik sedang. Hiper-
ekskresi AAL, PBG, dan uroporfirin ke dalam urin dapat
menyertai eksaserbasi penyakit, tetapi berbeda dengan PIA, te-
muan ini biasanya menjadi normal antara serangan. Aktivitas
Kopro'Oks khas turun pada sekitar 50Vo pada heterozigot dan
pada sekitar 90-98Vo pada homozigot.
GENETIK. Baru-baru ini, analisis molekuler KPH telah dila-
porkan pada dua penderita. Pada penderit-a pertama, yang ada-
lah homozigot untuk defisiensi CPO, C69l -+ transisi T pada
CPO cDNA ditemukan yang mengakibatkan Argt" -+ substi-
tusi Trp. Pada penderita kedua dengan defek CPO heterozigot,
substitusi basa tunggal C265 -> A. mengakibatkan substitusi
asam amino Gly89 -+ Ser terdeteksi.
DIAGNOSIS. Diagnosis KPH harus dicurigai pada penderita
dengan tanda-tanda, gejala-gejala dan perjalanan penyakit
khas porfiria hati akut (DPA, PIA, KPH, dan AP), tetapi pa-
danya aktivitas PBGD normal. Ekskresi urin pendahulu heme
adalah serupa pada KPH dan AP, tetapi adanya koproporfirin
tinja yang dominan atau khusus sangat memberi kesan KPH.
Dominasi harderoporfirin tinja atau urin, dengan aktivitas Ko-
pro'Oks yang sangat mengurang, dilaporkan pada kasus
harderoporfiria, bentuk varian KPH,
PENGOBATAN. Identifikasi dan menghindari faktor-faktor
yang mempercepat adalah sangat penting. Pengobatan serang-
an akut adalah serupa dengan pengobatan PIA.
Aneka ragam Porfiria (AP)
AP, yang juga disebut aneka ragam porfiria, protokopro-
porfiria, porfiria genetik Afrika Selatan, atau maladi (penyakit)
Royal, disebabkan oleh defisiensi aktivitas Proto'Oks hetero-
zigot dan diwariskan dalam cara autosom dominan (Gb. 76-3
dan Tabel 76-1). Penderita dengan gangguan ini dapat menun-
jukkan gejala-gejala neuroviseral, fotosensitivitas, atau kedua-
nya (Tabel 76-3). Bentuk-bentuk AP amat jarang ditemukan
pada defisiensi aktivitas Proto'Oks homozigot.
EPIDEMIOLOG|. Insiden AP 3 dalam 1000 di Afrika Selatan
adalah sangat lebih tinggi daripada dimanapun. Pada tahun
1980 diperkirakan bahwa ada 10.000 individu yang terkena di
Afrika Selatan, dan ada bukti yang baik untuk mengesankan
bahwa mereka semua adalah keturunan dari satu bangsa antara
dua penghuni Belanda pada tahun 1680. Namun, penyakit
dikenali di seluruh dunia, dan dengan pengecualian Afrika Se-
latan, mungkin tidak ada predileksi rasial atau geografis. Insi-
den di Finlandia dilaporkan 1,3 dalam 10.000. Di luar Afrika
Selatan, AP mungkin kurang lazim daripada PIA.
MANIFESTASI KLlNlS. Gejala neuroviseral adalah identik
dengan gejala yang diamati pada DPA, PIA, dan KPH. Foto-
sensitivitas adalah lebih lazim, dan lesi hasilnya cenderung un-
tuk lebih konis pada AP daripada pada KPH. Manifestasi
kulit terdiri dari vesikel, bulla, hiperpigmenrasi, milia, hiper-
trikosis, dan kenaikan fragilitas kulit. Secara klinis dan histo-
logi, lesi tidak dapat dibedakan dari PCT. Manifestasi kulit
kurang sering ditemukan pada iklim dingin daripada pada ik-
lim panas. Spektrum faktor-faktor yang sama yang menyebab-
kan aktivasi DPA, PIA, dan KPH dapat juga memperjelek Ap.
Dengan demikian, barbiturat, dapson, timah dari wiski "ge-
lap", steroid kontraseptif, kehamilan, dan penurunan masukiin
karbohidrat semua telah dilaporkan menginduksi atau mem-
perjelek AP.
PATOGENESIS. Aktivitas Proro'Oks pada kebanyakan pen-
derita dengan AP menurun =50Vo. Namun, pada kasus Ap ho-
mozigot yang amat jarang, sebenarnya tidak ada aktivitas
Proto'Oks. Gejala-gejalanya adalah fotosensitivitas berat, re-
tardasi pertumbuhan dan mental, dan kelainan neurologis yang
mencolok pada beberapa kasus; awitan AP homozigot pada
masa anak adalah pada semua kasus.
TEMUAN LABORATORIUM. Tanda biokimia AP adalah por-
firin tinja naik, biasanya dengan protoporfirin IX melebihi ko-
proporfirin (kebanyakan isomer III). Porfirin-X tinja (eter
asetat tidak larut asam, diekstrak dengan urea-Triton), kelom-
pok heterogen gabungan porfirin-peptida, naik pada AP lebih
daripada pada setiap tipe porfiria lain. Koproporfirin urin (tipe
IID, AAL, dan PBG sering antara serangan normal tetapi dapat
menjadi sangat naik selama serangan akut. Plasma selalu
menunjukkan pancaran fluoresen yang mungkin menggambar-
kan gabungan protoporfirin-peptida.
DIAGNOSIS. AP harus dipikirkan pada diagnosis banding
porfiria akut, terutama jika aktivitas PBGD normal. porfirin
plasma khas berfluoresen, mempunyai berbagai pancaran fluo-
resen maksimum dari PKT, ditemukan pada AP. Perbedaan
AP dari KPH biasanya dimungkinkan pasca-analisis porfirin
tinja dan pada penderita yang dengan hanya manifestasi kulit.
Peragaan 8- dan 7-porfirin karboksilat dan iskoproporfirin urin
pada PKT biasanya cukup untuk membedakan dengan AP.
Defisiensi proto'oks dapat diperagakan pada fibroblas atau
limfosit.
PENGOBATAN. Identifikasi dan menghindari fakror presi-
pitasi sangat penting. Fotosensitivitas dapat diminimalkan de-
ngan pakaian protektif, dan kantaxantin (analog B-karoten)
mungkin sedikrt membantu. Pengobatan gejala neuroviseral
identik dengan yang diuraikan pada PIA.
Protoporf iria Erikopoetik (PPE)
PPE, yang dapat juga disebut sebagai protoporfiria, atau
protoporfiria eritropoetik, disertai dengan defisiensi parsial
FeK dan diwariskan dengan cara autosom dominan (Gb. j6-3
 76 f
dan Tabel 76-1). Secara biokimia, defek ini mengakibatkan
akumulasi masif protoporfirin dalam eritrosit, plasma, dan
tinja. Secara klinis, penyakit ini ditandai dengan awitan foto-
sensitivitas kulit masa anak pada daerah yang terpajan sinar.
tetapi lesi kulit lebih ringan dan kurang berbekas daripada
yang terlihat pada PEK.
EPIDEMIOLOGI. PPE merupakan bentuk porfiria eritropo-
etik yang paling lazim. Laporan tiga ratus kasus yang dipub-
likasi sejak tahun 1976. Tidak ada predileksi rasial atau sek-
sual, dan mulainya khas pada masa anak.
MANIFESTASI KLlNlS. Fotosensitivitas kulit PPE sangat
berbeda dengan yang ditemukan pada PEK atau PKT. Sensasi
menyengat atau nyeri membakar pada kulit terjadi dalam 1
jam pemajanan terhadap matahari dan disertai beberapa jam
kemudian dengan eritema dan edema. Beberapa penderita
mengalami rasa terbakar walaupun tidak ada tanda-tanda ob-
jektif fototoksisitas kulit, mengakibatkan diagnosis salah pe-
nyakit psikiatri. Petekie, atau lebih jarang, purpura, vesikel,
dan kusta, dapat terjadi dan menetap selama beberapa hari se-
sudah pemajanan matahari. Cahaya buatan dapat juga menye-
babkan fotosensitivitas, terutama cahaya dalam kamar operasi.
Gejala-gejala biasanya jelek selama musim semi dan musim
panas dan terjadi pada daerah yang terpajan cahaya, terutama
pada wajah dan tangan. Pemajanan terhadap matahari yang
kuat dan berulang dapat mengakibatkan onikolisis, kulit' hi-
perkeratosis kasar pada dorsum tangan, dan parut ringan. Batu
empedu, kadang-kadang muncul pada umur awal yang tidak
biasa, cukup lazim, dan penyakit hati, walaupun tidak biasa,
dapat berat dan disertai dengan morbiditas yang bermakna.
Anemia tidak lazim. Tidak ada faktor presipitasi yang diketa-
hui dan tidak ada manifestasi neuroviseral.
PATOGENESIS. Puncak kisaran absorpsi cahaya untuk por-
firin sangat sesuai dengan panjang gelombang cahaya (sekitar
4tt nm) yatr.g diketahui memicu reaksi. fotosensitivitas pada
kulit penderita PPE. Porfirin yang dibangkitkan cahaya mem-
bentuk radikal bebas dan oksigen singlet. Jadi, radikal demikr-
an, terutama oksigen singlet, dapat menyebabkan peroksidasi
lipid dan berkaitan silang dengan protein membran, yang, pada
eritrosit, dapat mengakibatkan pengurangan perubahan bentuk
(deformabilitas) dan dengan demikian hemolisis. Yang mena-
rik adalah bahwa protoporfirin. tetapi bukan Zn-protoporfirin,
dilepaskan dari eritrosit pascaradiasi, yang dapat menjelaskan
mengapa, tidak seperti PPE, intoksikasi timah dan defisiensi
besi tidak disertai dengan fotosensitivitas. Iradiasi lengan ba-
wah pada penderita PPE menyebabkan aktivasi komplemen
dan kemotaksis polimorfonuklear. Hasil yang serupa telah di-
capai in vitro, dan kejadian ini dapat juga turut menyebabkan
patogenesis lesi kulit pada PPE.
TEMUAN LABORATORIUM. Tanda biokimia PPE adalah ka-
dar protoporfirin berlebihan dalam eritrosit, plasma, empedu,
dan tinja; ini karena kelarutannya dalam airjelek, tidak ada da-
lar,r urin. Sumsum tulang dan eritrosit yang baru dilepaskan
tampak merupakan sumber utama kenaikan kadar protopor-
firin, walaupun hati dapat turut menyebabkan pada kasus ter-
tentu.
GENETIK. Analisis molekuler pertama defek FeK dibuat
pada penderita dengan PPE yang mempunyai =507o aktivitas
enzim, proteinnya, dan mRNAnya. Sel penderita mengandung
rekaman tidak stabil yang mengkode protein pendek secara ab-
Porfiria 517
normal yang sama sekali tidak mempunyai ekson 2, Selanjur
nya, lima mutasi yang berbeda ditemukan pada keluarga lain.
Sedemikian jauh, lompatan ekson 2, ekson 7, ekson 9, dan ek-
son 10, dan tiga mutasi titik, telah dilaporkan. Satu penderita
mengalami mutasi heteroallelik, sementara lima yang lain
mengalami satu mutasi titik pada satu allele.
DIAGNOSIS. Fotosensitivitas akan memberi kesan diagno-
sis, yang dapat diperkuat dengan peragaan kenaikan kadar pro-
toporfirin bebas dalam eritrosit, plasma, dan tinja, dengan
porfirin urin normal. Adanya protoporfirin pada plasma mau-
pun eritrosit adalah spesifik untuk PPE. Retikulosit fluoresen
pada pemeriksaan pulasan darah perifer dapat juga memberi
kesan diagnosis.
PENGOBATAN. Menghindari matahari dan penggunaan
agen tabir surya topikal dapat membantu. Pemberian B-karo-
ten oral dapat memberikan fotoproteksi sistemik, mengakibat-
kan perbaikan toleransi terhadap matahari, meskipun sangat
bervariasi. Kadar B-karoten serum yang dianjurkan 600-800
pgldl- biasanya dicapai dengan dosis oral 120-180 mg setiap
