Machine Translated by Google

PRIMER
ataksia spinocerebellar
Thomas Klockgether1,2*, Caterina Mariotti3 dan Henry L. Paulson4 Abstrak |

Ataksia spinocerebellar (SCA) adalah kelompok heterogen genetik dari kelainan progresif yang diwariskan
secara dominan autosomal, ciri klinisnya adalah hilangnya keseimbangan dan koordinasi disertai dengan
bicara yang tidak jelas; onset paling sering pada kehidupan dewasa. Secara genetik, SCA dikelompokkan
sebagai SCA ekspansi berulang, seperti penyakit SCA3/Machado–Joseph (MJD), dan SCA langka yang
disebabkan oleh mutasi yang tidak berulang, seperti SCA5. Sebagian besar mutasi SCA menyebabkan
kerusakan yang menonjol pada neuron Purkinje cerebellar dengan atrofi cerebellar berturut-turut, meskipun
neuron Purkinje hanya sedikit terpengaruh pada beberapa SCA. Selain itu, bagian lain dari sistem saraf,
seperti sumsum tulang belakang, basal ganglia dan inti pontine di batang otak, dapat terlibat. Karena saat
ini tidak ada pengobatan untuk memperlambat atau menghentikan SCA (banyak SCA menyebabkan
kematian dini), perawatan klinis pasien SCA berfokus pada pengelolaan gejala melalui fisioterapi, terapi
okupasi, dan terapi wicara. Penelitian intensif telah sangat memperluas pemahaman kita tentang patobiologi
banyak SCA, mengungkapkan bahwa mereka terjadi melalui mekanisme yang saling terkait (termasuk
proteotoksisitas, toksisitas RNA, dan disfungsi saluran ion), dan telah mengarah pada identifikasi target
baru untuk pengembangan pengobatan. Namun, pengembangan terapi yang efektif terhambat oleh
heterogenitas SCA; pendekatan terapeutik spesifik mungkin diperlukan untuk setiap penyakit.

1Departemen Neurologi,
Universitas Bonn, Bonn,
Jerman.
2Pusat Penyakit
Neurodegeneratif Jerman
(DZNE), Bonn, Jerman.
3Unit Genetika Medis,
Fondazione IRCCS Istituto
Neurologico Carlo Besta,
Milan, Italia.
4Departemen Neurologi,
University of Michigan, Ann
Arbor, MI, USA.
* email: klockgether@uni-
bonn.de
Ataksia berarti 'tidak adanya ketertiban' dan itu menunjukkan sindrom
klinis inkoordinasi. Istilah ataksia juga digunakan untuk merujuk
pada sekelompok penyakit degeneratif tertentu pada sistem saraf di
mana ataksia progresif merupakan manifestasi klinis yang menonjol1 . (QOL), dan banyak SCA menyebabkan kematian dini4–6 .
Ataksia terdiri dari penyakit yang berasal dari genetik dan non-genetik
dan, dari ataksia dengan asal genetik, ataksia spinocerebellar (SCA)
mewakili penyakit yang diturunkan secara dominan autosomal. SCA
bersifat heterogen, dan terdapat >40 subtipe SCA yang berbeda
secara genetik. Setiap sub tipe diberi nama SCA diikuti dengan
nomor; jumlahnya progresif dan mewakili urutan kronologis di mana
lokus penyakit atau gen penyebab subtipe diidentifikasi. Istilah
spinocerebellar dipilih untuk mewakili keterlibatan medula spinalis
dan serebelum secara bersamaan pada penyakit ini. Namun,
sumsum tulang belakang tidak terpengaruh di banyak SCA, dan
perubahan patologis terjadi di daerah lain dari sistem saraf, termasuk
saraf tepi dan batang otak dan ganglia basal. Namun demikian, SCA
umumnya masih digunakan untuk menunjukkan ataksia dominan
autosomal, terlepas dari patologi penyakit pada sistem saraf.
Nomenklatur SCA semakin diperumit oleh fakta bahwa sejumlah
ataksia resesif autosomal dan terkait-X juga disebut sebagai SCA,
dengan penambahan masing-masing R (SCAR) atau X (SCAX) .
Ciri klinis dari semua SCA adalah hilangnya keseimbangan dan
koordinasi yang progresif disertai dengan bicara yang tidak jelas.
dengan demikian, kisaran kemungkinan timbulnya ataksia hampir
mencakup seluruh umur. Mobilitas dan keterampilan komunikatif
individu dengan SCA dibatasi, yang sangat merusak kualitas hidup
Secara genetik, SCA terbagi dalam dua kelompok besar: yang
disebabkan oleh mutasi ekspansi berulang yang dinamis (SCA
ekspansi berulang) dan yang disebabkan oleh mutasi yang tidak
berulang (Tabel 1 dan Tabel Tambahan 1).
Ekspansi berulang juga merupakan penyebab utama penyakit
neurologis yang diwariskan non-SCA; penyakit-penyakit ini memiliki
ciri-ciri umum seperti antisipasi (yaitu, sepuluh kecenderungan gejala
penyakit memburuk dari generasi ke generasi) (Kotak 1).
Setidaknya ada 12 SCA ekspansi berulang (Gbr. 1).
Enam dari penyakit ini — SCA1, SCA2, SCA3/Machado– penyakit
Joseph (SCA3/MJD; perhatikan bahwa SCA3/MJD mengacu pada
penyakit tunggal yang disebut SCA3 dan MJD dalam literatur),
SCA6, SCA7 dan SCA17 — adalah disebabkan oleh mutasi ekspansi
berulang CAG yang diterjemahkan yang menyandikan peregangan
glutamin murni dalam protein penyakit masing-masing; penyakit ini
dengan demikian disebut sebagai SCAs7 poliglutamin .
Gangguan lebih lanjut yang
disebabkan oleh pengulangan CAG yang diterjemahkan, atrofi
dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA), digolongkan sebagai SCA
berdasarkan fitur klinisnya8 . Sebagai catatan, meskipun pengulangan
CAG adalah mutasi penyakit yang mendasari SCA12, ini tidak
dianggap mengkodekan poliglutamin karena pengulangan tersebut

https://doi.org/10.1038/
Onset ataksia pada pertengahan masa dewasa paling sering terjadi, terletak di wilayah gen 5ÿ yang tidak diterjemahkan9 . Namun,
s41572-019-0074-3 tetapi manifestasi pada masa kanak-kanak dan usia tua dapat terjadi4 ; kemungkinan ini belum dikesampingkan secara formal. Kalau tidak,

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 1

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

pengulangan dapat memengaruhi ekspresi produk gen transkripsi untai antisense DNA menghasilkan pengulangan
PPP2R2B, subunit pengatur khusus otak dari protein CAG. Meskipun SCA8 bukan kelainan poliglutamin,
fosfatase 2A10. Ekspansi berulang CTG di SCA8 untaian antisense-nya dapat diterjemahkan melalui
ditranskripsikan di kedua arah11, dan terjemahan non-ATG (RAN) terkait berulang12 untuk menghasilkan

Tabel 1 | Genetika dan fenotipe SCA terpilih

SCaa Gen (jenis mutasi) Protein (fungsi protein tipe liar) Neuropatologi fenotipe klinis

SCA karena mutasi berulang

SCA1 ATXN1 (diterjemahkan ATXN1 (transkripsi gen) Otak kecil, batang otak dan Ataksia, spastisitas, oftalmoplegia, gejala
pengulangan CAG) sumsum tulang belakang bulbar dan gejala sensorik

SCA2 ATXN2 (diterjemahkan ATXN2 (perbaikan RNA, terjemahan Otak kecil, batang otak, Ataksia, saccades lambat dan gejala
pengulangan CAG) ribosom) substansia nigra, sumsum sensorik
tulang belakang dan polineuropati

SCA3/MJDb ATXN3 (diterjemahkan
pengulangan CAG)
SCA6 CACNA1A (diterjemahkan
Pengulangan CAG, missense)
SCA7 ATXN7 (diterjemahkan
pengulangan CAG)
ATXN3 (deubiquitinase) Inti dentate, ganglia basal,
substansia nigra, sumsum
tulang belakang dan
polineuropati
ÿ1A-Subunit saluran kalsium yang Otak kecil
bergantung pada voltase tipe P/Q (rangsangan
saraf)
ATXN7 (subunit kompleks Cerebellum, batang otak,
histone acetyltransferase) basal ganglia dan retina
Ataksia, oftalmoplegia, kelenturan, gejala
ganglia basal, gejala sensorik, amiotrofi
termasuk atrofi wajah dan fasikulasi
Ataksia cerebellar murni dan downbeat
nystagmus
Ataksia, kehilangan penglihatan, ophthalmoplegia
dan spastisitas

SCA8c ATXN8 (pengulangan CTG di ATXN8, juga untai antisense Otak kecil Ataksia, spastisitas, gejala sensorik,
wilayah 3ÿ yang tidak diterjemahkan) ATXN8OS (tidak diketahui) perubahan kognitif dan suasana hati
SCA10 ATXN10 (intronik ATXN10 (tidak diketahui) Otak kecil Ataksia dan epilepsi
ulangi ATTCT)
SCA12 PPP2R2B (ulangi CAG di Subunit pengatur khusus otak dari serebelum dan Ataksia dan tremor
wilayah 5ÿ yang tidak protein fosfatase 2A (serin/treonin polineuropati
diterjemahkan) fosfatase yang terlibat dalam siklus sel dan
transkripsi)
SCA17 TBP (diterjemahkan TATA-box-1-binding protein (transkripsi Otak kecil Ataksia, kelenturan, gejala ganglia
pengulangan CAG) gen) basal, gangguan kejiwaan dan demensia

SCA31 BEAN1 (intronik Protein yang diekspresikan otak berasosiasi Otak kecil Ataksia cerebellar murni
penyisipan dengan homolog NEDD4 (mitra pengikat
berulang TGGAA) NEDD4)
SCA36 NOP56 (intronik Protein nukleolar 56 (pematangan RNA) Cerebellum Ataksia, amiotrofi dan gangguan pendengaran
ulang GGCCTG)
SCA37 DAB1 (pengulangan ATTTC Nonaktifkan homolog 1ÿ (adaptor intraseluler Otak kecil Ataksia dan gerakan mata vertikal
intronik) dalam jalur pensinyalan gulungan) abnormal

SCA karena mutasi konvensional

SCA5d SPTBN2 (penghapusan, ÿIII-Spectrin (protein sitoskeletal yang Otak kecil Ataksia cerebellar murni
missense) menstabilkan protein membran, termasuk
reseptor glutamat)
SCA13 KCNC3 (salah) Subunit Kv3.3 (rangsangan saraf) Cerebellum dan batang otak Ataksia dan kecacatan intelektual
SCA14 PRKCG (salah) Protein kinase Cÿ (serin/treonin kinase) Otak kecil Ataksia dan mioklonus

SCA15/ ITPR1 (penghapusan Reseptor inositol 1,4,5-trifosfat tipe 1 Otak kecil Ataksia cerebellar murni
SCA16b besar, missense) (saluran kalsium bergerbang inositol trifosfat
intraseluler)
SCA19/ KCND3 (kehilangan, Subunit Kv1.3ÿ (rangsangan saraf) Otak kecil • SCA19: ataksia, kognitif
SCA22b penghapusan) gangguan dan mioklonus •
SCA22: ataksia serebelum murni
SCA28 AFG3L2 (salah) Protein 2 seperti AFG3 (bagian dari Otak kecil Ataksia, spastisitas, oftalmoplegia, dan
kompleks protease m-AAA di membran ptosis
mitokondria bagian dalam)
ATXN, ataksin; DRPLA, atrofi dentatorubral-pallidoluysian; MJD, penyakit Machado-Joseph; SCA, ataksia spinocerebellar. a Tabel menunjukkan semua SCA yang diketahui
disebabkan oleh mutasi berulang dan SCA paling umum yang disebabkan oleh mutasi konvensional. Tabel yang diperluas menunjukkan informasi ini untuk semua SCA yang diketahui
ATXN8 termasuk DRPLA, dimasukkan sebagai Tabel Tambahan saat ini,Dalam
1. d b Mengacu
SCA5,pada satu
mutasi penyakit
SPTBN2 yang disebut
homozigot dengan kedua
menyebabkan SCAnama
onset dalam
infantilliteratur. c Dalam SCA8,
dan keterlambatan penetrasi
psikomotor
(SCAR14; juga dikenal sebagai SPARCA1). mutasi tidak lengkap.

2 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 www.nature.com/nrdp

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

Kotak 1 | Penyakit ekspansi berulang non-SCA

Ataksia spinocerebellar (SCA) yang paling umum disebabkan oleh perluasan urutan pengulangan tandem pendek. Ekspansi berulang juga
menyebabkan penyakit neurologis yang diwariskan di luar SCA dan ataksia Friedreich, dan ekspansi berulang ini dapat terjadi pada 5ÿ wilayah
yang tidak diterjemahkan (UTR), intron, ekson, atau 3ÿ UTR dari gen penyakit (lihat gambar)40. Penyakit genetik berikut disebabkan oleh
ekspansi berulang: sklerosis lateral amiotrofik yang dimediasi ekspansi C9orf72 dan demensia frontotemporal (C9orf72 ALD/FTD), distrofi
miotonik tipe 1 dan 2 (DM1 dan DM2), sindrom Fragile X (FXS), dan terkait X rapuh sindrom tremor / ataksia (FXTAS; keduanya adalah penyakit
cacat intelektual yang dapat diwariskan), distrofi kornea endotelial Fuchs (FECD; juga dikenal sebagai distrofi kornea), distrofi otot okulofaringeal
(OPMD), penyakit Huntington (HD), penyakit Huntington seperti 2 (HDL2 ), epilepsi mioklonik progresif 1 (EPM1; juga dikenal sebagai penyakit
Unverricht-Lundborg), tremor mioklonik kortikal familial dengan epilepsi tipe 1 (FCMTE; juga dikenal sebagai epilepsi mioklonik familial dewasa
jinak (BAFME)) dan distrofi otot spinobulbar (SBMA).

