penyakit degeneratif syaraf
Ulasan
Autosomal dominan ataksia cerebellar: gambaran klinis,
genetika, dan patogenesis
Ludger Schöls, Peter Bauer, Thorsten Schmidt, Thorsten Schulte, dan Olaf Riess
Autosomal ataksia cerebellar dominan adalah gangguan neurodegenerative
keturunan bahwa dikenal sebagai
penyakit degeneratif syaraf (SCA) di nomenklatur genetik. Di era
pregenomic, ataksia beberapa gangguan neurologis yang paling kurang
dipahami; Bubarnya dasar molekul mereka diaktifkan diagnosis yang tepat
in vivo dan menjelaskan banyak fenomena klinis seperti antisipasi dan
fenotipe variabel bahkan dalam satu keluarga. Namun, penemuan banyak
gen ataksia dan lokus dalam sepuluh tahun terakhir mengancam untuk
menyebabkan kebingungan lebih dari optimisme di kalangan dokter. Oleh
karena itu, pemberian bimbingan untuk pengujian genetik berdasarkan
temuan klinis dan frekuensi subtipe SCA dalam kelompok-kelompok etnis
yang berbeda merupakan tantangan utama. Identifikasi gen ataxia
menimbulkan harapan bahwa mekanisme patogenetik penting yang
menyebabkan SCA akan menjadi lebih dan lebih jelas.
Lancet Neurol 2004; 3: 291-304
Istilah spinocerebellar ataksia (SCA) telah digunakan untuk menunjukkan
terdesak dan sporadis gangguan,
neuropathologists telah didefinisikan SCA sebagai ataksia cerebellar dengan
keterlibatan sumsum tulang belakang. Namun, dalam ulasan ini kita
mendefinisikan SCA sebagai sekelompok gangguan ataxic dominan autosomal
yang disebabkan oleh degenerasi otak kecil dan aferen dan eferen koneksi
nya. Kami mengikuti struktur genotypebased untuk ulasan ini, meskipun bagian
pada neuropsikologi
fitur, elektrofisiologi, neuro
pencitraan, dan morfologi Temuan ini didasarkan pada
deskripsi fenotipe.
Prevalensi dan insiden
data epidemiologi tentang prevalensi SCA dibatasi untuk beberapa studi
wilayah geografis yang terisolasi, dan paling tidak mencerminkan
terjadinya nyata dari penyakit. Secara umum prevalensi sekitar tiga kasus
per 100 000 orang diasumsikan, tapi ini mungkin meremehkan. 1,2 Sebagai
SCA sangat heterogen, prevalensi subtipe tertentu bervariasi antara
populasi etnis dan benua yang berbeda (gambar 1). 3-10 Kebanyakan data
terakhir menunjukkan bahwa SCA3 adalah subtipe yang paling umum di
seluruh dunia; SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, dan SCA 8 memiliki prevalensi
lebih dari 2%, dan penyakit yang tersisa dianggap langka (prevalensi
<1%). 1 Angka ini harus disesuaikan, karena beberapa “langka” genotipe
seperti SCA14 atau SCA17 belum termasuk dalam studi populasi
sebelumnya. 2-5,7 Juga, untuk lokus gen yang telah
LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
terkait dengan daerah kromosom tapi untuk yang cacat gen yang
mendasari belum teridentifikasi (tabel 1) data epidemiologi yang hilang
karena kurangnya keluarga besar cocok untuk analisis linkage. Proporsi
pasien terdiagnosis dengan SCA dalam survei besar mungkin bervariasi
antara sepertiga (Amerika Serikat, Belanda, Jepang) dan yang kelima
(Brazil). Efek-genetik pendiri Bias karena genotipe individu pendiri pada
populasi-di Kuba (SCA2) atau Portugal dan Brasil (SCA3) berkontribusi
perbedaan-perbedaan regional. 5
penyebab genetik dari SCA
24 autosomal dominan ataksia-SCA 1-8, 10-19, 21-23, dan 25,
dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA), dan ataksia disebabkan oleh
mutasi pada gen yang mengkodekan faktor pertumbuhan fibroblast 14 ( FGF14)
-telah diidentifikasi. Dalam 12 dari gangguan ini gen yang terlibat dan
mutasi yang mendasari dikenal (tabel 1). Enam subtipe SCA (SCA1,
SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, dan SCA17) dan DRPLA disebabkan oleh
CAG ekspansi trinucleotide ulangi dalam gen masing-masing. Ekspansi
ini menyandikan mengulangi Polyglutamine, seperti pada penyakit
Huntington (HD); dan penyakit ini juga dikenal sebagai gangguan
ekspansi Polyglutamine.
dan
Selain CAG mengulangi di daerah coding, ekspansi CAG repeat lebih
dari 66 mengulangi telah ditemukan di 5 wilayah tersebut PPP2R2B gen 11 dalam
keluarga dengan SCA12 (gambar 2). Meskipun posisi yang tepat dari CAG
ulangi diperluas di wilayah tersebut PPP2R2B gen masih diperdebatkan (5 diterjemahkan
wilayah, daerah promotor, atau bagian dari ekson 1) itu tidak menyandikan
saluran Polyglutamine. 12
Dalam SCA10, itu fungsional implikasi dari Sebuah
ekspansi pentanucleotide-repeat di intron 9 dari gen fungsi yang tidak
diketahui belum didefinisikan secara rinci. Penyakit yang menyebabkan
ekspansi adalah 800-4000 mengulangi ATTCT, yang membuat pendekatan
berbasis PCR untuk tes DNA sulit. Namun, mutasi telah ditemukan jarang
pada orang dari Meksiko sehingga tidak keterbatasan utama dari pengujian
pada populasi lainnya. Untuk SCA 8, apakah tidak stabil dan diperluas CTG
ulangi memang kausal atau hanya terkait dengan penyakit ini masih
diperdebatkan (gambar 2). 13
LS adalah di Departemen Neurologi, dan PB, TSchmidt, dan OR adalah di Departemen
Genetika Kedokteran, Universitas Tübingen; TSchulte adalah di Departemen Neurologi,
Rumah Sakit St Josef, Ruhr-Universitas Bochum, Jerman.
Korespondensi: Prof Olaf Riess, Departemen Genetika Kedokteran, Universitas Tübingen,
Calwerstrasse 7, 72076 Tübingen, Jerman. Tel +49 7071 29 76.458; fax +49 7071 29 5171;
email olaf.riess@med.uni-tuebingen.de
291
 Ulasan penyakit degeneratif syaraf

Langka tidak diketahui DRPLA SCA 8 SCA7 SCA6 SCA3 SCA2 SCA1

2%
5%

30% 32%

3%
3%

5%

13%

15%

29%

21%

10%

15%

10%
6%

Jumlah keluarga ADCA: 145 * 330 178 202 169 190 54 85 39 1429
4
at
rik
Se
a
1

7
ik

al
3

10
a

lia
er
ng

9
ni

t
6

To
il 5

a
Am

n
Ita
du

pa

an

di
in
ta
as
uh

In
Je

C
la
rm
Br

Se
r
lu

Je
se

l/

a
2

ga

rik
di

Af
rtu
nd

Po
la
Be

Gambar 1. Prevalensi subtipe SCA di seluruh dunia. Bias genetik yang kuat yang disebabkan oleh efek pendiri menghambat prediksi genotipe dominan. “Langka” genotipe termasuk mutasi
pada SCA10, SCA12, SCA14 (mutasi titik di PKC ), SCA17, dan mutasi titik di FGF14. * Studi Belanda 2
diselidiki 145 keluarga ADCA dengan genotipe positif; mereka diekstrapolasikan sekitar sepertiga dari semua keluarga ADCA menjadi negatif untuk semua lokus SCA genotipe. Oleh karena itu, 81 “virtual”
keluarga Belanda ADCA telah ditambahkan ke jumlah keseluruhan. Total = jumlah semua studi.

Dua autosomal dominan ataksia disebabkan oleh mutasi titik: mutasi FGF14
generasi. Untuk
memisahkan dengan fenotipe SCA, 14 dan keluarga dengan SCA14 SCA3, somatik
memiliki mutasi pada gen kinase pengkodean protein C . PKC . 15 korelasi genotipe-fenotip bahkan lebih bermasalah. 21
ketidakstabilan berulang dan pengujian genetik
Untuk subtipe SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi, usia saat onset adalah
berbanding terbalik dengan panjang ulangi (gambar 3). 16-19
ekspansi sehingga kecil ditemukan pada pasien dengan akhir timbulnya gejala.
ekspansi kecil yang kadang-kadang dekat dengan kisaran normal ulangi (SCA2,
SCA6), mungkin telah mengurangi penetrasi dan dengan demikian dapat muncul
penyakit seperti sporadis tanpa riwayat keluarga. Memang, kita dan orang lain
menemukan ekspansi ulangi di gen yang terkait dengan SCA2 dan SCA6 pada
sampai dengan 8% dari pasien dengan gangguan sporadis. 4,20
Diperluas, lebih lama dari biasanya, mengulangi tidak stabil dan cenderung
untuk memperluas lebih lanjut. Hal ini menyebabkan usia dini saat onset dan fenotipe
lebih besar ulangi ekspansi sebagai di
ketidakstabilan mungkin terjadi membuat
Jadi prediksi yang tepat untuk usia saat onset tidak dapat diberikan dalam
pengujian presymptomatic. perhatian khusus harus diambil dalam
diagnosis prenatal karena ketidakstabilan ulangi selama transmisi
khususnya jika ayah terpengaruh. ekspansi ekstrim dalam sperma telah
diamati untuk SCA7 dan SCA2. 22,23
Konseling genetik juga sama sulit pada individu dengan alel panjang
berulang menengah (gambar 2). alel ini tidak stabil selama meiosis dan
mungkin memperluas ke kisaran patologis. mengulangi ini telah berkembang
selama evolusi. Dengan demikian, ikan, tikus, kera non-manusia, dan manusia
telah meningkatkan panjang ulangi dalam gen yang terkena, yang merupakan
salah satu alasan mengapa terjadi secara alami model tikus untuk gangguan
ekspansi ulangi tidak ada. Menariknya, kisaran mengulangi normal pada pasien
dengan DRPLA pada orang Jepang lebih besar dari pada orang keturunan

lebih parah pada generasi-a berturut-turut fenomena yang dikenal sebagai antisipasi. Eropa, yang menjelaskan terjadinya lebih umum dari penyakit ini di Jepang. 24

Sebagian besar kasus onset masa kanak-kanak disebabkan oleh ekspansi ekstrim
antara

292 LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 penyakit degeneratif syaraf
Ulasan

Masalah lain dari pengujian genetik di SCA menyangkut SCA 8.

Tabel 1. Genetika dari penyakit degeneratif syaraf (SCA)
Batas atas dan bawah dari panjang berulang CTG di SCA 8 tidak
diketahui dan ada beberapa keluarga dengan autosomal dominan Penyakit Gene, Tempat komentar
ataksia serebelar (ADCA) di mana ekspansi CTG tidak cosegregate nama gen-produk

dengan penyakit. Selain itu, karena tidak semua individu-bahkan dalam SCA1 SCA1, ataxin 1 6p23 SCA2

usia tua-dengan alel diperluas mengembangkan ataksia, SCA2, ataxin 2 12q24 SCA3 MJD, ataxin 3 14q24.3-Q31 Alelik ke
Machado-Joseph
handal
penyakit
informasi tidak dapat diberikan dalam konseling genetik. Saat ini,
SCA4 ·· 16q22.1 Keluarga di AS, Jepang, dan
analisis dari SCA 8 CTG mengulangi yang lebih ilmiah dari nilai
Jerman
diagnostik dan pengujian presymptomatic tampaknya tidak sesuai. 13
SCA5 ·· 11p11-Q11 Keluarga di AS ( “keluarga
Lincoln”), dan Jerman
SCA6 SCA6, 19p13
patogenesis CACNA1A

ekspansi ulangi CAG SCA7 SCA7, ataxin 7 3p21.1-p12 SCA 8

SCA 8 13q21 Hati-hati pada tes genetik
Untuk sebagian besar jenis SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi CAG di
daerah pengkode gen fungsi protein yang terkena masih belum diketahui; SCA9 tidak ditugaskan ··

pengecualian adalah SCA6, yang mengkode 1A-subunit dari saluran SCA10 SCA10, 22q13 Semua keluarga asal Meksiko
ataxin 10
kalsium P / Q-jenis, 25
SCA11 ·· 15q14-q21.3 Satu keluarga Inggris
dan SCA17, yang mengkode TATA-box binding protein (TBP). 26,27 Kecuali untuk
SCA12 SCA12 5q31-Q33
mengulangi Polyglutamine, protein yang terkena tidak memiliki urutan atau
SCA13 ·· 19q13.3-q13.4 Satu keluarga Perancis
domain umum. Oleh karena itu diasumsikan bahwa patogenesis secara SCA14 SCA14, PKC 19q13.4-qter SCA15
langsung terkait dengan Polyglutamine peregangan diperluas. 28 Memang, tikus ·· 3p24.2-pter Satu keluarga Australia
transgenik yang mengekspresikan polyglutamines diperluas dalam protein SCA16 ·· 8q22.1-q24.1 Satu keluarga Jepang
asing (hipoksantin phosphoribosyl SCA17 TBP, TATA-box 6q27
transferase) mengembangkan SCA18 protein

fenotip neurologis dan fitur neuropathological mirip dengan penyakit mengikat ·· 7q22-Q32 Satu Irlandia-Amerika keluarga