hari, dan pengaruh yang bermanfaat adalah khas ditemukan 1-
3 bulan sesudah mulainya terapi. Mekanismenya mungkin
mencakup pemadaman radikal oksigen yang diaktifkan.
Bishop DF, Astrin KH, loannou YA: Human 6 -aminolevulinate synthase: Iso-
lation, characterization, and mapping of house-keeping and erythroid-
specific genes. Am J Hum Genet 45:4176, 1989.
Blauvelt A, Harris HR, Hogan DJ, et al: Porphyria cutanea rarda and human
immunodeficiency virus infection. Int J Dermatol3l:.474, 1992.
Brenner DA, Didier JM, Frasier F, et al: A molecular defect in human proro-
porplryria. Am J Hum Genet 50:1203,1992.
Chretien S, Dubart A, Beaupain D, et al: Altemative transcription and splicing
of the human porphobilinogen deaminase gene result either in tissue-
specific or in housekeeping expression. Proc Natl Acad Sci 85:6, 1988.
Cotter PD, Baumann M, Bishop DF: Enzymatic defect in "X-Iinked" sidero-
blastic anemia: Molecular evidence for erythroid 6-aminolevulinate syn-
\htst, $efrcienty . ?rot Nat\ Aud Sri S9:4S1t, \99.
Deybach JC, de Verneuil H, Boulechfar S, et al: point mutations in the uro-
porphyrinogen III synthase gene in congenital erythropoietic porphyria
(Gunther's disease). Blood 75:1763, 1990.
Eales L, Day RS, Blekkenhorst GH: The clinical and biochemical features of
variegate porphyria: An analysis of 300 cases studied at Groote Schuur
Hospital, Cape Town. Int J Biochem 12:837, 1980.
Fujita H, Kondo M, Takatani S, et al: Characterization of cDNA encoding
coproporphyrinogen oxidase from a patient with heriditary coproporphyria.
HumMol cenet 3:1807, 1994.
Goldberg A, Moore MR, McColl KEL, et al: Porphyrin metabolism and the
porphyrias. 1n: Ledingham JGG, Wanell DA, Weatherall DJ (eds: Oxford
Textbook of Medicing 2nd ed. Oxford, Oxford University press, 198?, pp
9t36-9t45.
Grandchamp B, Weil D, Nordmann Y, et al: Assignment of the human copro-
porphyrinogen oxidase to chromosome 9. Hum Genet 64:180, 1983.
Held JL, Sassa S, Kappas A, et al: Erythrocyte uroporphyrinogen decarboxy
lase activity in porphyria cutanea tarda: a study of40 consecutive patients.
J Invest Detmatol93:332, 1989.
Herrero C, Vicente A, Bruguera M, et al: Is hepatitis C virus infection a trig-
ger of porphyria cutanea tarda? Lancet 341 :788, I 993.
Ishida N, Fujita H, Fukuda Y, et al: Cloning and expression of the defective
genes from a patient with 6 -aminolevulinate dehydratase porphyria. J Clin
. Invest 89:1431, 1992.
Kappas A, Sassa S, Galbraith RA, et al: The porphyrias. 1n: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds): The Metabolic Basis of Inherited Dis-
ease, 6th ed. New York, McGraw-Hill. 1989. pp 1305-1365.
Lim HW, Sassa S: The porphyrias. In; Lim HW, Soter NA (eds): photomedi-
cine for Clinical Dermatologists. New York, Marcel Dekker, 1993, pp Z4\-
267.
Mantasek P, Nordmann Y, Grandchamp B: Homozygous hereditary copropor-
phyria caused by an arginine to tryptophan substitution in coproporphyrino-
518 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik
gen oxidase and common introgenic polymorphisms. Hum Mol Genet
3:411,1994.
Mathews-Roth MM: Systemic photoprotection. Dermatol Clin 4:335, 1986.
Mathews-Roth MM, Pathak MA, Fitzpatrick TB, et al: Beta carotene therapy
for erythropoietic protoporphyria and other photosensitivity diseases. Arch
Dermatol 113:1229, 1977. Meguro K, Fujita H, Ishida N, et al: Molecular
. defects of uroporphyrinogen decarboxylase in a patient with mild hepato-
erytkopoietic poryhyria. J Invest Dermatol 98:128, 1994. McKay R,
Druyan R, Getz GS, et al: Intramitochondrial localization of 6-amino levuli-
nate synthase and ferrochelatase in rat liver. Biochem I 114:455,1969.
Mclellan T, Pryor MA, Kushner JP et al: Assignment of uroporphyrinogen
decarboxylase (UROD) to the pter-p2l region of human chromosome 1.
Cytogenet Cell Genet 39:224,1985.
Mustajoki P, Tenhunen R, Niemi KM, et al: Homozygous variegate porphyria.
A severe skin disease of infancy. Clin Genet 32:300,1987.
Mustajoki P, Tenhunen R, Pierach C, et al: Heme in the treatment of porphy-
nas and hematological disorders. Semin Hematol 26 1,1989.
Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, er al: Frequency of low porphobilino-
gen deaminase activity in Finland. J Intern Med 231:389,1992.
Nakahashi Y, Fujita H, Taketani S, et al: The molecular defect of ferrochela-
tase in a patient with erytkopoietic protoporphyria. Proc Natl Acad Sci
USA 89:281, 1992.
Nakahashi Y, Miyazaki H, Kadota Y, et al: Human erythropoietic protoporphy-
ria: Identification of a mutation at the splice donor site of intron 7 causing
exon 7 skipping ofthe ferrochelatase gene. Hum Mol Genet 2:1069, 1993.
Nakahashi Y, Miyazaki H, Kadota Y, et al: Molecular defect in human ery-
thropoietic protoporphyria with fatal liver failure. Hum Genet 91:303, 1993.
Pimstone NR, Gandhi SN, Mukerji SK: Therapeutic efficacy of oral charcoal
in congenital erytkopoietic porphyria. N Engl J Med 316:390 1987.
Plewinska M, Thunell S, Holmberg L, et al: 6-Aminolevulinate dehydratase
deficient porphyria: Identification of the molecular lesions in a severely af-
fecteu nomozygote. Am J Hum Genet 49:167, l99l-
Potluri VR, Astrin KH, Wetmur JG, et al: Human 5-aminolevulinate dehydra-
tase: Chromosomal localization to 9q34 by in situ hybridization. Hum Ge-
net76:236, 1987.
Romana M, Grandchamp B, Dubart A, et al: Identification of a new mutation
responsible for hepatoerythropoietic poqphyria. Eur J Clin lnvest 2l-.225, 1991 .
Sassa S, Kappas A: Hereditary tyrosinemia and the heme biosynthetic path-
way. Profound inhibition of 8-aminolevulinic acid dehydratase activity by
succinylacetone. J Clin Invest 71:625,1983.
Taketani S, Kohno H, Furukawa I et al: Molecular cloning, sequencing and
expression of cDNA encoding human coproporphyrinogen oxidase. Bio-
chim Biophys Acta 1183:54'1 , 1994.
Thunell S, Holmberg L, Lundgreen J: Aminolevulinate dehydratase porphyria
in infancy. A clinical and biochemical study. J Clin Chem Clin Biochem
25:5,1987.
Tobac( AC, Sassa S, Poh Fitzpatrick MB, et al: Hepatoerythropoietic porphy-
ria: clinical, biochemical, and enzymatic studies in a tkee-generation fam-
ily lineage. N Engl J Med 316:645, 1987. de Vemeuil H, Aitken G,
Nordmann Y: Familial and sporadic porphyria cutanea: Two different dis-
eases. Hum Genet 44:145, 1978.
Welland FH, Hellman ES, Gaddis EM, et al: Factors affecting the excretion of
porphyrin precursors by patients with acute intermittent porphyria. L The
effecr of diet. Metabolism 13:232, 1964.
Wetmur JG, Bishop DF, Ostasiewicz L, et al: Molecular cloning of a cDNA
for human 8-aminolevulinate dehydratase. Gene 43 123, 1986.
T Ben 77
Hipoglikemia
Mark A. Sperling
Glukosa memainkan peran sentral pada pengaturan bahan
bakar manusia dan merupakan sumber penyimpanan energi
dalam bentuk glikogen, lemak dan protein (lihar Bab 73). Glu-
kosa merupakan sumber energi cepat karena ia mernberikan
38 molekul ATP/mol glukosa yang dioksidasi. Glukosa pen-
ting untuk metabolisme energi serebral yaitu ia biasanya me-
rupakan substrat yang lebih disukai yang penggunaannya
memerlukan semua konsumsi Oz dalam otak (lihat nanti). Am-
bilan glukosa otak terjadi melalui proses difusi yang dipermu-
dah, diperantarai-pembawa (canier-mediated), yang tergan-
tung pada kadar glukosa darah. Defisiensi pengangkutan glu-
kosa otak dapat mengakibatkan kejang-kejang karena kadar
glukosa cairan serebrospinal rendah sedang glukosa darah nor-
mal. Tidak ada glukosa yang masuk ke dalam sel otak atau
metabolisme selanjutnya tidak tergantung pada insulin. Untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dan mencegahnya dari
penurunan yang cepat sampai kadar yang mengganggu fungsi
otak, telah dikembangkan sistem pengaturan yang rinci.
Pertahanan terhadap hipoglikemia diintegrasikan oleh sis-
tem saraf autonom dan oleh hormon yang bekerja bersama de-
ngan pembesaran produksi glukosa melalui pengaturan enzim
glikogenolisis dan glukoneogenesis sementara secara serentak
membatasi penggunaan glukose perifer. Pada keadaan ini, hi-
poglikemia dianggap sebagai defek pada salah satu atau bebe-
rapa dari interaksi kompleks yang secara nonnal menginte-
grasikan homeostasis glukosa selama makan dan puasa. proses
ini terutama penting pada neonatus, yang padanya ada transisi
mendadak dari kehidupan intrauterin, yang ditandai dengan
ketergantungan pada glukosa transplasenta, ke kehidupan ek-
strauterin, yang ditandai akhirnya dengan kemampuan auto-
nom untuk mempertahankan keseimbangan glukosa yang te-
pat. Karena faktor-faktor prematuritas atau plasenta dapat
membatasi penyimpanan nutrien jaringan, dan kelainan gene-
tik pada enzim atau hormon dapat menjadi nyata pada neona-
tus, hipoglikemia merupakan penyebab penting morbiditas
neonatus.
DEFlNlSl. Pada neonatus tidak selalu ada korelasi yang je-
las antara kadar glukosa darah dan manifestasi klinis hipo-
glikemia klasik. Tidak adanya gejala-gejala tidak menunjuk-
kan bahwa kadar glukosa normal dan tidak turun dibawah ka-
dar optimal untuk mempertahankan metabolisme otak. Lagi
pula, ada bukti bahwa hipoksemia dan iskemia memperkuat
peran hipoglikemia dalam menyebabkan cedera otak yang da-
pat mengganggu perkembangan neurologis secara perrnanen.
Konsekuensinya; batas bawah nornalitas kadar glukosa darah
yang diterima pada bayi baru lahir dengan disertar sakit yang
sudah mengganggu metabolisme otak belum ditentukan (lihat
Bab 93). Karena kekuatiran kemungkinan adanya sekuele neu-
rologis, intelektual atau psikologis pada kehidupan di kemudi-
an hari, banyak pakar sekarang mendesak bahwa pada neo-
natus kadar glukosa darah di bawah 40 mg/dL (2,2 mM) di-