Penyakit ekspansi berulang berbagi beberapa fitur umum yang mencerminkan sifat dinamis dari urutan berulang.
Ekspansi penyebab penyakit muncul dari pengulangan tandem pendek polimorfik yang biasanya ada di seluruh genom.
Ekspansi biasanya tidak stabil dan dapat berubah ukuran (paling sering meningkat) pada pasien dari generasi ke generasi.
Akibatnya, penyakit ekspansi berulang menunjukkan heterogenitas fenotipik yang luar biasa karena fenomena antisipasi: penyakit
cenderung menjadi lebih parah dan memiliki onset lebih awal pada generasi berikutnya40.
Mengapa ekspansi tertentu menyebabkan penyakit tertentu bergantung pada faktor-faktor seperti fungsi gen, lokasi di dalam
gen tempat ekspansi berulang berada, ukuran dan urutan ekspansi dan apakah ekspansi terjadi di daerah pengkode protein atau non-
pengkode gen.
Ekspansi pengulangan CGG yang mendasari FXS adalah contoh menarik tentang pentingnya ukuran pengulangan. Sepenuhnya
ekspansi pada dasarnya membungkam ekspresi regulator fungsional sinaptik FMRP, sebuah protein penting untuk perkembangan
otak, yang mengakibatkan kecacatan intelektual243. Sebaliknya, ekspansi pra-mutasi yang lebih kecil pada FMRP pada kakek laki-
laki dengan FXS memungkinkan ekspresi gen yang mengkode FMRP dan menyebabkan penyakit otak degeneratif FXTAS di kemudian
hari244 . Dengan demikian, ekspansi dengan ukuran berbeda dari urutan pengulangan yang sama menyebabkan penyakit yang
berbeda melalui mekanisme yang berbeda.
Mengingat kisaran ekspansi berulang yang terjadi di lokasi berbeda pada gen dengan fungsi berbeda, mekanisme penyakit dari
penyakit ekspansi berulang dianggap sangat bervariasi. Misalnya, mirip dengan penyakit SCA1, SCA2, SCA3/Machado-Joseph (MJD),
SCA6, SCA7 dan SCA17, HD pada prinsipnya dianggap disebabkan oleh ekspansi poliglutamin pada protein penyakit, yang
menyebabkan efek toksik dominan7 . Dalam DM1 dan DM2, ekspansi pada tingkat RNA
menyita faktor penyambungan kritis untuk mengganggu keseimbangan dalam ekspresi isoform penyambungan gen yang sangat penting di otot
dan di otak245. Ekspansi berulang terkecil yang diketahui menyebabkan gangguan ekspansi berulang, yang terjadi di OPMD, secara sederhana
memperpanjang peregangan polialanin dalam protein pengikat poliadenilat nuklir 1, protein penting untuk pengaturan gen yang tepat246. Selain
itu, ekspansi heksanukleotida di C9orf72 kemungkinan bertindak melalui berbagai mekanisme, termasuk produksi protein berulang dipeptida
yang merusak melalui terjemahan berulang yang dimediasi non-ATG (RAN) terkait247. Rintangan baru dalam memahami mekanisme penyakit
yang kompleks dari penyakit ekspansi berulang adalah pengakuan bahwa banyak pengulangan terkait penyakit tunduk pada transkripsi baik
dari untaian sense maupun antisense.

EPM1 C9orf72 ALS/FTD DM2 OPMD

(CCCCGCCCCGCG) (GGGGCC) (CCTG) (GCG/polialanin)

DNA 5ÿUTR Pengkodean ekson 3ÿUTR

FXS dan FXTAS FCMTE HDL2 HD dan SBM FECD DM1

(CGG) (TTTCA) (CTG) (CAG/poliQ) (CTG) (CTG)

protein yang mengandung poliglutamin. Setidaknya empat Akun yang sering diperbarui tentang fitur genetik dan
SCA — SCA10, SCA31, SCA36 dan SCA37 — disebabkan klinis SCA dapat ditemukan di bawah bagian Ataxia di
oleh ekspansi berulang dalam intron. Perluasan ini, yang Neuromuscular Disease Center dijalankan oleh Washington
terletak di luar bingkai pembacaan terbuka tradisional, University, St. Louis, MO, USA.
cenderung lebih besar daripada perluasan CAG yang Ataksia terjadi akibat kerusakan otak kecil dan daerah
diterjemahkan. Misalnya, mutasi intronik yang menyebabkan sistem saraf yang saling berhubungan, khususnya sumsum
SCA10 dapat terdiri dari hingga 4.500 pengulangan tulang belakang. Meskipun ataksia adalah umum untuk
ATTCT13, sedangkan mutasi yang mendasari SCA semua SCA, temuan neuropatologis yang tepat terkait
poliglutamin biasanya tidak melebihi 100 pengulangan CAG. dengan masing-masing SCA bervariasi; variasi ini tidak
Mutasi berulang intronik terutama dapat menyebabkan mengherankan mengingat heterogenitas genetik dari penyakit ini.
penyakit pada tingkat RNA. Semua SCA yang tersisa Studi neuropatologis terutama dilakukan pada pasien
disebabkan oleh mutasi konvensional yang tidak berulang dengan SCA poliglutamin umum; data neuropatologis untuk
(yaitu, mutasi missense, mutasi tanpa arti, penyisipan atau penghapusan).
SCA lainnya langka. Hilangnya

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 3

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

SCA1 prosedur skrining di antara pusat penyakit dapat

SCA2
SCA3/MJD
membiaskan perkiraan kami tentang prevalensi SCA21.
SCA6 Dalam tinjauan sistematis tahun 2014 yang memberikan
SCA31 SCA7 SCA10
pandangan global tentang distribusi dan prevalensi ataksia
(TGGAA/TTCCA) SCA17 (ATTCT)
SCA12 SCA37 DRPLA SCA36 SCA8 serebelar herediter, prevalensi SCA yang dinilai dalam
(CAG) (ATTTC) (CAG/poliQ) (GCCCTG) (CTG/CAG) studi berbasis populasi berkisar antara 0 hingga 5,6 kasus
Dominan per 100.000 orang, dengan rata-rata 2,7 kasus per 100.000
orang22. Saat ini, SCA poliglutamin (SCA1, SCA2, SCA3/
DNA 5ÿUTR Pengkodean ekson 3ÿUTR
MJD, SCA6, SCA7, SCA17 dan DRPLA) adalah bentuk
Terdesak genetik SCA5 yang paling dikenal .
Ataksia Friedreich Ringkasan distribusi dan prevalensi SCA
(GAA) poliglutamin, menurut data yang dipublikasikan, adalah
Gambar 1 | Ulangi ekspansi yang menyebabkan ataksia. Skema gen yang menunjukkan sebagai berikut.
penyakit, urutan pengulangan, dan lokasi pengulangan dalam gen penyebab ataksia digambarkan. SCA3/MJD adalah SCA paling umum di seluruh dunia
Ataksia spinocerebellar (SCA) dan atrofi dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA) adalah ataksia (20–50% keluarga dengan SCA), diikuti oleh SCA2 (13–
dominan (ditunjukkan di atas gen); Ataksia Friedreich adalah satu-satunya ataksia ekspansi
18%) dan SCA6 (13–15%)23. Frekuensi relatif dari subtipe
berulang resesif (ditunjukkan di bawah gen). Terlepas dari pengulangan CAG pada SCA12,
SCA yang berbeda menunjukkan variabilitas geografis dan
pengulangan CAG pada ataksia yang ditunjukkan terjadi pada daerah pengkode protein dari gen dan
etnis yang ditandai, seringkali karena efek pendiri 24,25
mengkodekan poliglutamin (polyQ) pada protein penyakit. Semua pengulangan lain yang ditampilkan
(Gbr. 2). Efek pendiri, yang dapat dihasilkan ketika
tidak diterjemahkan dan dapat menyebabkan penyakit melalui satu atau lebih mekanisme pada tingkat
transkripsi atau pasca transkripsi. Untuk kesederhanaan, pengulangan ditampilkan berorientasi pada kromosom dari individu yang membawa alel penyakit
transkripsi dari untai indra. Transkripsi dalam arah antisense, bagaimanapun, juga mungkin terjadi dimasukkan ke dalam populasi melalui migrasi atau mutasi
untuk banyak pengulangan, dan ini paling baik didokumentasikan dalam SCA8 (seperti yang de novo, dapat menjelaskan adanya penyakit Mendelian
ditunjukkan oleh CTG/CAG). MJD, penyakit Machado-Joseph; UTR, wilayah yang tidak diterjemahkan. langka frekuensi tinggi di beberapa populasi. Berdasarkan
analisis haplotipe, mutasi SCA3/MJD mungkin muncul dari
dua peristiwa berbeda, yang pertama terjadi di Asia dan
neuron Purkinje cerebellar adalah karakteristik dari SCA1, yang kedua terjadi pada populasi Portugis; namun
SCA2 dan SCA6 (refs14,15), dan degenerasi neuron penyebaran mutasi ke seluruh dunia dikaitkan dengan
Purkinje juga telah dijelaskan dalam beberapa kasus SCA emigrasi Portugis26,27.
non poliglutamin pada otopsi16,17. Hilangnya neuron Fakta ini dapat menjelaskan mengapa SCA3/MJD sangat
Purkinje biasanya disertai dengan degenerasi retrograde sering terjadi di Portugal (58-74% keluarga dengan SCA)
neuron zaitun inferior. Pada SCA1 dan SCA2, tetapi tidak dan khususnya di Kepulauan Azores, yang prevalensi
pada SCA6, juga terjadi degenerasi inti pontin di batang tertinggi terjadi di pulau Flores (1 dari 239 individu)28.
otak. Sebaliknya, pada SCA3/MJD, kehilangan neuron SCA3/MJD juga sering terjadi di Brasil (69–92% keluarga
terjadi lebih sedikit di korteks serebelum dan lebih banyak SCA), Tiongkok (48ÿ49%), Belanda (44%), Jerman (42%),
di nukleus dentate dan ganglia basal18,19. Namun, dan Jepang (28–63%). Sebaliknya, SCA3/MJD lebih jarang
hilangnya neuron dopaminergik dari substansia nigra terjadi di AS dan Kanada (21–24% keluarga SCA), Prancis
(20%), Meksiko (12%), Australia (12%), dan India (5–14%).
merupakan fitur yang tumpang tindih dari SCA2 dan SCA3/MJD19,20.
Dalam Primer ini, kami membahas epidemiologi SCA Sangat jarang di Afrika Selatan (4% dari keluarga SCA)
sebelum memberikan gambaran tentang patofisiologi dan dan Italia (1%)29.
diagnosis penyakit ini. Penelitian intensif telah memperluas Efek pendiri juga telah dijelaskan untuk SCA2 di provinsi
pemahaman kita tentang patobiologi banyak SCA dan Holguin di Kuba, di mana frekuensi 40 kasus per 100.000
mengarah pada identifikasi target baru untuk pengembangan orang diperkirakan terjadi pada orang keturunan Spanyol30.
pengobatan. Namun, seperti yang kita bahas di bagian SCA2 menyumbang ~ 10–25% dari kasus familial dominan
Manajemen, saat ini tidak ada perawatan yang dapat autosomal dalam populasi yang beragam secara etnis dan
memperlambat atau menghentikan SCA mana pun. geografis. Genotipe SCA2 sering terjadi di Meksiko (43%
keluarga dengan SCA), Korea (31%), India, Italia, dan
Epidemiologi Spanyol (15–27%) dan jarang pada populasi Jepang
Menentukan prevalensi setiap subtipe SCA telah menjadi (5%)31. SCA6 adalah genotipe SCA paling umum ketiga di
tantangan karena terbatasnya jumlah studi epidemiologi seluruh dunia dan mewakili 10-30% keluarga dengan SCA
berbasis populasi dan heterogenitas gen yang diuji di pusat di Jerman, Belanda, Inggris, Taiwan, Australia, AS, dan
klinis di seluruh dunia. Jepang24,32 . SCA1 adalah penyebab SCA pada ~3–16%
Sebagian besar laporan menggambarkan frekuensi SCA keluarga dengan riwayat SCA di Amerika Utara dan
berdasarkan jumlah pasien yang didiagnosis di pusat Eropa5 . Prevalensi SCA1 tertinggi ditemukan di Polandia
ataksia khusus, di mana satu-satunya tes genetik yang (68% keluarga dengan SCA), Rusia (41%), Afrika Selatan
dilakukan adalah untuk SCA poliglutamin. Polyglutamine (41%), Serbia (34%), Italia (25%) dan India (22%). Dari
SCA berbagi jenis mutasi genetik yang umum yang dapat SCA poliglutamin, SCA7, SCA17 dan DRPLA memiliki
dideteksi dengan tes diagnostik yang tersedia di pusat prevalensi terendah di seluruh dunia (0–3% keluarga
ataksia di seluruh dunia. Namun, diagnosis genetik subtipe dengan SCA)23. Sebagian besar kasus DRPLA ditemukan
SCA yang disebabkan oleh pengulangan yang tidak di Jepang (3–16% keluarga dengan SCA)33, dalam
diterjemahkan atau mutasi konvensional memerlukan keluarga Portugis dan Spanyol (5–17%)22,34 dan ~3%
teknik molekuler canggih yang hanya tersedia di beberapa keluarga Korea dan Venezuela dengan SCA24,25 .
pusat klinis yang kaya sumber daya. Perbedaan ketersediaan diagnostik

4 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 www.nature.com/nrdp

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

SCA7 SCA3
SCA3
SCA3 SCA1 SCA1
SCA6
SCA1 SCA7 SCA35
SCA6
SCA17 SCA14
SCA28 SCA2
SCA8 DRPLA
SCA14

SCA3
SCA2 SCA3
SCA1
SCA36 SCA6
SCA10
DRPLA
DRPLA SCA1
SCA2 SCA2 SCA14
SCA31
SCA36

DRPLA

SCA1 SCA1
SCA2 SCA6
SCA3
SCA3/MJD SCA12 SCA14
SCA10
SCA poliglutamin
SCA disebabkan oleh
ekspansi non-coding atau SCA1
mutasi konvensional SCA7

Gambar 2 | Distribusi geografis SCA. Representasi skematis dari prevalensi global subtipe spinocerebellar ataksia (SCA).
SCA poliglutamin (persegi panjang biru) lebih sering terjadi daripada SCA yang disebabkan oleh ekspansi lain atau mutasi
konvensional. Penyakit SCA3/Machado–Joseph (MJD) adalah SCA poliglutamin yang paling umum di seluruh dunia,
mencakup 20–50% keluarga dengan ataksia dominan (persegi panjang merah). Karena kurangnya studi sistematis,
prevalensi dan distribusi geografis SCA yang disebabkan oleh ekspansi non-coding atau mutasi konvensional (persegi
panjang kuning) masih terpisah-pisah5,22,24. DRPLA, atrofi dentatorubral-pallidoluysian.