Polyglutamine. 29 SCA19 ·· 1p21-Q21 Satu keluarga Belanda, mungkin alel

dengan SCA22
Banyak yang telah belajar tentang gangguan ini dari analisis penyakit
SCA20 ·· Pendiam
Huntington, di mana mengulangi Polyglutamine lebih dari 38 residu
SCA21 ·· 7p21-15 Satu keluarga Perancis
menyebabkan penyakit. Pada tahun 1994, Perutz dan rekan 30
SCA22 ·· 1p21-Q23 Salah satu keluarga Cina, mungkin alel
menyarankan bahwa diperluas dengan SCA19
polyglutamines dapat membentuk struktur -sheet dan dapat menghubungkan SCA23 ·· 20p Salah satu keluarga Belanda
protein melalui “ritsleting kutub”. fragmen huntingtin mengandung mengulangi SCA24 ·· Pendiam
Polyglutamine diperluas dapat membentuk agregat larut dalam vitro sedangkan SCA25 ·· 2p15-21 Satu keluarga Perancis
sampel dengan polyglutamines panjang lebar yang normal tetap larut. 31 agregat DRPLA DRPLA, 12p13.31
protein adalah ciri dari semua penyakit Polyglutamine. Dengan beberapa atrophin-1
pengecualian 32 agregat protein yang dijelaskan dalam neuron dari daerah otak
yang terkena orang dengan SCA 27,33-37 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa tidak hanya Polyglutamine
peregangan tetapi juga konteks protein yang tersisa memainkan bagian
dan neuronal badan inklusi intranuklear jangka menjadi banyak digunakan penting dalam patogenesis: di SCA1 misalnya, 14-3-3 protein mengikat
dalam hubungan dengan gangguan ini. Dalam SCA2, bagaimanapun, ataxin 1 setelah fosforilasi residu serin tertentu (S776) oleh Akt kinase yang
agregat ditemukan dalam inti dan sitoplasma, sedangkan di inklusi SCA6 menstabilkan ataxin 1 dan menyebabkan akumulasi dan agregasi. 47,48
ditemukan hanya dalam sitoplasma. 38
Mekanisme lain yang penting dalam pembentukan inklusi nuklir
Lokalisasi protein Polyglutamine dalam sel tampaknya menjadi adalah terkait dengan ubiquitin-proteasome. Ubiquitin digunakan untuk
penting: sedangkan ataxins biasanya menunjukkan lokalisasi sitoplasma, menandai protein untuk pembuangan oleh proteasomes. 49 Ubiquitin,
transportasi nuklir mungkin menjadi isu utama untuk induksi serta beberapa subunit proteasomal, ditemukan di neuronal
neurodegeneration (gambar 4). 39,40 inklusi. 50-52 Itu
Selanjutnya, cacat transportasi aksonal mungkin berkontribusi terhadap perkembangan distribusi subunit ini dalam inklusi nuklir, namun, menunjuk ke sebuah
penyakit. 41,42
gangguan fungsi proteasomal pada pasien. 51 Beberapa pendekatan
Analisis komposisi inklusi nuklir menemukan bahwa mereka hanya menyoroti pentingnya ubiquitin sebagai
berisi bagian dari protein yang berisi ulangi Polyglutamine. 43,44 Pada penanda untuk Polyglutamine-penyakit
penyakit Huntington, protein tampaknya dibelah oleh caspases 45 sebelum patogenesis. Setelah gangguan mesin ubiquitin sedikit inklusi diamati
diangkut ke dalam nukleus dan sebelum agregat dapat dibentuk tapi hasil neurodegeneration. 40,53 Protein mutan mungkin jauh lebih
(gambar 4). Caspases, bagaimanapun, tampaknya tidak memiliki peran beracun jika mereka tidak diasingkan ke inklusi. 54 Pembentukan inklusi
utama dalam modifikasi ataxins, 46 yang menunjukkan bahwa ada bisa, karena itu, menjadi mekanisme protektif terhadap
perbedaan dalam patogenesis penyakit Polyglutamine yang berbeda.
itu toksisitas diperluas Polyglutamine
protein. 39,40,53,55

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com 293

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 Ulasan penyakit degeneratif syaraf

ekspansi CAG / Polyglutamine

36 49 88
DRPLA 3
DRPLA

6 39 41 83
SCA1

32 1434 77
SCA2

12 40 62 86
SCA3

4 18 21 30
SCA6
7 18 38 > 200
SCA7 mutasi missense
25 43 45 63
SCA17 SCA14 PKC
SCA? FGF14
Jumlah CAG mengulangi / residu glutamin

berbagai Pathological- “diperluas” berbagai -ulangi

5 -UTR ORF intron ORF 3 -UTR

7 28 66 78 10 22 550 4500 kisaran ulangi normal ulangi Menengah

SCA12 SCA10

CAG mengulangi 7 ATTCT mengulangi 16 91 107 250 800

SCA 8

mengulangi CTG
Non-coding ekspansi ulangi

Gambar 2. Genetika dari SCA. CAG ekspansi ulangi dalam bingkai pembacaan terbuka (ORF) dibedakan dari ekspansi ulangi di daerah gen masing-masing non-coding. mutasi titik telah
ditemukan di ataksia serebelar dominan, mendirikan tipe mutasi baru untuk SCA.

mutasi lainnya kematian sel khusus kawasan di SCA

Sedikit yang diketahui tentang subtipe SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi
di daerah tidak diterjemahkan atau dengan mutasi titik. Namun, SCA12 mengkodekan
kematian sel khusus kawasan di subtipe SCA yang berbeda. Berinteraksi
PPP2R2B, pengatur PP2A protein fosfatase. Yang paling menarik, PPP2R2B
mengatur aktivitas defosforilasi PP2A untuk substrat tertentu seperti vimentin
dan tau, menghubungkan ke neuron mati. 12
Transkrip terkait dengan berulang CTG di SCA 8 tidak memiliki
rangka baca terbuka diperpanjang dan tidak ada homologi signifikan
dengan gen yang dikenal. Namun, urutan tumpang tindih pada DNA
antisense untuk KLHL1 ( kelch-seperti 1), yang sangat homolog dengan Drosophila
gen kelch, diidentifikasi. 56 Organisasi genom dari kedua gen menunjukkan
bahwa fungsi normal dari SCA 8 transkrip mungkin merupakan regulator
antisense untuk KLHL1. 57 Memang, relevansi fungsional dari ekspansi
ulangi CTG telah ditentukan oleh berlebih dari SCA 8 daerah gen pada
tikus, yang menginduksi kematian neuron.
Akhirnya, model tikus telah dikembangkan untuk PKC (SCA14) yang
menunjukkan gambaran klinis dari ataksia. Namun, tikus ini hadir dengan
gejala-ringan tambahan defisit dalam pembelajaran spasial dan
kontekstual, dan efek penurunan etanol pada perilaku 58 -bahwa belum
dilaporkan pada manusia. 15
pola ekspresi sel-tipe tertentu dari gen bermutasi tidak menjelaskan
protein mungkin berkontribusi terhadap selektivitas proses neurodegeneratif.
Hanya untuk dua subforms SCA, SCA1 dan SCA7, memiliki calon yang
cocok untuk wilayah tertentu kematian sel neuron telah diidentifikasi: protein
nuklir asam-kaya Leusin, LANP, berinteraksi dengan ataxin 1 mungkin
menjelaskan neurodegeneration sel Purkinje diamati pada pasien dengan
SCA1 59 dan kerucut-batang homeobox protein, CRX, 60 yang berinteraksi
dengan ataxin 7, mungkin berkontribusi terhadap degenerasi retina di SCA7.
mitra interaksi diidentifikasi lain tidak dapat menjelaskan distribusi
regional tetapi menambah pemahaman kita tentang patogenesis.
Untuk contoh, pengikatan diperluas
Polyglutamine membentang ke Polyglutamine mengikat protein PQBP 1
dapat mempengaruhi transkripsi. 61 Selain itu, ataxin 3 berinteraksi
dengan respon cAMP unsur-binding protein (CREB) -binding protein,
sebuah koaktivator dari banyak faktor transkripsi. 62 membentang
Polyglutamine juga dapat berinteraksi dengan TAF II 130, koaktivator lain
CREBdependent aktivasi transkripsi. 63 Selain itu, protein CREB mengikat 64
dan TATA mengikat protein 65 direkrut ke dalam tubuh inklusi intranuklear
menyoroti

294 LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 penyakit degeneratif syaraf
Ulasan

relevansinya dengan patogenesis penyakit

degeneratif syaraf. Oleh karena itu, perbedaan SCA 1 SCA 2 SCA 3 SCA 6 SCA 7 SCA 17

dalam ekspresi tampaknya akan terhubung

khususnya dengan CREB dan TATA tergantung 70

transkripsi. 60
Apakah aktivasi gen fatal, terganggu
50
degradasi protein, agregasi protein, terganggu

Usia saat onset (tahun)

transkripsi, transportasi vesikel berubah, atau 40
kombinasi dari mekanisme ini memicu
30
kematian neuron tidak diketahui.
20

10

model hewan SCA 0

Mengapa sel neuron hanya khusus rentan terhadap 0 20 40 60 80

kematian sel tidak jelas karena sebagian besar
Jumlah mengulangi CAG
gen terpengaruh diekspresikan
ubiquitously. Hewan Gambar 3. Korelasi panjang CAG ulangi diperluas untuk SCA subtipe masing-masing dengan usia saat onset. 6,16 Dengan
pengecualian SCA17 ada hubungan yang baik antara panjang CAG berulang dan usia saat onset di SCA. Untuk SCA17,
Model adalah alat berharga untuk mendapatkan wawasan ke dalam
ketidakstabilan meiosis hanya ditemukan dua kali. Oleh karena itu, varians luar biasa untuk usia saat onset dalam keluarga
kerentanan regional neurodegeneration di SCA. Seperti yang terjadi
17

SCA17 harus dikaitkan dengan penanda lain atau fenotip variabel yang usia saat onset kadang-kadang sulit untuk memprediksi.
secara alami hewan model penyakit ekspansi ulangi
SCA 8,belum
SCA10,dijelaskan,
dan SCA12 tidak dimasukkan karena ekspansi besar dalam SCA 8 tidak menyebabkan penyakit, dan SCA10 13

berbagai model transgenik telah dihasilkan di Caenorhabditis

dan SCA12 telah elegans,
terdeteksi dalam
66 kurang dari 20 pasien di seluruh dunia. 11,18,19

Drosophila, dan tikus. 28
model tikus telah dihasilkan untuk SCA1, SCA2, SCA3, SCA7, dan
SCA 8. Studi pada model ini memberikan bukti untuk situs subselular
patogenesis. Protein menyimpang harus masuk inti menyebabkan
disfungsi seluler. Tikus yang mengekspresikan ataxin 1 dengan
diperluas CAG repeat-di mana sinyal lokalisasi nuklir bermutasi
sehingga mencegah transportasi nuklir ataxin 1 39 - dikembangkan tidak
agregat nuklir atau fenotipe klinis. Juga, modifikasi dari protein mutan
mungkin menjadi salah satu prasyarat kehilangan sel saraf seperti yang
telah ditunjukkan oleh interaksi ataxin 1 dengan 14-3-3 protein. 47,48
Penelitian pada hewan model SCA sekarang telah mulai
mengeksplorasi strategi terapi. Salah satu pilihan adalah pencegahan
misfolding protein dan agregasi pada penyakit Polyglutamine oleh
overexpressing pendamping, seperti HSP70, HSP40 / HDJ1, DNAJ1, dan
HSP104. 67-70 Juga, karena beberapa protein yang agregat menjadi inklusi
nuklir memiliki aktivitas acetyltransferase histone, dan sebagai diubah
transkripsi gen serta pengurangan asetilasi telah diusulkan sebagai salah
satu langkah patogenetik menyebabkan kematian sel dalam SCA,
penerapan inhibitor histone deacetylase 71
subtipe genetik yang berbeda. Hal ini menjelaskan mengapa hampir tidak ada tanda-tanda klinis
yang spesifik untuk subtipe genetik (tabel 2). 72-93
SCA1
Dalam SCA1, tanda-tanda klinis pertama dapat berkembang antara 4 tahun
dan 74 tahun tetapi paling umum pada dekade keempat. fenotip sangat
bervariasi dan terdiri dari sindrom pancerebellar dengan ataksia dari gaya
berjalan, sikap, dan anggota badan, dysarthria dan oculomotor kelainan
seperti nystagmus gazeevoked, mengejar halus saccadic, gangguan
penindasan visual refleks vestibulo-okular, dan penurunan nystagmus
optokinetic. Kemudian pada penyakit, saccades lambat dan
ophthalmoparesis dapat terjadi karena keterlibatan pontine. tanda-tanda
piramidal (tanggapan kelenturan, hiperrefleksia, dan ekstensor plantar) yang
umum, tetapi amiotrofi dan kehilangan sensorik juga terjadi. Disfagia,
choreiform hiperkinesia, stridor, dan vokal-kelumpuhan umum berkembang
di tahap akhir dari penyakit. 72 disfungsi eksekutif adalah umum tetapi jarang
berkembang menjadi demensia kotor. 94
Tanda-tanda klinis hampir tidak membantu untuk membedakan SCA1 dari
subtipe SCA lainnya. Tapi motor membangkitkan potensi mengungkapkan temuan
lebih spesifik dengan jelas melambat perifer atau sentral kali konduksi motorik. 6

mungkin perlu ditelusuri dalam model yang ada.

