BAB I PENDAHULUAN

KOLESTASIS NEONATUS Kolestasis didefinisikan sebagai peningkatan kadar bilirubin direk lebih dari 1 mg/dl bila bilirubin total kurang dari 5 mg/dl; sedangkan bila kadar bilirubin total lebih dari 5 mg/dl; kadar bilirubin direk adalah lebih dari 20% dari bilirubin total. Keadaan ini dapat saja segera terjadi setelah lahir tetapi dapat juga bermanifestasi lambat. Bayi yang tetap ikterik setelah 2 minggu pertama kehidupan perlu diperiksa kadar bilirubin total dan bilirubin direk darah. Pemeriksaan bilirubin direk dantotal ini merupakan pemeriksaan yang terpenting untuk menentukan ada tidaknya kolestasis. Pada kolestasis terjadi peningkatan bilirubin direk. Secara teoritis bersifat larut dalam air sehingga dapat bilirubin mewarnai direk urin

menjadi kuning tua atau kuning seperti teh. Pada bayi diketahui produksi urin relatif lebih banyak sehingga kadang-kadang bilirubin direk yang meningkat di darah dapat tidak terlihat sebagai warna urin yang kuning pada bayi.Ada banyak nomenklatur penyakit hati pada neonatus, istilah ikterus

neonatal mengacaukan keadaan kolestasis dengan ikterus fisiologis pada neonatus. Istilah hepatitis neonatal juga kurang tepat karena inflamasi hepar bukanlah gambaran yang ditemukan pada semua kondisi ini. Istilah umum untuk keadaan penyakit hati dengan neonatal 4 Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatan anak disebakan dibidang spektrum penyebabnya sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan teknik diagnosa dengan adanya ultrasonografi, skintigrafi, pemeriksaan kolestasis adalah kolestasis

histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan diagnosa dengan cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akan adanya kolestasis pada bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakan kunci utama dalam penegakan diagnosa dini yang berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis neonatal suatu hepatopati neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik, endokrin, dan infeksi intra1

uterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma paucity intrahepatik. Kerusakan fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh proses penyakitnya, juga disebabkan sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang sangat berperan adalah asam empedu hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik adalah membedakan dengan segera apakah kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik. Pada kelainan intrahepatik dapat dilakukan tindakan konservatif dan medikamentosa sedang pada kelainan ekstrahepatik terutama atresia bilier, usia saat dilakukan pembedahan sangat menentukan prognosis.
1

BAB II PEMBAHASAN

A.DEFINISI Kolestasis neonatus didefinisikan sebagai peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi yang berkepanjangan dalam serum sesudah umur 14 hari pertama. Kolestasis pada bayi baru lahir mungkin karena infeksi, genetic, metabolic, atau kelainan yang tidak ditegaskan yang meningkat karena obstruksi mekanik aliran empedu atau gangguan fungsional dari fungsi ekskresi hati dan sekresi empedu 2 Kolestasis adalah semua kondisi yang menyebabkan terganggunya sekresi berbagai substansi yang seharusnya dieksresikan ke dalam duodenum, sehingga menyebabkan tertahannya bahan-bahan atau substansi tersebut di dalam hati dan menimbulkan kerusakan hepatosit. Parameter yang paling banyak digunakan adalah kadar bilirubin direk serum > 1,5 mg/dl atau 15% dari bilirubin total.3 Kolestasis didefinisikan sebagai peningkatan kadar bilirubin direk lebihdari 1 mg/dl bila bilirubin total kurang dari 5 mg/dl; sedangkan bilakadar bilirubin total lebih dari 5 mg/dl; kadar bilirubin direk adalahlebih dari 20% dari bilirubin total. Keadaan ini dapat saja segera terjadisetelah lahir tetapi dapat juga bermanifestasi lambat. Bayi total yang dan

tetapikterik setelah 2 minggu pertama kehidupan perlu diperiksa kadarbilirubin

bilirubin direk darah. Pemeriksaan bilirubin direk dan total ini merupakan pemeriksaan yang terpenting untuk menentukanada tidaknya

kolestasis.Pada kolestasis terjadi peningkatan bilirubin direk. Secara teoritis bilirubin direk bersifat larut dalam air sehingga dapat mewarnai urin

menjadi kuning tua atau kuning seperti teh. Pada bayi diketahui produksi urin relatif lebih banyak sehingga kadang-kadang bilirubindirek yang meningkat di darah dapat tidak terlihat sebagai warna urin yang kuning pada bayi.Ada banyak nomenklatur penyakit hati pada neonatus, istilah ikterus

neonatal mengacaukan keadaan kolestasis dengan ikterus fisiologis pada neonatus. Istilah hepatitis neonatal juga kurang tepat karenainflamasi hepar bukanlah ga
3

mbaran yang ditemukan pada semuakondisi ini. Istilah umum untuk keadaan penyakit hati de ngan kolestasis adalah kolestasis neonatal.4 Pada dasarnya, retensi asam empedu akan merusak membran biologis tubuh. Retensi asam empedu hidrofobik akan menyebabkan pengendapan asam empedu ini di membran sel sehingga mengganggu membrane fluidity dan fungsinya. Kerusakan yang disebabkan asam empedu terhadap membran hepatosit merupakan faktor utama timbulnya kolestasis. Di lain pihak, retensi kolesterol menyebabkan peningkatan kolesterol di dalam membran sel sehingga mengurangi fungsi membran. Kondisi ini akan memperberat kerusakan membran dan memperberat gangguan fungsi membran dan akhirnya menyebabkan kegagalan total sekresi empedu. 2 Kolestasis secara klinis dibedakan atas kolestasis intrahepatik dan eksirahepatik. Menghadapi bayi dengan kolestasis, pertama kali perlu disingkirkan kemungkinan bayi tersebut menderita kolestasis ekstrahepatik, terutama atresia bilier. Insidens atresia bilier 1:10.000-15.000 kelahiran hidup. Salah satu faktor prognosis atresia bilier ditentukan saat dilakukan operasi Kasai. Bila dilakukan operasi Kasai sebelum usia 8 minggu angka bebas ikterus dapat mencapai 80%. Bila dioperasi setelah usia 12 minggu angka bebas ikterus menurun menjadi sekitar 20% karena umumnya sudah terjadi sirosis bilier yang irreversible.3