Frekuensi SCA7 tinggi di Skandinavia (~50% keluarga dengan
SCA)35, Afrika Selatan (22%)36 dan Meksiko (7%)37, dan
frekuensinya dikaitkan dengan efek pendiri lokal. Dalam 10 tahun
terakhir, peningkatan jumlah SCA yang disebabkan oleh mutasi
ekspansi berulang yang tidak diterjemahkan atau oleh mutasi
konvensional telah dikenali. Subtipe ini menyumbang sebagian
kecil kasus mulai dari 3% hingga 6% keluarga dengan SCA di
populasi yang berbeda4,23. Laporan dari pusat khusus
menunjukkan bahwa SCA12 sering terjadi di India (7–16%
keluarga dengan SCA)38, SCA31 sering terjadi di Jepang (8–
17%) dan SCA36 sering terjadi di Spanyol (6%) dan Jepang (9
%)23,31. SCA10 juga mencakup banyak keluarga dengan SCA
di Amerika Selatan dan Tengah39. Di antara SCA karena mutasi
konvensional, bentuk yang paling sering adalah SCA14 dan
SCA28 (ref.
4
). SCA14 memiliki frekuensi 1–
4% keluarga dengan SCA, dan telah didiagnosis pada keluarga
dari Eropa, Amerika Utara, Jepang, dan Australia. SCA28
didiagnosis pada 1-3% keluarga dalam kelompok pasien Eropa23
(Gbr. 2). Studi prevalensi relatif jarang untuk SCA10, SCA14 dan
SCA28, dan angka-angka dapat menyesatkan karena skrining
untuk SCA yang disebabkan oleh pengulangan yang tidak
diterjemahkan dan mutasi konvensional tidak dilakukan secara
rutin di seluruh dunia.
Saat ini, epidemiologi SCA poliglutamin tampaknya terdefinisi
dengan baik di seluruh dunia, sedangkan, untuk sebagian besar
genotipe SCA lainnya, frekuensi keluarga dengan ataksia
dominan autosomal tetap tidak terkarakterisasi.
Meskipun >40 subtipe genetik SCA telah diidentifikasi
sejauh ini, cacat genetik belum teridentifikasi pada sebagian
besar pasien dengan SCA (30-48%), menunjukkan bahwa SCA
memiliki heterogenitas genetik yang luas dan gen penyebab
belum diidentifikasi4,22.
Mekanisme/patofisiologi Secara
patologis, SCA sangat heterogen, yang tidak mengherankan
karena setiap SCA memiliki penyebab genetik yang berbeda.
Patologi SCA berkisar dari keterlibatan serebelum yang relatif
murni, seperti yang diamati pada pasien dengan SCA6, hingga
degenerasi yang lebih luas yang melibatkan bagian lain dari otak,
sumsum tulang belakang, dan saraf perifer, seperti yang diamati
pada pasien dengan SCA1, SCA2, atau SCA3/MJD. Untuk
banyak SCA, gambaran klinis dapat sangat bervariasi bahkan
dalam satu keluarga, sebagian karena SCA yang paling umum
disebabkan oleh ekspansi berulang yang dinamis40.
Ekspansi ini dapat bervariasi dalam ukuran antara individu dalam
keluarga yang terkena dampak, dan sering berubah dalam ukuran
antar generasi. Selain itu, karena pengulangan yang lebih lama
cenderung menyebabkan penyakit dengan tingkat keparahan
yang lebih besar dan onset yang lebih awal daripada pengulangan
yang lebih pendek, dan pengulangan penyebab penyakit
cenderung lebih lama setelah penularan, gejala penyakit sering
memburuk dari generasi ke generasi dalam sebuah keluarga;
fenomena ini dikenal sebagai antisipasi klinis. Antisipasi klinis
terjadi pada SCA yang paling umum, seperti SCA1, SCA2 dan
SCA7, dan pada banyak gangguan ekspansi berulang lainnya40
(Kotak 1). Untuk beberapa SCA perluasan berulang, terdapat
bias orangtua yang mencolok dalam tingkat antisipasi. Di SCA7 dan DRPLA, un

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 5

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

misalnya, ekspansi berulang pada transmisi paternal jauh
lebih besar daripada ekspansi berulang pada transmisi
maternal41,42.
Mutasi penyebab SCA pertama yang diidentifikasi
adalah perluasan berulang CAG, diikuti oleh identifikasi
perluasan berulang lainnya yang mendasari penyakit ini.
Namun, munculnya sequencing generasi berikutnya
mengungkapkan bahwa jumlah mutasi konvensional yang
masih terus bertambah menyebabkan SCA yang lebih
jarang. Sebagai aturan, pola dominan pewarisan SCA
menyiratkan bahwa mereka disebabkan oleh mekanisme
patogenik dominan-toksik atau dominan-negatif, atau,
dalam beberapa kasus, oleh kombinasi dari mekanisme
ini. Pada individu dengan SCA1, peningkatan aktivitas tipe liarmekanisme
tampaknya berkontribusi terhadap penyakit; mekanisme
hipermorfik ini merupakan aksi dominan dari mutasi jika
bukan efek dominan-toksik. Dapat dibayangkan juga
bahwa beberapa SCA dihasilkan dari haploinsufisiensi,
meskipun hal ini belum dapat dipastikan untuk SCA mana pun.
Meskipun mekanisme molekuler dasar yang tepat
tidak diketahui untuk SCA apa pun, kisaran penyebab
genetik yang berkembang mengungkapkan bahwa SCA
memiliki tema fisiologis pato umum (Gbr. 3) yang dapat
ditargetkan oleh terapi pengubah penyakit. Selain itu,
karena banyak SCA kemungkinan disebabkan oleh
mekanisme patofisiologi yang saling terkait yang dihasilkan
dari mutasi penyebab, crosstalk kemungkinan terjadi antara
dari protein molekuler
penyakit yang mendasari SCA yang dibahas di sini.

Neuron
Mekanisme
ekspansi PolyQ
Interaksi Oligomerisasi
Konformasi yang diubah yang diubah

PoliQ panjang normal PoliQ yang Mitra

diperluas protein
Gangguan
Protein bioenergi

Mitokondria
terjemahan RAN Transportasi Hilangnya
nukleositoplasmaintegritas nuklir
lingkaran RNA Polipeptida
RAN

proteotoksisitas Non-polyQ
Interaksi Disregulasi Ribosom
AAA
Ribosom intranuklear transkripsi
AAA
Inklusi TF Rantai
Disfungsi intranuklear
protein
saluran ion baru lahir
Na+ protein kerusakan DNA
pengikat RNA

saluran Na+ toksisitas RNA

AAA
saluran K+
Inti

K+

Gbr. 3 | Mekanisme penyakit umum yang mendasari SCA. Ataksia spinocerebellar (SCA) berbagi beberapa mekanisme patofisiologis.
Setidaknya tujuh ataksia yang diturunkan secara dominan disebabkan oleh ekspansi berulang CAG yang mengkode poliglutamin
(polyQ), yang berkontribusi terhadap patogenesis penyakit melalui beberapa mekanisme. Poliglutamin yang diperluas dapat mengadopsi
konformasi yang mengubah struktur dan fungsi protein, menyebabkan protein penyakit terlibat secara berbeda dengan protein yang
berinteraksi (yang memiliki konsekuensi merusak bagi neuron), rentan terhadap oligomerisasi dan membentuk agregat dalam bentuk
inklusi intranuklear yang menyita protein lain. Selain proteotoksisitas yang disebabkan oleh ekspansi poliglutamin, protein penyebab
penyakit SCA non-poliglutamin yang mengandung mutasi missense dapat terlipat secara tidak benar, menyebabkan struktur protein
non-asli yang mengubah fungsi protein dan mendorong agregasi. Setidaknya empat SCA disebabkan oleh ekspansi berulang non-
protein-coding besar yang mengikat, dan menyerap, protein pengikat RNA, seringkali dalam fokus RNA intranuklear dan mengakibatkan
toksisitas RNA karena penyambungan yang terganggu. Dalam sitoplasma, pengulangan yang diperluas dapat menghasilkan terjemahan
berulang yang dimediasi non-ATG (RAN), yang mengarah ke polipeptida rawan agregat. Terjemahan RAN bahkan dapat terjadi dengan
beberapa pengulangan CAG yang mendasari penyakit poliglutamin. Banyak SCA secara langsung disebabkan oleh mutasi pada gen
yang mengkode saluran ion atau protein pengatur terkait saluran ion yang menyebabkan disfungsi saluran ion. SCA lainnya, khususnya
SCA poliglutamin, secara tidak langsung terkait dengan perubahan fungsi saluran atau ekspresi. Setidaknya satu protein penyakit SCA
secara langsung, dan protein penyakit SCA lainnya secara tidak langsung, merusak fungsi mitokondria, menyebabkan gangguan
bioenergi. Protein penyakit poliglutamin cenderung terkonsentrasi di dalam inti saraf, yang dapat mencerminkan perubahan transpor
nukleositoplasma (seperti yang dijelaskan untuk gangguan poliglutamin penyakit Huntington) dan menyebabkan hilangnya integritas
nuklir. Akhirnya, bukti yang muncul menunjukkan bahwa kerusakan DNA, asetilasi kromatin yang berubah, dan perubahan transkripsi
utama dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit pada banyak SCA, termasuk SCA poliglutamin. Perlu diperhatikan bahwa
mekanisme perluasan poliQ juga dapat terjadi pada SCA yang tidak disebabkan oleh perluasan poliQ. TF, faktor transkripsi.

6 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 www.nature.com/nrdp

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

Ekspansi poliglutamin. SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, yang merupakan subunit pembentuk pori dari kanal kalsium
SCA7, SCA17 dan DRPLA termasuk dalam kelas penyakit tipe P/Q yang bergantung tegangan60. Mungkin terkait
poliglutamin bersama dengan penyakit Huntington dan dengan lokasi seluler SCA6, hanya 20-33 pengulangan,
gangguan motor neuron atrofi otot spinobulbar43. Meskipun ekspansi SCA6 adalah ekspansi penyebab penyakit
mutasi penyakit pada penyakit poliglutamin adalah poliglutamin terkecil. Sebaliknya, panjang pengulangan
pengulangan CAG yang diperluas, saluran poliglutamin yang penyakit pada ataksia poliglutamin lainnya jauh lebih besar;
tidak normal yang dikodekan oleh pengulangan pada masing- misalnya, SCA1, SCA2 dan SCA3/MJD disebabkan oleh
masing protein penyakit diyakini mendorong patogenesis7,43. pengulangan poliglutamin masing-masing sebanyak 38–85,
Lebih banyak yang diketahui tentang SCA poliglutamin 36–100 dan 60–87 pengulangan. Data tentang panjang
daripada jenis SCA lainnya, dan, meskipun toksisitas proteo pengulangan ini menggarisbawahi bagaimana gambaran
dianggap berkontribusi pada patogenesis kelas SCA ini, klinis dan patologis yang khas dari setiap SCA poliglutamin
mempelajari kelompok SCA ini telah menjelaskan mekanisme dikaitkan dengan protein spesifik tempat mutasi berada61,62.
patofisiologi berulang SCA lainnya (lihat di bawah) . Hilangnya sel Purkinje yang relatif selektif pada pasien
dengan SCA6 dibandingkan dengan pasien dengan SCA
Ciri patologis yang umum dari penyakit poliglutamin poliglutamin lainnya juga dapat mencerminkan bahwa
adalah akumulasi dan agregasi protein penyakit dalam ekspresi SCA6 lebih terbatas daripada ekspresi protein
deposito intraneuronal, paling sering di dalam nukleus penyakit poliglutamin lainnya.
neuron14. Apakah agregat neuron secara langsung beracun Selain mempromosikan agregasi, ekspansi poliglutamin
atau upaya protektif oleh sel untuk memisahkan protein dalam protein penyakit dapat mengubah interaksi protein-
abnormal masih diperdebatkan44. Beberapa model penyakit protein dan, akibatnya, fungsi protein tempat mereka berada.
dan bukti neuropatologis menunjukkan bahwa inklusi itu Dalam hal ini, protein penyakit SCA1 ataxin 1 (ATXN1; juga
sendiri bersifat protektif. Memang, pembentukan inklusi dikenal sebagai protein tipe 1 SCA) sangat terkarakterisasi
dalam kultur neuron yang mengekspresikan protein poli dengan baik (perhatikan bahwa protein ataxin telah dirujuk
glutamin mutan menawarkan keuntungan bertahan hidup45; menggunakan ATXN di seluruh artikel ini dengan nama gen
degenerasi saraf pada beberapa model tikus dipisahkan dari dalam huruf miring (ATXN)) . ATXN1 adalah kofaktor
keberadaan inklusi46, dan banyak neuron yang bertahan transkripsi yang berinteraksi dengan banyak protein lain
pada tahap akhir otak manusia yang sakit memiliki inklusi. yang terlibat dalam ekspresi gen. Ekspansi dalam ATXN1
Sebaliknya, agregasi protein penyakit poliglutamin dalam mendukung interaksinya dengan protein penekan transkripsi
proses saraf dapat mengganggu perdagangan kargo capicua homolog (capicua) daripada interaksinya dengan
penting47–49 dan menjebak protein lain, yang berpotensi protein pengikat RNA dan komponen spliceosome RBP7;
membahayakan berbagai proses seluler dan homeostasis pergeseran pengikatan ATXN1 ini mengganggu ekspresi
seluler50,51. Kebingungan dalam literatur tentang peran gen dan peristiwa penyambungan pada neuron yang
agregasi poliglutamin pada penyakit tidak dapat dipercaya52. rentan63.
Kebingungan ini berasal dari fakta bahwa protein yang Studi pada model tikus dan pada sel punca pluripoten
menyimpang bertransisi melalui jalur yang kompleks, dari terinduksi yang berasal dari pasien dengan SCA1
pembentukan oligomer hingga pembentukan agregat yang menunjukkan bahwa peningkatan ATXN1-capicua mendorong
dapat melebur (kecil) dan kemudian dapat mengendap toksisitas di otak kecil melalui mekanisme peningkatan fungsi64.
(besar); spesies yang beragam secara struktural, yang Toksisitas ATXN1 mutan juga bergantung pada fosforilasi
fosfornya jalur53–55.
mungkin bersifat neurotoksik atau neuroprotektif, dihasilkan di sepanjang pada serin 776, asam amino yang jauh dari
Terlepas dari peran inklusi atau agregat dalam penyakit ekspansi poliglutamin65. ATXN1 yang direkayasa untuk
poliglutamin, produksi kronis protein penyakit poliglutamin kekurangan serin 776 tidak lagi beracun, meskipun masih
yang gagal mengadopsi konformasi fungsional aslinya harus mengandung ekspansi poliglutamin65. Selain itu, secara
menempatkan beban bioenergi pada neuron. Studi protein genetik atau farmakologis menghambat protein kinase A,
penyakit poliglutamin yang mengandung saluran poliglutamin kinase yang terutama memfosforilasi ATXN1 pada serin
dengan ukuran berbeda menunjukkan bahwa kecenderungan 776, memperbaiki penyakit pada model tikus untuk SCA1
protein penyakit untuk beragregasi bertepatan dengan (ref. 66). Singkatnya, studi tentang ATXN1 menggarisbawahi
ambang batas panjang berulang untuk penyakit manusia bahwa, meskipun ekspansi poliglutamin pada ATXN1 penting
(yaitu, panjang ulangan terpendek yang menghasilkan untuk penyakit, motif lain di dalam protein serta fungsi
penyakit manusia), yang bervariasi untuk setiap poliglutamin. protein itu sendiri memengaruhi toksisitas yang ditimbulkan
protein yang mengandung saluran56–58. Selain itu, model oleh mutasi poliglutamin. Prinsip yang sama kemungkinan
penyakit in vitro, seluler dan hewan telah menunjukkan besar akan terbukti benar untuk protein penyakit poliglutamin
bahwa protein dengan saluran poliglutamin yang lebih SCA lainnya yang kurang terkarakterisasi dengan baik.
panjang cenderung beragregasi lebih kuat daripada protein Pengulangan glutamin di setiap protein penyakit SCA
dengan saluran poliglutamin yang lebih pendek59. Korelasi biasanya polimorfik pada populasi umum; bentuk non
antara agregasi protein dan ambang panjang berulang untuk penyakit dari protein ini mungkin mengandung peregangan
suatu penyakit menunjukkan bahwa konformasi abnormal glutamin karena, bahkan ketika dalam kisaran normal,
dan agregasi protein penyakit mendasari patogenesis penyakit. pengulangan glutamin mendukung fleksibilitas konformasi67.
Terlepas dari fitur yang sama ini, protein penyakit Fleksibilitas ini memungkinkan protein untuk terlibat dalam
poliglutamin secara struktural dan fungsional tidak berhubungan.interaksi protein yang lebih luas untuk mencapai berbagai
Terlepas dari SCA6, semua protein ini biasanya berada di fungsinya. Memang, sebagian besar protein penyakit
sitoplasma atau nukleus sebagai protein larut. Protein poliglutamin memiliki fungsi pengaturan yang bergantung
penyakit SCA6 adalah protein transmembran permukaan sel pada interaksinya dengan banyak protein, seperti yang dicontohkan

