191

Penelitian Alzheimer Saat Ini, 2006, 3, 191-195

Jalur TGF-β sebagai Target Potensial dalam Neurodegenerasi dan

Alzheimer
Tony Wyss-Coray*

GRECC, VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA 94304 dan Departemen Neurologi dan Ilmu Neurologis, Fakultas
Kedokteran Universitas Stanford, Stanford, CA 94305, AS

Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif fatal charaterisasi oleh hilangnya sejumlah besar neuron otak
depan. Saat ini tidak ada perawatan AD yang efektif yang tersedia dan penyebab penyakit ini tidak diketahui pada sebagian
besar kasus. Karena pemeliharaan saraf normal dan kelangsungan hidup tergantung pada stimulasi of jalur sinyal kunci oleh
sejumlah faktor neurotropik telah didalilkan bahwa mengurangi sinyal oleh atau ekspresi faktor-faktor ini dapat
mempromosikan neurodegenerasi. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa pensinyalan transforming growth factor-β
(TGF-β) mungkinmerupakan salah satu jalur neurotropik yang memenuhi peran protektif dan kelangsungan hidup yang
penting dalam neuron. Di sini saya mengeksplorasi bukti ini dan mendiskusikan jalur sebagai target potensial untuk
pengobatan neurodegenerasi dan AD.
PERKENALAN ketergantungan neuron yang kuat pada faktor trofik telah
dihipotesiskan bahwa neurodegenerasi dan AD khususnya
Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif adalah hasil dari berkurangnya dukungan faktor trofik dan
tergantung usia yang menyebabkan disfungsi kognitif bahwa setidaknya sebagian dari peningkatan kerentanan
progresif. Hal ini ditandai dengan akumulasiβ menjadi plak terhadap neurodegenerasi dengan penuaan may disebabkan
amiloid dan endapan serebrovaskular di ruang ekstraseluler. oleh penurunan terkait usia dalam produksi faktor
Selain itu, fosforilasiabnor mal dari mikrotubulus terkait neurotropik. Namun, karena banyak dari faktor-faktor ini
protein tau menghasilkan pembentukan kusut di dalam neuron meningkat sebagai respons terhadap cedera dan degenerasi,
[1]. Deposit protein ini dikaitkan dengan hilangnya neuron seringkali sulit untuk menemukan dukungan untuk hipotesis
secara dramatis di korteks dan hippocampus. Namun, di ini dari melihat hujan postmortem bsebagian besar kasus AD
sebagian besar AD cases tidak ada perubahan yang jelas tahap akhir. Misalnya, kadar protein NGF meningkat di otak
dalam jalur molekuler yang menyebabkan produksi β atau AD sementara kadar mRNA tetap tidak berubah. Di sisi lain,
hiperfosforilasi tau dan sulit untuk menetapkan mereka peran kadar trkA, reseptor untuk NGF, ditemukan menurun pada
kausal dalam AD sporadis. Mungkin lebih mungkin bahwa AD [3] meskipun ini hanya bisa mencerminkan hilangnya
faktor-faktor lain memicu pathwa ys beracun iniyang neuron yang mengekspresikan trkA. Studi dari beberapa
kemudian menyebabkan neurodegenerasi. Memang, stres laboratorium menyimpulkan bahwa tingkat faktor neurotropik
saraf dan cedera mengakibatkan peningkatan produksi Aβ dan yang diturunkan dari otak (BDNF) berkurang pada otak AD
fosforilasi tau yang abnormal. Karena usia adalah faktor dan menyarankan bahwa ini akan meningkatkan
risiko utama untuk AD dan dikaitkan dengan peningkatan neurodegenerasi dan disfungsi kognitif [4]. BDNFdis ditutupi
cedera sel dan inflamasi n dapat dibayangkan bahwa sebagai anggota kedua dari keluarga neurotrophin di otak di
berkurangnya dukungan trofik ke neuron membuat mereka mana ia diproduksi oleh neuron dan glia. Ini mengikat
rentan terhadap cedera terkait usia sehingga memicu terutama untuk reseptor trkB pada neuron untuk mendukung
peningkatan produksi β, hiperfosforilasi tau, dan kelangsungan hidup dan fungsi mereka, dan memiliki peran
neurodegenerasi berikutnya. Saya akan meninjau di sini dalam plastisitas sinaptik dan pembelajaran dan pembentukan
secara singkat peran potensial dari t faktor rophic dalam AD, memory in vivo [5]. Ekspresi reseptor TrkB juga berkurang
dan kemudian membahas alasan untuk mengejar jalur TGF-β pada otak AD menurut beberapa penelitian [6-8]. Khususnya,
sebagai target potensial untuk pengobatan neurodegenerasi penurunan panjang penuh dibandingkan dengan bentuk
dan terpotong, non-katalitik diamati dan disarankan bahwa trkB
IKLAN. terpotongnctions fu sebagai reseptor negatif dominan [7, 8].