SCA2
Gambaran klinis dari ataksia SCA2 klinis berbeda dari SCA1 dalam perlambatan saccadic, hiporefleksia,
SCA memiliki berbagai gejala neurologis termasuk ataksia dari gaya dan tremor atau titubasi lebih
berjalan, sikap, dan anggota badan, disartria serebelum, gangguan jelas. 95 Dalam beberapa pasien (terutama yang dengan ekspansi CAG repeat lebih
oculomotor dari serebelum dan genesis supranuclear, retinopati, atrofi kecil), SCA2 muncul sebagai “murni” parkinsonisme familial tanpa tanda-tanda
serebelar. 96
optik, spastisitas, ekstra
gangguan gerak piramidal, neuropati perifer, gangguan sfingter,
gangguan kognitif, dan epilepsi. Diagnosis klinis subtipe tertentu SCA3
diperumit oleh tumpang tindih besar fenotip antara subtipe genetik dan SCA3 atau penyakit Machado-Joseph (MJD) adalah subtipe SCA yang paling
variabilitas besar fitur klinis dalam umum di sebagian besar populasi. fenotipe adalah salah satu yang paling variabel
antara SCAS. tanda-tanda SCA khas

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com 295

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 Ulasan penyakit degeneratif syaraf

Terjemahan

turunan

xp
G)
e
Ataxin dengan Polyglutamine diperluas A
(C
an
ng
interaksi baru de TAF II 130
SCA
? en
ca 2+ g perubahan

TB
ca 2+ ekspresi P
CB

P
ca 2+
? ?
protease
diubah
belahan dada ? kematian sel
ca 2+ arus? ?
(SCA 6) Nuklir tubuh
inklusi
?

Polyglutamine
transfer agregat
inti
Pendamping dan
proteasomes

agregat
Cytoplasmatic
(SCA 2 dan 6)

Gambar 4. Skema pemahaman saat patogenesis SCA disebabkan oleh ekspansi Polyglutamine. Hanya fragmen protein yang mengandung mengulangi Polyglutamine terdeteksi di
badan inklusi intranuklear; Oleh karena itu protein yang mungkin dibelah oleh caspases sebelum memasuki inti. agregat Polyglutamine terbentuk di sitoplasma dan inti. Pendamping dan
proteasomes digunakan untuk refold atau membuang fragmen Polyglutamine mengandung untuk mencegah agregasi lebih lanjut. agregat kecil menyerap protein lain dan kompleks
protein termasuk proteasomes dan faktor-faktor transkripsi untuk membentuk badan inklusi nuklir.

(Lihat SCA1) ditemukan pada sebagian besar pasien. Namun, SCA3 telah
digambarkan sebagai “murni” ataksia cerebellar,
parkinsonisme, 97 keturunan paraplegia spastik, neuropati keturunan, dan
sindrom gelisah-kaki. 98 Gangguan tidur yang umum di SCA3 dan
sebagian besar berasal dari sindrom kaki gelisah dan gerakan kaki
periodik dalam tidur menanggapi rangsangan dopaminergik. 98 Tanda
karena fungsi batang otak terhindar. Pada sekitar 60% pasien, timbulnya gejala
familial terjadi setelah usia 50 tahun. Akhir timbulnya gejala dapat mengaburkan
karakter turun-temurun dari ataksia jika orang tua meninggal sebelum onset
penyakit atau jika gangguan gait ditugaskan untuk “usia tua”. Hal ini mungkin
menjelaskan mengapa SCA6 ditemukan pada sekitar 10% pasien dengan
rupanya idiopatik ataksia cerebellar sporadis dengan timbulnya gejala luar 40

jarang diakui tetapi umum dan agak spesifik SCA3 terganggu tahun. 20

diskriminasi suhu dalam semua anggota badan dan bahkan batang dan
wajah. 74 Pseudoexophthalmos (mata melotot causded oleh retraksi),
faciolingual myokymia, dan dystonia telah dianggap tanda-tanda
karakteristik penyakit Machado-Joseph. 99 Namun, mereka tidak spesifik
untuk gangguan ini.
SCA6
SCA6 telah digambarkan sebagai “murni” ataksia cerebellar dengan
atrofi terbatas pada otak kecil pada MRI dan dalam studi post mortem.
Namun, neuropati perifer ringan serta bradikinesia, dystonia, refleks
cepat, dan komponen gaya berjalan spastik terjadi pada beberapa
pasien. 100 Banyak pasien dengan SCA6 hadir dengan jelas gangguan
oculomotor cerebellar termasuk suram nistagmus posisi dan tidak
adanya hampir lengkap dari penindasan fiksasi refleks vestibulo-okular. 101
Meskipun SCA6 umumnya berkembang menjadi cacat berat, tidak hidup
membatasi mungkin
SCA7
Ciri dari SCA7 adalah asosiasi ataksia herediter dan kehilangan penglihatan yang
disebabkan oleh degenerasi makula pigmen. Asosiasi ini merupakan entitas
penyakit yang berbeda diklasifikasikan sebagai ADCA tipe II oleh Harding. 102 Dengan
pengecualian langka, keluarga dengan ADCA II memiliki CAG ekspansi pada gen
SCA7. 103 Tanda pertama dari kasih sayang retina adalah dyschromatoptia di sumbu
biru-kuning atau mengurangi ketajaman visual pusat. Dokumen Electroretinograms
bahwa fungsi kerucut lebih sangat terganggu dari fungsi batang. 104 Dalam kasus
awal-awal hilangnya penglihatan mulai hingga 9 tahun sebelum timbulnya ataksia.
Sebaliknya, di akhir-onset gangguan ataksia dapat terjadi lebih dari 25 tahun
sebelum ketajaman visual menurun. Ketidakstabilan mengulangi diperluas lebih
diucapkan dalam SCA7 daripada di subtipe SCA lain dan dapat menyebabkan
menurunkan substansial usia saat onset dalam generasi berturut-turut sehingga
anak-anak dapat menjadi

296 LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 penyakit degeneratif syaraf
Ulasan

Tabel 2. temuan klinis khas di subtipe SCA

usia penyakit Berarti saat onset tanda-tanda karakteristik CT atau MRI temuan Referensi
nama di tahun (kisaran)

SCA1 37 (4-74) Ataksia, disartria, nistagmus, saccades lambat, oftalmoplegia, OPCA 72

spastisitas, PNP, Meningkatkan disfungsi eksekutif

di PMCT dan CMCT

SCA2 32 (1-65) Ataksia, disartria, saccades lambat, hiporefleksia, titubasi, demensia, OPCA + atrofi tulang belakang 73
beberapa atrofi kortikal
(Jarang) parkinsonisme

SCA3 36 (5-70) Ataksia, disartria, nistagmus, retraksi, diplopia, faciolingual OPCA (ringan), 4 74,75
fasikulasi, dystonia, parkinsonisme, kaki gelisah, suhu ventrikel membesar
diskriminasi; onset <35 tahun dengan ataksia + kelenturan, onset> 45 tahun
dengan ataksia + PNP

SCA4 ? (19-72) Ataksia, disartria, sensorik neuropati aksonal, tanda-tanda piramidal CA 76

SCA5 30 (10-68) “Murni” ataksia, disartria, harapan hidup normal; onset awal, bulbar menandatangani CA 77
SCA6 52 (30-71) “Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal, (umumnya) CA 78
tanda-tanda diplopia, (jarang dan ringan) PNP, piramida. riwayat
keluarga negatif karena late onset

SCA7 35 (0-70) Ataksia, disartria, kehilangan penglihatan karena retinopati pigmen, lambat OPCA 79
saccades, tanda-tanda piramidal

SCA 8 40 (1-73) Ataksia, disartria, nistagmus, tremor CA 80

SCA10 36 (26-45) Ataksia, disartria, nistagmus, epilepsi CA 81
SCA11 25 (15-43) “Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal, CA 82
(Jarang) hyperreflexia

SCA12 35 (8-55) Ataksia, nystagmus, tremor, bradikinesia, hyperreflexia CA + atrofi serebral 83

SCA13 Anak (<1-45) Ataksia, disartria, nistagmus OPCA 84
Hyperreflexia, mental + bermotor keterbelakangan, perkembangan lambat

SCA14 27 (12-42) Ataksia (perkembangan lambat) ± kepala tremor atau mioklonus (onset awal) CA (vermis) 85
SCA15 26 (10-50) “Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal; CA (vermis) 86
beberapa pasien dengan hyperreflexia

SCA16 40 (20-66) “Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal; CA 87

beberapa pasien dengan kepala tremor

SCA17 33 (6-48) Ataksia, disartria, nystagmus dengan demensia, saccades lambat atau epilepsi, CA, beberapa: 27
hyperreflexia, akinesia, dystonia, chorea, psikosis, mutism atrofi umum
SCA18 15 (12-25) Ataksia, disartria, nystagmus, sensorik-motor axonal neuropathy, CA 88
Babinski tanda

SCA19 34 (11-45) Ringan ataksia, disartria, nistagmus, gangguan kognitif, mioklonus, CA, beberapa: serebral 89
tremor, hiporefleksia, hyperreflexia atrophia

SCA21 18 (7-30) Ataksia, disartria, akinesia, rigiditas, postural dan tremor istirahat, CA 90
hiporefleksia, gangguan kognitif
SCA22 ? (10-46) Ataksia, disartria, nistagmus, perkembangan lambat, hiporefleksia CA 91
SCA25 ? (1-39) Ataksia, disartria, nistagmus, neuropati sensorik CA 92
FGF14 34 (27-40) Ataksia, disartria, nistagmus, tremor, episode kejiwaan CA 14
DRPLA 30 (0-62) Ataksia, onset <20 tahun dengan mioklonus, epilepsi; OPCA, cerebral 93
onset> 20 tahun dengan choreoathetosis, demensia, psikosis lesi putih-materi

CA = atrofi cerebellum; OPCA = olivopontocerebellar atrofi; PMCT = perifer motorik waktu konduksi; CMCT = bermotor sentral waktu konduksi; PNP = neuropati perifer.

sakit bahkan sebelum orang tua mereka mengembangkan gejala. bentuk infantile
parah terjadi dengan transmisi paternal karena ekspansi hingga 263 mengulangi
selama spermatogenesis. 23
SCA 8
Mengulangi 110-250 CTG pada lokus SCA 8 berhubungan dengan
penyakit dalam keluarga besar sedangkan mengulangi lebih kecil (71-110
CTG) serta alel yang lebih besar (250-800 CTG) diperkirakan memiliki
penetrasi yang rendah. 56 Peran mengulangi CTG besar tetap menjadi
bahan perdebatan karena “ekspansi SCA 8” ditemukan dalam kontrol yang
sehat serta pasien dengan mutasi SCA6 dan penyakit variabel seperti
skizofrenia, gangguan afektif bipolar, dan penyakit LaFora. 13
Keluarga dengan SCA 8 menunjukkan fenotipe sebagian besar seragam dengan
ataksia cerebellar, scanning dysarthria dan tremor sebagai
gejala awal. Kemajuan biasanya lambat dan rentang hidup tampaknya
tidak dipersingkat (http://www.geneclinics.org). 13,56
Namun, fenotip pada pasien ternyata sporadis dengan diperluas CTG
mengulangi jauh lebih bervariasi.
SCA17
SCA17 adalah penyakit dominan mewarisi baru dijelaskan yang
disebabkan oleh CAG atau CAA ekspansi ulangi di TBP faktor
transkripsi. SCA17 layak khusus
pertimbangan karena kompleks dan variabel fenotipe penyakit nya. Usia saat onset
berkisar dari 6 tahun sampai 48 tahun dengan ataksia atau demensia sebagai
gejala pertama. Dalam perjalanan penyakit, tanda-tanda tambahan variabel seperti
hyperreflexia, akinesia, dystonia, perlambatan saccadic, epilepsi, psikosis paranoid,
dan sifat bisu dapat berkembang. Beberapa pasien memiliki gejala kejiwaan hanya 16
dan beberapa hadir dengan hiperkinesia choreiform

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com 297

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 Ulasan penyakit degeneratif syaraf