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 7

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer
oleh ATXN1. Ketika pengulangan diperluas, protein polyglu tamin
kehilangan fleksibilitas ini68, dengan konsekuensi merusak bagi
neuron.
Ekspansi poliglutamin cenderung mendorong protein penyakit
poliglutamin, beberapa di antaranya biasanya terkonsentrasi di
sitoplasma, ke dalam nukleus neuron7 . Protein penyakit SCA3/
MJD ATXN3 (juga dikenal sebagai protein tipe 3 SCA dan protein
penyakit Machado–Joseph 1) menggambarkan hal ini dengan baik.
Pada individu sehat, ATXN3 hadir di seluruh sel atau terutama di
sitoplasma, tergantung pada jenis selnya. Pada pasien dengan
SCA3/MJD dan pada banyak model hewan, ATXN3 terkonsentrasi
di inti neuron, di mana, khususnya di neuron batang otak,
membentuk inklusi besar69. Demikian pula, pada SCA1, SCA7,
SCA17 dan DRPLA, protein penyakit menjadi sangat terkonsentrasi
di dalam nukleus neuron di daerah otak yang rentan, termasuk otak
kecil dan batang otak14,70. Akumulasi protein mutan dalam nukleus
dapat secara langsung beracun atau dapat menyebabkan toksisitas
dengan mencegah protein nuklir bolak-balik antara nukleus dan
sitoplasma. Misalnya, dalam kasus ATXN3, yang merupakan enzim
deubiquitylating yang biasanya berpartisipasi dalam kontrol kualitas
yang bergantung pada ubiquitin, hilangnya aksinya dalam
sitoplasma dapat merusak. Perubahan yang ditandai dalam profil
ekspresi gen telah dijelaskan dalam otak pasien dengan sebagian merugikan80. Pada pasien dengan SCA35, berbagai mutasi
besar poliglutamin SCA71, yang mungkin mencerminkan konsentrasi menyebabkan TG6 menumpuk di akhir deposit perinuklear yang
protein penyakit nuklir yang menyimpang yang mengatur ekspresi
gen.
Meskipun toksisitas yang dimediasi poliglutamin dianggap
sebagai komponen utama patogenesis penyakit, pengulangan juga
bisa menjadi racun pada tingkat RNA (lihat di bawah)72.
Selain itu, fenomena terjemahan RAN yang baru-baru ini dijelaskan
dapat terjadi pada beberapa SCA poliglutamin12. Meskipun
translasi protein biasanya dimulai pada pengkodean situs awal
ATG metionin, sekuens pengulangan yang kaya CG dapat
menyebabkan translasi RAN non-kanonik dari pengulangan itu
sendiri. Terjemahan RAN melintasi pengulangan CAG dapat
menghasilkan peptida homopolimerik dalam tiga kerangka bacaan
yang berbeda, oleh karena itu mengkodekan poliserin dan polialanin
selain poliglutamin.
Data yang meyakinkan menunjukkan bahwa pengulangan CAG
tunduk pada terjemahan RAN pada penyakit Huntington73, tetapi
bukti lebih terbatas untuk SCA poliglutamin74. Telah diketahui
bahwa ekspansi berulang CUG dalam SCA8 mendukung translasi
RAN75,76 dan, karena untaian antisense (CAG) dari gen ini dapat
mengkodekan poliglutamin, SCA8 bahkan dapat berbagi elemen
patogenik dengan SCA poliglutamin.
Singkatnya, dalam SCA poliglutamin, protein penyakit memiliki
kecenderungan untuk mengadopsi konformasi abnormal, terlibat
secara berbeda dengan pasangan pengikat normal, berkonsentrasi
pada nukleus dan membentuk gerbang agregat intraneuronal.
Banyak sekali konsekuensi hilir cenderung berbeda untuk setiap
kelainan dan bergantung pada urutan protein yang mengelilingi
pengulangan poliglutamin dan fungsi normal, lokasi subselular, dan
pola ekspresi otak dari protein penyakit. Mengingat kerumitan ini,
langkah paling awal dalam kaskade patogen SCA poliglutamin
tampaknya merupakan target yang paling menarik untuk pengobatan diterjemahkan menjadi protein melalui mekanisme konvensional,
pengubah penyakit.
8 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
Proteotoksisitas. Gangguan poliglutamin yang diperluas termasuk
contoh proteotoksisitas terbaik di SCA; protein penyakit dalam
gangguan ini membentuk oligomer intraneuronal dan agregat yang
mungkin beracun sendiri atau mungkin menimbulkan efek toksik
dengan mengasingkan komponen kontrol kualitas protein, seperti
proteasome dan molekul chaperones7 . Bahkan jika agregat protein
poliglutamin tidak secara langsung beracun, mereka akan
menempatkan beban terus-menerus pada mesin proteostasis
neuron yang, dari waktu ke waktu, mungkin membahayakan
integritas seluler77,78 . Untuk mendukung peran sentral
proteotoksisitas dalam patogenesis SCA poliglutamin,
pengekspresian berlebihan pendamping molekuler spesifik pada
model hewan dapat mengurangi toksisitas79.
Proteotoksisitas juga cenderung berkontribusi pada beberapa
SCA yang tidak disebabkan oleh pengulangan poliglutamin.
Di antara SCA yang disebabkan oleh mutasi konvensional,
beberapa protein mutan secara langsung terlibat dalam kesetiaan
protein, misalnya, protein penyakit eukary otic elongation factor 2
(EF2; dalam SCA26)80 dan trans glutaminase 6 (TG6; dalam
SCA35)81 . Perubahan asam amino tunggal pada EF2 pada pasien
dengan SCA26 dianggap mengurangi ketepatan translasi protein,
yang menyebabkan pergeseran kerangka translasi yang berpotensi
tidak larut, yang menginduksi respon protein yang tidak terlipat81.
Pada SCA lain, mutasi patogenik pada protein penyebab penyakit
dapat menyebabkan kesalahan lipatan dan agregasinya; misalnya,
protein penyebab penyakit pada SCA14, protein kinase Cÿ,
mengalami percepatan pembentukan fibril amiloid ketika bermutasi82.
Pada SCA5, mutasi pada SPTBN2, gen yang mengkodekan ÿIII-
spectrin (juga dikenal sebagai protein SCA tipe 5), mengubah
dinamika sitoskeletal, yang mengganggu arsitektur halus dan
dinamis dari proses distal dan mengurangi stabilitas reseptor
glutamat pada sel Purkinje83,84 .
Saat SCA tambahan dipelajari, kami mengantisipasi bahwa protein
penyakit lain dengan mekanisme proteotoksik akan diidentifikasi.
toksisitas RNA. Setidaknya empat SCA (SCA10, SCA31, SCA36
dan SCA37) disebabkan oleh ekspansi penta nukleotida atau
heksanukleotida sedang hingga besar dalam intron pengkode non
protein85. Dalam keempat kasus, transkrip yang mengandung
pengulangan yang diperluas terakumulasi dalam fokus RNA di
dalam neuron86-88. Fokus ini menyita protein pengikat RNA kunci
dan, sebagai akibatnya, penyambungan atau proses lain yang
bergantung pada RNA terganggu89. Seperti kasus distrofi myotonic
penyakit ekspansi berulang, gangguan pada homeostasis RNA ini
cenderung mendorong sitotoksisitas85.
Memang, penelitian dalam model Drosophila melanogaster dan
murine dari beberapa SCA mendukung hipotesis bahwa RNA
beracun mendasari beberapa SCA ekspansi berulang89-91 .
Dikatakan demikian, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa
kota toksi RNA juga dapat memengaruhi homeostasis protein
secara negatif; dengan demikian, pemisahan yang bersih dari SCA
ekspansi berulang menjadi penyakit berbasis RNA dan berbasis
protein mungkin tidak menangkap kompleksitas mekanisme penyakit yang menda
Selain itu, bahkan ketika pengulangan yang diperluas tidak
mereka mungkin mewakili situs untuk terjemahan RAN,
menambahkan rute lain ke proteotoksisitas untuk SCA12.
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
Primer

K+ K+ K+ Glutamat

SCA6 SCA42 SCA41

Nav Kv Kav 2.1 BK SK Kav 3.1 TrpC3 mGluR1

Sitoplasma
SCA13 SCA44
SCA19/SCA22
Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ SCA5
SCA1 SCA?
SCA2
FGF14 SCA3 SCA1
SCA2 Ca2+ ITPR1

SCA27
SCA15/SCA16

SCA2
SCA3
channelopati SCA Disfungsi saluran di SCA

Gambar 4 | Disfungsi saluran ion terkait dengan SCA. Berbagai saluran ion dan molekul pensinyalan yang penting
untuk fisiologi dan sirkuit serebelar digambarkan. Ataksia spinocerebellar (SCA) yang secara langsung dikaitkan dengan
channelopathies (yaitu, mutasi pada saluran itu sendiri) dan SCA poliglutamin (polyQ) yang telah dikaitkan secara tidak
langsung dengan gangguan fungsi saluran ion masing-masing ditunjukkan dalam persegi panjang merah dan biru. Meskipun
mutasi pada KCNMA1, pengkodean subunit saluran kalium teraktivasi kalsium-ÿ1 (juga dikenal sebagai saluran BK) telah
dilaporkan 248, itu belum dikaitkan dengan SCA spesifik, seperti yang ditunjukkan oleh tanda tanya. Gangguan stabilitas
reseptor glutamat metabotropik tipe 1 (mGluR1) juga telah dilaporkan untuk SCA5, tetapi disfungsi saluran belum diselidiki
di sebagian besar SCA non-polyQ. Garis putus-putus menandakan interaksi protein-protein atau kalsium-protein. Garis padat
menandakan arah pergerakan ion pada aktivasi saluran. BK, saluran kalium teraktivasi kalsium konduktansi besar; Cav ,
saluran kalsium bergerbang voltase; FGF14, faktor pertumbuhan fibroblast 14; ITPR1, reseptor inositol 1,4,5 trisfosfat tipe 1;
Kv , saluran kalium berpintu tegangan; Nav , saluran natrium dengan gerbang tegangan; SK, saluran kalium teraktivasi kalsium
konduktansi kecil; TrpC3, tipe saluran kation potensial reseptor sementara 3. Diadaptasi dengan izin dari ref. 93, Elsevier.

Disfungsi saluran. Koordinasi gerakan melibatkan sirkuit
saraf yang kompleks dan sangat teratur yang menghubungkan
otak kecil, batang otak, dan sumsum tulang belakang.
Penembakan otonom intrinsik dari neuron Purkinje cerebellar
dan input neuronal ke neuron Purkinje diatur oleh berbagai
saluran ion yang bergantung pada ligan dan bergantung pada
tegangan. Bukti menunjukkan bahwa disfungsi saluran
membantu mendorong disfungsi neuron, dan kemungkinan
degenerasi saraf, pada beberapa ataksia92–96.
Dalam dekade terakhir, penelitian terhadap setidaknya 11
SCA telah mengungkapkan mutasi patogenik dalam
pengkodean gen, atau perubahan dalam ekspresi dan/atau
fungsi, saluran ion dan komponen jalur pensinyalan yang
mengatur aktivitas saluran (Gbr. 4) . SCA yang disebabkan
oleh mutasi pada gen yang mengkodekan saluran ion spesifik
termasuk SCA6 (CACNA1A, pengkodean subunit saluran
kalsium tipe P/Q yang bergantung pada tegangan-ÿ1A)97,
SCA13 (KCNC3, pengkodean subfamili C saluran tegangan-
gated potasium anggota 3) 98 , SCA19 /SCA22 (KCND3,
encoding potas sium voltage-gated channel subfamili D
member 3; perhatikan bahwa SCA19/SCA22 mengacu pada
penyakit tunggal yang telah disebut SCA19 dan SCA22 dalam
literatur)99, SCA15/SCA16 dan SCA29 (ITPR1, encoding
inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1; perhatikan bahwa
SCA15/ SCA16 mengacu pada penyakit tunggal yang disebut
SCA15 dan SCA16 dalam literatur), SCA41 (TRPC3, encoding
short transient receptor potential channel 3)100 , SCA42
(CACNA1G, pengkodean subunit saluran kalsium tipe-T yang
bergantung pada tegangan-ÿ1G)101 dan SCA44 (GRM1,
pengkodean reseptor glutamat metabotropik 1)102. SCA6
disebabkan oleh ekspansi berulang CAG di ekson terakhir
dari isoform terpanjang CACNA1A60. Mutasi missense
mengubah urutan pengkodean saluran kalsium di CACNA1A
dapat menyebabkan ataksia progresif dengan tipe feno yang
mirip dengan SCA6 (ref. 103), tetapi mutasi ini juga terkait
dengan ataksia episodik tipe 2 dan migrain hemiplegik
familial104. Meskipun mutasi CACNA1A spesifik cenderung
terpisah dengan fenotipe tertentu (misalnya, ataksia episodik
versus migrain hemi plegik), fenotipe bahkan dapat bervariasi
di antara pasien dalam satu keluarga dengan SCA6 (ref.
103 ) . Meskipun SCA terkait-saluran ini secara klinis berbeda
dengan serangkaian fenotip, SCA yang disebabkan oleh
mutasi pada saluran ion atau jalur pengaturan yang terkait
dengannya cenderung bermanifestasi sebagai ataksia
progresif lambat atau bahkan non-progresif101,102,105,106 .
Namun, tergantung pada mutasi dan bagaimana hal itu
mempengaruhi saluran terkait, gejala dapat memiliki
keterlibatan serebelum yang relatif murni atau dapat dikaitkan
dengan mioklonus, gejala episodik, dan bahkan gangguan
kognitif.
Dengan pengecualian SCA6, biasanya terdapat lebih sedikit
degenerasi neuro pada kanalopati SCA dibandingkan pada
SCA poliglutamin, dan beberapa kanalopati SCA, seperti
SCA13, SCA27, dan SCA29, dapat bermanifestasi di awal
kehidupan dengan komponen perkembangan saraf.
Perkembangan menarik lainnya adalah pengakuan bahwa
disfungsi saluran atau gangguan sirkuit serebelar secara
tidak langsung berkontribusi pada patogenesis berbagai SCA
poliglutamin dan kemungkinan SCA93-96 lainnya.
Fungsi saluran juga tampaknya terpengaruh secara tidak
langsung pada SCA non-poliglutamin, SCA5, di mana mutasi
pada ÿIII-spektrin mengacaukan reseptor glutamat83.
Pada model hewan dari berbagai SCA, termasuk SCA1,
SCA2 dan SCA3/MDJ, pengiriman senyawa atau gen