Beberapa protein dengan aktivitas neurotropik juga menurun
DEFISIENSI FAKTOR NEUROTROPIK PADA dalam plasma individu lanjut usia dan pasien dengan AD,
NEURODEGENERASI DAN AD menunjukkan kekurangan sistemik dalam protein ini [3, 9,
Pematangan, fungsi, dan kelangsungan hidup neuron 10]. Misalnya, kadar BDNF menurunseiring bertambahnya
sangat tergantung pada sinyal ekstraseluler dari faktor usia [11].
neurotropik, atau faktor dengan aktivitas trofik. Faktor Dukungan eksperimental untuk peran defisiensi faktor
pertumbuhan saraf (NGF) adalah faktor neurotropik pertama trofik pada penyakit neurodegeneratif berasal dari beberapa
dan prototipikal tetapi banyak lainnya telah dijelaskan sejak studi terapeutik pada model penyakit tikus dan primata
[2]. Karena ini meskipun efek sistemik dan masalah pengiriman menciptakan
kemunduran yang cukup besar dalam percobaan manusia
(ditinjau dalam [3, 12]). Apakah defisiensi faktor neurotropik
* Alamat korespondensi dengan penulis ini di Departemen Neurologi dan Ilmu mungkin memiliki peran dalam perkembangan penyakit atau
Neurologis, Fakultas Kedokteran Universitas Stanford, SUMC
MC5235, Stanford, CA 94305, AS; Surel: twc@stanford.edu
inisiasi telah kurang diselidiki. Satu studi yang mungkin
1567-2050/06 $ 50,00 +,00
2006, Vol. 3, No. 3
model tikus kekurangan NGF. Tikus normal yang
memproduksi antibodi penetralisir secara berlebihan terhadap
NGF mengembangkan neurodegenerasi yang menyerupaiAD
[13].
JALUR PENSINYALAN TGF-β
TGF-β 1 merupakan bagian dari superfamili TGF-β yang
terdiri dari beberapa kelompok sitokin yang sangat
terpelihara, faktor pertumbuhan, dan morfogen termasuk
TGF-β s, protein morfogenik tulang (BMP), aktivin,
penghambatan pertumbuhan f aktor, dan nodal. Protein ini
memenuhi fungsi kunci selama perkembangan dan dalam
mempertahankan homeostasis jaringan (ditinjau dalam [14-
16]). Subfamili TGF-β mencakup tiga isoform pada mamalia,
TGF-β 1, 2 dan 3. Mereka bertindak dengan cara yang sangat
kontekstual dan mengurangi jenis dan lingkungan sel,
TGFβdapat meningkatkan kelangsungan hidup sel atau
menginduksi apoptosis, merangsang proliferasi sel atau
menginduksi diferensiasi, dan memulai atau mengatasi
peradangan. Regulasi yang akurat dari TGF-β bioaktivitas
dan pensinyalan adalah kunci untuk mengontrol fungsi-fungsi
yang berlawanan ini dan penting untuk kesehatan dan
penuaan normal. Akibatnya, gangguan molekul pensinyalan
TGF-β s atau TGF-β mengakibatkan kematian yang parah,
biasanya embrionik pada tikus [17, 18].
TGF-βdikodekan sebagai protein prekursor besar yang
around 400 asam amino dalam ukuran dan produk gen yang
terpisah. Protein prekursor dibelah secara intraseluler oleh
furin menjadi proregion terminal-C yang lebih besar yang
disebut peptida terkait latensi (LAP) dan peptida aktif
terminal-N yang lebih pendek. Masing-masing peptida ini
untukhomodimer ms dan LAP berasosiasi secara nonkovalen
dengan TGF-β 25-kDa aktif sebelum kompleks disekresikan.
Hubungan dengan LAP ini membuat TGFβtidak aktif dalam
hubungan dengan berbagai protein pengikat dalam matriks
ekstraseluler [19-21]. Agar TGF-β menjadibioaktif, mereka
harus "diaktifkan" oleh mekanisme yang masih kurang
dipahami secara in vivo. Dengan demikian, TGF-β tidak aktif
yang disimpan dalam jaringan dapat dengan cepat diaktifkan,
misalnya sebagai respons terhadap cedera, dan mengaktifkan
kaskade pensinyalan TGF-β.
Tindakan biologis ketiga isoform β TGF dimediasi oleh
kompleks reseptor transmembran afinitas tinggi yang sama
yang terdiri dari TGF-β tipe 1 (ALK5) dan tipe 2 (Tβ RII)
serin / treonin kinase reseptor subunit [ditinjau dalam [14,
15]]. Sebagian besar jenis sel juga mengekspresikan reseptor
tipe 3 afinitas tinggi, yang disebut betaglikan, yang tidak
memiliki aktivitas pensinyalan intraseluler yang jelas dan
mengatur ketersediaan ligan untuk ALK5 dan TβRII [22, 23].