Epidemiologi Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik 1

B .Mekanisme. Dua Mekanisme pathogenesis yang paling mungkin adalah jejas hati akibat virus atau penyakit hati metabolic. Ada contoh model untuk masing-masing kemungkinan mekanisme ini. Sebagai contoh penyakit hai metabolic yang disebabkan oleh kesalahan bawaan (inborn
4

error) metabolism asam empedu yang disertai dengan akmulasi asam empedu rimitif toksik dan kegagalan membuat asam empedu koleretik dan asam empedu trofik normal. Menaifestasi klinik dan histologist tidak spesifik dan sama dengan manifestasi yang terdapat pada jejas hepatobiliaris nenatus yang lain. Adalah juga mungkin bahwa mekanisme autoimun dapat menimbulkan beberapa bentuk jejas hati neonates yang membingungkan. Keseluruhan, mekanismenya belum didokumentasi dengan baik. Beberapa manifestasi histologist jejas hati pada awal kehidupan jarang terlihat pada orang yang lebih tua. Misalnya transformasi sel raksasa hepatosit sering terjadi pada bayi dengan kolestasis dan mungkin terlihat pada setiap bentuk kolsetasis intrahepatik (hepatitis neonates atau pengurangn duktus biliaris intrahepatik). Penemuan klinis dan histologist yang diduga pada penderita dengan hepatitis neonates dan pada penderita dengan atresia biliaris ekstrahepatik telah memberi kesan bahwa penyakit ini merupakan manifestasi satu proses dasar, dengan serangan awal tidak diketahui yang menyebabkan radang sel hati atau sel dalam saluran biliaris. Jika epitel saluran empedu merupakan tempat penyakit yang dominan, kolangitis bisa berakibat dan menyebabkan sklerosis progresif dan penyempitan cabang-cabang biliaris, status akhirnya adalah obliterasi sempurna (atresia biliaris ektrahepatik). Sebaliknya, jejas pada sel hati bisa datang dengan gambaran klinis dan histologist hepatitis neonates. Konsep ini tidak berlaku untuk semua fenomena, tetapi memberi penjelasan mengenai kasus yang terdokumentasi dengan baik dari evolusi pasca lahir yang pada awalnya dianggap sebagai penderita hepatitis, dengan system biliaris paten yang terlihat pada kolingiografi, kemudian ternyata menderita atresia biliaris ekstrahepatik.2 Kelainan fungsional pada pembentukan aliran empedu bisa juga memainkan peran pada kolestasis neonates. Aliran empedu secara langsung tergantung pada ekskresi asam empedu hati yang efektif. Selama fase transport sel hati dan metabolisme asam empedu yang relative tidak efesien pada awal kehidupan, jejas hati ringan selanjutnya dapat menurunkan aliran empedu dan menyebabkan produksi asam empedu toksis abnormal. Gangguan elektif satu langkah dalam rangkaian kejadian yang dilibatkan dalam eksresi hati bias menimbulkan ekspresi penuh sindrom kolestasis. Sejumlah kecil sindrom kolestasis mempunyai pola familial. Misalnya penyakit Byler dan kolestasis kambuhan jinak agaknya terkait dengan metabolisme atau transport asam empedu membrane yang terganggu. Cacat spesifik pada sintesis asam empedu ditemukan pada bayi dengan kolestasis intrahepatic pada bayi dengan sindrom Zellweger. Bentuk kolestasis familial berat telah dihubungkan dengan

hemokromatosis neonates dan penyimpangan pada protein ktraktil yang terdiri dari

sitoskeleton hepatosit. Sepsis diketahui menyebabkan kolestasis, agaknya ditengahi oleh endotoksin yang dihasilkan Escherichia coli. Evaluasi, Gambaran klinis bayi-bayi dengan kolestasis neonates memberikan sangat sedikit petunjuk mengenai penyebabnya. Bayi yang terkena menderita icterus, kencing warna gelap, tinja warna terang atau akolik, dan hepatomegali, semua menggambarkan penurunan aliran empedu akibat jejas sel hati atau obstruksi saluran empedu. Disfungsi sintesis hati bisa menyebabkan hipoprotrombinemia dan gangguan perdarahan, pemberian vitamin K harus dipertimbangan pada awal pengelolaan bayi kolestasis agar supaya mencegah perdarahan. Kebanyakan bayi dengan kolestasis neonates akan datang ke pelayanan medis pada umur 1 bulan. Membedakan dengan cepat antara hiperbilirubinemia terkonjungsi dengan tidak terkonjungsi penting sekali karena penemuan kolestasis lebih tidak menggembirakan. Langkah awal dalam identifikasi kolestasis adalah penemuan bahwa, kenaikan bermakna kadar bilirubin total, lebih dari 20% merupakan bilirubin terkonjungsi. Langkah selanjutnya adalah mengenali dengan cepat setiap penyebab kolestasis spesifik atau primer yang bisa diobati, seperti sepsis, endokrinopati (hipotiroidisme atau panhilpopituitarisme),