pandang mencurigakan dan diobati dengan sungguh-sungguh.
Hal ini terutama dapat diterapkan sesudah umur 2-3 hari per-
tama, ketika secara nornal glukosa telah mencapai titik teren-
dahnya; selanjutnya kadar glukosa darah mulai naik dan
mencapai harga 50 mg/dl (2,8 mM) atau lebih tinggi sesudah
12-24 jam. Pada bayi dan anak yang lebih tua, kadar glukosa
darah kurang dari 40 mgdL (10-l5Vo lebih tinggi untuk serum
atau plasma) menggambarkan hipoglikemia yang berarti.
ARTI DAN SEKUEIE. Metabolisme oleh otak dewasa me-
nyebabkan pergantian 807o glukosa basal total. penelitian in
 77 a Hipoglikemia
vivo metabolisme otak.menunjukkan bahwa otak pada bayi
dan anak dapat menggunakan glukosa pada kecepatan mele-
bihi 4-5 mg/100 g berat otak/menit. Dengan demikian, otak
neonatus cukup bulan, berat sekitar 420 g pada bayi 3,5 kg,
akan memerlukan glukosa dengan kecepatan sekitar 20 mg/
menit, menggambarkan produksi glukosa sekitar 5-7 mgkg
berat badan/menit. Pengukuran kecepatan produksi glukosa
endogen pada bayi dan anak, dengan menggunakan isotop sta-
bil, menunjukkan harga 5-8 mg/kg/menit. Dengan demikian
kebanyakan produksi glukosa endogen pada bayi dan anak ke-
cil dapat dijelaskan oleh metabolisme otak. Lagipula, ada ko-
relasi antara produksi glukosa dan perkiraan berat otak pada
semua umur. Korelasi antara produksi glukosa dan berat badan
memperagakan perubahan yang nyata dalam penurunan sesu-
dah 40 kg berat badan, sesuai dengan waktu ketika pertum-
buhan o{ak selesai.
Karena otak tumbuh paling cepat selama umur 1 tahun per-
tama dan karena proporsi pergantian glukosa lebih besar yang
digunakan untuk metabolisme otak, hipoglikemia terus-mene-
rus atau berulang-ulang pada bayi dan anak mempunyai peng-
a- ruh yang besar pada keterlambatan perkembangan dan fung-
si otak. Pada pertumbuhan otak yang cepat, glukosa dapatjuga
merupakan sumber sintesis lipid dan protein membran, yaitu
protein struktural dan mielinisasi, yang adalah, penting untuk
maturasi otak normal. Pada keadaan hipoglikemia berat dan
terus-menerus, substrat struktural otak ini dapat dipecah men-
jadi berbagai energi antara yang dapat digunakan seperti lak-
tat, piruvat, asam amino, dan asam keton, yang dapat men-
dukung metabolisme otak dengan pengorbanan pertumbuhan
otak. Kapasitas otak bayi baru lahir untuk mengambil dan
mengoksidasi benda-benda keton sekitar lima kali lebih besar
daripada kapasitas otak dewasa. Namun, kapasitas hati untuk
menghasilkan benda-benda keton mungkin terbatas pada peri-
ode bayi baru lahir, terutama bila ada hiperinsulinemia, yang
secara akut menghambat curah glukosa hati, lipolisis dan ke-
togenesis, dengan demikian menghalangi sumber bahan bakar
alternatif otak. Kehilangan sumber energi utama otak selama
hipoglikemia dan ketersediaan sumber bahan bakar alternatif
terbatas selama hiperinsulinemia mempunyai konsekuensi
pada metabolisme dan pertumbuhan otak yang dapat diramal-
kan: penurunan konsumsi oksigen otak, kenaikan pemecahan
komponen-komponen struktural endogen untuk melepaskan
asam amino dan asam lemak bebas, dan penghancuran integri-
tas membran fungsional. Semua faktor ini dapat berkombinasi
dan menyebabkan gangguan pefinanen pertumbuhan dan fung-
si otak. Pengaruh hipoksia yang memperkuat dapat memperje-
lek cedera otak, atau betul-betul menyebabkannya, bila kadar
glukosa darah tidak pada kisaran hipoglikemia klasik.
Sekuele berat jangka lama utama, hipoglikemia lama ada-
lah kerusakan neurologis yang mengakibatkan retardasi men-
tal, aktivitas kejang berulang, atau keduanya. Pengaruh yang
tidak kentara pada kepribadian adalah juga mungkin tetapi ti-
dak secara jelas ditegaskan. Sekuele neurologis permanen
muncul pada lebih dari setengah penderita dengan hipoglike-
mia berulang berat sebelum umur 6 bulan, yaitu periode per-
tumbuhan otak paling cepat. Pada jangka lama, sekuele ini
digambarkan pada perubahan patologis yang ditandai oleh
atrofi girus, mielinasi dalam substansia putih otak berkurang
dan atrofi pada korteks serebri. Seperti ditunjukkan, sekuele
519
neurologis ini lebih mungkin terjadi ketika sumber bahan
bakar alternatif terbatas, seperti terjadi pada hiperinsulinemia,
bila episode hipoglikemia berulang atau lama, atau bila kea-
daan-keadaan ini bersama dengan hipoksia. Tidak ada infor-
masi yang tepat yang berhubungan dengan lama atau keparah-
an hipoglikemia terhadap perkembangan neurologis selanjut-
nya pada anak dalam cara yang dapat diramalkan. Walaupun
kurang lazim, hipoglikemia pada anak yang lebih tua dapat
juga menimbulkan defek neurologis jangka lama.
INTEGRASI HOMEOSTASIS GLUKOSA SUBSTRAT,
ENZIM, DAN HORMON
PADA BAYI BARU LAHIR (lihatjuga Bab 93). Pada keadaan
janin tidak tertekan, glukosa sebenarnya seluruhnya berasal
dari ibu melalui transfer plasenta. Karenanya, kadar glukosa
janin biasanya menggambarkan kadar glukosa ibu. Pelepasan
katekolamin, yang terjadi pada janin yang stres seperti hipok-,
sia, mobilisasi glukosa janin dan asam lemak bebas melalui
mekanisme B-adrenergik, meggambarkan adanya reseptor B-a-
drenergik yang terkait secara fungsional dalam hati janin dan
jaringan lemak. Pada dosis yang tinggi, katekolamin dapat
meggunakan pengaturan sekresi hormon pankreas janin yang
tepat dengan menghambat pelepasan insulin dan merangsang
pelepasan glukagon.
Gangguan transfer glukosa ibu akut kepadajanin pada saat
persalinan memaksakan kebutuhan segera untuk mobilisasi
glukosa endogen. Tiga kejadian terkait yang mempermudah
peralihan ini: perubahan-perubahan dalam hormon, perubah-
an-perubahan dalam reseptornya, dan perubahan-perubahari
pada aktivitas enzim utama. Pada semua spesies mamalia, ada
tiga sampai empat kali penambahan mendadak dalam kadar
glukagon dalam beberapa menit sampai beberapa jam lahir.
Sebaliknya insulin biasanya pada mulanya turun dan tetap
pada kisaran dasar selama beberapa hari tanpa peragaan res-
pons biasanya yang cepat terhadap rangsangan fisiologis se-
perti glukosa. Sentakan dramatis dalam sekresi katekolamin
spontan juga merupakan kekhasan beberapa spesies mamalia.
Perubahan dalam epinefrin, glukagon, dan insulin ini dapat
saling terkait karena epinefrin mampu merangsang pelepasan
glukagon dan menekan pelepasan insulin. Lagipula, epinefrin
dapat memperkuat sekresi hormon pertumbuhan dengan me-
kanisme c-adrenergik, dan kadar hormon pertumbuhan sangat
naik pada saat lahir. Bekerja serentak, perubahan hormon ini
pada saat lahir memobilisasi glukosa melalui glikogenolisis
dan glukoneogenesis, mengaktifkan lipolisis, dan meningkat-
kan ketogenesis. Sebagai akibat dari proses ini, kadar glukosa
plasma stabil sesudah penurunan sementara segera sesudah la-
hir, simpanan glikogen hati menjadi habis dengan cepat dalam
beberapa jam lahir, dan glukoneogenesis dari alanin, asam
aminoglukoneogenik utama, dapat menyebabkan sekitar 1070
pergantian glukosa pada bayi manusia baru lahir pada umur
beberapa jam. Kadar asam lemak bebas juga naik tajam ber-
sama dengan arus glukagon dan epinefrin serta diikuti dengan
kenaikan benda-benda keton. Pada cara ini, glukosa disisihkan
untuk penggunaan otak, sementara asam lemak bebas dan ke-
ton memberikan sumber bahan bakar alternatif seperti asetil-
KoA dan NADH dari oksidasi asam lemak hati, yang diperlu-
kan untuk mendorong glukoneogenesis.
 520 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
Pada awal masa pascalahir, respons endokrin pankreas
mendukung sekresi glukagon dengan pengorbanan relatif sek-
resi insulin sehinga kadar glukosa darah dapat dipertahankan.
Perubahan sekresi hormon yang mudah menyesuaikan (adap-
tif) ini adalah paralel dengan perubahan adaptif yang sama
kuat pada reseptor hormon. Gelombang sekresi epinefrin dan
glukagon serta pasangannya pada reseptor yang tepat memper-
besar produksi glukosa dan lipolisis. Enzim pokok yang terli-
bat pada produksi glukosa juga berubah secara dramatis pada
masa perinatal. Dengan demikian, ada penurunan yang cepat
dalam aktivitas glikogen sintase dan kenaikan yang tajam da-
lam fosforilase sesudah persalinan. Sama halnya, enzim yang
membatasi kecepatan glukoneogenesis, fosfoenol piruvat kar-
boksikinase (PEPCK), naik secara dramatis sesudah lahir, se-
bagian diaktifkan oleh kenaikan glukagon dan penurunan in-
sulin. Kerangka ini memungkinkan interpretasi mekanisme
normal yang mendasari transisi dari ketergantungan pada glu-
kosa ibu intrauterin ke autonomi metabolisme glukosa bayi
baru lahir. Kerangka ini dapat juga menjelaskan beberapa pe-
nyebab hipoglikemia neonatus berdasarkan pada perubahan-
perubahan yang tidak sesuai pada sekresi hormon, tidak terse-
dianya cadangan substrat yang cukup dalam bentuk glikogen
hati, otot sebagai sumber asam amino untuk glukoneogenesis,
dan simpanan lipid untuk pelepasan asam lemak. Lagipula, ak-
tivitas enzim utama yang tepat yang mengendalikan homeosk-
.sis glulosa diperlukan seperti digambarkan pada Gar.rfiar 73-2.
PADA BAYI YANG LEBIH TUA DAN ANAK. Hipoglikemia
pada bayi yang lebih tua dan anak analog dengan hipoglikemia
orang dewasa, yang homeostasis glukosanya dipertahankan
dengan glikogenolisis segera masa pascamakan dan dengan
glukoneogenesis beberapa jam sesudah makan. Hati anak de-
ngan berat badan 10 kg mengandung 20-25 g glikogen, yang
hanya cukup untuk memenuhi kebutuhan glukosa 4-6 mg/
kg/menit hanya selama 6-12 jam. Sesudah masa ini, glukoneo-
genesis hati harus diaktifkan. Baik glikogenolisis maupun
glukoneogenesis tergantung pada jalur metabolik yang diring-
kaskan pada Gambar 73-l dan 73-3. Defek pada glukoneo-
genesis tidak dapat menjadi bermanifestasi pada bayi sampai
pemberian makan yang sering dengan'interval 3-4 jam ber-
henti dan bayi tidur semalam suntuk, keadaan yang biasanya