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 9

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer
strategi yang memodulasi reseptor glutamat spesifik, saluran
kalsium atau saluran kalium telah mengurangi defisit
motorik107-110. Dengan demikian, pada pasien dengan
ataksia, modulator saluran seperti aktivator saluran kalium
spesifik merupakan rute yang menarik untuk terapi pengubah
gejala dan terapi pengubah penyakit.
Gangguan bioenergi. Literatur yang luas mendukung peran
gangguan bioenergi, dan khususnya disfungsi mitokondria,
pada penyakit Huntington; dengan perluasan, gangguan
bioenergetika mungkin juga berperan dalam gangguan
poliglutamin lainnya43. Namun, bukti bahwa gangguan
bioenergi berkontribusi pada SCA poliglutamin kurang kuat,
dan sedikit yang diketahui tentang peran gangguan bioenergi
dalam SCA ekspansi non-berulang. Model seluler dan hewan
dari SCA3/MJD telah mengungkapkan bahwa bentuk
terpotong dari ATXN3 mutan dapat menginduksi fisi
mitokondria dan tekanan oksidatif, yang menyebabkan defisit
pada kompleks mitokondria II, dan peningkatan jumlah
penghapusan DNA mitokondria umum yang diamati pada
individu yang membawa ATXN3 bermutasi (refs111–113).
Selain itu, model tikus SCA1 memiliki defisit dalam fosforilasi
oksidatif di otak kecil karena gangguan fungsi mitokondria
karena perubahan dalam morfologi mitokondria, proteom
mitokondria dan produksi energi; fungsi mitokondria dapat
diperbaiki dengan pengobatan antioksidan114,115. Protein
penyebab penyakit SCA2 ATXN2 (juga dikenal sebagai
protein tipe 2 SCA) tampaknya menginduksi ekspresi protein
kunci kontrol kualitas mitokondria PINK1, meskipun implikasi
dari induksi ini tidak diketahui116.
Di antara SCA, contoh terbaik gangguan bioen ergetics
akibat disfungsi mitokondria adalah SCA28. Ataksia ini
disebabkan oleh mutasi missense pada AFG3L2, yang
mengkode komponen penting (AFG3-like protein 2) dari
protease m-AAA mitokondria yang membantu mempertahankan
kontrol kualitas protein mitokondria, morfologi organel, dan
fosforilasi oksidatif. Tikus mengalami mutasi penyebab
penyakit pada AFG3L2 mengembangkan bioenergetika
mitokondria yang terganggu, mungkin sebagai akibat dari
proteotoksisitas mitokondria117.
Lanskap bioenergi neuron, tentu saja, jauh lebih kompleks
daripada mitokondria saja.
Jalur seluler dari transkripsi gen dan ribo beberapa
biogenesis ke jalur yang bergantung pada ubiquitin dan
autophagy memengaruhi fungsi mitokondria. Mengingat
keterlibatan protein penyakit poliglutamin dalam disregulasi
transkripsi, gangguan proteostasis, dan autofag, protein
penyakit SCA mungkin tidak perlu memengaruhi mitokondria
secara langsung untuk memengaruhi bioenergi mitokondria
secara menyimpang. Meskipun banyak penelitian telah
menunjukkan bahwa meningkatkan produksi energi dan
mengurangi stres oksidatif dapat bermanfaat dalam sistem
model penyakit poliglutamin114,118,119 , uji klinis untuk
meningkatkan jalur tersebut pada pasien dengan SCA belum
dilakukan.
Hilangnya integritas nuklir. Bukti menunjukkan bahwa
fungsi nuklir terganggu pada banyak SCA, dan khususnya
pada gangguan poliglutamin7,120. Pada penyakit
poliyglutamine, selain proteinaceous
10 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
inklusi dan fokus RNA yang cenderung terbentuk di inti sel,
protein penyebab penyakit itu sendiri cenderung terkonsentrasi
di dalam inti neuron. Fitur-fitur ini dapat membantu
menjelaskan perubahan skala besar dalam profil ekspresi
gen yang telah didokumentasikan dalam sistem model banyak
SCA. Contoh menarik dari integritas nuklir yang diubah dalam
SCA disediakan oleh SCA7 dis ease protein ataxin 7 (ATXN7;
juga dikenal sebagai protein tipe 7 SCA), yang merupakan
komponen dari kompleks histone acetyltransferase SAGA.
Ekspansi poliglutamin mengganggu aktivitas SAGA histone
acetyltransferase, menghasilkan asetilasi kromatin yang
menyimpang dan perubahan nyata pada ekspresi gen121.
Protein penyakit SCA17, protein pengikat kotak TATA, adalah
komponen kunci dari mesin transkripsi basal di neuron dan
sel lain; oleh karena itu, ekspansi poliglutamin pada protein
penyakit ini cenderung mengganggu transkriptom di otak
pasien dengan SCA17 (ref. 122).
Jalur perbaikan DNA juga dianggap terganggu pada
beberapa SCA. Misalnya, aktivitas enzim pengolah akhir DNA
polinukleotida kinase 3ÿ-fosfatase dihambat oleh ATXN3 in
vitro dan pada model tikus SCA3/MJD, dan produk protein
dari beberapa perbaikan DNA dan gen respons kerusakan
DNA memodifikasi permulaan poliglutamin. SCA121,123–
126. Dalam model kultur sel, kerusakan DNA nuklir adalah
salah satu konsekuensi merugikan paling awal dari ekspresi
protein penyakit poliglutamin55. Fakta bahwa jalur perbaikan
DNA telah terlibat dalam beberapa SCA menarik mengingat
bahwa mutasi pada gen perbaikan DNA secara langsung
menyebabkan beberapa ataksia resesif autosomal, termasuk
ataksia telangiec tasia, ataksia dengan apraxia okular tipe 1
dan ataksia dengan apraxia okular tipe 2. CAG repeat-
mengandung RNA juga dapat mengganggu aktivitas di
nukleolus, mengakibatkan penurunan transkripsi RNA
ribosom, stres nukleolar dan induksi apoptosis127.
Akhirnya, transpor protein melintasi membran nukleus
terganggu pada banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk
penyakit Huntington dan penyakit poliglutamin lainnya128,129.
Mengingat bahwa perubahan patologis pada bentuk dan
fungsi nuklir terjadi di berbagai SCA, tidak mengherankan
jika gangguan pada integritas saraf berkontribusi pada proses
penyakit. Selain itu, hubungan antara jalur kontrol kualitas
protein sitoplasma dan nukleus semakin dikenal.
Gangguan di salah satu domain subselular ini kemungkinan
memengaruhi apa yang terjadi di domain lain; memang,
gangguan autophagy telah terbukti menyebabkan kerusakan
nuklir melalui nucleophagy130.
Diagnosis, skrining dan pencegahan
Tahap pra-ataksia. Onset penyakit pada SCA, yang dinilai
secara retrospektif pada sebagian besar penelitian, secara
tradisional telah didefinisikan sebagai onset ataksia dan
disamakan dengan saat pasien pertama kali menyadari kesulitan berjalan1
Namun, dua studi observasi besar menunjukkan bahwa
gejala dimulai beberapa tahun sebelum timbulnya ataksia
man ifest. Studi RISCA multisenter Eropa mendaftarkan 276
kerabat non-ataxic tingkat pertama pasien dengan SCA1,
SCA2, SCA3/MJD atau SCA6, yang masing-masing memiliki
risiko 50% membawa mutasi penyebab penyakit132 .
Dibandingkan dengan individu yang tidak membawa
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
mutasi, pasien yang membawa mutasi pada gen penyakit SCA1
atau SCA2 tampil lebih buruk dalam tes koordinasi. Selain itu,
prevalensi nys tagmus yang ditimbulkan tatapan mata meningkat
pada pasien yang membawa mutasi pada gen penyakit SCA3/
MJD, dan prevalensi kram otot meningkat pada pasien yang
membawa mutasi pada gen penyakit SCA1 atau SCA2132 .
Dalam studi prospektif monosentrik terhadap 40 pasien Kuba
yang membawa mutasi pada gen penyakit SCA2, kram otot dan
gangguan sensorik lebih sering terjadi daripada kontrol dan
menunjukkan perburukan dari waktu ke waktu133 . Studi MRI
dari subset pasien dalam kohort RISCA dan Cuban SCA2
mengungkapkan kehilangan volume serebelar dan batang otak
ringan pada pasien yang membawa mutasi penyakit; kehilangan
volume lebih jelas pada individu yang paling dekat dengan
perkiraan timbulnya ataksia132,134. Hasil studi ini memerlukan
pandangan bahwa SCA poliglutamin dimulai dengan manifestasi
ataksia untuk direvisi. Sebaliknya, ataksia nyata dalam gangguan
ini didahului oleh periode pra ataksia beberapa tahun yang
ditandai dengan defisit koordinasi ringan, manifestasi gejala non-
ataksia dan dimulainya atrofi struktur otak fossa posterior135.
Meskipun penelitian serupa belum dilakukan pada pasien
dengan SCA non-poliglutamin, kesimpulan ini mungkin berlaku
untuk semua SCA.
Tahap pra-ataksia adalah kepentingan penelitian tertentu,
mengingat bahwa manifestasi dan perkembangan ataksia
berhubungan dengan degenerasi otak ireversibel, inisiasi
pengobatan pada tahap pra-ataksia mungkin lebih efektif
daripada inisiasi pengobatan pada tahap pra-ataksia. penyakit
yang nyata. Asumsi ini didukung oleh eksperimen pada model
tikus kondisional SCA1, di mana penghambatan ekspresi gen
penyakit sebelum manifestasi ataksia (pada 6 minggu) mencegah menimbulkan tatapan) dan ketidaktepatan gerakan mata
penyakit, penghambatan ekspresi pada usia menengah (12
minggu) menyebabkan pemulihan sebagian dari SCA1 dan
menghambat ekspresi pada usia lanjut (32 minggu) tidak
memiliki manfaat136.
Namun, metodologi untuk melakukan percobaan pencegahan
pada pasien dengan SCA perlu dikembangkan.
Usia onset. Untuk sebagian besar SCA, serangan ataksia
terjadi pada dekade ketiga atau keempat kehidupan, tetapi
terdapat variasi antar genotipe, dalam genotipe, dan bahkan
dalam keluarga. Secara umum, usia timbulnya SCA akibat
mutasi konvensional lebih awal dibandingkan dengan SCA
poliglutamin. Secara khusus, usia rata-rata saat onset ataksia
adalah 25 tahun pada kelompok pasien dengan SCA yang
disebabkan oleh mutasi konvensional yang mempengaruhi gen
yang mengkode saluran ion, dibandingkan dengan 41 tahun
pada pasien dengan ataksia yang disebabkan oleh ekspansi
berulang CAG92. Onset masa kanak-kanak terjadi pada
beberapa SCA yang disebabkan oleh mutasi konvensional
(misalnya, SCA5, SCA12, SCA13, SCA21, SCA25, SCA29 dan
SCA47 (ref. 137)) tetapi juga pada pasien dengan ekspansi
berulang CAG yang sangat besar138. Sebaliknya, SCA6 dan
SCA31 biasanya dimulai pada masa dewasa akhir dengan onset
rata-rata pada dekade keenam60,139–141 . Mengingat variasi
besar dalam usia onset ataksia, informasi ini biasanya tidak
Misalnya,
membantu dalam memilih tes genetik yang tepat untuk mendiagnosis SCA. pada pasien SCA7 dengan perluasan >59
Pada SCA yang disebabkan oleh ekspansi berulang, usia
onset ataksia berkorelasi terbalik dengan panjang pengulangan
yang diperluas, sebagaimana diukur dalam darah tepi.
TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
Primer
leukosit4,5 . Namun, dalam kohort Belanda-Prancis yang terdiri
dari 802 pasien dengan SCA ekspansi berulang CAG, panjang
pengulangan yang diperluas menjelaskan hanya 44-75% usia
saat onset varians, menunjukkan bahwa faktor lain juga
membantu menentukan hal ini dalam SCA142 ini . Faktor genetik
yang mungkin memodifikasi usia onset termasuk ukuran alel
normal gen yang mengandung pengulangan CAG yang terkait
dengan penyakit poliglutamin lain dan varian genetik dalam gen
jalur perbaikan DNA143,144 .
Varian genetik gen, produk protein yang terlibat dalam perbaikan
DNA, dapat mendorong ekspansi somatik pengulangan CAG
dan dengan demikian memengaruhi usia onset ataksia. Namun,
pola mosai cism somatik pada SCA1 dan SCA3/MJD tidak
berkorelasi dengan kerentanan neuron145,146. Efek faktor non-
genetik pada usia onset SCA belum dipelajari secara sistematis.
Fitur klinis. Gambaran klinis yang menonjol dari SCA adalah
ataksia progresif. Ataksia pada pasien dengan SCA terutama
berasal dari serebelar, tetapi ataksia aferen dan ves tibular
berkontribusi pada spektrum penuh gejala. Dalam kebanyakan
kasus, kelainan pertama yang dikenali oleh pasien adalah gaya
berjalan yang tidak stabil. Saat ataksia berkembang, koordinasi
ekstremitas memburuk, mengakibatkan kesulitan menulis dan
hilangnya keterampilan motorik halus.
Hampir semua pasien SCA juga mengalami masalah bicara dan
menelan. Pada pemeriksaan klinis, banyak pasien dengan SCA
memiliki kelainan okulomotor karena disfungsi serebelum.
Kelainan ini, yang tidak dikenali oleh pasien, termasuk gangguan
gerakan mata pengejaran (pengejaran halus putus-putus),
kesulitan dalam memegang tatapan eksentrik (nystagmus yang
saccadic cepat (saccades dysmetric); namun, beberapa pasien
mengeluhkan penglihatan ganda147. Presentasi klinis SCA
diperumit oleh seringnya gejala non-ataksia, termasuk gejala
motorik (yaitu, kelemahan, spastisitas, dan amiotrofi), gangguan
gerak (seperti parkinsonisme, distonia, dan korea)148, kelainan
okulomotor yang berhubungan dengan batang otak . disfungsi
(seperti melambatnya gerakan saccadic eye yang cepat atau
kelumpuhan pandangan), gejala sensorik, epilepsi, myoclonus,
disfungsi kognitif dan intelektual dan gejala kencing147.
Kehilangan penglihatan karena degenerasi retina adalah ciri
khas SCA7 (ref. 149). Gangguan tidur juga sering terjadi pada
pasien SCA dan termasuk sindrom kaki gelisah, gangguan
perilaku tidur gerakan mata yang cepat, tidur siang yang
berlebihan, insomnia dan sleep apnea150.
Gejala non-ataksia sangat menonjol pada SCA poliglutamin
SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA7, SCA17 dan DRPLA,
sedangkan SCA6 adalah tipe proto dari SCA dengan fenotipe
ataksik murni5 .
Meskipun setiap SCA poliglutamin memiliki spektrum karakteristik
gejala non-ataksia, ada banyak tumpang tindih di antara mereka.
Dalam kasus luar biasa, gejala non-ataksia dapat terjadi sebelum
ataksia atau bahkan menjadi manifestasi penyakit yang dominan.
pengulangan, kehilangan penglihatan seringkali merupakan
gejala awal151. Pengulangan terputus dengan panjang <39
pengulangan pada gen SCA2 dikaitkan
11
Machine Translated by Google
Primer
dengan parkinsonisme daripada ataksia152,153. Selain itu,
perluasan menengah (27-33 pengulangan) dari gen SCA2
memberikan peningkatan risiko amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)154 dan berhubungan dengan waktu kelangsungan hidup
yang lebih pendek pada pasien ALS155. SCA17 mungkin muncul
pada awalnya dengan gejala kejiwaan dan korea156, dan
spektrum fenotipikal DRPLA meliputi epilepsi mioklonus progresif,
koreoatetosis, dan demensia157.
Meskipun gejala intelektual bukan bagian dari spektrum klinis
tipikal SCA, pengujian neuropsikologi menunjukkan kelainan
halus pada fungsi eksekutif, pemrosesan visual-spasial, fungsi
linguistik dan regulasi afektif158. Gejala-gejala ini, yang disebut
sindrom afektif kognitif cerebellar, diperkirakan karena disfungsi
bagian kognitif cerebellum, terutama lobulus VI dan VIIA, yang
terhubung ke korteks frontal melalui nukleus dentate dan
thalamus159. Penurunan kognitif yang mengakibatkan demensia
nyata jarang terjadi tetapi dapat terjadi pada SCA poliglutamin,
terutama SCA17 dan DRPLA156,157. Kecacatan intelektual
adalah fitur dari beberapa SCA yang disebabkan oleh mutasi
konvensional92.
Depresi mempengaruhi 17-26% pasien SCA160,161 , dan
memiliki dampak negatif yang kuat pada status fungsional dan
QOL pasien dengan SCA161,162. Hubungan antara depresi,
degenerasi saraf, dan tingkat keparahan penyakit sangat
kompleks. Meskipun gejala depresi memburuk dengan
perkembangan penyakit, itu bukan hanya konsekuensi dari
kecacatan motorik pada SCA161,163.
Bukti klinis untuk SCA • Ataksia
progresif • Tidak ada bukti penyebab
yang didapat • Kelainan serupa pada
generasi sebelumnya
Genotipe SCA dari famili diketahui
atau
Fenotipe yang sangat sugestif
atau
Prevalensi regional yang tinggi
Ya Tidak
Tes gen yang ditargetkan Mutasi berulang CAG yang diterjemahkan
Negatif SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 atau DRPLA
Negatif
penghapusan ITPR1 Pengurutan Mutasi berulang yang tidak diterjemahkan
SCA15/SCA16 seluruh exome SCA8, SCA10, SCA12, SCA31, SCA36 atau SCA37
Gambar 5 | Bagan alir diagnosis genetik molekuler SCA. Jika ada bukti klinis untuk
diagnosis spinocerebellar ataksia (SCA), pengujian genetik molekuler harus dimulai. Tes gen
yang ditargetkan direkomendasikan hanya jika genotipe SCA dari keluarga diketahui, jika
fenotipe sangat sugestif dari SCA tertentu atau jika ada prevalensi regional yang tinggi dari
SCA tertentu. Jika tidak ada faktor-faktor ini yang ada, atau jika tes gen yang ditargetkan
negatif, pendekatan sistematis untuk diagnosis, dimulai dengan tes untuk mutasi berulang
CAG yang diterjemahkan, direkomendasikan. Saat ini tidak ada konsensus tentang urutan
yang tepat untuk melakukan tes genetik ketika tes untuk mutasi berulang CAG yang
diterjemahkan negatif. Namun, tes khusus untuk penghapusan di ITPR1 yang menyebabkan
penghapusan SCA15/SCA16 dapat diabaikan jika pengurutan seluruh exome dengan
pencarian khusus untuk penghapusan dilakukan. DRPLA, atrofi dentatorubral-pallidoluysian.
12 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
Diagnosa. Pasien dengan SCA didiagnosis berdasarkan
presentasi klinis dengan ataksia progresif dan tidak ada bukti
untuk penyebab yang didapat, riwayat kelainan serupa pada