hepatotoksisitas nutrisi yang disebabkan oleh penyaki metabolic spesifik (galaktosemia), atau penyakit metabolic lain (tirosinemia). Pengenalan wujud demikian memungkinkan terapi yang tepat dan mungkin bisa mencegah jejas lebih lanjut. 2 Penyakit hepatobiliaris mungkin pada awalnya adalah manifestasi dari defisiensi, antitripsin homozigot atau kistik fibrosis. Penyakit hati neonates bisa juga akibat sifilis kongenital dan infeksi virus spesifik, virus enteric sitopatogenik yatim manusia (enteric cytopathogenic human orphan (eCHO)) dan virus herpes. Hepatitis virus (A, B, C) jarang menyebabkan kolestasis nenatus. Langkah terakhir dalam evaluasi bayi baru lahir dengan kolestasis adalah membedakan atresia biliaris ekstrahepatik dengan hepatitis neonates, evaluasi yang luas akan menegakkan diagnose atresia biliaris atau hepatitis neonatus.

Sindrom Hepatitis Neonatus (Kolestasis Intrahepatik). Istilah Hepatitis neonatus dimaksudkan dengan kolestasis intrahepatic, yang dapat dibagi menjadi berbagai bentuk. 1. Hepatitis neoatus idiopatik, yang dapat terjadi dalam bentuk sporadic ataupun familial, adalah penyakit yang tidak diketahui sebabnya, kebanyakan kasus adalah idiopatik. Penderita ini agaknya terkena dengan penyakit metabolic. Penderita ini agaknya terkena

dengan penyakit metabolic atau virus spesifik, sekarang belum bisa terjelaskan. Pada masa lalu, penderita dengan defisiensi, -antitripsin termasuk dalam kategori ini, namun sesudah karakterisasi penyakit metabolic ini dimungkinkan untuk mendefinisikan dengan tepat kelompok penyakit ini. 2. Hepatitis Infeksiosa pada neonatus, mungkin terbukti disebabkan oleh virus spesifik, seperti herpes simpleks, entero virus, sitomegalovirus atau kadang-kadang oleh hepatitis B. ini merupakan persentase yang kecil dari kasus sindrom hepatitis neonatus. 3. Kasus Hipoplasia Duktus Biliaris Intrahepatik membentuk subkelompok heterogen penyakit kolestasis yang bisa muncul sebagai kolestasis neonatus. 2

Hipoplasia Duktus Biliaris Intrahepatik. Beberapa sindrom ditandai secara morfologi oleh kolestasis intrahepatic mungkin secara klinis Nampak sebagai hepatitis neonatus atau sebagai kolestasis pada anak yang lebih besar. Ketika penderita dewasa, gambaran klinis dan histologis dapat memberi kesan sindrom spesifik. Beberapa kasus demikian disertai dengan kekurangan (hypoplasia) duktus biliaris (sering secara salah disebut dengan atresia biliaris intrahepatic), yang menandai tidak adanya atau berkurangnya jumlah duktus biliaris interlobuler secara mencolok pada tiga serangkai porta, dengan cabang-cabang vena porta dan arteriol hepatic berukuran normal. Gambaran histologis yang tidak biasa ini menggambarkan tidak adanya duktus biliaris kongenital, kegagalan perkembangan sebagian duktus biliaris, karena proses destruktif segmental. Biopsy pada awal kehidupan sering menunjukkan suatu proses radang yang melibatkan duktus biliaris analog dengan sindrom hilangnya duktus biliaris yang pada dewasa disebut gangguan yang ditengahi-imun. 2 Pengamatan baru-baru ini memberi kesan bahwa mungkin untuk mengetahi perbedaan sindrom hipoplasi duktus biliaris murni dan cabang biliaris ekstrahepatik yang utuh.

Sindrom Alagille (displasi arteriohepatik) adalah sindrom yang paling sering bersama dengan hypoplasia duktus biliaris intrahepatic. Penilaian secara seri histologi hati sering mengesankan destruksi progresif duktus biliaris. Manifestasi klinis terekspresikan pada berbagai tingkat dan mungkin tidak spesifik, manifestasi ini meliputi beberapa penderita dengan wajah khas yang tidak lazim (dahi lebar, mata cekung dan jaraknya lebar, hidung lurus dan panjang dan mandibula kurang berkembang). Mungkin juga ada kelainan okuler (emriotokson posterior), kelainan kardiovaskuler (biasanya stenosis perifer pulmonal,

kadang-kadang tetralogy Fallot), defek arkus vertebra dan kegagalan fusi arkus vertebra anterior (vertebra kupu-kupu), dan nefropati tubulointerstisial. Temuan lain seperti retardasi pertumbuhan dan spermatogenesis yang tidak sempurna bisa menggambarkan defisiensi nutrisi. Prognosis untuk ketahanan hidup lama baik, tetapi penderita mungkin menderita gatal gatal, xanthoma, dan komplikasi saraf akibat defisiensi vitamin E, jika tidak diobati.2