Tabel 3. temuan neuropatologis di penyakit degeneratif syaraf umum

wilayah otak SCA1 SCA2 SCA3

Korteks serebral ·· <25-> 75% loss neuron ··
sel Purkinje > 75% loss neuron, > 75% loss neuron <25% loss neuron
gliosis moderat
sel granular <25% loss neuron ·· ··
inti dentate 25-75% loss neuron, 0-25% loss neuron 25-> 75% loss neuron
gliosis moderat
Superior gagang bunga cerebellar atrofi moderat ·· > 75% loss neuron

gagang bunga cerebellar Tengah atrofi moderat atrofi parah, gliosis ringan <25% -> 75% loss neuron
Inferior gagang bunga cerebellar atrofi ringan atrofi moderat Tidak ada sampai sedang atrofi, gliosis ringan

caudatus 25-75% neuron kerugian, gliosis moderat 0-25% loss neuron 0-75% neuron kerugian, gliosis moderat

putamen 25-75% neuron kerugian, gliosis moderat <25% neuron kerugian, gliosis ringan 0-75% neuron kerugian, gliosis moderat

Globus pallidus <25% -75% neuron loss, gliosis sedang <25% loss neuron 25-75% loss neuron,
thalamus 25-75% neuron loss, gliosis moderat gliosis ringan ··
substantia nigra 0-75% neuron kerugian, gliosis moderat 25-> 75% neuron loss, gliosis sedang <25% -75% loss neuron
nukleus subthalamic 0-25% loss neuron <25% neuron kerugian, gliosis moderat 25-75% loss neuron
locus coeruleus 0- <25% neuron kerugian, gliosis ringan <25% loss neuron 0-75% loss neuron
nukleus merah 0- <25% neuron kerugian, gliosis ringan <25% neuron kerugian, gliosis ringan 25-> 75% loss neuron
tegmentum ·· ·· 25-75% neuron kerugian, gliosis moderat

materi abu-abu periaqueductal 25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah 0-25% loss neuron, tidak ada untuk gliosis ringan 25-75% loss neuron
zaitun rendah 25-> 75% loss neuron, > 75% neuron kerugian, 0-25% loss neuron,
gliosis parah gliosis parah gliosis ringan

inti pontine 25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah > 75% neuron kerugian, gliosis yang parah <25-> 75% loss neuon
Oculomotor inti saraf kranial 0-25% loss neuron, 0-25% loss neuron, 25-> 75% loss neuron
gliosis moderat gliosis ringan

fasciculus membujur medial Sedang untuk atrofi parah ·· atrofi moderat

tanduk anterior <25% neuron kerugian, gliosis moderat 0-25% loss neuron 25-> 75% loss neuron
traktat spinocerebellar atrofi moderat ·· atrofi parah
inti Clark 25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah <25-75% neuron loss, gliosis moderat> 75% loss neuron
kolom intermediolateral 0-75% neuron kerugian, gliosis yang parah <25% loss neuron <25-75% loss neuron
saluran piramida ·· ·· Tidak untuk atrofi ringan

kolom dorsal atrofi moderat Moderat atrofi, gliosis moderat Ringan sampai sedang atrofi

saraf perifer ·· ·· atrofi parah

Lainnya ·· ·· ··

Referensi 129-131 132.133 75.129

* Frontal, temporal, parietal, oksipital, korteks enthorhinal dan gyrus cingulated. † hilangnya neuron terbatas hypoglossus inti. ‡ Atrofi tanpa kehilangan neuron.

mirip dengan penyakit Huntington. 105 Variabilitas fenotipik penuh belum
ditentukan. masalah diagnostik tambahan mungkin timbul dari
non-penetrasi. 106
Dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA)
DRPLA, atau penyakit Smith, sangat lazim di Jepang. Presentasi klinis
sangat bervariasi dan setidaknya sebagian ditentukan oleh panjang dari
ekspansi ulangi CAG dalam gen atrophin-1. epilepsi mioklonik adalah
fitur khas pada pasien dengan besar (> 65) ekspansi ulangi dan usia dini
onset (<20 tahun). Ataksia, choreoathetosis, dan demensia adalah fitur
utama yang menyerupai gejala penyakit Huntington. 107 antisipasi
menonjol dalam DRPLA berkaitan erat dengan ketidakstabilan CAG
mengulangi pada gen DRPLA. 93 Sindrom Haw River adalah varian
fenotip DRPLA tanpa kejang mioklonik tetapi dengan microcalcification
dari
yang globus pallidus,
demielinasi dari semiovale centrum, dan distrofi neuroaxonal besar
kolom posterior. Varian ini ditemukan dalam keluarga keturunan Afrika
dan Afrika-Amerika. 108
subtipe SCA langka
Kurang banyak diketahui tentang variabilitas klinis dari subtipe SCA
lainnya karena hanya keluarga tunggal telah dijelaskan (tabel 2). SCA5,
SCA15, SCA16, dan SCA22 mungkin memiliki beberapa gejala
tambahan selain ataksia dan disebut sebagai ataxia “murni”. SCA10
memanifestasikan dengan epilepsi pada banyak pasien, tanda yang
juga diamati pada SCA17 dan DRPLA. Selanjutnya, untuk SCA4,
SCA18, dan SCA25 menonjol neuropati perifer telah dijelaskan.
Childhood manifestasi telah diamati di SCA13, salah satu dari beberapa
SCA ditandai dengan mental dan motorik keterbelakangan. 84 Gen SCA14
telah dipetakan ke daerah kromosom yang sama (tabel 1). Seperti SCA13,
SCA14 dikaitkan dengan manifestasi awal-awal dan dengan kemajuan
lambat; Namun, pasien memiliki mioklonus dan kepala tremor. 85 Karena
mutasi pada PKC gen baru ditemukan SCA14 yang mendasari, akan segera
luas diklarifikasi apakah SCA13 dan SCA14 adalah alel atau jika SCA13 adalah
gangguan yang berbeda. Demikian pula, SCA19 dan SCA22 terletak di
wilayah yang sama pada kromosom 1p21-Q23 dan mungkin penyakit alel. 109

298 LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 penyakit degeneratif syaraf
Ulasan

wilayah otak SCA6 SCA7 SCA17 DRPLA

Korteks serebral ·· <25% loss neuron <25-75% loss neuron * <25-75% loss neuron
sel Purkinje > 75% loss neuron, 25-> 75% loss neuron; 25-> 75% loss neuron, <25% neuron kerugian, gliosis ringan

gliosis parah gliosis moderat sedang sampai parah gliosis

sel granular <25-75% neuron kerugian ·· <25% loss neuron <25% loss neuron
inti dentate Tidak untuk gliosis ringan > 75% loss neuron Tidak ada sampai sedang gliosis 25-> 75% neuron kerugian, gliosis ringan

gliosis moderat
Superior gagang bunga cerebellar ·· atrofi moderat ·· Ringan sampai atrofi parah, gliosis ringan

gagang bunga cerebellar Tengah ·· Tidak untuk atrofi ringan ·· ··

Inferior gagang bunga cerebellar ·· atrofi moderat ·· ··
caudatus ·· ·· 0-75% loss neuron 0-25% loss neuron, tidak ada untuk gliosis ringan

putamen ·· ·· 0-75% loss neuron 0-75% neuron kerugian, tidak ada sampai sedang gliosis

Globus pallidus ·· ·· ·· 0-> 75% neuron kerugian, gliosis yang parah

thalamus ·· ·· 0-75% loss neuron 0-75% loss neuron

substantia nigra ·· 0-25% loss neuron ·· gliosis ringan

nukleus subthalamic ·· ·· ·· <25% -> 75% neuron kerugian, gliosis moderat

locus coeruleus ·· <25% loss neuron <25% loss neuron ··

nukleus merah ·· gliosis ringan ·· <25% -> 75% neuron kerugian, gliosis ringan

tegmentum ·· ·· ·· 0-> 75% neuron kerugian, gliosis moderat

materi abu-abu periaqueductal ·· ·· ·· <25% neuron kerugian, gliosis ringan

zaitun rendah 0-25% loss neuron, > 75% neuron kerugian, 0-> 75% loss neuron, 0-75% neuron kerugian, ringan sampai sedang

gliosis ringan gliosis parah gliosis ringan gliosis

inti pontine ·· 25-75% neuron kerugian † Moderat atrofi ‡ 0-> 75% loss neuron
Oculomotor saraf kranial ·· ·· ·· ··
inti
fasciculus membujur medial ·· ·· ·· ··
tanduk anterior ·· ·· 0-25% loss neuron ··
traktat spinocerebellar ·· ·· ·· ··
inti Clark ·· ·· ·· ··
kolom intermediolateral ·· ·· ·· ··
saluran piramida ·· ·· ·· Ringan sampai parah atrofi

kolom dorsal ·· atrofi moderat ·· atrofi ringan

saraf perifer ·· ·· ·· ··
Lainnya ·· Fotoreseptor + optik ·· Myelin pucat di materi putih otak
atrophia

Referensi 118.134.135 34,79,104 16,27 136.137

fitur neuropsikologi elektrofisiologi

analisis neuropsikologi mengungkapkan disfungsi eksekutif sebagai tanda
umum di SCA1. Selain itu, defisit ringan memori verbal ditemukan di SCA1,
SCA2, dan SCA3. 94 Dalam SCA2, demensia telah ditemukan di empat dari
17 pasien (24%) sesuai dengan Mini-Mental State Examination. Demensia
adalah gejala yang umum dan menonjol di SCA17. 16,27,106 defisit kognitif
derajat variabel juga dilaporkan pada pasien dengan SCA12, SCA13,
SCA19, dan SCA21, serta pada pasien dengan mutasi pada FGF14.
investigasi neurofisiologis di SCA digunakan untuk mencari penyebaran penyakit
dengan sistem non-cerebellar dan dapat berfungsi sebagai penanda
perkembangan untuk uji klinis di masa depan. Mereka juga membantu untuk
mengarahkan pengujian genetik. Kebanyakan subtipe SCA menunjukkan
keterlibatan sistem saraf perifer. Sensory atau sensorimotor neuropati ditemukan
pada sekitar setengah dari pasien dengan SCA1, pada 80% pasien dengan SCA2,
dan pada 75% pasien dengan SCA3. Dalam SCA6 hingga 60% memiliki
sensorimotor neuropati ringan sedangkan konduksi saraf normal pada semua
pasien dengan SCA7. Neuropati hampir selalu dari aksonal jenis tapi konduksi

Sebuah studi kelainan psikopatologis pada pasien dengan berbagai saraf kecepatan lebih lambat di SCA1 daripada di subtipe lain. 6111

jenis degenerasi serebral ditemukan prevalensi tinggi episode depresi

(67%) dan perubahan kepribadian (26%; termasuk labil, disinhibited,
apatis, paranoid dan anak-seperti, subtipe regresif) serta demensia
(10%) dan gangguan kognitif ringan (10%). 110 Keterbatasan penelitian ini
meliputi diferensiasi tidak cukup pseudo karena depresi dan populasi
yang sangat heterogen pasien termasuk hanya sembilan dari 31 pasien
dengan subtipe SCA didefinisikan secara genetik.
Dalam SCA3 faktor penentu aksonal sensorimotor neuropati telah
dianalisis. Sebuah studi cross-sectional dengan analisis regresi multivariat
menunjukkan bahwa tingkat kerusakan perifer tidak tergantung pada
panjang CAG ulangi, usia saat onset, atau durasi penyakit, tetapi
berkembang tergantung dari usia dengan penurunan tahunan lebih cepat
dari potensial aksi otot senyawa dan saraf sensorik potensial aksi pada
pasien daripada kelompok kontrol; 112 tidak ada membujur