muncul pada umur 3-6 bulan. Sumber prekusor glukoneogenik
terutama berasal dari protein otot. Bagian terbesar otot bayi
dan anak kecil adalah sangat lebih kecil relatif terhadap massa
tubuh daripada otot orang dewasa, sedang kebutuhan glukosa
per unit massa tubuh lebih besar pada anak, sehingga kemam-
puan mengkompensasi pengosongan glukosa dengan gluko-
neogenesis lebih terbatas pada bayi dan anak, sebagaimana ke-
mampuannya menahan puasa selama periode yang lama. Ke-
mampuan otot untuk menghasilkan alanin, asam amino glu-
koneogenik utama, dapatjuga terbatas, terutama pada anak de-
ngan kelainan metabolisme asam amino bawaan. Dengan de-
mikian, pada anak kecil (muda), kadar glukosa darah turun
sesudah puasa24jam, kadar insulin dengan tepat turun men-
jadi kurang daripada 5-10 pU/mL, lipolisis dan ketogenesis
diaktifkan, dan keton dapat muncul dalam urin.
Pergeseran dari sintesis glikogen selama dan segera sesu-
dah makan sampai pemecahan glikogen dan kemudian gluko-
neogenesis dikendalikan oleh hormon, darinya insulin merupa-
kan hormon yang paling penting (lihat Bab 73). Kadar insulin
plasma naik sampai kadar puncak 50-100 pU/mL sesudah ma-
kan, yang berperan untuk menurunkan glukosa darah melalui
aktivasi sintesis glikogen, pembesaran ambilan glukosa per-
ifer, dan penghambatan glukoneogenesis. Lagipula, lipogene-
sis distimulasi, sedang lipolisis dan ketogenesis dibatasi.
Selama puasa, kadar insulin plasma turun menjadi 5-10
pU/mL, dan bersama dengan perubahan hormonal lain, penu-
runan ini mengakibatkan aktivasi jalur glukoneogenik (lihat
Gb. 73-2). Kadar glukosa puasa dipertahankan melalui akti-
vasi glikogenolisis dan glukoneogenesis, hambatan sintesis
glikogen, dan aktivasi lipolisis serta ketogenesis. Seharusnya
ditekankan bahwa kadar insulin plasma lebih besar daripada
10 pU/mL bersama dengan kadar glukosa darah 40 mgldL
(2,2 mM) atau kurang, adalah jelas tidak normal, yang menun-
jukkan keadaan hiperinsulinemia dan kegagalan mekanisme
yang secara normal mengakibatkan supresi sekresi insulin.se_
lama puasa atau hipoglikemia.
Pengaruh hipoglikemia insulin dilawan oleh kerja beberapa.
hormon yang kadarnya dalam plasma naik ketika glukosa da-
rah turun. Hormon yang melawan aturan ini adalah glukagon,
hormon pertumbuhan, kortisol, dan epinefrin. Bekerja ber-
sama, mereka menaikkan kadar glukosa darah dengan meng_
aktifkan enzim glikogenolitik (glukagon dan epinefrin); meng-
induksi enzim glukoneogenik (glukagon dan kortisol); meng-
hambat ambilan glukosa oleh otot (epinefrin, hormon pertum-
buhan, kortisol); memobilsasi asam amino dari otot untuk glu-
koneogenesis (kortisol); mengaktifkan lipolisis dengan menye-
diakan gliserol untuk glukoneogenesis dan asam lemak untuk
ketogenesis (epinefrin, kortisol. hormon pertumbuhan, gluka-
gon); dan menghambat pelepasan insulin serta menaikkan sek-
resi hormon pertumbuhan dan glukagon (epinefrin).
Karenanya defisiensi kongenital atau didapat pada hor_
mon-hormon ini dapat mengakibatkan hipoglikemia, yang
akan terjadi bila produksi glukosa endogen tidak dapat dimo-
bilisasi untuk memenuhi kebutuhan energi pada stadium
pascapenyerapan, yaitu, 8-12 jam sesudah makan atau selama
puasa. Defisiensi beberapa hormon bersamaan seperti yang
terjadi pada hipopituitarisme dapat mengakibatkan hipoglike-
mia yang lebih berat atau muncul lebih awal daripada hipogli-
mia yang ditemukan padir defisiensi hormon sendirian.
MANIFESTASI KLINIS HIPOGLIKEMIA
Lihatjuga Bab 93.
Tanda-tanda klinis biasanya dibagi menjadi dga golongan.
Pertama meliputi gejala-gejala yang terkait dengan aktivasi
sistem saraf autonom dan pelepasan epinefrin, biasanya diser-
tai dengan penurunan cepat glukosa darah (Tabel 77-l). Go-
longan kedua meliputi gejala-gejala yang disebabkan oleh
penurunan dalam penggunaan glukosa otak, biasanya disertai
dengan penurunan lambat pada glukosa darah atau hipoglike-
mia yang lama (lihat TabelTT-l). Walaupun gejala-gejala Ha-
sik ini terjadi pada anak yang lebih tua, gejala-gejala hipo_
glikemia pada bayi dapat lebih tidak kentara dan meliputi si-
anosis, apnea, hipotermia, hipotonia, nafsu makan jelek, lesu,
dan kejang-kejang. Beberapa dari gejala ini dapar sangar ri-
ngan sehingga gejala-gejala ini secara klinis terlewati.
Kadang-kadang hipoglikemia dapat tidak bergejala pada masa
bayi baru lahir awal. Pada masa anak, hipoglikemia dapat
 77 1
TABEL 77-l Manifestasi Hipoglikemia pada Masa Anak
alita.:ltfiit \ :
:Nv€ri keoa
f:;..J
..,1.'Kerancuan
11
*Beberapa dari tunda-tanda ini akan diperlemah
jika penderita. mendapat
a gen p e ny e kat B-adrenergik
+Lazim ada
muncul sebagai masalah perilaku, tidak ada perhatian, nafsu
makan rakus, atau kejang-kejang. Gejala ini dapat salah diag-
nosis sebagai epilepsi, mabuk, gangguan kepribadian, histeria,
dan retardasi. Penentuan glukosa darah harus selalu dilakukan
pada neonatus yang sakit, yang harus diobati dengan sungguh-
sungguh jika kadar ada di bawah 40 mgldL (2,2 mM). Pada
setiap tingkat umur pediatri, hipoglikemia harus selalu dipi-
kirkan merupakan penyebab episode konvulsi awal atau penje-
lekan yang mendadak pada fungsi perilaku psikologis.
KLASIFIKASI HIPOGLIKEMIA PADA BAYI DAN ANAK
Klasifikasi yang ditulis pada Tabel 77-2 didasarkan pada
pengetahuan pengendalian homeostasis glukosa pada bayi dan
anak yang telah dibahas sebelumnya.
NEONATUS. Sementara. Kecil Menurut Umur Kehamilan dan
Bayi Prematur (lihat Bab 93). Insiden keseluruhan hipoglike-
mia bergejala pada bayi baru lahir bervariasi antara 1,3 dan 3,0
per 1.000 kelahiran hidup. Insiden ini naik beberapa-kali pada
kelompok neonatus risiko tinggi tertentu (lihat Tabel 77-2).
Bayi prematur, kecil menurut umur kehamilan (small for ges'
tational a7e [SGA]) terutama rentan terhadap perkembangan
hipoglikemia. Faktor-faktor yang menyebabkan frekuensi hi-
poglikemia tinggi pada kelompok ini juga pada kelompok
yang lain ditulis pada Tabel77-2 yang terkait dengan penyim-
panan glikogen hati, protein otot, dan lemak badan yang tidak
cukup yang dibutuhkan untuk mempertahankan substrat yang
diperlukan untuk memenuhi kebutuhan energi. Bayi-bayi ini
kecil karena prematuritas atau pemindahan nutrien plasenta
Hipoglikemia s21
terganggu. Lagipula, sistem enzimnya untuk glukoneogenesis
mungkin tidak sepenuhnya berkembang.
Berbeda dengan defisiensi substrat dan enzim, sistem hor-
monal tampak berfungsi secara normal pada saat lahir pada
kebanyakan neonatus. Dengan demikian, gelombang sekresi
glukagon bayi baru lahir terjadi secara noffnal, biasanya dite-
mukan kadar insulin plasma rendah, dan kadar kortisol serta
hormon pertumbuhan biasanya normal. Walaupun hipoglike-
mia, kadar alanin, laktat dan piruvat plasma lebih tinggi, yang
berarti kecepatan penggunaannya sebagai substrat untuk glu-
koneogenesis menurun. Infus alanin mengeluarkan sekresi
glukagon lebih lanjut tetapi tidak menyebabkan kenaikan glu-
kosa yang berarti. Selama awal kehidupan 24 jam, kadar plas-
ma asetoasetat dan p-hidroksibutirat lebih rendah pada bayi
SGA daripada pada bayi cukup bulan, yang berarti penyim-
panan lipid berkurang, mobilisasi asam lemak berkurang, dan/
atau ketogenesis terganggu. Penurunan penyimpanan lipid
adalah paling mungkin, karena pemberian makan trigliserida
bayi baru lahir mengakibatkan kenaikan kadar glukosa plas-
ma, asam lemak bebas (ALB), dan keton.
Peran ALB dan oksidasinya dalam menstimulasi glukoneo-
genesis neonatus adalah sangat penting. Penyediaan ALB se-
bagai makanan, trigliserid bersama dengan prekusor gluko-
neogenik dapat mencegah hipoglikemia yang biasanya terjadi
sesudah puasa. Karenanya, praktek penundaan makan bayi
baru lahir selama 12-24 jam telah ditinggalkan, dan pemberian
susu diperkenalkan awal (dalam 4-6 jam) sesudah persalinan.
Di kelompok rumah sakit, bila pemberian makan tidak di-
mungkinkan karena distres pernapasan atau bila pemberian
makan saja tidak dapat mempertahankaan kadar glukosa daral^
di atas 40 mgldL (2,2 mM), glukosa intravena dengan kece-
patan memasok sekitar 4-8 mg/kg/menit harus dimulai. Bayi
biasanya dapat mempertahankan kadar glukosa darahnya seca-
ra spontan sesudah umur 3-5 hari.
Bavr yaHc DrLmrnrm DAR| IBU Dhgeres. (lihat Bab 93). Dari
keadaan hiperinsulinemia sementara, bayi yang dilahirkan dari
ibu diabetes adalah yang paling lazim. Diabetes kehamilan
mengenai sejumlah 2Va dari wanita hamil, dan sekitar 1 dalam
1.000 wanita hamil menderita diabetes tergantung-insulin.
Pada saat lahir, bayi yang dilahirkan dari ibu ini mungkin be-
sar dan berlebihan darah (pletorik), dan tubuhnya menyimpan
glikogen, protein dan lemak penuh. Dengan demikian, berbeda
dengan hipoglikemia sementara bayi SGA yang ukuran tu-
buhnya dan kandungan nutrien jaringan menggambarkan
transfer plasenta yang menurun, bayi yang dilahirkan dari ibu
diabetes merupakan contoh nutrien yang berlebihan dan meng-
gambarkan spektrum yang sangat berlawanan.
Hipoglikemia pada bayi dari ibu diabetes terutama terkai.
dengan hiperinsulinemia dan penyusutan sebagian sekresi
glukagon. Hipertrofi dan hiperplasi pulau-pulaunya telah di-
dokumentasi, seperti respons insulin terhadap glukosa yang
cepat, bifasik, dan khas orang dewasa; respons insulin ini tidak
ada pada bayi normal. Bayi yang dilahirkan dari ibu diabetes
juga mempunyai arus glukagon plasma subnormal segera se-
sudah lahir, s'ekresi glukagon subnormal dalam responsnya
terhadap rangsangan, dan pada mulanya aktivitas simpatis ber-
lebihan dapat memyebabkan kelelahan berat adrenomedullare
karena ekskresi epinefrin urin berkurang. Dengan demikian,
walaupun simpanan substrat jaringannya yang tersedia berlim-
522 BAGIANX f Penyakit-Penyakit Metabolik