Penyakit Byler Merupakan bentuk kolestasis intrahepatik progresif familial yang jarang yang ditandai dengan kelainan struktur unik pada membrane kanakulikuler biliaris. Penderita yang terkena dating dengan gagal tumbuh, steatore, pruritus, rakitis, dan kadar -glutamil transpeptidase rendah. Secara perlahan-lahan terjadi sirosis. Pada sindrom Aagenaes, suatu bentuk kolestasis intrahepatic familial idiopatik, kolestasis kambuhan yang disertai limfedema ekstremitas inferior. Sindrom Zellweger (serebrohepatorenal) adalah gangguan genetic resesif autosom yang jarang, yang ditandai dengan degenerasi progresif hati dan ginjal. Insidennya diduga 1:100.000 kelahiran: penyakit ini biasanya mematikan dalam 6-12 bulan. Bayi yang terkena menderita hipotonia berat menyeluruh dan fungsi Neurologis secara mencolok terganggu dengan retardasi psikomotor. Ada kelainan bentuk kepala dan muka yang tidak lazim, hepatomegali, kista korteks ginjal, titik kalsifikasi patella dan trokanter mayor, dan kelainan okuler. Sel hati pada pemeriksaan ultrastruktur menunjukkan adanya peroksisom 2 Gangguan kolestasis lainnya meliputi penyakit penyimpanan besi neonatus dan

kesalahan metabolism asam empedu kongenital (inborn errosrs of bile acid metabolism). Metabolism asam empedu yang tidak sempurna telah dirumuskan menjadi factor awal atau menetap pada gangguan kolestasis neonatus;hipotesis yang mengatakan bahwa inborn error pada biosintesis asam empedu akan menyebabkan tidak adanya nutrisi (trofi) normal atau koleretik asam empedu primer dan pengumpulan metabolit primitive (hepatotoksik). Kelompok baru penyakit metabolic hati, inborn error biosintesis asam empedu, sekarang dapat dikenali menyebabkan penyakit hati akut dan kronis; pengenalan awal akan memungkinkan pemberian penggantian asam empedu sasaran, yang akan memulihkan jejas hati. 2 Defisiensi 4-3-oksosteroid-5 reduktase, langkah ke-4 pada jalur degradasi kolesterol menjadi asam empedu prima, pertama diuraikan pada keluarga dari empat anak laki-laki berturut-turut. Gangguan ini Nampak sebagai kolestasis yang berarti dan kegagalan

hati terjadi segera sesudah lahir dengan koagulopati dan jejas hati metabolic yang menyerupai tirosinemia. Histologi hati ditandai dengan kekacauan lobuler dengan sel raksasa, transformasi pseudoasiner, dan stasis empedu kanalikuler. Spektrometri massa diperlukan untuk kenaikan ekskresi asam empedu dan terutama asam oksi hidroksi dan okso-dihidroksi asam kolenoat. Analisis imunobio dari fraksi sitosolik hati dengan menggunakan antibody monoklonal terhadap tikus 4-3-oksosteroid-5 reduktase, akan menampakkan tidak adanya protein. Pengobatan dengan asam kolat dan asam ursodeoksikolat disertai dengan normalisasi biokimia, histologi dan gambaran klinis. 2 Defisiensi 3-hidroksi C27-steroid dehydrogenase isomerase, tahap kedua pada biosintesis asam empedu, menyebabkan kolestasis intrahepatic familial progresif. Penderita yang terkena biasanya manifest icterus dengan kenaikan kadar aminotransferase dan hepatomegali; namun, kadar -glutamil transpeptidase dan kolilglisin serum normal. Histologinya bervariasi, berkisar dari hepatitis sel raksasa sampai hepatitis kronis aktif. Diagnosis , dikesankan oleh deteksi oleh deteksi spektrometri massa asam empedu C24 yang menahan struktur 3-hidroksi-5, dapat diperkuat dengan penentuan aktivitas 3-HSD dalam biakan fibroblast dengan menggunakan struktur 7-hidroksil kolesterol sebagai substrat. Terapi asam empedu primer, diberikan secara oral untuk menurunkan aktivitas kolesterol 7 hidroksilase, membatasi produksi 3-hidroksi-5 asam empedu, dan mempermudah pembersihan hati, adalah efektif dalam pemulihan jejas hati. 2

ATRESIA BILIARIS Istilah atresia biliaris tidak tepat karena anatomi kelainan diktus biliaris ekstrahepatik pada penderita yang terkena sangat bervariasi. Tata nama yang lebih tepat akan menggambarkan patofisiologinya, yaitu kolangiopati oblitertif progresif. Mungkin ada obliterasi segmen distal duktus biliaris dengan duktus ekstrahepatik paten sampai ke porta hepatis. Ini adalah lesi yang bisa dikoreksi secara bedah, tetapi tidak lazim. Bentuk atresia biliaris yang paling lazim, meliputi sekitar 85% kasus, adalah obliterasi seluruh cabang biliaris ekstrahepatik pada atau di atas porta hepatis. Keadaan ini menyajikan masalah yang jauh lebih sulit pada pengelolaan operasi. Insiden atresia biliaris telah dideteksi pada 1:10.000-15.000 kelahiran hidup, hepatitis neonates idiopatik pada 15.000-10.000. hipoplasia duktus biliaris intrahepatik muncul jauh kurang sering, pada sekitar 1:15.000-75.000 kelahiran hidup. 2

PERBEDAAN BILIARIS.