generasi sebelumnya dan tes genetik positif untuk genotipe SCA.
Karena tumpang tindih dalam fitur klinis antara SCA yang berbeda
dianggap mampu, pengetahuan tentang fitur klinis ini dapat
memandu pemilihan tes genetik molekuler hanya dalam kasus
pengecualian, seperti pada pasien dengan ataksia dan kehilangan
penglihatan, yang biasanya disebabkan oleh SCA7. Prosedur
diagnostik lainnya, seperti MRI, studi konduksi saraf, dan
pengujian otonom dan kognitif, dapat membantu mengidentifikasi
manifestasi klinis dan mengesampingkan kondisi tertentu, tetapi
biasanya tidak menginformasikan pemilihan tes genetik molekuler.
Jika genotipe SCA spesifik diketahui ada dalam keluarga
individu dengan ataksia, tes genetik yang ditargetkan mungkin
dilakukan. Pengujian yang ditargetkan juga dapat dipertimbangkan,
dalam kasus luar biasa, berdasarkan adanya fitur klinis utama
(misalnya, kehilangan penglihatan pada SCA7) atau prevalensi
SCA di wilayah asal pasien (misalnya, SCA2 di Kuba ). Dalam
semua kasus lain, pendekatan sistematis direkomendasikan
untuk diagnosis SCA (Gbr. 5), meskipun saat ini tidak ada
konsensus tentang urutan tes genetik yang harus dilakukan.
Kurangnya konsensus ini tidak mengherankan mengingat
prosedur untuk diagnosis genetik molekuler berubah dengan
cepat karena kemajuan teknologi.
Selain itu, sumber daya yang tersedia untuk pengujian genetik
terbatas di banyak sistem layanan kesehatan, yang seringkali
menentukan tes yang dipilih. Dengan mengingat hal ini, kami
menyarankan pengujian pertama pada pasien yang diduga
memiliki SCA untuk SCA yang disebabkan oleh mutasi berulang
CAG yang diterjemahkan mengingat prevalensinya yang tinggi.
Jika mutasi berulang CAG tidak terdeteksi, pengujian dapat
dilanjutkan melalui beberapa rute. Misalnya, whole-exome
sequencing (WES) menjadi semakin tersedia dan, dalam populasi
campuran pasien dengan ataksia di mana mutasi berulang yang
umum telah dikesampingkan, WES menghasilkan diagnosis pasti
atau kemungkinan pada 22,6% pasien164. Data WES juga dapat
dianalisis ulang, dalam kasus di mana genotipe SCA tidak
teridentifikasi, di kemudian hari ketika gen ataksia baru telah
teridentifikasi. Namun, penting untuk dicatat bahwa WES tidak
mendeteksi mutasi berulang. Untuk menilai semua penyebab
genetik SCA, tes tambahan untuk mutasi berulang yang tidak
diterjemahkan (yaitu, SCA8, SCA10, SCA12, SCA31, SCA36 dan
SCA37) harus dilakukan.
Pengujian genetik SCA8 juga memerlukan pertimbangan khusus
karena masih diperdebatkan jika ekspansi di ATXN8 terlibat
dalam ataksia165. Meskipun keterkaitan, haplotipe, dan data
eksperimen menunjukkan bahwa ekspansi pada ATXN8
menyebabkan SCA8, ekspansi ini menunjukkan penurunan
penetrasi dibandingkan dengan ekspansi pada gen penyakit SCA
lainnya166. Jadi, beberapa individu yang melakukan ekspansi di
ATXN8 tidak pernah mengembangkan ataksia165. Penghapusan
besar di ITPR1 yang menyebabkan SCA15/SCA16 dapat
dideteksi menggunakan WES yang dilakukan dengan maksud
untuk mengidentifikasi penghapusan. Namun, karena jenis
analisis WES ini tidak dilakukan secara rutin oleh laboratorium
diagnostik, mungkin perlu dilakukan pencarian khusus untuk
penghapusan di ITPR1. Singkatnya, kami menyarankan agar
dokter terlebih dahulu menguji keberadaan ekspansi berulang CAG; setelah ini
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
sebuah 22.5 b 25
SCA1
SCA2
20.0 20
SCA3
SCA6
SARA 17.5 SARA 15
15.0 10
12.5 0
0 1 2 0 1 2
Tahun Kunjungan
Gambar 6 | Penggunaan skor SARA dalam menilai perkembangan SCA. sebuah | Skala
Penilaian dan Penilaian skor Ataxia (SARA) pada pasien dengan spinocerebellar ataksia (SCA)
dinilai dari waktu ke waktu pada pasien dengan penyakit SCA1, SCA2, SCA3/Machado-Joseph
(MJD) atau SCA6. Grafik menunjukkan data tindak lanjut 2 tahun dari studi EUROSCA. SCA1
memiliki tingkat perkembangan tercepat, SCA2 dan SCA3/MJD memiliki tingkat perkembangan
menengah dan SCA6 memiliki tingkat perkembangan paling lambat. b | Pasien dinilai untuk
peningkatan skor SARA jangka panjang karena pelatihan koordinatif. Grafik menunjukkan rata-
rata skor SARA dari 14 pasien ataksia pada awal (0), 4 minggu setelah pelatihan koordinatif (1)
dan pemeriksaan jangka panjang setelah 1 tahun (2).
Perbaikan yang terlihat setelah 4 minggu sebagian dipertahankan setelah 1 tahun. Bagian
a diadaptasi dari Jacobi, H. et al. Sejarah alami ataksia spinocerebellar tipe 1, 2, 3, dan 6: studi
tindak lanjut 2 tahun. Neurologi 77 (11), 1035–1041 (2017) https://n.neurology.org.
Data di bagian b dari ref. 198.
dokter dan laboratorium diagnostik dapat memutuskan urutan tes
genetik yang dilakukan.
Pengujian genetik untuk SCA poliglutamin relatif mudah dilakukan
dan tersedia secara luas di seluruh dunia, dan biaya WES terus
menurun, meningkatkan ketersediaan teknik ini. Namun, tes lain
yang dibahas di sini tidak dilakukan secara rutin di banyak negara,
meskipun ketersediaan dan biaya pengujian genetik semakin
meningkat, karena proses diagnostik genetik untuk SCA memakan
waktu dan mahal, terutama jika tes awal untuk mutasi berulang CAG
negatif. .
Karena kurangnya studi sistematis, tidak diketahui berapa banyak
pasien dengan ataksia bawaan autosomal dominan telah menjalani
seluruh proses diagnostik genetik tetapi menghindari diagnosis
genetik. Di masa depan, strategi pengujian genetik kompleks yang
dibahas di sini kemungkinan besar akan digantikan oleh pengurutan
genom utuh (WGS) dengan teknologi pengurutan baca panjang.
WGS saat ini digunakan dalam penelitian dan efektif dalam
mengidentifikasi mutasi penyakit baru167,168. Namun, itu tidak
secara rutin digunakan untuk tujuan diagnostik.
Diagnosis SCA juga harus dipertimbangkan pada pasien dengan
ataksia sporadis dan riwayat SCA tanpa keluarga; pasien-pasien ini
mungkin memiliki SCA karena mutasi baru, penurunan penetrasi
mutasi atau ayah yang salah atribut. Pada pasien tanpa riwayat
keluarga SCA, pemeriksaan diagnostik yang cermat, termasuk MRI
dan tes laboratorium, sangat penting untuk menilai penyebab ataksia
non-genetik169. Jika pemeriksaan ini negatif, pengujian genetik
molekuler pasien untuk SCA dibenarkan. Studi skrining genetik pada
individu dengan ataxia onset dewasa sporadis dari AS dan Eropa
menghasilkan mutasi gen penyakit SCA pada 15-24% pasien170-173 . berbagai kohort; khususnya, peningkatan SARA tahunan pada kohort
Di antara SCA poliglutamin, SCA6 adalah genotipe pasien yang
paling mungkin menderita
TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
Primer
SCA6 sporadis karena onsetnya yang terlambat; orang tua yang
menularkan SCA6 bisa saja meninggal sebelum ataksia
bermanifestasi pada pasien60,139,140.
Dalam keluarga dengan mutasi penyebab SCA yang diketahui,
pengujian genetik prediktif serupa dengan yang digunakan untuk
menyaring penyakit Huntington dapat ditawarkan kepada individu
yang berisiko. Anak-anak dari pasien SCA memiliki risiko 50%
terkena penyakit ini. Prosedur pengujian meliputi pemeriksaan klinis,
konseling ekstensif dan dukungan psikologis selain uji molekuler
yang relevan.
Pemanfaatan pengujian prediktif untuk SCA bervariasi antar negara.
Di seluruh dunia, jumlah tes genetik prediktif yang dilakukan untuk
SCA jauh lebih rendah daripada jumlah yang dilakukan untuk
penyakit Huntington. Sebagai contoh, sebuah konsorsium sepuluh
pusat Perancis melakukan 712 tes genetik prediktif untuk penyakit
Huntington tetapi hanya 46 tes genetik prediktif untuk SCA174.
Namun, di negara-negara di mana prevalensi SCA tertentu tinggi,
seperti Kuba (SCA2), Brasil (SCA3/MJD), dan Portugal (SCA3/MJD),
program pengujian besar telah dibuat175.176 . Hanya ada sedikit
penelitian tentang pengujian prediktif untuk SCA dan, menurut
penelitian ini, sebagian besar pengujian dilakukan pada wanita174.
Sebagai catatan, individu yang diskrining untuk SCA sering kali tidak
menyelesaikan program skrining, yang mencakup evaluasi psikologis
pascates. Ada juga laporan kejadian serius, terutama upaya bunuh
diri, menyusul terungkapnya hasil tes genetik174.177 .
Selama tidak ada pengobatan pencegahan yang tersedia untuk
SCA, diagnosis dini melalui tes prediktif tidak berdampak positif pada
kesehatan individu. Namun, pengujian prediktif berguna karena
memberikan informasi yang relevan untuk keluarga berencana dan
diagnosis genetik praimplantasi embrio. Oleh karena itu, keluarga
perlu diinformasikan dengan hati-hati tentang opsi pengujian prediktif
individu yang berisiko, dan keputusan harus dibuat secara individual.
Perkembangan penyakit. Semua SCA adalah gangguan progresif
yang sering menyebabkan kecacatan dan kematian dini6,131.
Namun, ada tingkat variabilitas yang sangat besar dalam tingkat
perkembangan baik antara dan di dalam SCA yang berbeda.
Sejumlah studi kohort, termasuk studi sejarah alam besar Eropa
yang disebut studi EUROSCA, secara longitudinal menilai tingkat
perkembangan SCA poliglutamin yang paling umum, SCA1, SCA2,
SCA3/MJD, dan SCA6, dengan pemberian berulang Skala untuk
Penilaian dan Peringkat Ataksia (SARA)178–184. SARA adalah
skala klinis berdasarkan penilaian semikuantitatif ataksia pada tingkat
gangguan.
SARA menjalani validasi ketat dan sekarang digunakan secara luas
untuk studi observasi dan intervensi di seluruh dunia185. Studi-studi
ini secara konsisten menemukan bahwa, dari SCA poliglutamin yang
paling umum, SCA1 memiliki tingkat perkembangan tercepat, SCA2
dan SCA3/MJD memiliki tingkat perkembangan menengah dan
SCA6 memiliki tingkat perkembangan paling lambat178–180.182
(Gbr. 6a ) . Namun, tingkat perkembangan absolut berbeda antara
dari Taiwan dan Jepang181.182 lebih tinggi daripada kohort dari
Eropa, Amerika Serikat, dan Brasil178–184. Studi global yang
melibatkan pasien dari berbagai belahan dunia
13
Machine Translated by Google
Primer
saat ini kurang. Pada pasien dengan SCA1, perluasan
pengulangan CAG yang lebih lama dikaitkan dengan
perkembangan penyakit yang lebih cepat, sedangkan panjang
pengulangan CAG tidak ditemukan mempengaruhi
perkembangan penyakit pada SCA poliglutamin lainnya178 .
SCA yang disebabkan oleh mutasi selain mutasi berulang CAG
cenderung memiliki perkembangan yang lebih lambat dan
mengambil jalur yang lebih jinak186. Misalnya, durasi penyakit
secara nyata lebih lama pada kelompok 412 pasien dengan
SCA yang disebabkan oleh mutasi konvensional (dalam gen
yang mengkode saluran ion) dibandingkan pada kelompok
pasien dengan SCA poliglutamin, meskipun pasien terdaftar
dalam penelitian pada tahap fungsional yang serupa. penyakit92. pusing, depresi dan kegoyangan yang memburuk192.
Karena data tentang perkembangan penyakit terbatas pada
SCA poliglutamin yang paling umum, studi riwayat alami pada
pasien dengan setiap subtipe SCA diperlukan sebelum
percobaan intervensi di masa mendatang dapat dilakukan.
pasien
Karena kelangkaan sebagian besar SCA, tujuan ini hanya dapat dicapai
Penatalaksanaan
Perawatan farmakologis untuk SCA. Jalan menuju terapi
yang efektif untuk SCA terhambat oleh heterogenitasnya;
pendekatan terapeutik spesifik mungkin diperlukan untuk setiap
genotipe. Namun, dalam beberapa dekade terakhir, beberapa
perawatan farmakologi diuji dalam uji klinis untuk kemanjurannya waktu penilaian tindak lanjut juga sangat bervariasi196,197.
terhadap ataksia187,188. Beberapa hasil yang menggembirakan
dilaporkan dalam beberapa penelitian acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo, dengan obat-obatan termasuk riluzole, asam
valproik, vareniklin dan litium karbonat, tetapi tidak ada bukti
pasti manfaat yang ditetapkan189–192.
Riluzole, obat berlisensi untuk pengobatan ALS,
dipertimbangkan kembali untuk pengobatan pasien dengan
ataksia karena kemampuannya untuk menghambat pelepasan
glutamat presinaptik dan mengaktifkan saluran kalium yang
diaktifkan kalsium. Pada 55 pasien dengan berbagai jenis
ataksia genetik (SCA dan ataksia Friedreich), riluzole
menurunkan skor SARA sebesar 1,02 poin pada pasien,
dibandingkan dengan peningkatan rata-rata skor SARA sebesar
1,66 pada kelompok plasebo189. Meskipun perubahan 1,0 poin
dalam skor SARA dianggap relevan secara klinis193, penelitian
yang lebih besar pada pasien yang menunjukkan bentuk genetik
ataksia yang lebih homogen diperlukan untuk menentukan
keefektifan riluzole dalam praktik klinis. Faktanya, data
perubahan skor SARA dalam studi EUROSCA menunjukkan
bahwa skor skala ini sangat dipengaruhi oleh subtipe genetik,
lamanya perluasan CAG dan usia pasien saat pendaftaran178.
Asam valproik antikonvulsan telah diusulkan sebagai
pengobatan farmakologis dalam SCA3/MJD untuk sifat
neuroprotektifnya sebagai penghambat pan-histone deacetylase.
Asam valproat dinilai pada 12 pasien dengan SCA3/MJD yang
secara acak ditugaskan untuk menerima asam valproat dosis
tinggi, asam valproat dosis rendah atau pla cebo selama 12
minggu190. Perubahan rata-rata skor SARA total setelah 12
minggu secara signifikan lebih besar pada pasien yang
menerima dosis tinggi (penurunan skor SARA 2,05; P = 0,021)
dibandingkan pada pasien dalam kelompok perlakuan lainnya.
Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa dosis tinggi asam
valproat memiliki efek positif pada gejala ataksia, jumlah subjek
yang sedikit dalam penelitian dan periode pengobatan yang
singkat tidak memungkinkan pernyataan konklusif.
14 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
0123456789();
Litium karbonat dievaluasi pada 62 pasien rawat jalan
dengan SCA3/MJD selama 48 minggu, tetapi tidak ada
perbedaan yang terlihat pada skor rata-rata skala neurologis
untuk ataksia191.
Varenicline adalah agonis parsial reseptor asetilkolin
nikotinik saraf ÿ4ÿ2 yang digunakan untuk membantu
penghentian merokok. Varenicline secara anekdot dilaporkan
memiliki efek menguntungkan pada pasien dengan ataksia
yang memakainya sebagai bagian dari program berhenti
merokok194. Obat ini kemudian diuji pada pasien dengan SCA3/
MJD, tetapi penggunaannya dikaitkan dengan tingkat putus
sekolah 40% karena efek samping termasuk mual, insomnia,
Perawatan suportif untuk SCA. Saat ini, tidak ada perawatan
farmakologis yang disetujui untuk penggunaan rutin pada
dengan
melalui SCA,global.
inisiatif manajemen klinis yang tetap simtomatik
dan mendukung pemeliharaan fungsi195. Pilihan manajemen
suportif umum termasuk fisioterapi, terapi okupasi dan terapi
wicara. Berbagai jenis pendekatan dan rejimen telah diuji dalam
beberapa studi dan di beberapa tempat, termasuk rawat inap
dan rawat jalan, program berbasis rumah atau kombinasi dari
semuanya. Lamanya pelatihan yang dilakukan oleh pasien dan
Fisioterapi yang berfokus pada peningkatan kiprah,
keseimbangan, koordinasi, postur, dan kekuatan otot sering
direkomendasikan. Intervensi mungkin termasuk latihan
fisioterapi konvensional, pelatihan berbantuan komputer,
pelatihan treadmill dan terapi biofeedback198-202. Dalam studi
desain kasus-kontrol intra-individu, 14 pasien dengan ataksia
cerebellar atau sensorik menjalani pelatihan koordinasi seluruh
tubuh intensif selama 4 minggu198.
Setelah perawatan, skor SARA menurun secara signifikan (P
= 0,001; rata-rata -4,4 poin) (Gbr. 6b) dan peningkatan kinerja
motorik dan kapasitas keseimbangan juga diamati menggunakan
analisis gerakan kuantitatif berdasarkan sistem penangkapan
gerak198. Perbaikan ini lebih substansial pada pasien dengan
cere bellar ataksia dibandingkan pada pasien dengan sensorik
ataksia, dan manfaat tetap bertahan setelah 1 tahun pada
pasien dengan cerebellar ataksia yang melakukan latihan terus
menerus (yaitu, latihan selama ~1 jam per hari)196 . Dalam
penelitian lain, 42 pasien rawat inap, 20 di antaranya menderita
SCA6, menerima rehabilitasi rawat inap selama 4 minggu,
termasuk fisioterapi dan terapi okupasi, selama 12 jam per
minggu. Pasien diinstruksikan untuk mempertahankan tingkat
aktivitas yang sama di rumah setelah pulang197. Segera
setelah masa rehabilitasi, skor SARA meningkat (khususnya,
skor SARA menurun rata-rata 2,8 poin). Keefektifan pengobatan
juga dievaluasi menggunakan Functional Independence
Measure (FIM), yang menunjukkan peningkatan sebesar 1,2
poin203. Fisioterapi dapat meningkatkan fungsi kehidupan
sehari-hari pada pasien rawat jalan dan pada individu dengan
penyakit lanjut. Namun, perbaikan lebih berkelanjutan pada
subjek dengan ataksia ringan200.
Tiga tinjauan sistematis mengevaluasi intervensi rehabilitasi
untuk individu dengan ataksia menyimpulkan bahwa rehabilitasi
meningkatkan fungsi dan mobilitas di
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
Primer