Setidaknya secara in vitro, semua jenis sel mengekspresikan
reseptor TGF-β [14, 15]. Pengikatan ligan dengan TβRII
bersamaan dengan ALK5 mengarah pada pembentukan
kompleks reseptor dan fosforilasi ALK5. Hal ini
menghasilkan rekrutmen dan fosforilasi protein Smad yang
diatur reseptor (RSmad) yang difasilitasi oleh jangkar Smad
untuk aktivasi reseptor (SARA; [24]). R-Smads 2 dan 3
mengirimkan sinyal untuk jalur TGF-β dan aktivin sementara
Smad1, Smad5, dan Smad8 melakukan hal yang sama untuk
jalur BMP. Setelah terfosforilasi, R-Smads ini berasosiasi
secara langsung relevan untuk AD menggambarkan
©2006 Bentham Science Publishers Ltd. 192 Penelitian Alzheimer Saat Ini,
Tony Wyss-Coray
dengan co-Smad Smad4 yang digunakan oleh TGF-β, aktivin,
dan BMP pathways dan translokasi ke dalam nukleus untuk
mengatur transkripsi gen [25]. Selain itu, penghambatan
Smads seperti Smad7 untuk TGF-β dan pensinyalan aktivin,
dan Smad6 untuk pensinyalan BMP bersaing dengan
pengikatan R-Smad pada reseptor tipe I dan menghambat
pensinyalan dengan targeting kompleks reseptor ke jalur
degradasi ubiquitin. Dalam nukleus, kompleks Smad
berasosiasi dengan mitra pengikat DNA dan berikatan dengan
penambah spesifik dalam gen target dan mengaktifkan
transkripsi [25]. Promotor plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1) diaktifkan oleh TGF-β1 dan telah digunakan secara
luas untuk mempelajari jalur pensinyalan TGF-β [26].
Elemen pengikat DNA Smad minimal (SBE) dalam promotor
ini serta gen lain telah terbukti memberikan respons transcri
ptional yang bergantung pada Smad2/3 [27] dan karenanya
dapat digunakan sebagai indikator TGF-β atau pensinyalan
aktivin [14, 15]. Selain pensinyalan yang bergantung pada
Smad, TGF-β s dapat mengaktifkan dan crosstalk dengan
beberapa jalur pensinyalan lainnya termasuk jalur kinase
MAP p38, dan jalur JNK atau NF-kB [16]. Meskipun
sejumlah besar faktor modulasi dan crosstalk dengan jalur
lain, studi knockout pada tikus menunjukkan bahwa protein
Smad adalah mediator utama dari banyak tindakan TGFβ1 in
vivo [18].
TGF-β1 BERFUNGSI DI OTAK DAN DI AD
Dalam SSP normal, TGF- β 1, 2, dan 3, dan reseptornya
diekspresikan dalam neuron, astrosit, dan mikroglia [28, 29].
TGF-β 1, yang merupakan isoform yang paling baik
dipelajari, diekspresikan dalam SSP dewasa terutama sebagai
respons terhadap cedera SSP dan ma y berfungsi sebagai
penyelenggara respons protektif dan regeneratif [30]. Ini
diregulasi dalam sel glial sebagai respons terhadap lesi otak,
deafferentation, lesi dengan asam amino rangsang, atau
iskemia otak depan sementara pada otak tikus dan setelah
stroke di otak manusia [29]. TGF-β 2 dan TGF-β 3 berikatan
dengan reseptor yang sama dengan TGF-β 1 tetapi memiliki
pola aktivasi dan ekspresi yang berbeda [15, 31].
Imunoreaktivitas terhadap TGF-β 2 dan TGF-β 3 terdeteksi
pada astrosit dan neuron pada SSP normal dan meningkat
pada penyakit neurodegeneratif atau setelah stroke pada
manusia [28, 29].
Banyak laporan menggambarkan perubahan ekspresi
TGF-β pada otak AD, CSF, dan serum [32-38]. TGF-β 1
imunoreaktivitas meningkat dalam atau dekat dengan plak
amiloid [34, 35] dan di sekitar pembuluh darah otak [33, 37,
38]. Tingkat mRNA TGF-β 1 otak sangat bervariasi antara
individu tetapi secara keseluruhan meningkat pada otak AD
dibandingkan dengan kontrol dan berkorelasi positively
dengan tingkat deposisi amiloid serebrovaskular atau
angiopati amiloid serebral (CAA) [37, 38]. Menariknya,
kadar mRNA TGF-β 1 berkorelasi terbalik dengan deposisi β
parenkim A [38 ], konsisten dengan pengamatan bahwa
deposisi β serebrovascul ar dan parenkim berkorelasi terbalik
[38, 39]. TGF-β 2 immunostaining juga meningkat pada
neuron yang merosot dan glia yang diaktifkan pada otak AD
[34, 40] dan peningkatan kadar reseptor TGF-β pada glia
yang diaktifkan [41]. Tingkat TGF-β 1 pada CSF pasien AD

ditemukan meningkat [36, 42, 43] sementara kadar serum
dilaporkan menurun pada AD dibandingkan dengan kontrol
nondemented [9, 10]. Selanjutnya, TGF-β 1 dapat
mempromosikan kelainan pembuluh darah dan deposisi β di
pembuluh darah otak, melalui efeknya pada reseptor β TGF
pada sel otot endotel atau polos dan perisit [33, 44]. Tidak
jelas bagaimana faktor-faktor seperti TGF-β s dengan
ekspresi reseptor di mana-mana mengerahkan respons
spesifik tipe sel dan wilayah, tetapi telah ditunjukkan bahwa
sinyal dari reseptor β TGF terintegrasi dengan sinyal dari
jalur lain untuk menghasilkan berbagai jenis hasil [14, 45,
46].