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com 299

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 Ulasan
studi. Pasien dengan SCA4, SCA18, dan SCA25 juga biasanya
mengembangkan neuropati menonjol. Namun, deskripsi ini atas dasar
hanya beberapa keluarga dan untuk SCA4 keluarga dengan “murni”
ataksia cerebellar baru-baru ini telah dijelaskan. 76,88,92,113
Motor membangkitkan potensi membantu untuk mempelajari jalur motorik
pusat. SCA1 dapat dibedakan dari subtipe lain dalam waktu yang konduksi
motorik perifer atau sentral secara substansial panjang sedangkan SCA2, SCA3,
dan menyebabkan SCA6, paling, ringan kali konduksi yang panjang. Selain itu,
stimulasi magnetik transkranial mengungkapkan perubahan pada motor korteks
rangsangan dengan ambang bermotor yang tinggi di SCA1 dan mengurangi
fasilitasi intracortical di SCA2 dan SCA3. 6.114.115
Kelainan pada potensi menimbulkan visual, batang otak pendengaran
membangkitkan potensi, dan somatosensori membangkitkan potensi yang
umum di SCA dan termasuk hilangnya amplitudo serta diperpanjang
latency. Peningkatan latency dikaitkan dengan hilangnya cepat melakukan
serabut saraf di jalur tengah dengan perlambatan terkait konduksi. Tidak
ada subtipe spesifik temuan telah ditetapkan. 6114
kelainan oculomotor di SCA telah dipelajari oleh
elektro-oculography. Sangat berkurang kecepatan saccadic (<250 ° per
s) dan tidak adanya nistagmus tatapan-membangkitkan adalah temuan
khas dalam SCA2. 116.117 Sebaliknya, kasar horizontal dan posisi suram
nistagmus serta vertikal dysmetria saccade dan penekanan visual yang
miskin refleks vestibulo-okular adalah fitur karakteristik untuk SCA6. 101.118
Neuroimaging di SCA
MRI adalah pencitraan pilihan di SCA. Otak MRI berguna pada pasien
dengan sindrom spinocerebellar untuk mengecualikan diagnosis
diferensial seperti multiple sclerosis dan penyakit serebrovaskular atau
keganasan. MRI membantu dalam diagnosis SCA, tetapi tidak diagnostik
dan mungkin normal di tahun-tahun pertama setelah timbulnya gejala.
Sesuai dengan temuan neuropathological di ataksia herediter, ada tiga
pola dasar degenerasi pada MRI: atrofi tulang belakang,
atrofi olivopontocerebellar, dan kortikal
atrofi cerebellum (tabel 2).
Atrofi terbatas otak kecil merupakan temuan khas di SCA6.
Sebaliknya, diucapkan atrofi olivopontocerebellar adalah karakteristik dan
terjadi pada awal SCA2 dan SCA7, masing-masing. Sebagai
perbandingan, atrofi olivopontocerebellar lebih ringan di SCA1 dan SCA3.
Namun, degenerasi dan atrofi dapat melampaui struktur pontocerebellar.
Studi volumetrik menunjukkan putaminal dan berekor atrofi di SCA3 tapi
tidak di SCA1 atau SCA2. Selain itu, atrofi supratentorial umum di SCA2.
Banyak pasien dengan SCA1, SCA2, dan SCA3-tapi bukan mereka
dengan hadir SCA6- dengan atrofi dari sumsum tulang belakang bagian
atas. Namun, meskipun karakteristik ini, tumpang tindih antara subtipe
SCA tetap luas. CAG panjang berulang diperluas tidak mempengaruhi
keparahan atrofi dalam SCA subtipe. 6,119-121
PET dan emisi foton tunggal CT scan memungkinkan studi tentang
kelainan fungsional di luar cacat struktural. Dalam subtipe SCA didefinisikan
secara genetik hanya sedikit studi yang telah dilakukan. Fluor-18-berlabel PET
menunjukkan fluorodeoxyglucose menurun pemanfaatan glukosa di otak kecil,
batang otak,
300
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
penyakit degeneratif syaraf
dan korteks oksipital pasien dengan SCA3. Defisit ini terjadi sudah
pembawa gen SCA3 asimtomatik dan diskriminasi pembawa gen dari
pasien negatif mutasi dengan sensitivitas dan spesifisitas 100%.
Peningkatan metabolisme glukosa di korteks temporal dan parietal
pembawa gen asimtomatik dapat mewakili mekanisme kompensasi
yang tidak lagi hadir pada pasien dengan gejala SCA3. 122.123 Dalam SCA6,
18 F-fluorodeoxyglucose PET menunjukkan hypometabolisation signifikan
tidak hanya di otak kecil tetapi juga di daerah-daerah luas kortikal,
ganglia basal, dan batang otak, yang bertentangan dengan konsep
“murni” atrofi cerebellum korteks diusulkan untuk SCA6. 124
Pasien dengan varian parkinsonian dari SCA2 memiliki serapan
fluorodopa rendah di striatum dan normal raclopride mengikat
tak terbedakan dari idiopatik
Penyakit Parkinson. Memang, pasien ini mengalami manfaat tahan lama
dari terapi dopaminergik. Demikian pula, pasien dengan SCA3 dengan
fenotipe parkinsonian dominan memiliki respon levodopa substansial lebih
dari 10 tahun. IBZM singlephoton emisi CT menunjukkan penurunan D2
mengikat ketika pasien disajikan dengan fluktuasi khas efek levodopa. 125-127
temuan morfologi
Studi neuropathological dari SCA didefinisikan genetik yang langka 128 dan
bergantung, dengan beberapa pengecualian, pada otopsi pasien
pada penyakit stadium akhir. Ringkasan itu
Temuan morfologi untuk subtipe lebih umum dari SCA diberikan pada
tabel 3. 129-137 Temuan neuropatologis cocok dengan gambaran klinis pada
kebanyakan sistem; Namun, mencolok mismatch terlihat-misalnya, antara
traktus piramidalis morfologi normal dan kelenturan menonjol dalam
gambaran klinis dari SCA1, SCA3, dan SCA7. Di sisi lain, hilangnya
neuron besar-besaran di substansia nigra telah dijelaskan dalam kasus
yang paling otopsi dari SCA2 dan SCA3 tapi parkinson terjadi hanya
dalam beberapa pasien dan secara luas hilang dalam deskripsi klinis dari
pasien yang datang ke otopsi.
imunohistokimia studi menunjukkan normal
akumulasi traktat Polyglutamine diperluas di inklusi neuronal sebagai ciri
patologis SCA. Fungsi patogenetik agregat protein abnormal seperti
dibahas pada bagian patogenesis bawah. inklusi intranuklear terlihat
sebagian besar di wilayah otak merosot dari subtipe SCA tertentu.
Selain itu, ada inklusi di beberapa daerah terhindar dari atrofi dan
hilangnya neuron. agregat ini dapat berkontribusi untuk disfungsi
neuronal dan menjelaskan kasih sayang klinis di beberapa bagian SSP
dan sistem saraf perifer yang tampak normal
di
Studi patologis konvensional. Sebagai contoh, studi otopsi mengungkapkan
struktur kortikal normal tetapi pewarnaan yang abnormal
untuk antipolyglutamine antibodi menyarankan
disfungsi daripada hilangnya neuron cerebrocortical.
Berbeda dengan SCA6, pons yang biasanya terkena SCA1, SCA2,
dan SCA3 dan mungkin berkontribusi pada dasarnya untuk karakter yang
mengancam jiwa dari subtipe ini. Studi neuropathological yang lebih rinci
dari inti pontine jarang terjadi tetapi akan meningkatkan pemahaman
klinis
LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com
 penyakit degeneratif syaraf
Ulasan

fitur. 138.139 Kebanyakan penelitian terbatas pada deskripsi neuronal

Tabel 4. Pedoman diagnostik genetik efisien berdasarkan tanda-tanda
kerugian atau atrofi tetapi relevansi keterlibatan glial di
klinis utama
SCA masih belum jelas.
tanda klinis investigasi baris pertama penyelidikan baris kedua
Analisis DNA pada pasien dengan ataksia Pure SCA6 cerebellar, SCA5 SCA11, SCA14, SCA15,
analisis genetik harus diarahkan sesuai dengan frekuensi subtipe ataxia SCA16, SCA22

genetik di latar belakang etnis yang relevan (gambar 1) dan berkaitan singkat akal SCA17, DRPLA SCA2, SCA13, SCA19, SCA21
kegilaan DRPLA, SCA17 SCA3, FGF14 (episode)
dengan fitur klinis (tabel 4). Pendekatan pragmatis disarankan pada
Epilepsi SCA10, DRPLA SCA17
Gambar 5, yang membutuhkan adaptasi untuk spesialisasi lokal seperti
chorea DRPLA, SCA17 SCA1 (tahap akhir)
DRPLA di Jepang. Untuk ahli saraf,
mioklonus DRPLA SCA2, SCA19
fenotipik yang diusulkan
Getaran SCA2, SCA 8, SCA12 SCA16, SCA21, FGF14
klasifikasi oleh Harding 102 yang dibedakan tiga jenis ataksia cerebellar dominan
Parkinsonisme SCA3, SCA12 SCA2, SCA21
autosomal (ADCA) mungkin berguna. Menurut klasifikasi ini, ADCA tipe I
dystonia SCA3 SCA17
adalah ataksia ditambah gangguan sistem saraf lainnya, dan jenis ADCA II
spastisitas SCA3 SCA1, SCA7
adalah ataksia ditambah degenerasi retina dan hampir secara eksklusif terkait
sekeliling SCA3, SCA4, SCA1
dengan mutasi SCA7. ADCA tipe III digambarkan sebagai “murni” ataksia sakit saraf SCA18, SCA25
cerebellar sebagai penyakit non-membatasi hidup. Oftalmoplegia SCA3, SCA2, SCA1 saccades
Lambat SCA2 SCA7, SCA1, SCA3, SCA17
Karena variabilitas fenotipik besar yang paling SCA subtipe pengujian untuk berwarna pigmen SCA7

semua gen yang dikenal dapat dipertimbangkan dalam keluarga dengan fenotipe retinopathy

langka. Sepertiga dari keluarga dengan ADCA secara genetik tidak terdefinisi
(gambar 1) bahkan setelah diuji panel penuh cacat gen SCA.
pilihan terapi
Hari ini, tidak ada terapi untuk mencegah kematian sel saraf di ataksia atau
bahkan untuk menunda usia saat onset. Namun, mendefinisikan penyebab
genetik dari subtipe SCA mungkin memberikan beberapa arah untuk
pengobatan gejala tertentu. Misalnya, SCA6 disebabkan oleh mutasi pada 1A-
subunit saluran kalsium neuronal tegangan-gated, seperti episodik ataksia
tipe 2 dan keluarga hemiplegia migrain. Meningkatkan bukti mendukung
hipotesis bahwa SCA6 disebabkan oleh fluks kalsium terganggu menjadi
neuron. Karena acetazolamide bermanfaat dalam episodik ataksia 2 dan
calcium channel blockers yang efektif dalam profilaksis migrain,
ini
substrat adalah kandidat untuk uji coba di SCA6. Sebuah sidang terbuka pertama
mengklaim peningkatan ataksia di SCA6 dengan pemberian acetalazolamide (250-500
mg / d) lebih dari 88 minggu. 140
diabaikan tetapi menyebabkan cacat substansial dalam beberapa subtipe SCA.
kaki gelisah dan gerakan kaki periodik dalam tidur yang sangat lazim pada
pasien dengan SCA3 dan umumnya membaik dengan pengobatan
dopaminergik. 98.144 Ataksia adalah gejala yang paling sulit untuk terapi obat. Uji
coba dengan serotonin dan buspirone samar-samar dan terapi ini memiliki, di
terbaik, efek ringan. sulfamethoxazole trimethoprim telah disarankan untuk
SCA3 tetapi tidak memiliki efek dalam sidang placebocontrolled besar. 145 Ataksia
dari gaya berjalan, sikap, dan anggota badan yang terbaik diobati dengan terapi
fisik dan pekerjaan secara teratur. Disartria waran perawatan logopedic dan
spesialis menelan dalam kasus disfagia. Diplopia tidak seharusnya diperlakukan
pembedahan karena sudut juling umumnya bervariasi selama perjalanan
penyakit. Kebanyakan pasien menemukan bantuan besar dengan kacamata
prisma, yang mengkompensasi sudut utama strabismus. Splints dan ortheses
dapat mencegah trauma dari supinasi atau sakit dari overextension lutut. Kereta
dan kursi roda harus diresepkan sebelum patah tulang karena jatuh
menyebabkan imobilisasi tahan lama.

Dalam subtipe lain dari SCA, pengobatan saat ini adalah murni gejala.
fitur Parkinsonian dapat diobati secara efektif dengan levodopa atau agonis
dopamin selama 10 tahun atau lebih di SCA2 dan SCA3. 97.126.127 Amantadine
bermanfaat untuk gerak distonik dan bradikinesia di SCA3. 141 Pengobatan
tremor di SCA adalah yang paling bermasalah dan membutuhkan penggunaan
trial-and-error dari beberapa obat, seperti budipine atau clonazepam, pada
banyak pasien. Baru-baru ini, keberhasilan pengobatan tremor pada pasien
dengan SCA2 telah dilaporkan dengan rangsangan thalamic kronis. 142 Dystonia
dapat diobati secara efektif dengan toksin botulinum. Namun, hati-hati
dianjurkan dalam penyakit yang mempengaruhi sel-sel tanduk anterior seperti
SCA3, karena atrofi parah dan persisten dapat berkembang pada otot disuntik
dengan toksin botulinum. kram otot yang umum dan melumpuhkan di SCA,
terutama SCA3. Magnesium, chinine atau mexiletine pengobatan secara
substansial ameliorates gejala ini. 143 Spastisitas diobati dengan baclofen,
Tizanidine, atau memantine dengan sukses variabel. urgensi kemih dan
frekuensi secara substansial diperbaiki dengan spasmolytics atau adrenergik blocker
meningkatkan harapan untuk identifikasi tidak hanya dari jalur yang terkena
reseptor. gangguan tidur yang umum
Ada beberapa intervensi-seperti eksperimental sebagai peningkatan
regulasi pendamping, 70 pencegahan transportasi nuklir ataxin 1, 42 atau
penghambatan caspases 146 -Itu berpotensi mengurangi toksisitas
Polyglutamine.
kesimpulan
Karena identifikasi pertama CAG repeat-ekspansi yang mendasari SCA1 pada
tahun 1993 147 lebih dari 25 lokus gen tambahan telah ditemukan untuk
bertanggung jawab atas bentuk dominan autosomal yang diwariskan dari SCA.
Selanjutnya lokus gen akan diidentifikasi tetapi kemungkinan besar akan menjadi
penyebab penyakit hanya dalam beberapa keluarga. Secara keseluruhan,
ataksia merupakan salah satu kelompok yang paling heterogen penyakit
neurologi. Meskipun mekanisme patogenetik umum belum diidentifikasi untuk
SCA, teknologi baru seperti ekspresi microarray dan proteome analisis
tetapi juga dari target untuk pengembangan obat. Banyak tentang patogenesis
SCA telah belajar dari model transgenik, yang sekarang berfungsi sebagai