Tabel 2 | Perawatan gejala neurologis non-ataksia pada SCA

Gejala Pengobatan farmakologis tersedia Pengobatan non-
farmakologis tersedia

Spastisitas Baclofen, eperisone, tizanidine, benzodiazepin dan Fisioterapi dan peregangan

toksin botulinum intramuskular fokal

Nyeri neuropatik dan Pregabalin, gabapentin, carbamazepine dan Akupunktur

parestesia duloxetine

Parkinsonisme Levodopa dan agonis dopamin Tidak tersedia

Korea Tetrabenazine dan obat neuroleptik Tidak tersedia

Distonia Benzodiazepin, trihexyphenidyl, biperiden dan toksin Stimulasi otak dalam

botulinum intramuskular fokal

gangguan tidur Benzodiazepin, zolpidem, melatonin, Tidak tersedia

trazodone dan mirtazapin

Sindrom kaki gelisah Benzodiazepin dan pramipexole Tidak tersedia

Apnea tidur pernapasan Tidak tersedia ventilasi non-invasif

Disfagia Tidak tersedia Rehabilitasi logopaedik, modifikasi

pola makan, dan gastrostomi endoskopi
perkutan

Gangguan buang air kecil Obat antikolinergik, ÿ-blocker ÿ1-selektif dan agonis Kateterisasi urin
reseptor ÿ3-adrenergik

Kejang dan mioklonus Obat antiepilepsi dan benzodiazepin Tidak tersedia

Depresi Inhibitor reuptake serotonin selektif Dukungan psikologis

Kelainan perilaku Inhibitor reuptake serotonin selektif, obat antiepilepsi Tidak tersedia
penstabil suasana hati, benzodiazepin dan obat
neuroleptik
SCA, ataksia spinocerebellar.

pasien188.196.197. Dengan demikian, merekomendasikan agar
pasien dengan ataksia secara teratur melakukan latihan dan
latihan rehabilitatif tampaknya penting. Sayangnya, aksesibilitas,
frekuensi dan jenis perawatan rehabilitasi, termasuk fisioterapi,
sangat bervariasi antar pusat dan negara dan sangat bergantung
pada sumber daya ekonomi.
Data yang tidak cukup ada pada penggunaan terapi wicara
dan bahasa pada pasien dengan ataksia untuk menarik
kesimpulan195. Penatalaksanaan disfagia pada pasien dengan
ataksia, seperti untuk jenis gangguan neurologis lainnya, mungkin
memerlukan ahli gizi untuk menyarankan modifikasi diet untuk
mengoptimalkan asupan kalori dan hidrasi. Ahli terapi wicara
mungkin dapat mendidik dan melatih pasien dan kerabat mereka
dengan merekomendasikan strategi pendukung dan pengawasan
selama menelan untuk mencegah infeksi pernapasan. Pneumonia
aspirasi, batuk yang tidak cukup, dan malnutrisi adalah
komorbiditas serius pada SCA stadium lanjut204.
Selain ataksia, gejala neurologis, intelektual, dan otonom
non-ataksia sering terjadi pada beberapa bentuk SCA. Pengakuan
gejala-gejala ini dan perawatan yang memadai mengikuti pedoman
yang ditetapkan, seperti pedoman organisasi pasien Inggris
(Ataxia UK), adalah wajib.
Penatalaksanaan SCA memerlukan kunjungan tindak lanjut
neurologis berkala untuk mengevaluasi perkembangan penyakit
dan mendiagnosis gejala terkait ataksia yang dapat menyebabkan
ataksia atau memengaruhi kesehatan umum individu. Perawatan
farmakologis yang mungkin menargetkan gejala spesifik yang
tidak berhubungan dengan ataksia atau rejimen rehabilitasi untuk
ataksia dan yang tidak berhubungan dengan ataksia
gejala harus didiskusikan dan dimulai, jika perlu, setelah setiap
tindak lanjut (Tabel 2).
Penting juga untuk mendiskusikan prognosis, perawatan
paliatif dan perencanaan perawatan lanjutan dengan pasien SCA
dan anggota keluarga mereka. Selanjutnya, pemantauan
perkembangan penyakit dan penilaian kuantitatif tanda dan gejala
selama perjalanan penyakit membantu memprediksi prognosis
dan dapat menyebabkan pasien diundang untuk berpartisipasi
dalam uji klinis intervensi yang akan datang.
Kualitas hidup
Meskipun kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan
tidak diragukan lagi terganggu pada pasien dengan SCA,
pengetahuan kami tentang tingkat, variabilitas dan prediktor
gangguan tidak cukup karena sejumlah kecil studi yang bermakna
dan tidak adanya alat QOL khusus ataksia. Dalam studi
EUROSCA, yang melibatkan 526 pasien dengan SCA1, SCA2,
SCA3/MJD atau SCA6, QOL dinilai menggunakan EQ-5D147.
EQ-5D adalah instrumen generik yang dikembangkan dan
divalidasi oleh EuroQuol Group pada tahun 1990, dan tersedia
dalam terjemahan yang divalidasi untuk digunakan sebagai kuesioner205.
Dibandingkan dengan kontrol populasi, QOL berkurang pada
pasien dengan SCA ke tingkat yang sebanding dengan yang
dilaporkan untuk penyakit neurologis kronis lainnya, seperti
epilepsi atau penyakit Parkinson162. Hampir semua pasien
melaporkan keterbatasan dalam mobilitas, tetapi beberapa pasien
juga melaporkan rasa sakit dan ketidaknyamanan, depresi dan
kecemasan dan masalah dengan aktivitas sehari-hari, termasuk
perawatan diri. Penentu QOL pada pasien dengan SCA adalah
tingkat keparahan ataksia, tingkat keterlibatan non-cerebellar dan
adanya sindrom depresi, tetapi faktor ini menjelaskan hanya 30%
dari varians162. Selama suatu