Jalur TGF-β sebagai Target Potensial
PENINGKATAN TGF-β 1 BERSIFAT
NEUROPROTEKTIF DAN PENURUNAN TGF-β 1
MENYEBABKAN NEURODEGENERASI
TGF-β1 telah ditunjukkan untuk melindungi neuron
terhadap berbagai racun dan agen berbahaya dalam kultur sel
dan in vivo [28, 29, 47]. Misalnya, infus intrakarotis TGF-β 1
pada rabi ts mengurangi ukuran infark serebral ketika
diberikan pada saat iskemia [48]. Studi tikus juga
menunjukkan bahwa TGFβ1 melindungi neuron hippocampal
dari kematian ketika diberikan secara intrahippocampal atau
intraventrikal satu jam sebelum iskemia global transien [49].
Tikus yang terinfeksi adenovirus yang overexpress TGF-β 1
lima hari sebelum iskemia transien juga memiliki infark yang
lebih kecil daripada hewan kontrol [50]. Overekspresi
astroglial TGF-β 1 pada tikus transgenik dilindungi terhadap
neurodegenerasi yang diinduksi dengan asam acu te
neurotoxin kainic atau terkait dengan kurangnya ekspresi
apolipoprotein E kronis [51]. Demikian pula, overekspresi
neuronal akut TGF-β 1 pada tikus transgenik dengan
promotor yang dapat diatur sangat melindungi neuron striatal
terhadap penghinaan beracun [52]. Boche dan rekan kerja
juga menunjukkan bahwa TGF-β 1 melindungi neuron dari
kematian eksitotoksik [53]. Sesuai dengan efek perlindungan
ini, TGF-β 1 tikus KO menunjukkan kematian neuronal
spontan dengan kelompok sel TUNEL-positif yang menonjol
di bagian otak yang berbedatermasuk neokorteks, putamen
kaudatus dan otak kecil [51]. Selain peningkatan neuron
positif TUNEL, tikus KO TGF-β 1 berusia 3 minggu yang
tidak dimanipulasi juga memiliki sinapsis positif sinaptofisis
yang jauh lebih sedikit di neokorteks dan hippocampus
dibandingkan dengan kontrol littermate wildtype, dan
peningkatan kerentanan terhadap neurotoksisitas yang
diinduksi asam kainic.
Tidak jelas bagaimana TGF-β1 melindungi neuron, tetapi
beberapa mekanisme telah didalilkan. Sebagai contoh, TGF-β
1 menurunkan Bad, anggota pro-apoptosis dari keluarga
BCL-2, dan berkontribusi pada fosforilasi, dan dengan
demikian inaktivasi, Bad dengan aktivasi jalur kinase Erk /
MAP [54]. Di sisi lain, TGF-β 1 meningkatkan produksi
protein antiapoptosis BCL-2 [55]. TGF-β 1 juga telah terbukti
bersinergi dengan neurotrophins dan / atau diperlukan untuk
setidaknya beberapa efek dari sejumlah faktor pertumbuhan
penting untuk neuron, termasuk neurotrophins, fibroblast
growth factor-2, dan glial cell-line derived neurotrophic
factor (ditinjau dalam [47, 56]). Selain itu, TGF-β 1
meningkatkan ekspresi laminin [57] dan diperlukan untuk
kadar protein laminin normal di otak [51]. Laminin dianggap
memberikan dukungan kritis untuk diferensiasi neuronal dan
kelangsungan hidup dan mungkin important untuk belajar dan
193
memori [58, 59]. Mungkin juga TGF-β 1 mengurangi
peradangan di daerah infark, melemahkan kerusakan saraf
sekunder [50].
TGF-βS DALAM MODEL MOUSE IKLAN
GFAP-TGF-β 1 tikus transgenik yang mengekspresikan
bentuk TGF-β 1 yang disekresikan dan aktif secara konstitutif
pada astrosit pada tingkat sedang mengembangkan kelainan
serebrovaskular terkait usia termasuk penebalan membran
basal kapiler, deposisi amiloid serebrovaskular [37, 44], dan
pada usia tua, perdarahan mikro. Kelainan kular microvas
Penelitian Alzheimer Saat Ini, 2006, Vol. 3, No. 3
serupaadalah tipikal untuk AD dan konsisten dengan
pengamatan bahwa kadar mRNA TGF-β 1 pada otak kasus
AD berkorelasi positif dengan deposisi amiloid vaskular [37].
GFAPTGF-β 1 tikus transgenik menunjukkan juga
mengurangi perfusi otak menunjukkan efek merugikan dari
lesi ini pada fungsi otak [60].