HEPATITIS

NEONATUS

IDIOPATIK

DENGAN

ATRESIA

Mungkin sulit membedakan dengan jelas bayi dengan atresia biliaris, yang membutuhkan operasi koreksi dari mereka yang dengan penyakit intrahepatik (hepatitis neonatus) dan duktus biliaris paten. Tidak ada satu uji biokimia atau prosedur pencitraan (imaging) yang seluruhnya memuaskan. Skema diagnosis menggabungkan tanda klinis, riwayat biokimia, dan gambaran radiologi. Penderita dengan hepatitis neonatus idiopatik mempunyai insiden familial sekitar 20%, sedangkan atresia biliaris ekstrahepatik mungkin tidak berulang dalam keluarga yang sama. Beberapa bayi dengan atresia biliaris mempunyai kenaikan insiden ketidaknormalan yang lain, seperti sindrom polisplenia dengan heterotaksi perut, malrotasi, levokardia, dan anomali vaskuler intraabdomen. Hepatitis neonatus muncul lebih sering pada bayi premature atau kecil menurut masa kehamilan. Tinja akolik terus menerus member kesan obstruksi biliaris (atresia biliaris), tetapi penderita dengan hepatitis neonatus idiopatik berat bisa menderita gangguan berat eksresi empedu sement ara. Sebaliknya, tinja berpigmen secara terus menerus berlawanan dengan kebiasaan atresia biliaris. Temuan cairan bercampur empedu pada intubasi duodenum juga menyingkirkan atresia biliaris. Palpasi hati bisa menemukan ukuran atau konsistensi yang tidak normal pada penderita dengan atresia biliaris ekstrahepatik, yang jarang pada hepatitis neonatus. Cara pencitraan (imaging) umumnya tidak membantu, tetapi ultrasonografi harus dilakukan awal karena bisa mendeteksi kista koledokus atau penyebab kolestasis lain yang tidak dicurigai yang disertai dengan pelebaran saluran empedu. Skintigrafi hepatobiliaris dengan menggunakan analog asam imidodiasetat telah dipakai oleh beberapa klinisi untuk membedakan atresia biliaris dengan hepatitis neonatus. Pada atresia biliaris, fungsi hepatosit utuh dan ambilan agen tidak terganggu, tetapi ekskresi ke dalam usus tidak ada, sedang pada penderita dengan hepatitis neonatus, ambilan lamban, tetapi ekskresi ke dalam saluran empedu dan usus akhirnya terjadi. Pemberian fenobarbital oral (5 mg/kg/hari) selama. 5 hari sebelum pemeriksaan memacu ekskresi isotop biliaris pada penderita dengan hepatitis neonatus. 2 Biopsi hati memberikan bukti adanya pembeda yang paling dapat dipercaya. Pada atresia biliaris, ada proliferasi duktulus biliaris, ada sumbatan empedu, dan edema porta atau perilobuler dan fibrosis, dengan arsitek lobuler hati dasar utuh. Sebaliknya, pada hepatitis neonatus, ada penyakit hepatoseluler berat dan difus. dengan penyimpangan arsitektur lobuler, infiltrasi sel radang yang mencolok, dan nekrosis hepatose- luler setempat; duktulus
10

biliaris menunjukkan sedikit perubahan. Transformasi sel raksasa ditemukan juga pada bayi dengan sa lah satu kondisi dan tidak mempunyai spesifisitas diag-nostik. Perubahan histologis sama dengan perubahan histologis pada hepatitis neonatus idiopatik yang terjadi pada berbagai penyakit, meliputi defisiensi ai-antitripsin, galaktosemia, dan berbagai bentuk kolestasis intrahepatik. Walaupun hipoplasia duktulus biliaris intrahepatik mungkin terdeteksi pada biopsi hati bahkan dalam usia beberapa minggu pertama, biopsi selanjutnya pada penderita demikian akan menunjukkan gambaran yang lebih khas.2

MANAJEMEN PENDERITA DENGAN KECURIGAAN ATRESIA BILIARIS. Pada bayi dengan gambaran klinis dan biopsi hati mengesankan adanya obstruksi biliaris, laparatomi eksplorasi dan kolangiografi langsung harus dilakukan untuk .menentukan adanya dan letak obstruksi. Pada penderita yang mempunyai lesi yang bisa dikoreksi, drainase langsung dapat dikerjakan. Bila ditemukan lesi yang tidak bisa dikoreksi, pemeriksaan potongan beku (frozen section) yang diambil dari pemotongan porta hepatis dapat mendeteksi adanya epitelium biliaris dan menentukan ukuran dan patensi sisa duktus biliaris. Pada beberapa kasus, kolangiogram akan menunjukkan bahwa cabang biliaris paten, tetapi diameter mengurang, mengesankan bahwa kolestasis bukan disebabkan oleh obliterasi saluran empedu tetapi hipoplasia duktus biliaris atau penurunan aliran secara mencolok pada adanya penyakit intrahepatik. Pada kasus ini transeksi atau diseksi lebih lanjut ke dalam porta hepatis harus dihindari. 2 Untuk penderita yang padanya tidak ditemukan lesi yang bisa dikoreksi, maka cara hepatoportoenterostomi Kasai bisa dilakukan. Dasar pemikiran tindakan ini adalah bahwa sisa- sisa duktus biliaris kecil, yang menggambarkan saluran-saluran sisa, mungkin ada dalam jaringan fibrosa porta hepatis; saluran demikian mungkin merupakan kelanjutan langsung sistem duktuli intrahepatik. Pada kasus demikian, transeksi porta hepatik dengan anastomosis mukosa usus ke permukaan proksimal transeksi bisa memungkinkan drainase empedu. Jika aliran tidak segera disempurnakan dalam usus bebfcrapa bulan pertama, obliterasi progesif dan sirosis akan terjadi. Jika saluran mikroskopis paten berdiameter lebih besar dari 150 (J. ditemukan, penyempurnaan aliran empedu pascabedah dimungkinkan. Operasi Kasai paling berhasil (90%) jika dilakukan sebelum umur 8 minggu.2 Beberapa penderita dengan atresia biliaris, bahkan yang dengan tipe yang tidak bisa dikoreksi, memperoleh manfaat jangka-lama dari intervensi dengan cara Kasai. Namun, pada kebanyakan, suatu tingkat disfungsi hati menetap. Penderita dengan atresia biliaris
11

biasanya menderita radang cabang biliaris intrahepatik yang menetap, yang memberi kesan bahwa atresia biliaris menggambarkan suatu proses dinamis yang melibatkan sistem hepatobiliaris seluruhnya. Hal ini bisa mengenai perkembangan komplikasi akhir seperti hipertensi porta. Manfaat jangka pendek hepatoportoenterostomi adalah dekompresi dan drainase yang cukup untuk mencegah mulainya sirosis dan mempertahankan pertumbuhan sampai transplantasi hati berhasil dapat dilakukan