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com 301

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 Ulasan penyakit degeneratif syaraf

tanda-tanda klinis ataksia cerebellar

Pengecualian dari penyebab sekunder umum (postinfections, beracun, dll)

segregasi dominan segregasi dominan

ADCA tipe I (gejala ADCA tipe II ADCA tipe III (gejala ataksia rupanya Rupanya resesif ataxia
extracerebellar (serebelum ataksia dan serebelar menonjol, sporadis (terpengaruh sib-pasang)
yang relevan) retinitis pigmentosa) gejala jarang lainnya)

pengujian lini pertama: pengujian lini pertama: pengujian lini pertama: pengujian lini pertama: pengujian lini pertama:
SCA1, SCA2, SCA3 (tanpa SCA7 SCA6, SCA12 FRDA, SCA6 FRDA
petunjuk fenotipe tertentu)

pengujian lini kedua: pengujian lini kedua: Lainnya pengujian lini kedua: pengujian lini kedua: pengujian lini kedua: SCA
SCA7, SCA17 (SCA6, SCA-lokus untuk SCA1, SCA2, SCA3, SCA1, SCA2, SCA3, lokus seperti dalam 'ataxis
SCA10) mengecualikan genotipe SCA7, SCA10, SCA 17 SCA7, SCA17 sporadis'
dikenal

Gambar 5. Sebuah algoritma untuk pengujian genetik di SCA. ataksia FRDA = Friedreich

protokol mungkin harus digunakan untuk subtipe genetik yang berbeda.

strategi pencarian dan kriteria seleksi
Juga, meskipun dalam tahap awal eksplorasi, faktor pengubah genetik
Referensi untuk ulasan ini diidentifikasi oleh pencarian dari MEDLINE dengan
yang mempengaruhi usia saat onset pada pasien sedang diselidiki
istilah pencarian “ataksia spinocerebellar”, “SCA1”, “SCA2”, “SCA3”, “MJD”,
membuat studi terapi bahkan lebih dapat diandalkan. Mengingat upaya
“SCA4”, “SCA5”, “SCA6”, “SCA7” , “SCA 8”, “SCA10”, “SCA11”, “SCA12”,
penelitian internasional seperti EUROSCA inisiatif Eropa
“SCA13”, “SCA14”, “SCA15”, “SCA16”, “SCA17”, “SCA18”, “SCA19”, “SCA21”,
(http://www.eurosca.org) menjelajahi SCA ada harapan yang realistis
“ SCA22” , ‘SCA23’, dan ‘SCA25’ dan referensi dari
untuk individu dengan penyakit neurodegenerative progresif ini
relevan artikel. “Geneclinics ulasan” menghancurkan.
(Http://www.geneclinics.org) meliputi beberapa istilah pencarian dinilai. Banyak
artikel juga diidentifikasi melalui pencarian file penulis. Artikel yang
dipublikasikan sampai Januari 2004 dimasukkan. Pengakuan
Bekerja di kelompok LS dan OR didukung oleh DFG dan komisi Eropa
(EUROSCA).

model untuk pengembangan strategi terapi. Meskipun obat yang efektif

Konflik kepentingan
belum diterapkan dalam pengobatan SCA, dalam 10 tahun terakhir Kita tidak memiliki konflik kepentingan.
klasifikasi baru ADCAs berdasarkan data genetik telah dibentuk.
Dengan demikian, studi terapi harus mempertimbangkan klasifikasi ini
Peran sumber pendanaan
untuk mengikuti kemanjuran rejimen obat sebagai yang berbeda
Tidak ada sumber pendanaan memiliki peran dalam penyusunan ulasan ini atau keputusan untuk
mengirimkannya untuk publikasi.

Referensi dari 1286 pasien Jepang. Am J Med Genet. 2002;
1 Bird TD. Sekilas ataksia herediter. 114: 578-83.
4 Moseley ML, Benzow KA, Schut LJ, et al. timbulnya
http://www.geneclinics.org/servlet/access?db= geneclinics & situs = gt
dominan triplet spinocerebellar dan Friedreich mengulangi antara
& id = 8888891 & key = U0EVCBakjv MZq & gry = & FCN = y & fw =
361 keluarga ataksia. neurologi 1998;
ig9- & filename = / profil / ataksia / index.html (diakses 31 Maret 2004).
51: 1666-1671.
2 van de Warrenburg BP, Sinke RJ, Verschuuren-
5 Silveira saya, Miranda C, Guimaraes L, et al.
mengulangi trinucleotide di 202 keluarga dengan ataksia: kecil
Bemelmans CC, et al. penyakit degeneratif syaraf di Belanda:
diperluas (CAG) n alel pada lokus SCA17.
prevalensi dan usia di analisis varians onset. neurologi 2002; 58: Arch Neurol 2002; 59: 623-29. 6 Schöls L, Amoiridis G,
702-08.
Büttner T, Przuntek H,
3 Maruyama H, Izumi Y, Morino H, et al. selisih Epplen JT, Riess O. Autosomal dominan cerebellar ataksia:
kurva kelangsungan hidup bebas penyakit dan distribusi regional sesuai dengan perbedaan fenotip di subtipe didefinisikan secara genetik? Ann
subtipe dari penyakit degeneratif syaraf: studi Neurol 1997; 42: 924-32.
7 Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, et al. Molekuler
genetika penyakit degeneratif syaraf turun-temurun: analisis Mutasi
gen SCA dan CAG / CTG deteksi ekspansi ulangi (RED) di 225
keluarga Italia.
Arch Neurol ( di press). 8 Bryer A, Krause A, Bill P, et al.
Turun-temurun adult-
ataksia onset di Afrika Selatan. J Neurol Sci 2003;
216: 47-54. 9 Tang B, Liu C, Shen L, et al. Frekuensi
SCA1,
SCA2, SCA3 / MJD, SCA6, SCA7, dan DRPLA CAG trinucleotide
ekspansi ulangi pada pasien dengan penyakit degeneratif syaraf
turun-temurun dari kindreds Cina. Arch Neurol 2000; 57: 540-44. 10
Saleem Q, Choudhry S, Mukerji M, et al. Molekuler