TABEL 77-2 Klasifikasi Hipoglikemia pada Bayi dan Anak

Neonatus-HipoglikemiaSemellara -
Dihubungkan deneankefldffikup''.Mr
f'(f l fl,[+$l $fli #fii
tsrematuntas

Kembar yang lebih kecil

Bayi dengan distres pernapasan berat

Di I rubungkan dengan,hipedniul inemia

ljavr dan rbu olabetcs
.--,.'B$i depgan,uitr$,b stosis fetalis
Neo tuffi fip$Ufi kuf Si.Uixr$.4pilatau"i,$asaArr#iFcr$l$dfi i
um,fii )

hlrperplasla set-p

, ,'. .51;Oro* ect*ith,.$f.iadem n, .::.

Sensitivitas leusin
Malaria falsiparum
Delisiensi hormon
Panhipopiruitariime
Defisi@ hoimoii pertudbuhanlriurni
, Dsfi--iA-n-1=,r'A ,=, ,

l-ll1ki,Ad.drson
gtuKagon
uelrsrensl
Detlsiensi epinefrin
Subslrat terbatas
Hipoglikemia ketotik
Ketonuria rantai-cabang tpenyakii urin sirup maple)l
F9t}l it pbny,iilp,an@.$liko.li-Ca ,,= :,tr:ii ii1ti ,,i
De [isi ensi gl ukosa- 6-fosfatase
Defi siensi amilo- 1,6-glukosidase

De lisiensi gli kogen iintetase

Cangguan glukoneogenesis
lntoksikasi alkohol akut
Hiperglisinemia, defi siensi karnitin
Intoksikasi salisilat
: Defi$i-@;f$t lli|6!d,,i{ $fat e lt:!;i4:)il:iti:i:ti::i
. Defi,si.e-1!i:kar-bo' tase.p,i vaf , ttt-t=..==.
,. ,. .
,H,ps,f.o=eii,,giruv4Flrffi o,$j61trae,"-q1,$ofi ,*''{6.fls,ii8'Epg.K}jrj
Deiet eniim lain
iC-alp"a!!.iia1,uefi nion*[ffi akt0,ffi;foEfnii,ri,{il}jl]Eaii.
1ilHr$le41f#ktdsiiiddfiij##$iffi #ai$if$if.,.{.Ed.dolasl_,
lcMgg"m.mo-lab lillfl
Defi siensi kamitin primei
#Iffiffi #alhi.s,-Blia :

Defi siensi karnitin sekunder

Defi siensi kamitin palmiroii transferaie
I ir ffsiensld$,AHlHgat'i lbi1ffiiangi::;i$ddilt ; :

, 3lhdetasil;I{CI9$lde**u,-=
Dari Sperling M, Chernausek S: Nelson's Essentials of Pediatrics, Philadelphia, WB Saunders, 1990, p6l7

pah, pola normal hormonal plasma insulin rendah, glukagon
tinggi dan katekolamin berubah, serta produksi glukosa en-
do3ennya dihambat secara bermakna dibanding dengan pro-
duksi pada bayi normal, dengan demikian memberi kecen-
derungan pada hipoglikemia.
Bayi yang dilahirkan dengan eritroblastosis fetalis juga
menderita hiperinsulinemia dan memiliki banyak tanda-tanda
fisik yang sama, seperti ukuran tubuh yang besar, sama de-
ngan bayi yang dilahirkan dari ibu diabetes. Penyebab hiperin-
sulinemia pada bayi dengan eritroblastosis belum seluruhnya
jelas tetapi mungkin terkait dengan hipersekresi kompensatoir
sebagai akibat hemolisis yang menyebabkan kenaikan gluta-
tion, yang memecah ikatan disulfit insulin.
Ibu yang diabetesnya telah terkontrol dengan baik selama
kehamilan biasanya mempunyai bayi yang mendekati ukuran
normal yang kurang mungkin berkembang hipoglikemia neo-
natus dan komplikasi lain yang dahulu dianggap khas bayi de-
mikian. Meskipun demikian, penanganan bayi yang dilahirkan
 77 I
oleh ibu dengan diabetes biasanya memerlukan pemberian glu-
kosa intravena selama beberapa hari sampai hiperinsulinemia-
nya mereda. Dalam memasok glukosa pada bayi ini, adalah
penting untuk menghindari hiperglikemia yang merangsang
pelepasan insulin segera, yang dapat mengakibatkan rebound
hipoglikemia. Biasanya glukosa harus diberikan dengan kece-
patan 4-8 mg/kg/menit, tetapi dosis yang tepat untuk setiap
penderita harus disesuaikan secara perseorangan. Selama kela-
hiran dan persalinan, hiperglikemia ibu harus dicegah karena
keadaan ini mengakibatkan hiperglikemia janin, yang memberi
kecenderungan menjadi hipoglikemia bila pasokan glukosa
terganggu pada saat lahir. Hipoglikemia yang menetap atau
terjadi sesudah umur 1 minggu memerlukan evaluasi terhadap
penyebab yang tertulis pada T abel 77 -2.
HIPOGLIKEMIA PADA BAYI DAN ANAK. Hiperinsulinemia.
Kebanyakan anak dengan hiperinsulinemia timbul hipoglike-
mia yang muncul selama masa bayi. Seperti bayi yang dila-
hrrkan dengan ibu diabetes, bayi dapat makrosom pada saat
lahir, menggambarkan pengaruh anabolik insulin dalam ute-
rus. Namun, tidak ada riwayat dan tidak ada bukti biokimia
adanya diabetes ibu. Mulainya adalah sejak lahir sampai umur
l8 bulan. Kadar insulin secara tidak sesuai naik pada saat ter-
catat hipoglikemia. Dengan demikian, bila kadar glukosa da-
rah kurang dari 40 mg/dl (2,2 mM), kadar insulin plasma ha-
rus kurang dari 5 dan tidak lebih tinggi dari 10 pU/mL. Na-
mun, pada bayi yang terkena, kadar insulin plasma pada saat
hipoglikemia biasanya lebih besar dari 10 pU/mL. Rasio insu-
lin (pU/ml)-glukosa (mg/dl-) adalah 0,4 atau lebih besar, dan
keton plasma serta kadar ALB rendah selama hiperinsuline-
mia. Bayi makrosom dapat datang dengan hipoglikemia sejak
umur hari pertama. Namun, bayi yang dengan tingkat hiperin-
sulinemia lebih rendah, dapat menampakkan hipoglikemia se-
sudah umur beberapa minggu sampai beberapa bulan pertama,
ketika frekuensi makan telah dikurangi untuk memungkinkan
bayi tidur semalam suntuk dan hiperinsulinemia mencegah
mobilisasi glukosa endogen. Semakin bertambahnya kebutuh-
an untuk makan, serangan kelelahan, kecemasan, dan kejang-
kejang yang nyata adalah tanda kemunculan yang paling la-
zim. Pegangan tambahan meliputi perkembangan yang cepat
hipoglikemia puasa, kebutuhan untuk infus glukosa eksogen
kecepatan tinggi untuk mencegah hipoglikemia, tidak ada ke-
tonemia atau asidosis, dan kenaikan kadar peptida-C atau pro-
insulin pada saat hipoglikemia. Produk terkait-insulin yang
terakhir ini tidak ada pada hipoglikemia buatan karena pembe-
rian insulin eksogen. Uji provokatif dengan tolbutamid atau
leusin tidak diperlukan pada bayi; hipoglikemia selalu terpan-
cing dengan penghentian makan selama beberapa jam, me-
mungkinkan pengukuran secara bersama glukosa, insulin, ke-
ton, dan ALB pada sampel yang sama pada saat hipoglikemia
bermanifestasi secara klinis. Respons glikemik terhadap gluka-
gon pada saat hipoglikemia menunjukkan kenaikan yang cepat
pada glukosa sekurang-kurangnya 40 mg/dl dan berarti bahwa
mobilisasi glukosa telah dikendalikan oleh insulin dan bahwa
mekanisme glikogenolitik tetap utuh (Tabel 77 -3).
Bila hiperinsulinisme endogen organik telah ditegakkan
melalui pengukuran bersamaan glukosa dan insulin, diagnosis
banding harus meliputi nesidioblastosis, hiperplasia sel B, dan
adenomu sel B. Tiga wujud ini tidak dapat dibedakan dengan
kadar insulin plasma saja. Walaupun mereka menggambarkan
Hipoglikemia 523
TABEL 77-3 Analisis Sampel Darah Sebelum dan 30 Menit Sesudah
glukagon*
*Glukagon 30
11tg/kg IV atau IM.
tMengukur hanya satu kali sebelum atau sesudah pemberian glukagon
kelainan yang difus atau terlokalisasi pada pankreas, masing-
masing ditandai oleh sekresi insulin autonom yang tidak seca-
ra tepat tereduksi ketika glukosa darah menurun secara spon-
tan atau dalam responsnya terhadap manuaver provokatif se-
perti puasa. Angiografi seliak, yang dilaporkan mempunyai
angka keberhasilan 60-15% pada tumor endokrin pankreas
yang berlokalisasi (adenoma atau karsinoma) pada orang de-
wasa, telah menunjukkan keberhasilan terbatas pada bayi, pa-
danya nodul mungkin kecil, dan tersembunyi oleh pasokan
kaya vaskuler normal. Karenanya, peluang mendeteksi tumor
"yang memerah" selama arteriografi harus diimbangi dengan
kemungkinan risiko menyebabkan trauma vaskuler pada bayi
dibawah umur 2 tahun. Namun, bila ada, kemerahan tumor da-
pat membantu dalam melokalisasi tumor tersebut sebelum
pembedahan. Tomografi komputasi, ultrasonografi resolusi-
tinggi, dan MRI dapat membantu dalam melokalisasi adenoma
pankreas, tetapi kebanyakan penderita menderita hiperplasia
tumor bukannya tumor yang terpisah. Istilah sindrom disma-
turasi sel pulau telah digunakan untuk mencakup spektrum
penyakit yang terlokalisasi atau difus (nesidioblastosis), dan
histologi sel pulau sangat bervariasi. Sindrom yang bukannya
terpisah secara histologis, lesi nesidioblastosis dapat meng-
gambarkan varian perkembangan yang muncul pada beberapa
bayi normal yang menderita hipoglikemia. Sindrom dismaturi-
tas sel pulau dapat menghasilkan hiperinsulinisme karena de-
fisiensi atau disregulasi terkait oleh sel 5, yang secara normal
menghasilkan somatostatin, suatu parakrin yang menghambat
sel B pensekresi-insulin.
Karena diagnosis definitif hanya dapat dibuat dengan pe-
meriksaan histologi jaringan pankreas yang diambil, eksplo-
rasi bedah biasanya dilakukan pada neonatus yang terkena
berat yang tidak berespons terhadap terapi glukosa dan soma-
tostatin. Reseksi hampir total 85-90Vo pankreas dianjurkan.
Ultrasonografi intraoperatif dapat mengenali adenoma kecil
yang tidak dapat diraba, sehingga memungkinkan reseksi lo-
kal. Reseksi selanjutnya sisa pankreas mungkin kadang-
kadang diperlukan jika hipoglikemia berulang dan tidak dapat
dikendalikan dengan cara-cara medik, seperti penggunaan so-
matostatin atau diazoksid dengan kortison. Pembedahan harus
dilakukan oleh ahli bedah anak yang berpengalaman di pusat
medik yang lengkap untuk memberikan perawatan prabedah
dan pascabedah, evaluasi diagnostik, dan manajemen.
Bila diagnosis ditegakkan sebelum umur 3 bulan, pembe-
dahan biasanya diperlukan. Pemberian makan yang sering ber-
sama dengan agen farmakologi seperti somatostatin atau dia-
zoksid tidak dapat secara tetap mempertahankan kadar glukosa
524 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabolik

darah atau menghambat pelepasan insulin secara cukup. Jika Sesudah umur 12 bulan pertama, keadaan hiperinsulinemia
hipoglikemia pertamakali menjadi bermanifestasi antara umur tidak lazim sampai adenoma sel pulau muncul lagi sesudah
3 dan 6 bulan atau lebih, trial terapeutik dengan menggunakan umur beberapa tahun. Hiperinsulinemia karena adenoma sel
pendekatan meclik dengan somatostatin, diazoksid, steroid, dan pulau harus dipikirkan pada setiap anak umur 5 tahun atau le-
pemberian makan yang sering dapat diupayakan sampai de- bih yang datang dengan hipoglikemia. Pendekatan diagnostik
ngan 2-4 minggu. Kegagalan mempertahankan euglikemia tan- digambarkan pada Tabel 'l'7-3. Puasa selama 24-36 jambiasa-
pa efek samping yang tidak diinginkan dari obat-obat, segera nya menyebabkan hipoglikemia; bersama dengan hiperinsu-
membutuhkan pembedahan. Beberapa keberhasilan dalam me- linemia memperkuat diagnosis, asalkan pemberian insulin
nekan pelepasan insulin dan mengkoreksi hipoglikemia pada buatan oleh orang tua, suatu bentuk sindrom Munchausen oleh
penderita dengan nesidioblastosis telah dilaporkan dengan wali, telah dikesampingkan. Kadang-kadang uji provokatif
penggunaan analog somatostatin jangka-panjang (lihat seksi mungkin diperlukan. Insulin yang diberikan dari luar dapat
pada pengobatan di belakang). Kebanyakan kasus nesidioblas- dibedakan dari insulin endogen dengan pengukuran simultan
tosis neonatus adalah sporadik; bentuk familial tampak di- kadar C-peptida. Jika kadar C-peptida naik, sekresi insulin en-
wariskan dalam cara autosom resesif, dan gena yang bertang- dogen yang menyebabkan hipoglikemia; jika kadar C-peptida
gung jawab telah dipetakan pada kromosom 11. Juga, hiperin- rendah tetapi kadar insulin naik, berarti telah diberi insulin
sulinisme, biasanya sementara (beberapa minggu-beberapa bu- dari luar, mungkin sebagai bentuk penyiksaan anak. Adenoma
lan), dapat terjadi pada bayi asfiksia atau kecil menurut umur sel pulau pada umur ini ditangani dengan eksisi bedah; adeno-
kehamilan yang padanya hipoglikemia biasanya dianggap matosis endokin multipel familial tipe I (sindrom Wermer)
berasal sekresi katekolamin-akibat asfiksia yang mengosong- atau tipe II harus dipikirkan pada diagnosis banding. Antibodi
kan simpanan glikogen. terhadap insulin atau reseptor insulin (kerja insulinomimetik)
Hipoglikemia yang disertai dengan hiperinsulinemia juga juga jarang terkait dengan hipoglikemia.
ditemukan pada sekitar 50% penderita dengan sindrom Defisiensi Endokrin. Hipoglikemia yang rerkair dengan de-
Beckwith-Wiedemann (lihat Bab 93). Sindrom ini ditandai de- fisiensi endokin biasanya karena insufisiensi adrenal dengan
ngan makrosomia, mikrosefali, makoglossia, viseromegali, dan atau tanpa disertai defisiensi hormon perturnbuhan (lihat Bab
omfalokel. Ada fisura lobus telinga lateral yang tersendiri. Hi- 512 dan 528). Pada penderita dengan panhipopituitarisme, de-
perplasia sel pulau difus dan nesidioblastosis, keduanya terjadi fisiensi ACTH atau hormon pertumbuhan sendiri-sendiri, atau
pada bayi-bayi dengan hipoglikemia. Karenanya, pendekatan kombinasi defisiensi ACTH plus defisiensi hormon pertumbu-
diagnostik dan terapeutik, sama seperti pendekatan pada penya- han, insiden hipoglikemia adalah setinggi 20Vo. pada masa
kit yang dibahas di atas, walaupun mikrosefali dan retardasi per- bayi baru lahir, hipoglikemia dapat datang dengan tanda hi-
kembangan otak dapat tbrjadi dengan tidak tergantung hipogli- popituitarisme; pada laki-laki mikrofalus dapat memberikan
kemia. Lagipula, penderita dengan sindrom Beckwith-Wiedemann pegangan pada defisiensi yang ada bersama dengan gonado-
mempunyai predileksi kemungkinan perkembangan tumor, ter- tropin. Bayi baru lahir dengan hipopituitarisme mempunyai
masuk tumor Wilms, hepatoblastoma, dan retinoblastoma. bentuk "hepatitis" dan sindrom displasia septo-optik. Bila pe-
Hipoglikemia sensitif-leusin tidak didiagnosis sesering nyakit adrenal berat, seperti pada hiperplasia adrenal kongeni-
pada tahun-tahun sebelumnya. Pada mulanya, penyakit ini di- tal karena defek enzim sintetik kortisol, perdarahan adrenal,
anggap terjadi pada subkelompok anak dengan "hipoglikemia atau tidak adanya adrenal kongenital, gangguan pada elektrolit
idiopatik", padanya pemberian makan protein, terutama leusin, serum dengan hiponatremia dan hipokalemia atau genitalia
memicu serangan hipoglikemia. Hipoglikemia sensitif-leusin yang berarti dapat memberikan pegangan diagnostik (Bab
terkait dengan sekresi insulin berlebihan pasca-pemberian le- 529). Pada anak yang lebih tua, kegagalan pertumbuhan akan
usin; dan hiperplasia sel-B, adenoma, dan nesidioblastosis da- - memberi kesan defisiensi hormon pertumbuhan. Hiperpigmen-
pat juga memperagakan hiperinsulinisme dalam responsnya tasi dapat membbrikan pegangan untuk penyakit Addison de-
terhadap leusin, tolbutamid, dan uji provokatif lain. Karena ne- ngan kenaikan kadar ACTH atau ketidaktanggapan adrenal
sidioblastosis tidak dapat didiagnosis dengan pemeriksaan his- terhadap ACTH karena defek pada reseptor adrenal untuk
tologis pulau secara rutin tanpa menggunakan teknik pewar- ACTH. Hubungan penyakit Addison yang sering pada masa
naan spesifik-insulin, termasuk teknik imunofluoresen untuk anak dengan hipoparatiroidisme (hipokalsemia), moniliasis
hormon pulau, banyak kasus yang sebelumnya didiagnosis se- mukokutan kronis, dan endokrinopati lainnya harus dipi-
bagai sensitif leusin mungkin sekarang dikategorisasikan seba- kirkan. Adrenoleukodistrofi harus juga dipertimbangkan pada
gai nesidioblastosis. Kadang-kadang diagnosis tetap meragu- diagnosis banding penyakit Addison primer pada anak yang
kan karena pemeriksaan histologis jaringan pankreas tidak di- lebih tua (lihatBab 72.2).
lakukan karena respons yang tidak memuaskan terhadap diet Etiologi hipoglikemia pada defisiensi hormon pertumbuh-
rendah-leusin dan diazoksid dengan atau tanpa tambahan glu- an-kortisol dapat karena penumnan enzim glikoneogenik de-
kokortikoid. Pada kasus demikian, hiperinsulinemia fungsional ngan defisiensi kortisol, kenaikan penggunaan glukosa karena
dengan sensitivitas leusin berperan sebagai ungkapan deskrip- tidak adanya pengaruh antagonis hormon pertumbuhan pada
tif pada penderita yang akhirnya kehilangan kecenderungan- kerja insulin, atau gagal untuk memasok substrat glukoneo-
nya untuk hipoglikemia pada umur 5-7 tahun. Meskipun demi- genik endogen dalam bentuk alanin dan laktat dengan peme-
kian, mengingat kesamaan respons insulin yang berlebihan cahan lemak kompensatoir dan pembentukan keton, Dengan
dan hiperplasia sel pulau yang terdokumentasi pada penderita demikian, defisiensi hormon ini mengakibatkan penurunan
sebelumnya, adalah mungkin bahwa hipoglikemia sensitif- substrat glukoneogenik, yang menyerupai sindrom hipogli- ke-
leusin merupakan varian dari sindrom dismaturitas sel pulau. mia ketotik (lihat nanti). Karenanya, pengamatan anak hipo-
 77 I Hipoglikemia
glikemia memerlukan pengesampingan defisiensi hormon
ACTH-kortisol atau hormon pertumbuhan, dan jika terdiagno-
sis, pergantiannya yang tepat dengan hormon kortisol atau hor-
mon pertumbuhan.
Defisiensi epinefrin secara teoritis dapat menyebabkan hi-
poglikemia. Ekskresi epinefrin urin telah menurun pada bebe-
rapa penderita dengan hipoglikemia spontan atau akibat-
insulin yang padanya tidak bergejala pucat danjuga ditemukan
ada takikardia, memberi kesan bahwa gagal melepas katekola-
min, karena defek di mana-mana sepanjang sumbu hipota-
lamus-autonomik-adrenomedullare, yang dapat menimbulkan
hipoglikemia. Namun kemungkinan ini telah ditentang karena
jarangnya hipoglikemia pada penderita dengan adrenalektomi
bilateral asalkan mereka mendapat penggantian glukokortikoid
yang cukup dan karena ekskresi epinefrin yang menurun dite-
mukan pada penderita normal dengan hipoglikemia akibat-
insulin berulang. Lagipula, banyak penderita yang digambar-
k*n sebagai menderita hipoglikemia dengan kegagalan meng-
ekskresi epinefrin urin yang cocok dengan kriteria untuk hipo-
glikemia ketotik.
Defisiensi glukagon pada bayi atau Anak mungkin jarang
disertei dengan hipoglikemia.
Substrat Terbatas, Htpocttreun Kerolr. Ini merupakan ben-
tuk l-ripoglikemia yang paling sering pada masa anak. Biasanya
keadaan ini muncul antara umur 18 bulan dan 5 tahun, dan
sembuh secara spontan pada umur 8-9 tahun. Episode hipogli-
kemi khas terjadi selama masa penyakit lain yang sedang ber-
langsung bila masukan makanan terbatas. Riwayat klasik ada-
lah anak makannya jelek atau menghindari total makanan sore,
sukar untuk membangunkan dari tidur pada pagi beri- kutnya,
dan dapat menderita kejang-kejang atau koma pada menjelang
pagi. Tanda yanglazim lain terjadi bila orang tua tidur lambat
dan anak yang terkena tidak mampu makan sarapan, dengan
demikian memperlama puasa semalam suntuk.
Pada saat hipoglikemia terdokumentasi, disertai dengan ke-
torruria dan ketonemia, dan kadar insulin plasma sangat ren-
dah, 5-10 pU/mL, dengan demikian mengesampingkan hiper-
insulinemia. Diet provokatif ketogenik, dahulu digunakan se-
bagai uji diagnostik, tidak esensial untuk menegakkan diagno-
sis karena puasa saja akan memancing episode hipoglikemia
dengan ketonemia dan ketonuria dalam l2-18 jam pada indi-
vidu yang rentan. Anak normal dari umur yang sama dapat
menahan puasa tanpa berkembang hipoglikemia selama masa
waktu yang sama, walaupun anak normal dapat muncul tanda
ini pada puasa 36 jam. Dengan demikian sifat provokatif diet
ketogenik tampak lebih tergantung pada sifat hipokalorinya
daripada kandungan lemaknya; penggunaannya sebagai alat
diagnostik sebagian besar telah diganti dengan pembatasan
kalori total.
Anak dengan hipoglikemia ketotik mempunyai kadar ala-
nin plasrna yang sangat menurun pada keadaan basal sesudah
puasa semalam suntuk dan menurun lebih lanjut pada puasa
yang diperpanjang. Alanin merupakan satu-satunya asam
amino yang menurun secara berarti pada anak ini, dan infus
alanin (250 mg/kg) menghasilkan kenaikan glukosa plasma
yang cepat tanpa menyebabkan perubahan yang berarti pada
kadar laktat atau piruvat darah, menunjukkan bahwa seluruh
jalur glukoneogenik dari kadar piruvat utuh hanya ada defi- si-
ensi substrat. Ada juga respons glikemik normal terhadap infus
525
fruktosa dan gliserol. Kadar gliserol plasma normal pada anak
ini, baik pada keadaan makan maupun puasa. Jalur glikogeno-
litik jugb utuh karena glukagon menginduksi respons glikemik
normal pada anak yang terkena selama keadaan makan. Re-
spons metabolik terhadap infus p-hidroksi butirat ridak ber-
beda dari respons metabolik pada anak normal. Akhirnya,
kadar hormon yang melawan hipoglikemia secara tepat naik,
dan insulin dengan tepat turun.
Alanin secara kuantitatif merupakan prekusor asam amino
glukoneogenik utama yang pembentukan dan pelepasannya
dari otot selama masa pembatasan kalori diperbesar oleh ada-
nya siklus glukosa alanin dan oleh pembentukan baru substrat
lain dalam otot, terutama katabolisme asam amino rantai
cabang. Dengan demikian, pelepasan alanin (dan glutamin)
untuk glukoneogenesis melebihi kandungan asam amino ini
dalam protein jaringan otot.
Etiologi hipoglikemia ketotik, yang ditandai oleh hipoala-
ninemia, dapat merupakan defek pada salah satu dari langkah
yang kompleks yang mengenai katabolisme protein, deaminasi
oksidatif asam amino, transaminasi, gintesis alanin, atau pe-
ngeluaran (eflux) alanin dari otot. Anak dengan hipoglikemia
ketotik seringkali lebih kecil daripada kontrol sebayanya dan
sering mempunyai riwayat hipoglikemia neonatus sementara.
Dengan demikian, setiap penurunan dalam massa otot dapat
mengganggu pasokan substrat glukoneogenik pada saat kebu-
tuhan glukosa per unit berat badan sudah relatif tinggi, kare-
nanya memberi kecenderungan untuk perkembangan hipogli-
kemia cepat, dengan ketosis yang menggambarkan upaya un-
tuk menggeser pada.pasokan bahan bakar alternatif. Anak de-
ngan hipoglikemia ketotik dapat menjadi conroh yang baik
ujung spektrum kapasitas anak yang rendah untuk mentole
ransi puasa. Intoleransi terhadap puasa yang relatif sama ada
pada anak normal, yang tidak dapat mempertahankan glukosa
darah sesudah 30-36 jam puasa, dibanding dengan kapasitas
orang dewasa terhadap puasa yang lama. Walaupun defek
mungkin ada pada saat lahir, defek ini mungkin tidak bermani-
festasi sampai anak tertekan oleh masa pembatasan kalori
yang lebih lama. Lagipula, remisi spontan yang diamati pada
anak umur 8-9 tahun dapat dijelaskan dengan bertambahnya
otot dalam jumlah besar dengan akibatnya kenaikan pasokan
substrat endogen dan penurunan relatif kebutuhan glukosa per
unit massa badan pada umur yang semakin tua. Ada juga suatu
bukti yang mendukung pendapat bahwa sekresi epinefrin yang
terganggu karena imaturitas inervasi autonom turut menyebab-
kan hipoglikemia ketotik.
Dalam mengantisipasi penyembuhan spontan sindrom ini,
pengobatan hipoglikemia ketotik terdiri dari pemberian makan
diet tinggi-protein, tinggi-karbohidrat yang sering. Selama sa-
kit lain sedang berlangsung, orang tua harus memeriksa urir,
anak untuk mencari adanya keton, yang kemunculannya men-
dahului hipoglikemia beberapa jam. Bila ada ketonuria, cairan
dengan kandungan karbohidrat tinggi harus diberikan pada
anak. Jika keadaan ini tidak dapat ditoleransi, anak harus di-
beri steroid berdaya pendek atau dimasukkan ke rumah sakit
untuk pemberian glukosa intravena.
Keroruunn Rmrlr-CffinNc (Penyakit Urin Sirup Maple) (tihat