MANAJEMEN KOLESTASIS KRONIS Pada setiap bentuk kolestasis neonatus, apakah penyakit primer hepatitis neonatus idiopatik, hipoplasia duktus biliaris intrahepatik, atau atresia biliaris, penderita yang terkena merupakan risiko tinggi untuk komplikasi kronis. Keadaan ini menggambarkan berbagai tingkat sisa kapasitas fungsional hati dan disebabkan oleh mengurangnya aliran empedu langsung atau tidak langsung: 1. Setiap substansi yang secara normal diekskresi ke dalam empedu ditahan di hati, dengan penumpukan selanjutnya dalam jaringan dan dalam serum. Substansi yang terlibat adalah asam empedu, bilirubin, kolesterol, dan elemen. 2. Penghantaran asam empedu ke proksimal usus yang menurun menyebabkan tidak adekuatnya pencernaan dan absorbsi diet trigliserida rantai-panjang dan vitamin larutlemak. 3. Gangguan fungsi metabolik hati bisa mengubah keseimbangan hormonal dan penggunaan nutrien. 4. Kerusakan hati progresif bisa menyebabkan sirosis biliaris, hipertensi porta, dan gagal hati. Manajemen penderita demikian adalah empiris, dan pedoman yang terbaik adalah pemantauan yang cermat. Sekarang, tidak ada terapi yang diketahui efektif dalam menekan penjelekan kolestasis atau mencegah kerusakan hepatoseluler dan sirosis lebih lanjut. Perhatian pokok adalah gagal tumbuh, yang terkait sebagian dengan malabsobsi dan malnutrisi akibat dari tidak efektifnya pencernaan dan absorbsi diet lemak. Pemakaian formula mengandung trigliserida rantai-menengah bisa memperbaiki keseimbangan kalori. Pada kolestasis kronis dan yang bertahan hidup lama, anak dengan penyakit hepatobiliaris bisa mengalami defisiensi vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E, dan K). Absorbsi lemak dna vitamin larut lemak yang tidak adekuat mungkin diperjelek dengan pemberian asam empedu pengikat kolstiramin. Penyakit matabolik tulang sering ada.

12

Sindrom neuromuskuler degenerative ditemukan pada kolestatis kronid yang disebabkan oleh malabsorbsi dank arena definisiensi vitamin E, anak yang terkena mengalami arefleksia progresif, ataksia serebelum, ofthalmoplegia dan penurunan sensasi getaran. Lesi morfologi spesifik, telah ditemukan pada System Syaraf Sentral (SSS), saraf tepi, dan otot-otot lesi ini menyerupai lesi yang ditemukan pada binatang dengan definiensi vitamin E dan secara potensial reversible pada anak kecil (muda) (yaitu, umur< 3 4 tahun). Defisiensi bisa dicegah dengan pemberian oral dosis besar vitamin E (sampai lebih dari 1.000 IU/hari); penderita yang tidak mampu mengabsorbsi sejumlah yang cukup mungkin memerlukan pemberian D-tokoforel polietilen glikol-1000 suksinat per oral kadar serum dapat dipantau sebagai pedoman kemanjuran anak yang terkena atau mempunyai kadar vitamin E serum rendah, peningkatan hemolisis hydrogen peroksidase, dan rasio vitamin E serum dengan total lipid serum rendah (<6,0mg/g untuk anak lebih muda dari 12 tahun dan < 0,8 mg/g untuk penderita yang lebih tua). Kadar vitamin A serum biasanya dapat dipertahankan pada kadar normal pada penderita dengan kolestasis kronis yaitu mendapat tambahan ester vitamin A oral. Adalah sangat penting memonitor keadaan vitamin A pada penderita demikian. Gatal-gatal merupakan komplikasi kolestasis kronis menyusahkan, sering dengan munculnya xantomata. Kedua gambaran agaknya terkait dengan penumpukan kolestasis dan asam empedu dalam serum dan jaringan. Pelenyapan senyawa yang tertahan ini sulit apabila ada obstruksi duktus biliaris, tapi jika ada patensi duktus biliaris, pemberian sama ursedeoksikolat dan kolestiramin bisa meningkatkan aliran empedu atau mengganggu sirkulasi enterohepatik asam empedu dan dengan demikian menurunkan xantomata dan memperbaiki gatalnya (lihat table 302-2). Kolestiramin resin tidak terasa enak dan bias member efek samping seperti konstipasi, hiperkloremia, dan eksaserbasi definisi vitamin larut lemak. Terapi asam ursodeoksikolat bias juga menurunkan kadar kolesterol dalam serum. Dosis yang dianjurkan 15mh/kg/24 jam.2

Tabel Manajemen Medis Kolestatis Menetap yang disarankan Gangguan Klinis Malnutrisi akibat dari malaabsorbsi trigliserida rantai panjang Malabsorbsi vitamin larut-lemak Manajemen diet Penggantian dengan diet formula atau

menambahkan trigliserida rantai sedang. Penggantian dengan 10.000 15.000 IU/hari/

Defisiensi Vitamin A (buta senja/Kulit sebagai Aquasol A

13

tebal) Defisiensi Vitamin E (degenerasi Penggantian dengan 50-400 IU/hari - tokoferol oral atau TGPS. vitamin K Penggantian dengan 2,5 5,0 mg selang sehari sebagai derivate menadion larut air Penambahan kalsium fosfat dan seng Penambahan 2x dosis harian yang dianjurkan

neoromuskuler) Definisensi (hipoprotrombinemia) Defisiensi mikronutrien Defisiensi vitamin larut air.