Meskipun kami awalnya melaporkan immunolabeling
deposit amiloid dengan antibodi anti A β pada tikus tua [37]
GFAPTGF-β 1 tikus transgenik hanya memiliki peningkatan
dua kali lipat pada tingkatβ otak A [61] dan penggunaan
moOleh karena itu, β kemungkinan hanya komponen kecil
dari endapan ini. Karakterisasi biokimia yang cermat dari
bahan saat ini sedang berlangsung. Selain itu, sementara
TGF-β 1 juga dapat secara langsung menginduksi ekspresi
gen APP dalam beberapa sistem ure kultus sel yang
berbeda[61-63] GFAP-TGF-β 1 tikus transgenik tidak
menunjukkan peningkatan APP tikus (pengamatan yang tidak
dipublikasikan). Konsisten dengan temuan pada GFAP-TGF-
β 1 ekspresi neuronal tikus transgenik TGF-β 1 di bawah
kendali promotor responsif tetrasiklin menghasilkan
thioflavin S positif cerebrovascular amiloid deposito [52].
Endapan ini diberi label bersama dengan antibodi
apolipoprotein E tetapi tidak mengandung tikus Aβ yang
terdeteksi. Juga, tingkat APP tikus tidak meningkat di otak
[52].
Untuk lebih mengeksplorasi efek TGF-β 1 pada patologi
tipe AD, kami menyilangkan tikus transgenik GFAP-TGF-β 1
dengan tikus transgenik human amyloid precursor (hAPP),
yang mengembangkan degenerasi sinaptik dan plak amiloid
di parenkim otak. Pengurangan yang menonjol dalam
pembentukan plak dan akumulasi β A secara keseluruhan
ditemukan pada hAPP / TGF β1 transgenik ganda
dibandingkan dengan tikus hAPP [38]. Sebagian besar
amiloid yang tersisa terakumulasi di sekitar pembuluh darah
otak. Peningkatan kadar TGF-β 1 mengurangi jumlah plak
pada tikus hAPP sebesar 75% dan keseluruhan tingkat β
sebesar 60%, dibandingkan dengan tikus dengan tingkat
TGF-β 1 normal. Menariknya, TGF-β 1 merangsang sel
mikroglial untuk mendegradasi peptida β sintetis dalam
kultur. Karena TGF-β 1 juga menyebabkan ion
aktivitasimikroglia pada tikus hAPP / TGF-β 1, data ini
menunjukkan bahwa setidaknya beberapa efek TGF-β 1
mungkin melibatkan aktivasi fagositosis mikroglial.
KESIMPULAN
Pengetahuan saat ini tentang peran TGF-β di SSP dan AD
khususnya menunjukkan bahwa faktor ini memiliki efek yang
merugikan dan menguntungkan. Sementara paparan kronis
pembuluh darah terhadap TGF-β 1 tampaknya merugikan dan
menyebabkan patologi serebrovaskular yang mengingatkan
pada CAA, pensinyalan TGF-β pada neuron dan mikroglia
mungkin bertanggung jawab untuk mengurangi akumulasi β.
Selain itu, literatur yang kuat mendukung fungsi neurotropik
dan neuroprotektif TGF-β s. Obat yang mengaktifkan
pensinyalan TGF-β dan memiliki farmakokinetik yang sesuai
dan mungkin spesifisitas seluler dapat mengeksploitasi efet
bermanfaat ini dan mengurangi neurodegenerasi dan
akumulasi β otak secara in vivo.
UCAPAN TERIMA KASIH
Pekerjaan ini didukung oleh Institute for the Study of
Aging, NIH (AG20603), dan layanan Veterans
Administration Geriatric Research Education and Clinical
Center (GRECC) di Palo Alto.
REFERENSI
[1] Terry RD, Masliah E, Hansen LA. Dasar struktural of perubahan
kognitif pada penyakit Alzheimer. Dalam: 'Penyakit Alzheimer'.
(Eds:
194 Penelitian Alzheimer Saat Ini, 2006, Vol. 3, No. 3
Terry RD, Katzman R, Bick KL), Raven Press, New York, p 179–96 (1994).
[2] Sofroniew MV, Howe CL, Mobley WC. Pensinyalan faktor
pertumbuhan saraf, perlindungan saraf, dan perbaikan saraf. Annu
Wahyu Neurosci 24: 1217-81 (2001).
[3] Connor B, Dragunow M. Peran faktor pertumbuhan saraf dalam
gangguan neurodegeneratif otak manusia. Otak Res Otak Res Wahyu
27: 1-39 (1998).
[4] Murer MG, Yan Q, Raisman-Vozari R. Faktor neurotropik yang
diturunkan dari otak dalam kontrol otak manusia, dan penyakit
Alzheimer dan penyakit Parkinson. Prog Neurobiol 63: 71-124
(2001).
[5] Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: peran dalam perkembangan
dan fungsi saraf. Annu Wahyu Neurosci 24: 677-736 (2001).
[6] Savaskan E, Muller-Spahn F, Olivieri G, Bruttel S, Otten U,
Rosenberg C, et al. Perubahan dalam imunoreaktivitas reseptor trk
A, trk B dan trk C di korteks parietal dan otak kecil pada penyakit
Alzheimer. EUR Neurol 44: 172-80 (2000).