Bab 71.6). Episode hipoglikemia sebelumnya telah dianggap
berasal dari kadar leusin yang tinggi, tetapi data sekarang me-
nunjukkan bahwa gangguan pada produksi alanin dan keterse-
 526 BAGIANX I Penyakit-Penyakit Metabotik
diaannya sebagai substrat glukoneogenik selama kehabisan
kalori adalah yang menimbulkan hipoglikemia.
Penyakit Penyimpanan Glikogen. Lihat Bab 73. Penyakit
penyimpanan glikogen yang disertai dengan hipoglikemia di-
ringkaskan pada seksi bertikut.
DEFIStENSt GLUKoSA-6-FoSFATASE (Penyakit Penyimpanan
Glikogen Tipe I) (lihat Bab 73.5). Secara khas, anak yang ter-
kena menampakkan toleransi yang luar biasa terhadap hipo-
glikemia kronis; harga glukosa darah yang berkisar dari 20,50
mg/dl (1,1-2,1 mM) tidak disertai dengan gejala-gejala klasik
hipoglikemia, mungkin menggambarkan adaptasi sistem saraf
sentral terhadap benda-benda keton sebagai bahan bakar alter-
natif. Gena untuk glukosa-6-fosfatase telah dikenali, dan ini
akan memungkinkan pemahaman yang lebih baik berbagai
manilestasi klinis gangguan ini.
Anak yang terkena yang tidak diobati menampakkan kega-
galan pertumbuhan, retardasi mental, dan harapan hidup pen-
dek jika mereka tidak diobati. Pemberian makan intragastrik
atau nutrisi parenteral terus-menerus memperbaiki tanda-tanda
metabolik dan klinis dengan pengurangan frekuensi dan ke,
parahan hipoglikemia, dengan demikian, menghindari peru-
bahan hormon sekunder tampaknya menyebabkan kekacauan
metabolik. Pemberian makan intragastrik terus-menerus pada
malam hari, bersama dengan pemberian makan siang hari yang
sering, menghasilkan perbaikan gangguan biokimia yang seca-
ra efektif sama dan menghindari pemberian makan gastrik
terus-menerus selama 24 jam yang merepotkan serta masalah
yang terkait dengan nutrisi parenteral jangka lama. Makan si-
ang hari diberikan setiap 3-4 jam: 60-70Vo kalori sebagai kar-
bohidrat rendah dalam fruktosa dan galaktosa, l2-l5%o kalori
sebagai protein, dan l5-25Va kalori sebagai lemak. Pada ma-
lam hari, pipa nasogastrik kecil dimasukkan oleh penderita
(atau orang tua, untuk anak yang lebih muda), dan sekitar
sepertiga dari kebutuhan kalori harian secara terus-menerus di-
infuskan selama 8-12 jam dengan menggunakan pompa infus
kecil terus-menerus. Satu formula yang tersedia di pasaran un-
tuk infus nokturna mengandung 89Vo kaloi sebagai glukosa
dan oligosakarida glukosa, l,8%o sebagai minyak sffiower,
dan 9)% sebagai asam amino kistal*. Terapi nokturnal te-
pung jagung juga telah digunakan secara berhasil, dan trans-
plantasi hati memberikan pengobatan jangka-lama.
DEFrslENst Ar,rrr-o-1,6-Gr-uKostDAsE (Defisiensi Enzim De-
brancher; Penyakit Penyimpanan Glikogen Tipe III). Lihar
Bab 73.
DEFtsrENst Fosronrmse Hll
(Penyakit Penyimpanan Gliko-
gen Tipe VI). Lihat juga Bab 73. Aktivitas fopsforilase hati
normal melibatkan kaskade kejadian-kejadian kompleks yang
memecah glikogen hati sebelum maupun sesudah langkah de-
branching. Akibatnya, aktivitas fosforilase hati yang rendah
dapat akibat dari defek pada setiap langkah aktivasi, dan ber-
bagai defek telah diuraikan. Terjadi hepatomegali, deposisi
glikogen berlebihan dalam hati, retardasi pertumbuhan, dan
kadang-kadang hipoglikemia bergejala. Diet tinggi protein dan
mengurangi karbohidrat biasanya mencegah hipoglikemia.
*Vivonex, Eaton Laboratories.
DEFrstENst Glrrocrru SrHremse (iihat juga Bab 73). Ketidak-
mampuan mensintesis glikogen merupakan kejadian yang sa-
ngat jarang. Ada hipoglikemia dan hiperketonemia puasa,
tetapi hiperglikemia terjadi dengan glukosuria sesudah makan.
Selama hipoglikemia puasa, kadar hormon yang melawan
pengaturan (kounterregulator), meliputi katekolamin, naik atau
normal, dan kadar insulin turun. Kapasitas glukoneogenik
tampak utuh. Hati tidak membesar. Aktivitas glikogen sin-
tetase sangat menurun dalam hati tetapi normal dalam otot.
Pemberian makan kaya-protein dengan interval yang sering
mengakibatkan perbaikan klinis dramatis, termasuk perce-
patan pertumbuhan. Keadaan ini menyerupai sindrom hipo-
glikemia ketotik dan harus dipikirkan pada diagnosis banding
sindrom tersebut.
Gangguan Glukoneogenesis. lNToKstKAst ALKoHoL AKUT.
Hati memetabolisasi alkohol sebagai bahan bakar pilihan, dan
pembentukan penurunan yang ekuivalen selama oksidasi
etanol mengubah rasio NADH-NAD, yang sangat penting un-
tuk langkah glukoneogenik tertentu. Sebagai akibatnya, glu-
koneogenesis terganggu, dan hipoglikemia dapar terladi
lika
penyimpanan glikogen habis karena kelaparan atau karena ke-
lainan metabolisme glikogen yang ada sebelumnya. pada anak
yang baru belajarjalan yang tidak diberi makan untuk bebera-
pa waktu, bahkan konsumsi sedikit alkohol dapat memperce-
pat kejadian ini. Hipoglikemia berespons segera pada glukosa
intravena, yang akan selalu diberikan pada anak yang pada
mulanya datang dengan koma atau kejang, sesudah pengambi-
lan sampel darah untuk menentukan kadar glukosa. Kemung-
kinan anak menelan minuman alkohol harus juga dipikirkan
jika ada pesta sore sebelumnya. Riwayat yang cermat me-
mungkinkan diagnosis dibuat dan dapat menghindari rawat
inap dan pengamatan yang tidak perlu serta mahal.
Depex pnon 0xslolsr Asnu Lemlr (ihat juga Bab j2.t).
Peran penting oksidasi asam lemak dalam mempertahankan
glukoneogenesis ditekankan dengan contoh defek kongenital
atau akibat-obat pada metabolisme asam lemak yang dapat di-
sertai dengan hipoglikemia puasa.
Berbagai defisiensi enzim kongenital yang menyebabkan
metabolisme karnitin atau asam lemak yang kurang sempurna
juga terjadi. Bentuk berat hipoglikemia puasa dengan hepa-
tomegali, kardiomiopati, dan hipotonia terjadi pada defisiensi
asam lemak rantai-panjang dan rantai-rnedium koenzim.A de-
hidrogenase. Kadar karnitin plasma rendah, keton tidak ada
dalam urin, tetapi ada asiduria dikarboksilat. Secara klinis,
penderita dengan dejisiensi asil KoA dehidrogenase datang
dengan sindrom seperti-Reye, episode koma hipoglikemia pu-
asa berat berulang, dan henti kardiorespirasi (kejadian seperti-
SIDS). Hipoglikemia dan asidosis metabolik berar tanpa keto-
sis juga terjadi pada penderita gangguan asil KoA dehidroge-
nase berulang. Hipotonia, kejang, dan bau tidak sedap adalah
pegangan klinis lain. Ketahanan hidup tergantung pada apakah
defek berat atau ringan; diagnosis ditegakkan dari pemeriksa_
an aktivitas enzim pada biopsi jaringan hati atau pada biakan
fibroblas dari penderita yang terkena. Frekuensi gangguan ini,
sekitar satu dalam 15.000 kelahiran, memberi kesan bahwa
skrining untuk defisiensi rantai medium asil KoA-dehidro_
genase terindikasi; metode diagnostik molekuler sedang
dikembangkan. Menghindari puasa dan penambahan dengan
 77 a
karnitin dapat menyelamatkan kehidupan pada penderita ini
yang biasanya datang pada masa bayi.
Gangguan pada metabolisme asam lemak juga mendasari
hipoglikemia puasa yang disertai sakit muntah Jamaika, de-
ngan atraktilosid, dan dengan obat valproat. Pada sakit mun-
tah Jamaika, buah ackee mentah mengandung toksin larut-air,
hipoglisin, yang menimbulkan muntah, depresi sistem saraf
sentral, dan hipoglikemia berat. Aktivitas hipoglikemik hipo-
glisin berasal dari hambatan glukoneogenesisnya akibat gang-
guannya pada metabolisme asil KoA dan karnitin yang sangar
penting untuk oksidasi asam lemak rantai-panjang. Penyakit
hampir seluruhnya terbatas di Jamaika, dimana ackee mem-
bentuk bahan baku diet untuk orang miskin. Buah ackee ma-
sak tidak lagi mengandung toksin prinsip ini. Atruktilosi.d me-
rupakan reagen yang menghambat fosforilasi oksidatif pada
mitokondria dengan mencegah translokasi adenin nukleotid,
seperti ATP, melewati membran mitokondria. Atraktilosid me-
rupakan glikosid perhidrofenantrenik yang berasal dari Atrac-
tylis gummifera. Tumbuhan ini ditemukan di lembah sungai
Mediterranian; menelan "sejenis tanaman berduri" ini disertai
dcngan hipoglikemia dan suatu sindrom yang serupa dengan
sakit muntah Jamaika. Yang lebih lazim, obat valproat. se-
karang digunakan untuk pengobatan epilepsi, disertai dengan
efek samping terutama pada bayi muda, yang meliputi sindrom
seperli-Reye, kadar karnitin serum rendah, dan berpotensi un-
tuk hipoglikemia puasa. Pada semua keadaan ini, hipoglikemia
tidak disertai dengan ketonuria.
lNToKSrKAst Snlrsrur (lihar juga Bab 666.3). Hiperglikemia
maupun hipoglikemia terjadi pada anak dengan intoksikasi sal-
isilat. Penggunaan glukosa yang dipercepat, karena pembesar-
an sekresi insulin oleh salisilat, dan kemungkinan gangguan
pada glukoneogenesis dapat turut menyebabkan hipoglikemia.
Bayi lebih rentan daripada anak yang lebih tua. Pemantauan
kadar glukosa darah dengan infus glukosa yang tepat pada ke-
jadian hipoglikemia akan membentuk bagian dari pendekatan
terapeutik terhadap intoksikasi salisilat pada masa anak. Dapat
terjadi ketosis.
DEFTSTENS| Fnurrosn.l,6.Drrosrnrlse (lihat Bab 73). Defisi-
ensi enzim ini mengakibatkan blokade glukoneogenesis dari
semua kemungkinan prekusor yang dibawah kadar fruktosa-
1,6-difosfat. Infus prekusor glukoneogenik ini mengakibatkan
asidosis laktat tanpa kenaikan glukosa, dan hipoglikemia akut
dapat ditimbulkan oleh hambatan glikogenolisis. Namun, nor-
malnya, glikogenolisis tetap utuh, dan glukagon memperoleh
respons glikemik normal pada keadaan makan tetapi tidak pa-
da keadaan puasa. Karenanya, individu yang terkena menga-
lami hipoglikemia hanya selama kehabisan kalori seperti sela-
ma puasa atau selama sakit lain sedang berlahgsung. Semenr
tara simpanan glikogen tetap normal, hipoglikemia tidak ter-
jadi. Pada keluarga yang terkena, mungkin ada riwayat saudara
kandungnya dengan diketahui hepatomegali yang meninggal
pada masa bayi dengan asidosis metabolik yang tidak terjelaskan.
Tanda-tanda klinis menyerupai tanda-tanda klinis penyakit
penyimpanan glikogen tipe I. Namun, hepatomegali pada indi-
vidu dengan defisiensi fruktosa-1,6-difosfatase karena pe-
nyimpanan lipid bukannya penyimpanan glikogen. Terjadi asi-
dosis laktat, ketosis, hiperlipidemia, dan hiperurikemia; pato-
genesisnya terkait dengan keparahan dan lama hipoglikemia,
akibat kadar insulin rendah dan kadar hormon kounterregula-
Hipoglikemia 527
tor yang tinggi. Terapi bayi ini, terdiri dari diet tinggi karbohi-
drat (56Vo, tidak termasuk fruktosa, yang tidak dapat digu-
nakan), rendah protein (l2Vo), dan komposisi lemak normal
(3280), telah memungkinkan pertumbuhan dan perkembangan
normal. Penyediaan kalori nokturna terus-menerus melalui
sistem infus intragaster yang diuraikan diatas untuk penyakit
penyimpanan glikogen tipe I juga dapat diterapkan pada anak
dengan defisiensi fruktosa-1,6-difosfatase. Selama sakit lain
sedang berlangsung dengan muntah, infus glukosa intravena
diperlukan untuk mencegah hipoglikemia berat.
DerrsteHsr Ptnuvnr KmsoxstLnse (lihat Bab 73). Kelainan
ini terutama adalah penyakit sistem saraf sentral yang ditandai
oleh ensefalomielopati nekrotikans subakut dan kadar laktat
serta piruvat darah yang tinggi. Hipoglikemia bukan merupa-
kan tanda sindrom ini yang menonjol, agaknya karena gluko-
neogenesis dari prekusor selain alanin tetap utuh dan prekuso,
ini memintas langkah piruvat karboksilase. Namun, pengguna-
an alanin serta laktat tidak dapat berlangsung, sehingga sub-
strat ini berakumulasi dalam darah, dan hipoglikemia sedang
dapat akibat dari puasa. Penderita yang terkena biasanya me-
ninggal karena penyakit sistem saraf sentral progresif.
DEFtstENst FosFoENoL Prnuvar KlnsoxsrrrNnsr (FEpKK). De_
fisiensi enzim pembatas-kecepatan ini, yang menempati lang-
kah penting dalam glukoneogenesis, disertai dengan hipogli-
kemia puasa berat dan awitan yang bervariasi sesudah lahir.
Hipoglikemia dapat terjadi dalam 24 jam sesudah lahir, dan
glukoneogenesis alanin yang kurang sempurna dapat didoku-
mentasi in vivo. Pada pascamati, hati ginjal dan miokardium
memperagakan infiltrasi lemak, dan dapat terjadi atrofi nervus
optikus serta korteks visual. Walaupun aktivitas FEpKK hati
total mungkin normal, fraksi ekstramitokondria (sitosolik) ti-
dak ada, berbeda dengan keadaan normal, dimana sepertiga
aktivitas enzim ada, dalarn sitoso\. Fraksi sitoso\ik ini diduga
secara fisiologis penting untuk glukoneogenesis. Deposisi le
mak yang luas dalam hati, ginjal, dan jaringan lain juga terjadi
pada defisiensi FEPKK. Hipoglikemia mungkin berar. Kadar
laktat dan piruvat dalam plasma normal, tetapi asidosis meta-
bolik ringan mungkin ada. Infiltrasi lemak berbagai organ ada-
lah karena kenaikan pembentukan asetil KoA, yang menjadi
tersedia untuk sintesis asam lemak. Diagnosis penyakit yang
jarang ini dapat dibuat pasti hanya dengan melalui penentuan
enzim yang tepat pada bahan biopsi hati. Menghindari masa
puasa melalui pemberian makan kaya karbohidrat yang sering
akan membantu karena sintesis dan pemecahan glikogen utuh.
Defek Enzim Lain. GlurrosEMtA (Defisiensi Galakrosa_t_
Fosfat Uridil Transferase) Qihat Bab 73).
lntoleransi Fruhosa. (Defisiensi Frukrosa-l-Fosfat Aldo_
lase). Lihat Bab 73. Hipoglikemia akut karena hambatan gli-
kogenolisis oleh fruktosa-1-fosfat melalui sistem fosforilase
dan glukoneogenesis pada jajaran fruktosa- 1,6-difosfat aldo-
lase. Individu yang terkena biasanya menyesuaikan dengan
spontan untuk mengeliminasi fruktosa dari dietnya.
EVALUASI DIAGNOSTIK
Tabel 77-4 menyusun temuan-temuan yang berhubungan
dengan masalah klinis dan biokimia pada gangguan masa anak
yang lazim yang disertai dengan hipoglikerhia. Anamnesis
yang cermat dan rinci adalah sangat penting pada setiap kasus
 '' <-'."" t'- ' riiilNil
(+.<: o <- e -+ (- :