Retensi unsure empedu seperti asam empedu Pemberian koleretik atau asam ursodeoksikolat, dan kolesterol (gatal atau xantomata). 15-20 mg/kg/hari atau pengikat asam empedu (kolestiramin 8-16 gr/hari. Penyakit hati progresif Manajemen sementara atau pengendalian

Hipertensi porta (perdarahan varises, asites, perdarahan, mengurangi garam; sepironolakton hipersplenisme) Penyakit hati stadium akhir (gagal hati). Transplantasi

Pada penderita dengan hipertensi portal, sering ada perdarahan varises dan terjadi hipersplenisme. Namun, episode perdarahan saluran cerna pada penderita yang menderi ta penyakit hati kronis mungkin bukan disebabkan oleh karena varises esofagus tetrapi karena gastritis atau tukak lambung. Karena manajemen berbagai komplikasi ini berbeda, mungkin diperlukan diferensiasi dengan endoskopi sebelum pengobatan dimulai (bab 312). 2 Pada penderita dengan asites, manajemen awal meliputi pembatasan diet garam, pembatasan masukan natrium sampai 0,5 g (~1-2 mEq/kg/hari). Adalah tidak perlu membatasi masukan cairan pada penderita dengan keluaran ginjal yang adekuat. Dieresis dapat dirumat dnegan memakai agen, seperti furosemid, tunggal atau kombinasi dengan spironolaktori (3-5 mg/kjg/hari dalam 4 dosis). Penderita dengan asites, tetapi tanpa edema perifer, beresiko untuk dikurangi volume plasma dan diturunkan keluaran urin pasca pengobatan diuretic. Asites tegang mengganggu aliran darah ginjal dan hemodinamik sistemik. Parasitesis dan infuse albumin intravena bias memperbaiki meliputi nasihat diet dan pemantauan kadar elektrolit urin dan serum. 2 Pada penderita dengan penyakit hati yang lanjut, transplantasi hati mempunyai angka keberhasilan lebih besar dari 85% . Jika operasi secara teknik bias dikerjakan, transpalantasi dan setelah operasi dan pada penggunaan agen imunosupresif yang hati-hati. Langkanya

14

donor hati yang kecil dan anak. Namun, transplantasi menggunakan ukuran yang lebih kecil meningkatkan kemampuan untuk mengobati anak kecil secara berhasil.

PROGNOSIS Prognosis pada bayi dengan atresia biliaris telah dibicarakan dimuka. Untuk penderita dengan hepatitis neonates idiomatic berbagai prognosis bias menggambarkan heterogneitas penyakitnya. Pada kasus sporadic, 60-70% akan membaik tanpa tanda gangguan structural atau fungsional hati. Sekitar 5-10% akan menderita fibrosis atau radang menetap dan sebagian yang lebih kecil akan menderita penyakit hati yang lebih berat, seperti sirosis. Kematian bayi biasanya terjadi dini pada perjalanan penyakitnya, karena perdarahan atau sepsis. Dari bayi dengan hepatitis neonates idipatik varietas familial, hanya 20-30% akan membaik; 10-15% akan menjadi penyaki hati kronis dengan sorosis. Transplantasi hati mungkin diperlukan 3 Predictor untuk prognosis yang buruk adalah kuning hebat yang berlangsung lebih dari 6 bulan , tinja dempul , riwayat penyakit dalam keluarga, hepatomegali persisten dan terdapatnya inflamasi hebat pada hasil biopsy hati.5

LANGKAH PROMOTIF/PREVENTIF Ikterus fisologis sering ditemukan pada 2 minggu pertama kehidupan. Ikterus ringan yang muncul setelah 24 jam kehidupan dan menghilang sebelum usia 14 hari tidak memerlukan pemeriksaan dan terapi. Ikterus karena ASI merupakan sebab ikterus melanjut yang tersering, tetapi penyebab lain perlu disingkirkan. Walaupun demikian ASI tidak perlu dihentikan. Ikterus yang melanjut lebih dari 14 hari perlu ditentukan apakah merupakan kolestasis (hiperbilirubinemia terkonjugasi) karena keadaan ini memerlukan evaluasi dan terapi segera. Pada kasus kolestasi ekstrahepatik seperti atresia bilier, diagnosis dan terapi bedah akan mendapatkan hasil terbaik apabila dilakukan sebelum usia 8 minggu.3

LANGKAH DIAGNOSTIK

15

Anamnesis Riwayat kehamilan dan kelahiran: infeksi pada saat kehamilan atau saat melahirkan, pertumbuhan janin (kolestasis intrahepatik umumnya menyebabkan pertumbuhan janin yang agak terlambat) Riwayat keluarga: hepatitis B, hepatitis C, hemokromatosis, penyakit Wilson, perkawinan antar keluarga Risiko hepatitis virus, paparan terhadap toksin/obat-obatan Wama urin: kuning tua/gelap Tinja pucat/dempul

Pemeriksaan fisis 1. Kulit: ikterus, spider angiomata, eritema palmaris, edem 2. Abdomen hepatomegali atau hati yang sudah mengecil, konsistensi hati kenyal atau sudah mengeras, permukaan hati masih licin atau sudah berbenjol-benjol atau bemodul. Splenomegali vena kolateral, asites.