[7] Allen SJ, Wilcock GK, Dawbarn D. Kehilangan mendalam dan
selektif katalitik TrkB imunoreaktivitas dalampenyakit lzheimer.
Biochem Biophys Res Commun 264: 648-51 (1999).
[8] Ferrer saya, Marin C, Rey MJ, Ribalta T, Goutan E, Blanco R, et al.
BDNF dan ekspresi TrkB panjang penuh dan terpotong pada
penyakit Alzheimer. Implikasi dalam strategi terapeutik. J
Neuropathol Exp Neurol 58: 729-39 (1999).
[9] Mocali A, Cedrola S, Della Malva N, Bontempelli M, Mitidieri VA,
Bavazzano A, et al. Peningkatan kadar plasma CD40 larut, bersama-
sama dengan penurunan TGF beta 1, sebagai penanda diferensial
mungkin penyakit Alzheimer. Exp Gerontol 39: 1555-61 (2004).
[10] De Servi B, La Porta CA, Bontempelli M, Comolli R. Penurunan
TGF-beta1 plasma levels dan peningkatan aktivitas nitrat oksida
sintase dalam leukosit sebagai biomarker potensial penyakit
Alzheimer. Exp Gerontol 37: 813-21 (2002).
[11] Lommatzsch M, Zingler D, Schuhbaeck K, Schloetcke K, Zingler
C, Schuff-Werner P, dkk. Dampak usia, berat badandan jenis kelamin
pada tingkat BDNF pada trombosit manusia dan plasma. Neurobiol
Penuaan 26: 115-23 (2005).
[12] Hefti F. Farmakologi faktor neurotropik. Annu Wahyu Pharmacol
Toxicol 37: 239-67 (1997).
[13] Capsoni S, Ugolini G, Comparini A, Ruberti F, Berardi N, Cattaneo
A. Alzheimer-seperti neurodegenerasi di usia antinerve faktor
transgenik tikus. Proc Natl Acad Sci USA 97: 6826-31 (2000).
[14] Massagué J, Blain SW, Lo RS. TGF-β sinyal dalam kontrol
pertumbuhan, kanker, dan gangguan yang diwariskan. Sel 103: 295-
309 (2000).
[15] Dennler S, Goumans MJ, Dijke Pt. Mengubah faktor pertumbuhan β
sinyal transduksi. J Leukoc biol 71: 731–40 (2002).
[16] Lutz M, Knaus P. Integrasi jalur TGF-beta ke jaringan sinyal seluler.
Sinyal Sel 14: 977-88 (2002).
[17] Letterio JJ. Murine models mendefinisikan peran TGF-β sebagai
pengatur utama fungsi sel kekebalan tubuh. Faktor Pertumbuhan
Sitokin Wahyu 11: 81–7 (2000).
[18] Weinstein M, Yang X, Deng C-X. Fungsi gen Smad mamalia seperti
yang diungkapkan oleh gangguan gen yang ditargetkan pada tikus.
Faktor Pertumbuhan Sitokin Wahyu 11: 49–58 (2000).
[19] Roberts AB, Sporn MB. Mengubah faktor pertumbuhan-β. Dalam:
'Biologi Molekuler dan Seluler Perbaikan Luka, Edisi Kedua'. (Ed:
Clark RAF), Plenum Press, New York, hal 275–308 (1996.
[20] Munger JS, Harpel JG, Gleizes PE, Mazzieri R, Nunes saya, Rifkin
DB. Faktor pertumbuhan transformasi laten-β: Fitur struktural dan
mekanisme aktivasi. Int ginjal 51: 1376–82 (1997).
[21] Khalil N. TGF-b: Dari laten ke aktif. Infeksi Mikrob 1: 1255–63
(1999).
[22] Wang XF, Lin HY, Ng-Eaton E, ke bawah J, Lodish HF, Weinberg
RA. Ekspresi kloning dan karakterisasi reseptor TGF-b tipe III. Sel
67: 797–805 (1991).
[23] López-Casillas F, Cheifetz S, Doody J, Andres JL, Lane WS,
Massagué J. Struktur dan ekspresi membran proteoglikan
betaglikan,comp onent dari TGF-β sistem reseptor. Sel 67: 785–95
(1991).
[24] Tsukazaki T, Chiang TA, Davison AF, Attisano L, Wrana JL.
SARA, protein domain FYVE yang merekrut Smad2 ke reseptor
TGFbeta. Sel 95: 779-91 (1998).
[25] Itoh S, Itoh F, Goumans MJ, sepuluh Dijke P. Pensinyalan mengubah
faktor pertumbuhan-β anggota keluarga melalui protein Smad. Eur J
Tony Wyss-Coray
Biochem 267: 6954–67 (2000).
[26] Loskutoff DJ, Sawdey M, Mimuro J. Tipe 1 plasminogen aktivator
inhibitor. Prog tromb terberat 9: 87–115 (1989).
[27] Dennler S, itoh S, Vivien D, Dijke PT, Huet S, Gauthier JM
Pengikatan langsung smad3 dan smad4 ke elemen yang diinduksi β
TGF kritis dalam promotor gen penghambat aktivator plasminogen
manusia tipe 1. EMBO J 17: 3090–100 (1998).