:(+:::

,
LLL^444L.I

..i:lli
ss.!qi[

6dd
iiii I ii$
c tsr t:'.i"8
F F,. ! F trF += F Fi- E
zz zzz zz .,2 ::t:.::t::f i::i:::1:.:.:
:::::::::::::i::.r::.=

-+ <- --) -+ {-
Wjii ..
-+ -?
-? -+ --+ + -+ -+ (- _+

.e-
illilrli

Ji

=
;1;i,:..

:+:
i4l
i(
o
aG ifi:F
QJ
E
{ r,ffi
\
G

q)
a.
-!
t
\
Q.'
o.

I
x
q
= d
(5

o 'i E.=
a,!'i8
ii;;E
ci
E
o
E*5 6

s.g c J!
6
60 illi P,:=
o. 9>'
:d
d s=
c.
b0 boX
c o5

C=

o
tr
b0
6 49tr
H o mvl
U@-
tr c il6
cq!
d !ts -O
=.-
e d= o
E
d
z. '?FJZ
+
t--
a- * i- 6
Fl *:b
ri
@ ll da-
$t
ro li
 77 f
'Tnl'tel
l'/-4 menyusun temuan-temuan yang berhubungan
dengan masalah klinis dan biokrmia pada gangguan masa anak
yang lazim yang disertai dengan hipoglikemia. Ananrnesis
yang cennat dan rinci adalah sangat penting pada setiap kasus
hipoglikemia yang dicurigai atau didokumentasi. Butir-butir
spesilik yang dicatat adalah awitan umur, hubungan den-uan
makan atau kehabisan kalori sementara, dan riwayat keluarga
sebelum bayi diketahui menderita hipoglikemia atau menga-
lami kematian yang tidak terjelaskan. Pada umur minggu per-
tama sebagian besar bayi menderita bentuk hipoglikemia
neonatus sementara sebagai akibat prematuritas atau retardasi
pertumbuhan intrauterin karena dilahirkan dari ibu diabetes.
Bila tidak ada riwayat ibu diabetes, penampakan besar berle-
bihan (pletorik) khas "bayi dari ibu diabetes" harus menimbul-
kan kecurigaan.sindrom dismaturasi sel pulau; kadar insulin
plasma di atas 10-15 pU/mL bila ada hipoglikemia yang ter-
dokumentasi memperkuat diagnosis ini. Adanya hepatomegali
halus menimbulkan kecurigaan defisiensi enzim; jika ada gula
pereduksi-nonglukosa dalam urin, galaktosemia adalah paling
mungkin. Pada laki-laki, adanya penis abnormal kecil (mikro-
farus) memberi kesan kemungkinan hipopituitarisme, yang da-
pat juga disertai dengan ikterus hepatis pada kedua jenis
kelamin.
Melewati masa bayi baru lahir, pegangan untuk penyebab
hipoglikemia terus-menerus atau berulang dapat diperoleh me-
lalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laborato-
rium awal yang cermat (lihat Tabel 77-3), yang memung-
kinkan pendekatan sistematik dengan menggunakan penga-
rnatan seleklil'dan tepat. Hubungan sementara hipoglikemi de-
ngan masukan makanan dapat memberi kesan bahwa defek
merupakan salah satu dari glukoneogenesis jika gejala-gejala
terladi 6 jam atau lebih sesudah makan. Jika hipoglikemia ter-
.1adi segera sesudah makan, sensitivitas leusin, galaktosemia,
atau intoleransi fruktosa adalah yang paling mungkin, dan
adanya bahan yang mereduksi dalam urin akan dengan cepat
membedakan kemungkinan ini. Adanya hepatomegali membe-
n kesan salah satu dari defisiensi enzim dalam sintesis gliko-
gen atau pemecahan glukoneogenesis, seperti ditulis pa<ia
Tabel 11-4. Tidak adanya ketonemia atau ketonuria pada
waktu penyajian awal dengan kuat memberi kesan hiperinsu-
linemia atau def'ek dalam dksidasi asam lemak. Pada semua
penyebab hipoglikemia yang lain, dengan pengecualian galak-
tosemia dan intoleransi fruktosa, ketonemia dan ketonuria ada
pada saat hipoglikemia puasa. Pada saat hipoglikemia, serum
harus diambil untuk penentuan hormon dan substrat, disertai
dengan pengukuran ulang sesudah injeksi glukagon intra-
muskuler atau intravena seperti ditulis pada tabel 77-3. Inter-
pretasi temuan diringkaskan pada Tabel 77-5. Hipoglikemia
den-gan ketonuria pada anak antara umur 18 bulan dan 5 tahun
adalah paling mungkin untuk menjadi hipoglikemia ketotik,
terutama jika hepatomegali tidak ada. Penelanan toksin, ter-
masuk alkohol atau salisilat, biasanya dapat dikesampingkan
dengan cepat dengan anamnesis.
Bila riwayatnya memberi kesan tetapi gejala-gejala akut ti-
dak ada, puasa 24-36 jam biasanya dapat menimbulkan hipo-
gl,kemia dan meyelesaikan masalah hiperinsulinemia atau
kondisi lain (lihat Tabel 77-5). Karena insufisiensi adrenal da-
pat menyerupai hipoglikemia ketotik, kadar kortisol plasma
harus ditentr.rkan pada waktu hipoglikemia terdokumentasi;
Hi*aqt;lremia 529
ber[a'i,bahnya prgmentasi bukai atau kulit dapat memberikan
pegangan untuk insufisiensi adrenal primer dengan kenaikan
aktivitas ACTH (hormon perangsang melanosit fmetanocyt
stimulating hormon, MSHI) Perawakan pendek atau penurun-
an dalam percepatan pertumbuhan dapat memberikan pegang-
an pada insufisiensi pituitaria yang melibatkan hormon per-
tumbuhan juga ACTH. Uji fungsi pituitari-adrenal seperti uji
stimulasi arginin-insulin untuk hormon pertumbuhan dan pele-
pasan kortisol mungkin diperlukan.
Bila ada hepatomegali dan hipoglikemia, diagnosis dugaan
defek enzim sering dapat dibuat melalui manifestasi klinis,
adanya hiperlipidemia, asidosis, hiperurikemia, respons terha-
dap glukagon pada'keadaan makan dan puasa. dan respons ter-
hadap infus berbagai prekusor yang tepat (lihat Tabel'77-3 dan
77-4). Temuan klinis ini dan pendekatan investigatif diring-
kaskan pada Tabel 77-4. Diagnosis definitif penyakit penyim
panan glikogen dapat memerlukan biopsi hati terbuka (lihat
Bab 73). Kadang-kadang penderita dengan semua manifestasi
penyakit penyimpanan glikogen ditemukan mempunyai aktivi-
tas enzim normal. Pemeriksaan definitif ini memerlukan pakar
khusus yang tersedia,hanyu di institusi tertentu.
PEMIKIRAN.PEMIKIRAN TERAPEUTIK
Pencegahan hipoglikemia dan pengaruh-pengaruh yang
diakibatkan pada perkembangan sistem saraf sentral adalah
amat penting pada masa bayi baru lahir. Untuk neonatus de-
ngan hiperinsulinemia yang tidak terkait dengan diabetes ibu.
pankreatektomi subtotal mungkin diperlukan, jika hipoglike-
mia tidak dapat dengan cepat dikendalikan dengan analog so-
matostatin atau diazoksid. Pendekatan terapeutik terhadap pe-
nyebab spesifik dibahas dengan diskripsi dari masing-masing
keadaan. Karena pengetahuan dan pemahaman mengenai ho-
meostasis glukosa telah bertambah, lebih sedikit anak yang
dilabel sebagai menderita hipoglikemia idiopatik, dan rerapi
rasional yang tepat mungkin lebih sering dilakukan.
Pengobatan hipoglikemia akut neonatus atau bayi meliputi
pemberian intravena 2 ml/kg D10W, disertai dengan infus
glukosa terus-menerus 6-8 mg/kg/menit, menyesuaikan kece-
patan untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam kisa-
ran normal.
Manajemen hipoglikemia neonatus atau infantil persisten
meliputi penambahan kecepatan infus glukosa intravena men-
jadi 8-15 mg/kg/menit. Infus ini mungkin memerlukan karerer
vena sentral untuk memasukkan larutan glukosa hipertonis l5-
20Vo. Lagtpula, hidrokortison intramuskuler,5 mg/kgl24 jam
diberikan dalam dosis terbagi setiap 8 jam, atau prednison
oral, 7-2 mg/kg/Z4jam diberikan dalam dosis terbagi'seriap 6-
12 jam, dan hormon pertumbuhan intramuskuler,l mgl24 ja;n,
dapat ditambahkan jika hipoglikemia tidak berespon rerhadap
glukosa intravena.
Diazoksid oral, 10-25 mgkg/24jam diberikan dalam dosis
terbagi setiap 6 jam, dapat mengembalikan hipoglikemia
hiperinsulinemik tetapi juga menimbulkan hirsutisme, edema,
mual, hiperurikemia, gangguan elektrolit, umur tulang yang
lanjut, defisiensi IgG, dan, jarang, hipertensi dengan penggu-
naan yang lama. Analog somatostatin berdaya-lama (oktreotid,
dahulu SMS 201-995) adalah efektif dalam mengendalikan hi-
poglikemia hiperinsulinemik pada sejumlah kecil penderita
s30 BAGIANX a Penyakit-Penyakit Metabolik
TABEL 77-5 Diagnosis Hipoglikemia Akut pada Bayi dan Anak
?t
-' i
lebihibe$at
kqti{ I
6. Jika kortisol.kurr
dengan sindrom dismaturitas sel pulau dan adenoma sel pulau.
Oktreotid diberikan secara subkutan setiap 6-12 jam dalam do-
sis 20-;0 pg pada neonatus dan bayi muda. Komplikasi yang
potensial tetapi tidak biasa meliputi pertumbuhan yang jelek
karena hambatan pelepasan hormon pertumbuhan, nyeri pada
tempat suntikan, muntah, diare, dan disfungsi hepatik (hepati-
tis, kolelitiasis). Oktreotid biasanya digunakan sebagai agen
untuk penyesuaian selama berbagai periocie sebelum pankrea-
tomi subtotal untuk nesidioblastosis. Mungkin sangat berguna
untuk pengobatan hipoglikemia refrakter walaupun dilakukan
pankreatektomi subtotal. Pankreatektomi total merupakan te-
rapi yang tidak optimal karena adanya risiko pembedahan, dia-
betes mellitus permanen, dan insufisiensi pankreatik eksokrin.
Amiel SA, Tamborlane WV, Simonson DC, et al: Defective glucose counter-
regulation after strict glycemic control of insulin-dependent diabetes melli-
tus. N Engl J Med 316:1376, 1987.
Antunes JD, Geffner ME, Lippe BM, et al: Childhood hypoglycernia: Differ-
entiating hyperinsulinemic from nonhyperinsulinemic causes. J Pediatr
116:i05 1990.
Arky RA Hypoglycemia associated with liver disease and ethanol. Endocrinol
Metab Clin North Am 18:75, 1989.
Aynsley-Green A, Polak JM, Bloom SR, et al: Nesidioblastosis of the pan-
creas: Definition ofthe syndrome and the management ofthe severe neona-
tal hyperinsulinemic hypoglycemia. Arch Dis Child 56:496, 1981.
Bennish M, Kalam Azad A, Rahman O, et al: Hypoglycemia during diarrhea
in childhood. Prevalence, pathophysiology and outcome. N Engl J Med
322:135'7,1990.
Bergada I, Suissa S, Dufresne J, et al: Severe hypoglycemia in IDDM chil-
dren. Diabetes Care 12:239,1989.
Bhowmick SK, Lewandowski C: Prolonged hyperinsulinism and hypoglyce-
mia in an asphyxiated, small for gestation infant. Clin Pediatr 28:575,1990.
Bur^hell A, Bell JE, Busuttil A: Hepatic microsomal glucose-6-phosphatase
system and sudden infant death syndrome . Lerlcet 2:291, 1989.
Chaussain JL: Glycemic response to 24 hour fast in normal children and chil-
dren with ketotic hypoglycemia. J Pediatr 82:438,1973.
Hxut$d#F-,:*a
flEfiC-a.
l[-hbCII
r-iilii )
Chaussain JL, Georges P, Olive G, Job JC: Glycemic response to 24-hour fast
in normal children and children with ketotic hypoglycemia: IL Hormonal
and metabolic changes. J Pediatr 85i76,1974.
Corkey BE, Hale DE, Glennon MC, et al: Relationship between unusual he_
patic acyl coenzyme A prohles and the pathogenesis of Reye syndrome. J
Clin Invest 82:'/82, 1988.
Cornblath M, Schwartz Rl Disorders of Carbohydrafe Metabohsm in Infancy,
3rd ed. Boston. Blackwell, 1991.
Cross NCP, DeFranchis R, Sebastio G, et al: Molecular analysis of aldolase B
genes in hereditary fructose intolerance. Lancet 1:306, 1990.
Cryer PE: Glucose homeostasis and hypoglycemia. 1n: Wilson JD, Foster DW
(eds): Williams Textbook of Endocrinology, gth ed. philadeiphia, WB
Saunders, 1992, pp 1223-1253.
Devaskar SU, Mueckler MM: The mammalian glucose transporters. pediatr
Res 31:1,1992.
DeVivir DC, Trifiletti RR, Jacobson Rl, et al: Defective glucose transport
across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia,
seizures, and developmental delay. N Engl J Med325:j03,1991.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH: Hypoglycemia in hospitalized parienrs:
Causes and outcomes. N Engl J Med 315:1245, 1986.
Frakjer DL, Norton JA: Localization on resection of insulinomas and gastroi,
nomas. JAMA 259:3601, 1988.
Hanse IL, Levy MM, Ken DS: The 2-deoxyglucose test as a supplement to
fasting for detection ofchildhood hypoglycemia. pediatr Res 1g:490, 19g4.
Haymond NW: Hypoglycemia in infants and children. Endocrinol Metab Clin
North Am 18:21 1, 1989.
Haymond NW, Ben-Glim E, Strobel KE: Glucose and alanine metabolism in
children with maple syrup urine disease. J Clin Invest 62:39g,'l9jg.
Hirsch HJ, Loo SW, Gabbay KH: The development and regulation of the en-
.docrine pancreas. J Pediatr 9 I :5 18, 19ii .
Kaufman FR, Costin G, Thomas DW, et al: Neonatal cholestasis and hypopi-
tuitarxsm. Arch Dis Child 59:787, 1984.
Kelly Rl: The role ofcarnitine supplementation in valproic acid therapy. pedi_
atrics 97:892, 1994.
Koh TH, Aynsley-Green A, Tarbit M, et al: Neural dysfunction during hypo-
glycemia. Arch Dis Child 63:1353, 1988.
Lei KJ, Shelly LL, Pan CJ'et al: Mutarions in the glucose-6-phosphatase gene
that cause glycogen storage disease type la. Science 262:5g0,199? .
Lucas A, Morley R, Cole TJ: Adverse neurodevelopmental outcome of mod-
erate neonatal hypoglycemia. Br Med J 297:1304, lggg
 77 a
Martin LW, Rychman FC, Sheldon CA: Experience with 95 percent pancre-
atectomy and splenic salvage for neonatal nesidioblastosis. Ann Surg
100:355, 1984.
Matsubara Y, NarisawaK, Tada K, et al: Prevalence of K329E mutation in
medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene determined from Guthrie
cards. Lancet 338:552, 1991.
Mayefsky JH, Sarnaik AP, Postbllon DC: Factitious hypoglycemia. Pediatrics
69:804,1982.
Mock DM, Perman JA, Thaler JJ, et al: Chronic fructose intoxication after in-
fancy in children with hereditary fructose intolerance: A cause of growth re-
trrdation. N Engl J Med 309:764. 1983.
Pagliara AS, Karl IE, Haymond M, et al: Hypoglycemia in infancy and child-
hood. J Pediatr 82:365 (part 1), 558 (part 2),1973.
Palardy J, Havrankova J, Lepage R, et al: Blood glucose measurements during
symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglyce-
mia. N Engl J Med 321:1421, 1989.
Phillip M, Bashan N, Smith CPA, et al: An algorithmic approach to diagnosis
of hypoglycemia. J Pediatr 1 10:387, i987.
Rahier J: Relevance of endocrine pancreas nesidioblastosis to hyperinsuline-
mic hypoglycemia. Diabetes Carc 12:164, 1989.
Schwarlz SS, Rich BH, Lucky AW, et al: Familial nesidioblastosis: Severe
neonatal hypoglycemia in two families. J Pediatr 95:44, 1979.
Schwenk WF, Haymond MW: Optimal rate of enteral glucose administration
in children with glycogen storage disease type I. N Engl J Med 374:682,
r 986.
Settergren G, Linglbad BS, Persson B: Cerebral blood flow and exchange of
oxygen glucose, ketone bodies, lactate, pyruvate and amino acids in infants.
Acta Paediatr Scand 65:343. 1976.
Hipoglikemia 531
Sperling MA, Ganguli S, Leslie N, et al: Fetal-perinatal catecholamine secre-
tion: Role in perinatal glucose homeostasis. Am J Physiol 247:F,69,1984.
Stanley CA, Baker L: Hyperinsulinism in infants and children: Diagnosis and
thempy. Adv Pediatr 23:315,1976.
Stanley CA, Hale DE, Berry GT, et al: A deficiency of carnitine-acylcarnitine
translocase in the inner mitochondrial membrane. N Engl J Med,327:19,
1992.
Tauber MT, Hanis AG, Rochiccioli P: Clinical use of long acting somatostp-
tin analogue actreotide in pediatrics. Eur J Pediatr 153304,7994.
Taylor Sl, Barbetti F, Accili D, et al: Syndromes of autoimmunity and hypo-
glycemia: Autoantibodies directed against insulin and its receptor. Endocri-
nol Metab Clin North Am 18:123, 1989.
Tyrala EE, Chen X, Boden C: Glucose metabolism in the infant weighing less
than 1100 grams. J Pediatr 125:283,1994.
Thomton PS, Alter CA, K^tzLE, et al: Short and long-term use of octreotide
in the treatment of congenital hyperinsulinism. J Pediatr 723 637 , 1993.
Vidnes J, Oyasaeter S: Glucagon deficiency causing severe neonatal hypogly-
cemia in a patient with normal insulin secretion. Pediatr Res 11:943,1977.
Volpe JJ: Hypoglycemia and brain injury. In: Volpe II (ed): Neurology of the
Newborn. WB Saunders, Philadelphia, 1987, pp 364-385.
Ware AJ, Burton WC, MeGarry JD, et al: Systemic camitine deficiency. Re-
port of a fatal case with multisystemic manifestations. J Pediatr 93:959,
I 978.
White NJ, Marsh K, Turner RC, et al: Hypoglycemia in African children with
severe malaria. Lancet l:708, 1987.
Wolfsdorf JI, Keller RJ, Landy H, et al: Glucbse therapy for glycogenosis
type I in infants: comparison of intermittent uncooked cornstarch and con-
tinuous ovemight glucose feedings. J Pediatr 117:384,1990.