3. Mata ikterik 4. Lain-lain: jari tabuh, asteriksis, foelor hepaticus 3 Pemeriksaan penunjang 1. Darah perifer lengkap, gambaran darah perifer 2. Biokimia darah Bilirubin direk dan indirek serum ALT(SGPT), AST(SGOT) Gamma glutamil transpeptidase (GGT) Alkali fosfatase Albumin Kolesterol, trigliserida Gula darah puasa Ureum, kreatfnin Masa protrombin

16

Asam empedu 3. Urin rutin (leukosit urin, bilirubin, urobilinogen, reduksi) dan biakan urin 4. Tinja 3 porsi (dilihat feses akolik pada 3 periode dalam sehari) 5. Pemeriksaan etiologi: TORCH (toksoplasma, rubella, CMV,herpes simpleks), hepatitis virus, skrining penyakit metabolik. 6. Pencitraan: Ultrasonografi dua fase (puasa 4-6 jam dan sesudah minum), untuk kasus tertentu mungkin perlu pemeriksaan skintigrafi, CT scan, MRI, atau kolangiografi 7. Biopsi hati. Secara kasar gambaran laboratoris kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik tertera pada Tabel Kolestasis Intrahepatis Ekstrahepatis ALT/AST +++ + ALP/GGT + ++++ Bilirubin ++ +++

TERAPI Medikamentosa Terapi operatif untuk kolestasis ekstrahepatik Terapi medikamentosa untuk kolestasis intrahepatik yang dapat diketahui penyebabnya

Terapi Suportif Stimulasi aliran ernpedu: asam ursodeoksikolat 10-20 mg/kg berat badan 2-3 dosis Nutrisi diberikan untuk menunjang pertumbuhan optimal (kebutuhan kalori umumnya dapat mencapai 130-150% kebutuhan bayi normal) dan mengandung lemak rantai sedang (medium chain triglyceride -MCT). 3 Vitamin yang larut dalam lemak - A 5000-25.000 IU

17

- D: calcitriol 0,05-0,2 ug/kg/hari - E 25-200 IU/kgBB/hari - K1 2,5-5 mg,2-7 x/ minggu 5 Mineral dan trace element Ca, P, Mn, Zn, Se,Fe 5 Terapi komplikasi lain misalnya untuk hiperlipidemia/ xantelasma diberikan obat HMGco/4 reductase inhibitor seperti kolestipol, simvastatin 3 Terapi untuk mengatasi pruritus: - Antihistamin: difenhidramin 5-10 mg/kg/hari, l.2-5 mg/kg/hari - Rifampisin 10 mg/kg/hari - Kolestiramin 0,25-0,5g/kg/hari 3 Lain-lain (rujukan subspesialis, rujukan spesialisasi lainnya dan lain-lain)3 Konsultasi ke dokter konsultan subspesialis gastrohepatologi secepat mungkin diperlukan bila dicurigai penyebabnya kolestasis ekstrahepatik/ atresia bilier (BAB dempul terus menerus, bilirubin meningkat progresif, alkali fosfatase 600-800IU/1, gamma GT lebih dari 10 kali nilai normal). Untuk kasus kolestasis secara umum yang tidak menunjukkan perbaikan pada usia 1 bulan atau bayi telah berusia 1 bulan saat pertama kali datang perlu dirujuk ke konsultan gastrohepatologi. 3

PEMANTAUAN (MONITORING) Terapi Keberhasilan terapi dilihat dari: Progresivitas secara klinis, seperti keadaan ikterus (berkurang, tetap, makin kuning), besarnya hati, limpa, asites, vena kolateral. Pemeriksaan laboratoris, seperti kadar bilirubin direk dan indirek, ALT, AST, alkalim fosfatase, gGT, albumin, dan uji koagulasi. Pencitraan kadang-kadang diperlukan untuk memantau adanya perbaikan atau perburukan. Tumbuh Kembang
18

Pertumbuhan pasien dengan kolestasis intrahepatik menunjukkan perlambatan sejak awal. Pasien dengan kolestasis ekstrahepatik umumnya akan tumbuh dengan baik pada awalnya tetapi kemudian akan mengalami gangguan pertumbuhan sesuai dengan berlanjutnya penyakit. Pasien dengan kolestasis perlu dipantau pertumbuhannya dengan membuat kurva pertumbuhan berat badan dan tinggi badan bayi/anak. 3

BAB III
19

KESIMPULAN

Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatan anak disebakan spektrum penyebabnya sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan dibidang teknik diagnosa dengan adanya ultrasonografi, skintigrafi, pemeriksaan histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan diagnosa dengan cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akan adanya kolestasis pada bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakan kunci utama dalam penegakan diagnosa dini yang berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis neonatal suatu hepatopati neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik, endokrin, dan infeksi intra-uterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma paucity intrahepatik. Kerusakan fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh proses penyakitnya, juga disebabkan sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang sangat berperan adalah asam empedu hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik adalah membedakan dengan segera apakah kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik.3 Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik 1 Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin. .
1

20

Daftar pustaka

1. DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL (EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS) Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR / RSU Dr Soetomo - SurabayaKorespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). diunduh tanggal 22 juni 2013 2. NELSON, ILMU KESEHATAN ANAK VOLUME 2 EDISI 18,kolestatis hal 1392,William s. balisstreri. Edisi bahasa Indonesia editor Prof. DR.dr.A.Samik wahab, Spa (k)
21

3. Standar pelayanan medik, kolestasis pada anak hal 56, 4. KOLESTASIS SCRIBD, RESPONSI KOLESTASIS, diunduh 2 july 2013 5. KOLESTATIS INTRA HEPATIK PADA BAYI DAN ANAK , BAB XX, HAL 365. GASTEROENTEROLOGI UI, JULFINA BISANTO

22