[28] Flanders KC, Ren RF, Lippa CF. Mengubah faktor pertumbuhan-β s
dalam penyakit neurodegeneratif. Prog Neurobiol 54: 71–85 (1998).
[29] Buckwalter M, Wyss-Coray T. Pemodelan neuroinflamasi fenotipe
in vivo. J peradangan saraf 1: 10 (2004).
[30] Finch CE, Laping NJ, Morgan TE, Nichols NR, Pasinetti GM. TGF-
β1 adalah mengaturr tanggapan terhadap neurodegenerasi. J Sel
Biochem 53: 314-22 (1993).
[31] Shi Y, Massague J. Mekanisme TGF-beta sinyal dari membran sel ke
inti. Sel 113: 685-700 (2003).
[32] Luterman JD, Haroutunian V, Yemul S, Ho L, Purohit D, Aisen PS.
Ekspresi gen sitokin sebagai fungsi dari perkembangan klinis
demensia penyakit Alzheimer. Arch Neurol 2000: 1153–60 (2000).
[33] Grammas P, Ovase R. Faktor pertumbuhan transformasi
serebrovaskularβ berkontribusi terhadap peradangan di otak penyakit
Alzheimer. Am J Pathol 160: 1583–7 (2002).
[34] Peress NS, Perillo E. Ekspresi diferensial TGF-beta 1, 2 dan 3 isotipe
pada penyakit Alzheimer: studi imunohistokimia komparatif dengan
otak infarserebral, otak kontrol manusia dan tikus tua. J Neuropathol
Exp Neurol 54: 802-11 (1995).
[35] van der Wal EA, Gómez-Pinilla F, Cotman CW. Mengubah faktor
pertumbuhan-β1 adalah plak di Alzheimer dan patologi Down.
Laporan saraf 4: 69–72 (1993).
[36] Tarkowski E, Issa R, Sjogren M, Wallin A, Blennow K, Tarkowski
A, Kumar P. Peningkatan tingkat intratekal faktor angiogenik VEGF
dan TGF-beta pada penyakit Alzheimer dan demensia vaskular.
Neurobiol Penuaan 23: 237-43 (2002).
[37] Wyss-Coray T, Masliah E, Mallory M, McConlogue L,
JohnsonWood K, Lin C, et al. Amyloidogenic peran sitokin TGF-β 1
pada tikus transgenik dan penyakit Alzheimer. Alam 389: 603–6
(1997).
[38] Wyss-Coray T, Lin C, Yan F, Yu G, Rohde M, McConlogue L, et al.
TGF-β 1 mempromosikan pembersihan β amilo mikroglial dan
mengurangi beban plak pada tikus transgenik. Nat Med 7: 614–8
(2001).
[39] Tian J, Shi J, Bailey K, Mann DM. Hubungan negatif antara plak
amiloid dan angiopati amiloid serebral pada penyakit Alzheimer.
Neurosci Lett 352: 137-40 (2003).
[40] Fpendarat KC, Lippa CF, Smith TW, Pollen DA, Sporn MB.
Perubahan ekspresi transformasi faktor pertumbuhan-b pada penyakit
Alzheimer. Neurologi 45: 1561–9 (1995).
[41] Lippa CF, Flanders KC, Kim ES, Croul S. TGF-beta reseptor-I dan -
II immunoexpression pada penyakit Alzheimer: perbandingan
dengan penuaan dan progresif supranuclear palsy. Neurobiol
Penuaan 19: 527-33 (1998).

[42] Chao CC, Hu S, Frey WH, Ala TA, Tourtellotte WW, Peterson PK.
Mengubah faktor pertumbuhan β penyakit Alzheimer. Clin Diag Lab
Immunol 1: 109–10 (19, 94).
[43] Zetterberg H, Andreasen N, Blennow K. Peningkatan kadar cairan
serebrospinal mengubah faktor pertumbuhan-beta1 pada penyakit
Alzheimer. Neurosci Lett 367: 194-6 (2004).
[44] Wyss-Coray T, Lin C, Sanan D, Mucke L, Masliah E. Kronis
overproduksi TGF-β 1 di astrosit mempromosikan penyakit
Alzheimer-seperti degenerasi mikrovaskular pada tikus transgenik.
Am J Pathol 156: 139–50 (2000).
[45] Oh SP, Seki T, Goss KA, Imamura T, Yi Y, Donahue PK, dkk.
Activin reseptor-seperti kinase 1 memodulasi transformasi faktor
pertumbuhan-β 1 sinyal dalam regulasi angiogensis. Proc Natl Acad
Sci USA 97: 2626–31 (2000).
[46] Goumans MJ, Valdimarsdottir G, Itoh S, Rosendahl A, Sideras P,
sepuluh Dijke P. Menyeimbangkan keadaan aktivasi endotelium
melalui dua reseptor TGF-β tipe I yang berbeda.EMBO J 21:
1743-53 (2002).