302 LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
 penyakit degeneratif syaraf
analisis ataksia herediter autosomal dominan dalam populasi
India: frekuensi tinggi dari SCA2 dan bukti untuk mutasi pendiri
umum.
Hum Genet 2000; 106: 179-87.
11 Holmes SE, O'Hearn EE, McInnis MG, et al.
Perluasan novel CAG trinucleotide ulangi di wilayah 5' dari
PPP2R2B dikaitkan dengan SCA12.
Nat Genet 1999; 23: 391-92.
12 Holmes SE, O'Hearn E, Margolis RL. Mengapa SCA12
berbeda dari SCAS lainnya? Cytogenet Genome Res
2003; 100: 189-97.
13 Schöls L, Bauer I, Zuhlke C, et al. Apakah CTG ekspansi
pada lokus SCA 8 menyebabkan ataksia? Ann Neurol 2003;
54: 110-15.
14 van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, et al. SEBUAH
mutasi pada faktor pertumbuhan fibroblast 14 gen terkait dengan
ataksia cerebellar dominan autosomal [dikoreksi]. Am J Hum Genet 2003;
72: 191-99. 15 Chen DH, Brkanac Z, Verlinde CL, et al. missens
mutasi dalam domain peraturan PKC gamma: mekanisme baru
untuk dominan ataksia cerebellar nonepisodic. Am J Hum Genet 2003;
72: 839-49. 16 Rolfs A, Koeppen AH, Bauer I, et al. Gambaran klinis
dan neuropatologi dari autosomal dominan penyakit degeneratif
syaraf (SCA17). Ann Neurol 2003;
54: 367-75.
17 Maltecca F, Filla A, Castaldo I, et al. antargenerasi
ketidakstabilan dan antisipasi ditandai SCA-17.
neurologi 2003; 61: 1441-1443.
18 Fujigasaki H, Verma IC, Camuzat A, et al. SCA12 adalah
locus jarang autosomal dominan ataksia cerebellar: studi
keluarga India. Ann Neurol 2001;
49: 117-21.
19 Lin X, Ashizawa T. SCA10 dan ATTCT ulangi
Ekspansi: gambaran klinis dan aspek molekuler.
Cytogenet Genome Res 2003; 100: 184-88. 20 Schöls L,
Szymanski S, Peters S, et al. genetik
latar belakang rupanya idiopatik ataksia cerebellar sporadis. Hum
Genet 2000; 107: 132-37. 21 Maciel P, Lopes-Cendes saya,
Kish S, Sequeiros J,
Rouleau GA. Mosaicism dari ulangi CAG dalam jaringan CNS dalam
kaitannya dengan usia saat kematian di spinocerebellar ataxia tipe 1 dan
pasien penyakit Machado-Joseph.
Am J Hum Genet 1997; 60: 993-96.
22 Monckton DG, Cayuela ML, Gould FK, Brock GJ,
Silva R, Ashizawa T. Sangat besar (CAG) (n) ekspansi DNA berulang
dalam sperma dari dua spinocerebellar jenis ataksia 7 laki-laki. Hum Mol
Genet 1999; 8: 2473-78. 23 Benton CS, de Silva R, Rutledge SL, Bohlega
S,
Ashizawa T, Zoghbi HY. studi molekuler dan klinis di SCA-7
menentukan spektrum klinis yang luas dan fenotip kekanak-kanakan. neurologi
1998; 51: 1081-1086. 24 Takano H, Batal G, Ikeuchi T, et al. Dekat
hubungan antara prevalensi dominan mewarisi penyakit
degeneratif syaraf dengan ekspansi CAG-ulang dan
frekuensi alel CAG yang normal besar pada populasi
Jepang dan Kaukasia.
Am J Hum Genet 1998; 63: 1060-1066. 25 Zhuchenko O, Bailey J,
Bonnen P, et al. autosomal
dominan ataksia cerebellar (SCA6) terkait dengan ekspansi
Polyglutamine kecil di saluran kalsium alpha 1A- tegangan
tergantung. Nat Genet 1997;
15: 62-69.
26 Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, et al. SEBUAH
penyakit saraf yang disebabkan oleh diperluas CAG trinucleotide
ulangi pada gen protein TATA-binding: penyakit Polyglutamine
baru? Hum Mol Genet
1999; 8: 2047-53.
27 Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, et al. SCA17, sebuah
Novel autosomal dominan ataksia cerebellar disebabkan oleh
Polyglutamine diperluas di TATA-binding protein.
Hum Mol Genet 2001; 10: 1441-1448. 28 Zoghbi HY, Orr
HT. Glutamin mengulangi dan
neurodegeneration. Annu Rev Neurosci 2000;
23: 217-47.
29 Ordway JM, Tallaksen-Greene S, Gutekunst CA, et al.
Ectopically menyatakan CAG mengulangi penyebab intranuclear
inklusi dan akhir fenotip neurologis onset progresif dalam mouse. Sel 1997;
91: 753-63. 30 Perutz MF, Johnson T, Suzuki M, Finch JT.
Glutamin mengulangi ritsleting sebagai kutub: peran mereka mungkin dalam
penyakit neurodegenerative diwariskan.
Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 5355-58. 31 Scherzinger E, Lurz
R, Turmaine M, et al. Huntingtin-
dikodekan ekspansi Polyglutamine membentuk amiloid-seperti agregat
protein in vitro dan in vivo. Sel 1997;
90: 549-58.
32 Sathasivam K, Hobbs C, Turmaine M, et al.
Pembentukan inklusi Polyglutamine di non-CNS jaringan. Hum Mol
Genet 1999; 8: 813-22. 33 Becher MW, Kotzuk JA, Sharp AH, et al.
intranuclear
inklusi neuronal pada penyakit Huntington dan atrofi
dentatorubral dan pallidoluysian: korelasi antara kepadatan
inklusi dan IT15 CAG panjang triplet ulangi. Neurobiol Dis 1998;
4: 387-97.
LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
34 Holmberg M, Duyckaerts C, Durr A, et al.
Spinocerebellar ataxia tipe 7 (SCA7): gangguan
neurodegenerative dengan inklusi intranuklear neuronal. Hum
Mol Genet 1998;
7: 913-18.
35 Koyano S, Uchihara T, Fujigasaki H, Nakamura A,
Yagishita S, Iwabuchi K. neuron intranuclear inklusi di
spinocerebellar ataxia tipe 2. Ann Neurol
2000; 47: 550.
36 Paulson HL, Perez MK, Trottier Y, et al. intranuclear
inklusi protein Polyglutamine diperluas di spinocerebellar
ataxia tipe 3. neuron 1997;
19: 333-44.
37 Skinner PJ, Koshy BT, Cummings CJ, et al. Ataxin-1
dengan saluran glutamin diperluas mengubah struktur
matriks terkait nuklir. Alam 1997;
389: 971-74.
38 Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, et al. berlimpah-limpah
ekspresi dan sitoplasma agregasi [alpha] 1A tegangan tergantung
protein saluran kalsium terkait dengan neurodegeneration dalam
jenis penyakit degeneratif syaraf
6. Hum Mol Genet 1999; 8: 1185-1193. 39 Klement IA, Skinner
PJ, Kaytor MD, et al. Ataxin-1
lokalisasi nuklir dan agregasi: peran dalam penyakit Polyglutamine
diinduksi pada tikus transgenik SCA1. Sel 1998; 95: 41-53. 40
Saudou F, Finkbeiner S, Devys D, Greenberg ME.
tindakan huntingtin dalam inti untuk menginduksi apoptosis namun
kematian tidak berkorelasi dengan pembentukan inklusi intranuklear. Sel 1998;
95: 55-66. 41 Gunawardena S, LS nya, Brusch RG, et al. Gangguan
transportasi aksonal oleh hilangnya huntingtin atau ekspresi protein
polyQ patogen di Drosophila. neuron
2003; 40: 25-40. 42 Szebenyi G, Morfini GA,
Babcock A, et al.
bentuk Neuropathogenic dari huntingtin dan reseptor androgen
menghambat transportasi aksonal cepat. neuron 2003;
40: 41-52.
43 DiFiglia M, Sapp E, Chase KO, et al. agregasi
huntingtin di inklusi intranuklear neuronal dan neurites
dystrophic di otak. Ilmu 1997;
277: 1990-1993.
44 Schmidt T, Landwehrmeyer GB, Schmitt saya, et al. Sebuah
isoform dari ataxin-3 terakumulasi dalam inti sel neuron di daerah
otak yang terkena pasien SCA3. otak Pathol 1998; 8: 669-79. 45
Wellington CL, Ellerby LM, Hackam AS, et al. caspase
pembelahan produk gen yang terkait dengan gangguan ekspansi
triplet menghasilkan fragmen dipotong mengandung saluran
Polyglutamine. J Biol Chem 1998;
273: 9158-67.
46 Kobayashi T, Kakizuka A. Molekuler analisis
Penyakit Machado-Joseph. Cytogenet Genome Res 2003; Chai Y,
100: 261-75.
47 Chen HK, Fernandez-Funez P, Acevedo SF, et al.
Interaksi Akt-terfosforilasi ataxin-1 dengan 14-3- 3 menengahi
neurodegeneration di spinocerebellar ataxia tipe 1. Sel 2003; 113: 457-68.
48 ES Emamian, Kaytor MD, Duvick LA, et al. serin 776
dari ataxin-1 sangat penting untuk penyakit Polyglutamine-diinduksi
pada tikus transgenik SCA1. neuron 2003;
38: 375-87.
protein 49 Hochstrasser M. Ubiquitin-dependent
degradasi. Annu Rev Genet 1996; 30: 405-39. 50 Chai Y,
Koppenhafer SL, Shoesmith SJ, Perez MK,
Paulson HL. Bukti keterlibatan proteasome penyakit
Polyglutamine: lokalisasi untuk inklusi nuklir di SCA3 / MJD dan
penekanan agregasi Polyglutamine in vitro. Hum Mol Genet
1999; 8: 673-82.
51 Schmidt T, Lindenberg KS, Krebs A, et al. protein
mesin pengawasan di otak dengan spinocerebellar ataxia tipe
3: redistribusi dan diferensial perekrutan 26S proteasome
subunit dan pendamping untuk inklusi intranuklear neuronal.
Ann Neurol 2002; 51: 302-10. 52 Stenoien DL, Cummings
CJ, Adams HP, et al.
reseptor androgen Polyglutamine-diperluas membentuk agregat
yang menyerap protein heat shock, komponen proteasome dan
SRC-1, dan ditekan oleh HDJ-2 pendamping. Hum Mol Genet
1999; 8: 731-41.
53 Cummings CJ, Reinstein E, Sun Y, et al. mutasi
E6-AP ubiquitin ligase mengurangi frekuensi inklusi nuklir
sementara mempercepat patologi Polyglutamine-diinduksi pada tikus
SCA1. neuron 1999; 24: 879-92. 54 Lesort M, Chun W, Tucholski J,
Johnson GV. Apakah
transglutaminase jaringan memainkan peran dalam penyakit Huntington?
Neurochem Int 2002; 40: 37-52. 55 Orr HT. Di luar Qs dalam penyakit
Polyglutamine.
gen Dev 2001; 15: 925-32. 56 Koob MD, Moseley ML,
Schut LJ, et al. Sebuah
diterjemahkan ekspansi CTG menyebabkan bentuk novel penyakit
degeneratif syaraf (SCA 8). Nat Genet 1999;
21: 379-84.
Ulasan
57 Nemes JP, Benzow KA, Moseley ML, Ranum LP,
Koob MD. Transkrip SCA 8 adalah RNA antisense transkrip
otak-spesifik encoding novel actin- mengikat protein (KLHL1). Hum
Mol Genet 2000;
9: 1543-1551.
58 Abeliovich A, Paylor R, Chen C, Kim JJ, Wehner JM,
Tonegawa S. PKC gamma tikus mutan menunjukkan defisit ringan pada
pembelajaran spasial dan kontekstual. Sel 1993;
75: 1263-1271.
59 Matilla A, Koshy BT, Cummings CJ, Isobe T, Orr HT,
Zoghbi HY. Protein nuklir asam-kaya leusin cerebellar
berinteraksi dengan ataxin-1. Alam 1997;
389: 974-78.
60 La Spada AR, Fu YH, Sopher BL, et al. Polyglutamine-
diperluas ataxin-7 antagonis fungsi CRX dan menginduksi
kerucut batang distrofi dalam model tikus SCA7. neuron 2001; 31:
913-27. 61 Okazawa H, Kaya T, Chang A, et al. Interaksi
antara mutan ataxin-1 dan PQBP-1 mempengaruhi transkripsi
dan kematian sel. neuron 2002; 34:
701-13.
62 Chai Y, Wu L, Griffin JD, Paulson HL. Peran dari
komposisi protein dalam menentukan pembentukan inklusi nuklir di
penyakit Polyglutamine. J Biol Chem 2001;
276: 44.889-97. 63 Shimohata T, Nakajima T, Yamada M, et al.
diperluas
membentang Polyglutamine berinteraksi dengan TAFII130,
mengganggu transkripsi CREB-dependent.
Nat Genet 2000; 26: 29-36. 64 McCampbell A, Taylor JP, Taye
AA, et al. CREB-
mengikat penyerapan protein oleh Polyglutamine diperluas. Hum
Mol Genet 2000; 9: 2197-202. 65 Perez MK, Paulson HL, Pendse
SJ, Saionz SJ,
Bonini NM, Pittman RN. Rekrutmen dan peran lokalisasi nuklir
di agregasi Polyglutamine-dimediasi. J Sel Biol 1998; 143: 1457-1470.
66 Faber PW, Alter JR, MacDonald ME, Hart AC.
disfungsi Polyglutamine-dimediasi dan kematian apoptosis dari elegans
Caenorhabditis neuron sensorik.
Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 179-84. 67 Cummings CJ, Sun
Y, Opal P, et al. Over-ekspresi
dari diinduksi HSP70 pendamping menekan neuropatologi dan
meningkatkan fungsi motorik pada tikus SCA1. Hum Mol Genet 2001; 10:
1511-1518. 68 Fernandez-Funez P, Nino-Rosales ML, de Gouyon B,
et al. Identifikasi gen yang memodifikasi ataxin-1- diinduksi
neurodegeneration. Alam 2000;
408: 101-06.
69 Satyal SH, Schmidt E, Kitagawa K, et al. Polyglutamine
agregat mengubah protein folding homeostasis dalam elegans
Caenorhabditis. Proc Natl Acad Sci USA 2000;
97: 5750-55. 70 Warrick JM, Chan HY, Gray-Board,
Paulson HL, Bonini NM. Penindasan neurodegeneration
Polyglutamine-dimediasi di Drosophila oleh pendamping
molekul HSP70.
Nat Genet 1999; 23: 425-28. 71 Steffan JS, Kazantsev A,
Spasic-Boskovic O, et al. Itu
protein penyakit Huntington berinteraksi dengan p53 dan protein
CREB-mengikat dan merepresi transkripsi.
Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 6763-68. 72 Sasaki H,
Fukazawa T, Yanagihara T, et al. Klinis
fitur dan sejarah alam dari spinocerebellar ataxia tipe 1. Acta
Neurol Scand 1996; 93: 64-71. 73 Geschwind DH, Perlman S,
Figueroa CP, Treiman LJ,
Pulst SM. Prevalensi dan spektrum klinis yang luas dari
spinocerebellar tipe ataksia 2 trinucleotide ulangi pada pasien dengan
autosomal dominan ataksia serebelar. Am J Hum Genet 1997; 60: 842-50.
74 Schöls L, Amoiridis G, Epplen JT, Langkafel M,
Przuntek H, Riess O. Hubungan antara genotipe dan fenotipe
pada pasien Jerman dengan Machado- Joseph penyakit mutasi.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 466-70. 75 Sequeiros
J, Coutinho P. Epidemiologi dan klinis
aspek penyakit Machado-Joseph. Dalam: Harding AE, Deufel T, eds.
Kemajuan dalam Neurology. New York: Raven Press, 1993: 139-53.
76 Flanigan K, Gardner K, Alderson K, et al. autosomal
dominan ataksia spinocerebellar dengan neuropati sensorik aksonal
(SCA4): deskripsi klinis dan lokalisasi genetik pada kromosom
16q22.1. Am J Hum Genet
1996; 59: 392-99. 77 Ranum LP, Schut LJ, Lundgren
JK, Orr HT,
Livingston DM. Spinocerebellar ataxia tipe 5 dalam keluarga
keturunan dari kakek-nenek Presiden Lincoln peta kromosom