[47] Unsicker K, Krieglstein K. TGF-betas dan peran mereka dalam
regulasi kelangsungan hidup neuron. Adv Exp Med Biol 513: 353-74
(2002).
[48] CE kotor, Bednar MM, Howard DB, Sporn MB. Mengubah faktor
pertumbuhan-β1 mengurangi ukuran infark setelahiskemia serebral
ex perimental pada model kelinci. Stroke 24: 558–62 (1993).
[49] Henrich-Noack P, Prehn JHM, Krieglstein J. TGF-β1 melindungi
neuron hippocampal terhadap degenerasi yang disebabkan oleh
iskemia global sementara. Hubungan dosis-respons dan
mekanismeoprotektif neur potensial. Stroke 27: 1609–15 (1996).
Jalur TGF-β sebagai Target Potensial
[50] Pang L, Kamu W, Che XM, Roessler BJ, Betz AL, Yang G-Y.
Pengurangan respon inflamasi di otak tikus dengan ekspresi faktor
pertumbuhan β 1 yang dimediasi adenoviral . Stroke 32: 544–
52 (2001).
[51] Brionne TC, Tesseur saya, Masliah E, Wyss-Coray T. Kehilangan of
TGFbeta1 menyebabkan peningkatan kematian sel saraf dan
mikrogliosis di otak tikus. Neuron 40: 1133-45 (2003).
[52] Ueberham U, Ueberham E, Bruckner MK, Seeger G, Gartner U,
Gruschka H, Gebhardt R, Arendt T. Ekspresi saraf diinduksi
transgenik TGF-beta1 in vivo: diseksi efek jangka pendek dan jangka
panjang. EUR J Neurosci 22: 50-64 (2005).
[53] Boche D, Cunningham C, Gauldie J, Perry VH. Mengubah
neuroproteksi yang dimediasi faktor pertumbuhan-beta 1 terhadap
Diterima: 06 Februari 2006 Diterima: 10 April 2006
195
cedera eksitotoksik in vivo. J Cereb Aliran Darah Metab 23: 1174-
82 (2003).
[54] Zhu Y, Yang GY, Ahlemeyer B, Pang L, Che XM, Culmsee C, et al.
Mengubah faktor pertumbuhan-β 1 meningkatkan fosforilasi buruk
dan melindungi neuron terhadap kerusakan. J neurosci 22: 3898–909
(2002).
[55] Prehn JH, Bindokas VP, Marcuccilli CJ, Krajewski S, Reed JC,
Miller RJ. Regulasi ekspresi protein Bcl2 neuronal dan homeostasis
kalsium dengan mengubah beta tipe faktor pertumbuhan memberikan
perlindungan luas pada neuron hippocampal tikus. Proc Natl Acad
Sci U S A 91: 12599-603 (1994).
[56] Unsicker K, Krieglstein K. Co-aktivasi TGF-β dan sitokin signaling
pathways diperlukan untuk fungsi neurotropik. Faktor Pertumbuhan
Sitokin Wahyu 11: 97–102 (2000).
[57] Wyss-Coray T, Feng L, Masliah E, Ruppe MD, Lee HS, Toggas SM,
Rockenstein EM, Mucke L. Peningkatan produksi sistem saraf pusat
komponen matriks ekstraseluler dan pengembangan hidrosefalus
pada tikus transgenik overexpress transformasi faktor pertumbuhan-β
1. Am J Pathol 147: 53–67 (1995).
[58] Luckenbill-Edds L. Laminin dan mekanisme pertumbuhan neuronal.
Otak Res Wahyu 23: 1–27 (1997).
[59] Venstrom KA, Reichardt LF. Matriks ekstraseluler. 2: Peran molekul
matriks ekstraseluler dan reseptornya dalam sistem saraf. Faseb J 7:
996-1003 (1993).
[60] GaertnerRf, Wyss-Coray T, Von Euw D, Lesne S, Vivien D,
Lacombe P. Mengurangi perfusi jaringan otak pada TGF-beta 1 tikus
transgenik menunjukkan Alzheimer's penyakit-seperti kelainan
serebrovaskular. Neurobiol Dis 19: 38-46 (2005).
Penelitian Alzheimer Saat Ini, 2006, Vol. 3, No. 3
[61] Lesne S, Docagne F, Gabriel C, Liot G, Lahiri DK, Buee L, et al.
Mengubah faktor pertumbuhan-beta 1 mempotensiasi generasi
amiloid-beta pada astrosit dan tikus transgenik. J Biol Chem 278:
18408-18 (2003).
[62] Monning U, Sandbrink R, Banati RB, Master CL, Beyreuther K.
Mengubah faktor pertumbuhan menjadita menengahi peningkatan
protein prekursor amiloid transmembran matang dalam sel
mikroglial. FEBS Lett 342: 267-72 (1994).
[63] Burton T, Liang B, Dibrov A, Amara F. Mengubah transkripsi faktor
pertumbuhan-beta-induced Alzheimer beta-amiloid prekursor protein
gen melibatkan interaksi antara CTCFcomplex dan Smads. Biochem
Biophys Res Commun 295: 713-23
(2002).