11. Nat Genet 1994;
8: 280-84. 78 Matsumura R, Futamura N, Fujimoto Y, et
al.
Spinocerebellar jenis ataksia 6. Molekuler dan klinis dari 35
pasien Jepang termasuk salah satu homozigot untuk ekspansi
CAG ulangi. neurologi
1997; 49: 1238-1243. 79 Enevoldson TP, Sanders MD, Harding AE.
autosomal
dominan ataksia cerebellar dengan makula pigmen
303
 Ulasan
distrofi: sebuah studi klinis dan genetik delapan keluarga. Otak
1994; 117: 445-60. 80 Hari JW, Schut LJ, Moseley ML,
Durand AC,
Ranum LP. Spinocerebellar ataxia tipe 8: gambaran klinis dalam
keluarga besar. neurologi 2000; 55: 649-57. 81 Grewal RP, Achari M,
Matsuura T, et al. Klinis
fitur dan ATTCT ulangi ekspansi di spinocerebellar ataxia
tipe 10. Arch Neurol 2002;
59: 1285-1290.
82 Layak PF, Giunti P, Gardner-Thorpe C, Dixon PH,
Davis MB, Wood NW. Autosomal dominan cerebellar ataksia tipe III:
linkage dalam sebuah keluarga besar Inggris untuk wilayah 7,6-cM
pada kromosom 15q14-
21.3. Am J Hum Genet 1999; 65: 420-26. 83 O'Hearn E,
Holmes SE, Calvert PC, Ross CA,
Margolis RL. SCA-12: Tremor dengan atrofi serebelar dan kortikal
dikaitkan dengan ekspansi CAG ulangi. neurologi 2001; 56: 299-303.
84 Herman-Bert A, STEVANIN G, Netter JC, et al. Pemetaan
dari spinocerebellar ataxia 13 ke kromosom 19q13.3- q13.4 dalam
keluarga dengan autosomal dominan ataksia serebelar dan
keterbelakangan mental. Am J Hum Genet 2000;
67: 229-35.
85 Yamashita saya, Sasaki H, Yabe saya, et al. Sebuah lokus baru untuk
dominan ataksia cerebellar (SCA14) memetakan ke interval 10.2-
cM diapit oleh D19S206 dan D19S605 pada kromosom
19q13.4-qter. Ann Neurol 2000;
48: 156-63.
86 Storey E, Gardner RJ, Ksatria MA, et al. Sebuah baru
autosomal dominan murni ataksia cerebellar. neurologi
2001; 57: 1913-1915.
87 Miyoshi Y, Yamada T, Tanimura M, et al. Sebuah novel
autosomal dominan penyakit degeneratif syaraf (SCA16) terkait
dengan kromosom 8q22.1-24.1. neurologi 2001;
57: 96-100.
88 Brkanac Z, Fernandez M, Matsushita M, et al.
Autosomal dominan sensorik / motorik neuropati dengan Ataksia
(SMNA): linkage ke kromosom 7q22-Q32.
Am J Med Genet 2002; 114: 450-57. 89 Schelhaas HJ, Ippel
PF, Hageman G, Sinke RJ,
van der Laan EN, Beemer FA. analisis klinis dan genetik dari keluarga
empat generasi dengan autosomal yang berbeda dominan ataksia
cerebellar. J Neurol 2001;
248: 113-20.
90 Devos D, Schraen-Maschke S, Vuillaume saya, et al.
Gambaran klinis dan analisis genetik dari bentuk baru dari penyakit
degeneratif syaraf. neurologi 2001; 56: 234-38. 91 Chung MY, Lu YC, Cheng
NC, Soong BW. Sebuah novel
autosomal dominan penyakit degeneratif syaraf (SCA22) terkait dengan
kromosom 1p21-Q23. Otak 2003;
126: 1293-1299.
92 STEVANIN G, Bouslam N, Thobois S, et al.
penyakit degeneratif syaraf dengan neuropati sensorik (SCA25)
memetakan ke kromosom 2p. Ann Neurol 2004;
55: 97-104.
atrofi 93 Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian
(DRPLA). J Neural Transm Suppl 2000; 58: 167-80. 94 Burk K,
Globas C, Bosch S, et al. defisit kognitif di
spinocerebellar ataxia tipe 1, 2, dan 3. J Neurol 2003;
250: 207-11.
95 Giunti P, SABBADINI G, Sweeney MG, et al. Peran dari
yang SCA2 trinucleotide ekspansi ulangi di 89 autosomal dominan
keluarga cerebellar ataksia: frekuensi, berkorelasi klinis dan
genetik. Otak 1998;
121: 459-67.
96 Shan DE, Soong BW, Sun CM, Lee SJ, Liao KK,
Liu RS. Spinocerebellar ataxia tipe 2 menyajikan sebagai familial
parkinsonisme levodopa-responsif.
Ann Neurol 2001; 50: 812-15.
97 tuite PJ, Rogaeva EA, George-Hyslop PH, Lang AE.
Dopa-responsif parkinsonisme fenotipe penyakit
Machado-Joseph: konfirmasi 14q ekspansi CAG. Ann Neurol 1995;
38: 684-87. 98 Schöls L, Haan J, Riess O, Amoiridis G,
Przuntek H.
gangguan tidur di penyakit degeneratif syaraf: adalah SCA3 yang
mutasi penyebab sindrom kaki gelisah?
neurologi 1998; 51: 1603-1607.
99 Lima L, Coutinho P. kriteria klinis untuk diagnosis
Penyakit Machado-Joseph: laporan dari keluarga Portugis
non-Azorena. neurologi 1980; 30: 319-22. 100 Schöls L, Kruger R,
Amoiridis G, Przuntek H, Epplen
JT, Riess O. Spinocerebellar ataxia tipe 6: genotipe dan
fenotipe di kindreds Jerman.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 67-73. 101 Yabe saya,
Sasaki H, Takeichi N, et al. positional vertigo
dan makroskopik suram posisi nistagmus di spinocerebellar
ataxia tipe 6 (SCA6). J Neurol 2003;
250: 440-43.
102 Harding AE. Gambaran klinis dan klasifikasi
304
Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.
akhir onset autosomal dominan ataksia cerebellar: sebuah studi dari
11 keluarga, termasuk keturunan dari 'keluarga Drew dari Walworth'. Otak
1982; 105: 1-28. 103 Giunti P, STEVANIN G, Layak PF, David G, Brice
A,
Kayu NW. studi molekuler dan klinis dari 18 keluarga dengan
ADCA tipe II: bukti heterogenitas genetik dan de novo mutasi. Am
J Hum Genet 1999;
64: 1594-603.
104 McLaughlin ME, Dryja TP. Temuan mata di
spinocerebellar ataxia 7. Arch Ophthalmol 2002;
120: 655-59.
105 Bauer P, Laccone F, Rolfs A, et al. ulangi Trinucleotid
ekspansi di SCA17 / TBP pada pasien Kaukasia dengan fenotip
penyakit seperti Huntington. J Med Genet
2004; 41: 230-32.
106 Zuhlke C, Gehlken U, Hellenbroich Y, Schwinger E,
variabilitas Burk K. Phenotypical alel diperluas pada gen protein Volpini V, et al. Klinis,
TATA mengikat: mengurangi penetrasi di SCA17? J Neurol 2003; 250:
161-63. 107 Koide R, Onodera O, Ikeuchi T, et al. Atrofi
otak kecil dan batang otak di atrofi pallidoluysian dentatorubral:
pengaruh ukuran CAG ulangi temuan MRI. neurologi 1997; 49: 1605-1612.
108 Burke JR, Wingfield MS, Lewis KE, et al. The Haw
Sindrom River: atrofi dentatorubropallidoluysian (DRPLA) di
sebuah keluarga Afrika-Amerika. Nat Genet Nodarse A,
1994; 7: 521-24.
109 Schelhaas HJ, Verbeek DS, van de Warrenburg BP,
Sinke RJ. SCA19 dan SCA22: bukti untuk satu lokus dengan distribusi
di seluruh dunia. Otak 2004; 127: E6. 110 Leroi saya, O'Hearn E, Marsh L,
et al. psikopatologi di
pasien dengan penyakit cerebellar degeneratif: perbandingan untuk
penyakit Huntington. Am J Psychiatry
2002; 159: 1306-1314. 111 Kubis N, Durr A,
Gugenheim M, et al.
Polineuropati di autosomal dominan ataksia cerebellar: korelasi
fenotip-genotipe. saraf otot
1999; 22: 712-17.
112 Klockgether T, Schöls L, Abele M, et al. Umur terkait
neuropati aksonal dalam jenis penyakit degeneratif syaraf penyakit 3 /
Machado-Joseph (SCA3 / MJD).
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 222-24. 113 Nagaoka U,
Takashima M, Ishikawa K, et al. Sebuah gen
pada SCA4 locus menyebabkan dominan mewarisi ataksia
cerebellar murni. neurologi 2000; 54: 1971-1975. 114 Abele M, Burk
K, Andres F, et al. autosomal
dominan cerebellar jenis ataksia I. konduksi saraf dan
membangkitkan studi potensi keluarga dengan SCA1, SCA2 dan
SCA3. Otak 1997; 120: 2141-48. 115 Schwenkreis P, Tegenthoff M,
Witscher K, et al.
Motor cortex aktivasi oleh stimulasi magnetik transkranial pada
pasien ataksia tergantung pada cacat genetik. Otak 2002; 125: 301-09.
116 Burk K, Fetter M, Abele M, et al. autosomal dominan
jenis ataksia cerebellar I: kelainan oculomotor di keluarga dengan
SCA1, SCA2, dan SCA3. J Neurol 1999;
246: 789-97.
117 Rivaud-Pechoux S, Durr A, Gaymard B, et al. Mata
kelainan gerakan berkorelasi dengan genotipe di autosomal
dominan cerebellar ataxia tipe I.
Ann Neurol 1998; 43: 297-302. 118 Gomez CM, Thompson
RM, Gammack JT, et al.
Spinocerebellar ataxia tipe 6: nystagmus tatapan-membangkitkan dan
vertikal, degenerasi sel Purkinje, dan usia variabel onset. Ann Neurol 1997;
42: 933-50. 119 Giuffrida S, Saponara R, Restivo DA, et al.
atrofi supratentorial di spinocerebellar ataxia tipe 2: studi MRI
dari 20 pasien. J Neurol 1999;
246: 383-88.
120 Klockgether T, Skalej M, Wedekind D, et al.
Autosomal dominan jenis cerebellar ataxia I. MRI- volumetry berdasarkan
dari fossa posterior struktur dan ganglia basalis dalam jenis penyakit
degeneratif syaraf 1, 2 dan 3. Otak
1998; 121: 1687-1693. 121 Murata Y, Kawakami H,
Yamaguchi S, et al.
Karakteristik magnetik temuan resonance imaging di spinocerebellar
ataxia 6. Arch Neurol 1998;
55: 1348-1352.
122 Soong BW, Liu RS. tomografi emisi positron di
pembawa gen asimtomatik penyakit Machado-Joseph. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;
64: 499-504.
123 Soong BW, Liu RS. Penurunan Regional glukosa otak
metabolisme dalam pembawa gen asimtomatik penyakit
Machado-Joseph: laporan awal.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998; 61: 121-26. 124 Soong B,
Liu R, Wu L, Lu Y, Lee H. Metabolik
karakterisasi spinocerebellar ataxia tipe 6.
Arch Neurol 2001; 58: 300-04.
LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com
penyakit degeneratif syaraf
125 Schöls L, Peters S, Szymanski S, et al. ekstrapiramidal
tanda-tanda bermotor di ataksia degeneratif. Arch Neurol 2000;
57: 1495-500. 126 Buhmann C, Bussopulos A,
Oechsner M.
respon dopaminergik di fenotip Parkinsonian penyakit
Machado-Joseph. mov Disord 2003;
18: 219-21.
127 Furtado S, Farrer M, Tsuboi Y, et al. SCA-2 menyajikan
sebagai parkinson dalam keluarga Alberta: klinis, genetik, dan temuan
PET. neurologi 2002; 59: 1625-1627. 128 Koeppen AH. The ataksia
herediter.
J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 531-43. 129 Durr A,
STEVANIN G, Batal G, et al. spinocerebellar
ataksia 3 dan penyakit Machado-Joseph: klinis,
molekul, dan fitur neuropathological.
Ann Neurol 1996; 39: 490-99. 130 Genis D, Matilla T,
neuropathologic, dan studi genetik besar tipe spinocerebellar
ataxia 1 (SCA1) kerabat: (CAG) n ekspansi dan awal tanda-tanda
pertanda dan gejala. neurologi 1995; 45: 24-30. 131 Gilman S, Sima
AA, Junck L, et al. spinocerebellar
ataksia tipe 1 dengan beberapa degenerasi sistem dan inklusi
sitoplasma glial. Ann Neurol 1996;
39: 241-55. 132 Estrada R, Galarraga J, Orozco G,
Auburger G. Spinocerebellar ataxia 2 (SCA2):
morfometrik analisis di 11 otopsi.
Acta Neuropathol (Berl) 1999; 97: 306-10. 133 Pang JT, Giunti
P, Chamberlain S, et al. neuronal
inklusi intranuklear di SCA2: studi genetik, morfologi dan
imunohistokimia dari dua kasus. Otak 2002; 125: 656-63. 134
Sasaki H, Kojima H, Yabe saya, et al. neuropatologis
dan studi molekul spinocerebellar ataxia tipe 6 (SCA6). Acta
Neuropathol (Berl) 1998; 95:
199-204.
135 Takahashi H, Ikeuchi T, Honma Y, Hayashi S, Tsuji S.
Autosomal dominan ataksia cerebellar (SCA6):, studi genetik dan
neuropathological klinis dalam keluarga. Acta Neuropathol (Berl) 1998;
95: 333-37. 136 Takahashi H, Ohama E, Naito H, et al. Turun
temurun
dentatorubral-pallidoluysian atrofi: varian klinis dan patologis
dalam keluarga. neurologi 1988;
38: 1065-1070. 137 Becher MW, Rubinsztein DC, LEGGO
J, et al.
Dentatorubral dan pallidoluysian atrofi (DRPLA): Temuan klinis
dan neuropathological di dikonfirmasi genetik Amerika Utara
dan Eropa silsilah.
mov Disord 1997; 12: 519-30. 138 Gosok U, Brunt ER, Gierga
K, et al. Inti raphe
interpositus di spinocerebellar ataxia tipe 3 (penyakit
Machado-Joseph). J Chem Neuroanat 2003;
25: 115-27. 139 Gosok U, de Vos RAI, Schultz C, et al.
Spincerebellar
ataksia tipe 3 (penyakit Machado-Joseph): kerusakan parah
reticular inti lateral. Otak 2002;
125: 2115-24. 140 Yabe saya, Sasaki H, Yamashita saya, Takei A,
Tashiro K.
uji klinis dari acetazolamide di SCA6, dengan penilaian
menggunakan Ataksia Rating Scale dan stabilometry tubuh. Acta
Neurol Scand 2001; 104: 44-47. 141 Woods BT, Schaumburg HH.
Nigro-Spino-dentatal
degenerasi dengan Oftalmoplegia nuklir: entitas Clinico-patologis
yang unik dan sebagian dapat diobati.
J Neurol Sci 1972; 17: 149-66. 142 Pirker W, Kembali C, Gerschlager W,
Laccone F, Alesch F.
stimulasi thalamic kronis pada pasien dengan
spinocerebellar ataxia tipe 2. mov Disord 2003;
18: 222-25. 143 Kanai K, Kuwabara S, Arai K, Sung JY, Ogawara
K,
Hattori T. otot kram pada penyakit Machado-Joseph: diubah
bermotor sifat rangsangan aksonal dan pengobatan mexiletine. Otak 2003;
126: 965-73. 144 Abele M, Burk K, Laccone F, Dichgans J,
Klockgether T. Resah kaki sindrom di jenis spinocerebellar ataxia
1, 2, dan 3. J Neurol 2001;
248: 311-14. 145 Schulte T, Mattern R, Berger K, et al.
Double-blind
percobaan crossover trimethoprim-sulfamethoxazole di spinocerebellar
ataxia tipe 3 penyakit / Machado-Joseph.
Arch Neurol 2001; 58: 1451-1457. 146 Chen M, Ona VO, Li M, et al.
menghambat minocycline
caspase-1 dan caspase-3 berekspresi dan penundaan kematian pada
model tikus transgenik penyakit Huntington. Nat Med 2000; 6: 797-801.
147 Orr HT, Chung MY, Banfi S, et al. Perluasan sebuah
stabil trinucleotide CAG ulangi di spinocerebellar ataxia tipe 1. Nat
Genet 1993; 4: 221-26.