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 15

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

periode pengamatan 8 tahun, ukuran QOL pada pasien biomarker yang menunjukkan tingkat keparahan penyakit
dengan SCA terus memburuk di semua genotipe163. (yaitu, penanda perkembangan) dan kemanjuran obat (yaitu,
Sebuah studi terhadap 80 pasien dengan SCA yang penanda farmakodinamik) sedang dalam pengembangan.
menggunakan 36-item Survei Kesehatan Bentuk Pendek Identifikasi penanda tersebut sangat penting untuk uji klinis
(SF-36; instrumen lain untuk menilai QOL yang tidak spesifik di masa depan, khususnya untuk uji pencegahan pada tahap
untuk ataksia) menemukan bahwa kehadiran pengasuh pra-ataksia.
merupakan penentu kuat QOL206 . Tidak diketahui kapan MRI struktural telah digunakan untuk mempelajari
QOL mulai memburuk pada SCA, meskipun dalam studi perubahan morfologis otak pada pasien dengan SCA,
RISCA, yang membandingkan pembawa dan bukan khususnya pada SCA yang lebih umum yang disebabkan
pembawa mutasi SCA rata-rata 10 tahun sebelum timbulnya oleh mutasi berulang CAG yang diterjemahkan. Fokus
ataksia, tidak ada perbedaan sehubungan dengan QOL, sebagian besar penelitian adalah pada visualisasi dan
kualitas tidur dan depresi antar kelompok132. kuantifikasi perubahan volume di otak kecil dan batang otak.
Genotipe SCA yang berbeda dicirikan oleh pola atrofi yang
Prospek spesifik tetapi tumpang tindih; khususnya, hilangnya volume
Selama dua dekade terakhir, pengetahuan tentang cerebel lar yang terisolasi adalah karakteristik SCA6 dan
epidemiologi, patofisiologi dan manifestasi klinis SCA telah sejumlah SCA yang disebabkan oleh mutasi konvensional,
meningkat pesat. Berbeda sekali dengan ini, hampir tidak sedangkan SCA yang disebabkan oleh mutasi berulang CAG
ada kemajuan dalam pengembangan terapi untuk SCA. selain SCA6 biasanya memiliki tambahan atrofi batang otak
Untuk uji coba pendekatan pengobatan simtomatik, ukuran dan ganglia basal210,211 . Meskipun tidak cukup dipelajari,
hasil klinis yang cukup tervalidasi tersedia. Namun, agar uji ada juga bukti bahwa atrofi sumsum tulang belakang terjadi
coba fase awal dari pengobatan yang memodifikasi penyakit di banyak SCA, akibat degenerasi traktus serat tulang
dilakukan, biomarker sensitif yang dapat menunjukkan belakang212-214. Meskipun hanya ada sedikit informasi
kemanjuran pengobatan pada kelompok kecil pasien perlu tentang perubahan volume otak longitudinal pada SCA, data
diidentifikasi sebelum uji coba yang lebih besar yang menunjukkan bahwa ukuran efek berada dalam kisaran yang
mengandalkan ukuran hasil klinis dapat dimulai. Akan sangat sama, atau lebih tinggi daripada skala klinis215-217 .
penting untuk mengidentifikasi biomarker untuk percobaan Akhirnya, penelitian pada pasien non-ataxic yang membawa
pencegahan, karena ukuran hasil klinis untuk tingkat mutasi pada SCA2 telah mendeteksi kehilangan volume
keparahan ataksia kurang sensitif pada tahap pra-ataksia, cerebellar, menunjukkan bahwa ukuran ini merupakan
ketika gejala ataksia yang dinilai dengan skala ini tidak ada. penanda perkembangan yang menjanjikan pada tahap pra-ataksia132,134
Penanda MRI selain volume otak sedang diselidiki untuk
digunakan sebagai penanda perkembangan SCA. Studi
Ukuran hasil klinis dan biomarker untuk SCA. diffusion tensor imaging (DTI) pada pasien dengan SCA1,
SARA saat ini merupakan ukuran hasil yang paling banyak SCA2 dan SCA3/MJD mengungkapkan kerusakan
digunakan dalam studi klinis dan uji coba untuk SCA (lihat di mikrostruktur yang meluas pada materi putih di daerah otak
atas); penggunaannya dapat dilengkapi dengan tes kinerja infratentorial dan supratentorial218,219 . Karena data
yang menilai koordinasi secara kuantitatif. SCA Functional longitudinal dalam kohort besar jarang, tidak diketahui
Index (SCAFI) diturunkan dari waktu yang dibutuhkan pasien apakah tindakan turunan DTI sensitif sebagai penanda
dengan SCA untuk berjalan sejauh 8 m, waktu yang kemajuan SCA218,219. Studi spektroskopi resonansi
dibutuhkan pasien untuk melakukan tes pasak sembilan magnetik (MR) menunjukkan konsentrasi N-acetylaspartate
lubang dan jumlah suku kata yang dapat diulang pasien (NAA) yang lebih rendah, penanda integritas neuron, serta
dalam 10 detik (ref. 207). Skor Keparahan Fungsional perubahan neurokimia lainnya pada pasien dengan SCA
Cerebellar Komposit (CCFS) menggabungkan hasil dari berbeda dibandingkan dengan individu sehat als220,221 .
tugas menunjuk (khususnya, tes klik) dan tes pasak sembilan Dalam studi spektroskopi MR baru-baru ini menggunakan
lubang208 . Baik SCAFI maupun CCFS, bagaimanapun, pemindai 7T, kelainan neurokimia terdeteksi pada pembawa
kurang sensitif dibandingkan SARA dalam mendeteksi mutasi SCA non-ataxic222. Spektra MR pada pasien dengan
perkembangan penyakit186,193. Dalam studi cross-sectional, SCA2 berubah dari waktu ke waktu223, tetapi data tidak
pembawa mutasi SCA1 atau SCA2 non-ataxic tampil lebih memungkinkan sensitivitas spektroskopi MR, dibandingkan
buruk dalam tes kinerja ini daripada individu tanpa mutasi dengan penanda perkembangan potensial lainnya, untuk
SCA132. Apakah tes ini dapat mendeteksi kemunduran pada diperkirakan.
tahap pra-ataksia saat ini sedang dipelajari. Demikian pula, Singkatnya, pengembangan penanda biokimia untuk
analisis pergerakan kuantitatif berdasarkan sistem SCA masih dalam tahap awal. Mengingat perkembangan
penangkapan gerak mengungkapkan perbedaan dalam perawatan saat ini yang menurunkan konsentrasi protein
parameter pergerakan tertentu antara pengendara non-ataxic penyakit dalam SCA poliglutamin, ada kebutuhan mendesak
dari mutasi SCA dan individu sehat tanpa mutasi SCA; untuk bioassay spesifik ATXN. Bioassay ini akan sangat
namun, bagaimana parameter ini berubah dari waktu ke waktu pada pembawa
diperlukan mutasi
sebagai tidak diketahui209.
penanda farmakodinamik untuk
Biomarker adalah fitur objektif dan terukur yang menunjukkan kemanjuran perawatan tersebut dalam uji klinis
memberikan informasi tentang proses biologis, dan biomarker fase awal. Polipeptida ringan neurofilamen (NF-L) adalah
dapat membantu dalam diagnosis dan pengobatan SCA. penanda nonspesifik dari kerusakan saraf. Data awal
Untuk diagnosis SCA, tes genetik memberikan informasi menunjukkan bahwa kadar serum NF-L meningkat pada
yang sangat andal tentang ada atau tidaknya penyakit jika pasien dengan SCA menunjukkan potensinya sebagai
pasien terkena SCA yang disebabkan oleh mutasi yang penanda perkembangan SCA224 , tetapi hasilnya perlu
diketahui. MRI dan biokimia divalidasi dalam penelitian yang lebih besar yang mencakup pengukuran b

16 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 www.nature.com/nrdp

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer

Uji klinis SCA di masa depan. Pencarian untuk terapi
simtomatik dan modifikasi penyakit untuk SCA belum
menghasilkan pengobatan dengan manfaat yang jelas, tetapi
kemajuan terbaru dalam pemahaman kami tentang mekanisme
penyakit menunjukkan jalan yang menjanjikan untuk terapi
simtomatik dan modifikasi penyakit. Misalnya, pengakuan
bahwa disfungsi saluran ion berkontribusi pada banyak SCA
menunjukkan bahwa modulator saluran dapat memiliki manfaat
simtomatik dan bahkan mengubah perjalanan
penyakit93,107-110. Bahkan, sejumlah kecil hasil yang
menggembirakan dalam uji klinis hingga saat ini mencakup
beberapa modulator saluran ion, seperti riluzole189, asam
valproik190 dan 4-aminopyridine225. Pada akhirnya, terapi
kombinasi yang menargetkan banyak titik di sirkuit serebelar
mungkin diperlukan untuk mencapai efek menguntungkan
yang kuat dalam pengobatan SCA.
Bisa dibilang, kemajuan terapeutik terbaru yang paling
menarik untuk SCA adalah berbagai pendekatan efektif untuk
mengurangi atau membungkam gen penyakit226,227. Karena
SCA disebabkan oleh aksi dominan dari gen mutan,
membungkam atau mengurangi ekspresi gen yang terlibat
atau transkrip atau protein yang disandikan adalah strategi
yang menarik untuk memodifikasi penyakit ini. Mengkooptasi
jalur interferensi RNA di dalam sel-sel sistem saraf pusat
dengan RNAs228–230 kecil yang mengganggu yang dikirimkan
secara viral atau mikroRNA mimik231 telah menjanjikan pada
model hewan SCA ekspansi berulang.
Demikian pula, oligonukleotida antisense yang menargetkan
gen SCA spesifik telah terbukti manjur pada model hewan dari
beberapa SCA yang disebabkan oleh ekspansi berulang,
seperti SCA2, SCA3/MJD dan SCA36 (refs232–235). Molekul
kecil yang secara selektif menargetkan ekspansi berulang
mewakili pendekatan lain untuk merawat SCA, tetapi molekul
ini belum diuji pada model hewan.
Pada prinsipnya, ekspansi berulang apa pun dapat ditargetkan
dengan molekul kecil, karena ekspansi berulang kaya CG dan
kaya AU telah berhasil ditargetkan dalam berbagai sistem
model, termasuk pengulangan AUUCU di SCA10 (ref. 236 ) .
Hasil dalam uji klinis manusia lainnya
penyakit neurodegeneratif, termasuk penyakit Huntington,
menunjukkan bahwa strategi ini akan efektif untuk mengobati
SCA237. Memang, diperkirakan bahwa strategi penekanan
gen berbasis nukleotida untuk beberapa SCA dapat berpindah
dari laboratorium ke uji klinis pada manusia dalam beberapa
tahun ke depan. Selain itu, karena strategi ini menargetkan
langkah paling awal dalam kaskade patogenik, strategi ini
harus dapat diterapkan pada SCA apa pun yang disebabkan
oleh efek RNA toksik dominan atau efek proteotoksik.
Demikian pula, pencarian sedang dilakukan untuk senyawa
yang, melalui berbagai jalur, dapat mengurangi tingkat atau
toksisitas produk gen yang mendasari SCA spesifik. Dalam
SCA3/MJD, misalnya, skrining senyawa yang tidak memihak
telah mengidentifikasi citalopram dan aripiprazole sebagai
obat yang ada yang dapat mengurangi tingkat, toksisitas, dan/
atau agregasi protein penyakit238,239 . Saat ini tidak diketahui
apakah senyawa ini memberikan efek ini melalui aksi kanonik
mereka pada transmisi saraf monoaminergik atau oleh
mekanisme lain yang belum teridentifikasi238,239 . Asam
valproat dapat mengurangi toksisitas protein penyakit SCA3/
MJD (ATXN3) dengan mencegah transpor nuklir ATXN3 yang
bergantung pada sengatan panas (ref. 240). Untuk pengobatan
pasien dengan SCA1, menghambat fosforilasi serin 776 yang
dimediasi protein-kinase-A dalam ATXN1 adalah strategi yang
menjanjikan untuk mengurangi toksisitas66. Akhirnya,
mengingat seringnya terjadi agregasi dan akumulasi protein
dalam SCA, strategi untuk membersihkan otak dari protein
penyakit beracun dengan meningkatkan jalur degradasi protein
atau sistem autophagy-lysosomal telah dicoba dengan
beberapa keberhasilan pada model hewan241.242 .
Kemajuan ini menawarkan harapan bahwa terapi modifikasi
penyakit mungkin tidak jauh dari SCA yang paling umum.
Namun, optimisme ini diimbangi oleh pengakuan bahwa
bidang SCA masih perlu menetapkan biomarker yang dapat
memverifikasi keterlibatan target penyakit dan
mendokumentasikan pelambatan perkembangan penyakit.
Diterbitkan online xx xx xxxx

1. Harding, AE Klasifikasi ataksia herediter dan paraplegia.
Lancet 1, 1151–1155 (1983).
2. Synofzik, M. & Nemeth, AH Ataksia resesif.
Handb. Klinik. Neurol. 155, 73–89 (2018).
3. Zanni, G. & Bertini, E. X-linked ataksia. Handb. Klinik.
Neurol. 155, 175–189 (2018).
4. Durr, A. Ataksia serebelum autosomal dominan:
ekspansi poliglutamin dan seterusnya. Lancet Neurol. 9,
885–894 (2010).
5. Schols, L., Bauer, P., Schmidt, T., Schulte, T. & Riess, O.
Ataksia serebelar dominan autosomal: gambaran
klinis, genetika, dan patogenesis. Lancet Neurol. 3, 291–
304 (2004).
6. Diallo, A. dkk. Kelangsungan hidup pada pasien dengan
ataksia spinocerebellar tipe 1, 2, 3, dan 6
(EUROSCA): studi kohort longitudinal. Lancet Neurol.
17, 327–334 (2018).
7. Paulson, HL, Shakkottai, VG, Clark, HB &
Orr, HT Polyglutamine spinocerebellar ataksia - dari gen
hingga perawatan potensial. Nat. Pendeta Neurosci. 18,
613–626 (2017).
Tinjauan ini memberikan pembaruan tentang
mekanisme molekuler yang mendasari SCA
poliglutamin dan perawatan pemodifikasi penyakit yang potensial. 103, 555–559 (2012).
8. Koide, R. dkk. Perluasan pengulangan CAG yang tidak stabil
pada atrofi dentatorubralpallidoluysian herediter (DRPLA).
Nat. Genet. 6, 9–13 (1994).
9. Holmes, SE dkk. Perluasan CAG baru
pengulangan trinukleotida di wilayah 5' PPP2R2B
dikaitkan dengan SCA12 [huruf]. Nat. Genet. 23, 391–
392 (1999).
10. Cohen, RL & Margolis, RL Spinocerebellar ataksia tipe 12:
petunjuk patogenesis. Kur. Opin. Neurol. 29, 735–742
(2016).
11. Ikeda, Y., Putri, RS & Ranum, LP
Ekspresi dua arah dari mutasi ekspansi SCA8: satu
mutasi, dua gen. Cerebellum 7, 150–158 (2008).
12. Cleary, JD & Ranum, LP Terjemahan berulang non ATG
(RAN) terkait: awal baru dalam gangguan ekspansi
mikrosatelit. Kur. Opin. Genet. Dev. 26, 6–15 (2014).
13. Matsuura, T. dkk. Perluasan besar pengulangan
pentanukleotida ATTCT pada ataksia spinocerebellar
tipe 10. Nat. Genet. 26, 191–194 (2000).
14. Seidel, K. et al. Patologi otak ataksia spinocerebellar.
Acta Neuropatol. 124, 1–21 (2012).
Tinjauan ini memberikan laporan komprehensif
tentang patologi otak SCA.
15. Koeppen, AH Neuropatologi otak kecil dewasa. Handb.
Klinik. Neurol. 154, 129–149 (2018).
16. Chen, DH, Raskind, WH & Bird, TD
Spinocerebellar ataksia tipe 14. Handb. Klinik. Neurol.
17. Adachi, T. et al. Kasus otopsi ataksia spinocerebellar tipe 31
dengan demensia berat pada tahap terminal.
Neuropatologi 35, 273–279 (2015).
18. Scherzed, W. et al. Patoanatomi degenerasi cerebellar
pada spinocerebellar ataksia tipe 2 (SCA2) dan tipe
3 (SCA3). Cerebellum 11, 749–760 (2012).
19. Koeppen, AH Neuropatologi penyakit spinocerebellar ataksia
tipe 3/Machado-Joseph. Lanjut Exp.
Kedokteran Biol. 1049, 233–241 (2018).
20. Estrada, R., Galarraga, J., Orozco, G., Nodarse, A.
& Auburger, G. Spinocerebellar ataksia 2 (SCA2):
analisis morfometrik dalam 11 otopsi. Acta Neuropatol.
97, 306–310 (1999).
21. Klockgether, T. Update ataksia degeneratif.
Kur. Opin. Neurol. 24, 339–345 (2011).
22. Ruano, L., Melo, C., Silva, MC & Coutinho, P.
Epidemiologi global ataksia herediter dan
paraplegia spastik: tinjauan sistematis studi
prevalensi. Neuroepidemiologi 42, 174–183 (2014).
Tinjauan sistemik ini memberikan ikhtisar tentang
studi prevalensi SCA yang tersedia.
23. Hersheson, J., Haworth, A. & Houlden, H.
Ataksia yang diwariskan: heterogenitas genetik, database
mutasi, dan arah masa depan dalam penelitian dan
diagnostik klinis. Bersenandung. Mutat. 33, 1324–1332
(2012).
24. Sequeiros, J., Martins, S. & Silveira, I. Epidemiologi dan
genetika populasi ataksia degeneratif.
Handb. Klinik. Neurol. 103, 227–251 (2012).
25. Paradisi, I., Ikonomu, V. & Arias, S. Spinocerebellar ataksia
di Venezuela: epidemiologi genetik dan kemungkinan
keturunan etnis mereka. J.Hum. Genet. 61, 215–222
(2016).
26. Gaspar, C. dkk. Asal muasal mutasi penyakit Machado
Joseph: studi haplotype di seluruh dunia. Saya. J.Hum.
Genet. 68, 523–528 (2001).

TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24 17

0123456789();
Machine Translated by Google
Primer
27. Martins, S. et al. Asal Asia untuk seluruh dunia
menyebarkan peristiwa mutasi pada penyakit Machado-Joseph.
Lengkungan. Neurol. 64, 1502–1508 (2007).
28. Bettencourt, C., Santos, C., Kay, T., Vasconcelos, J.
& Lima, M. Analisis pola segregasi dalam silsilah
penyakit Machado-Joseph. J.Hum. Genet. 53, 920–923 (2008).
29. Penyakit Bettencourt, C. & Lima, M. Machado-Joseph: dari deskripsi
pertama ke perspektif baru. Orphanet J. Rare Dis. 6, 35 (2011).
30. Orozco-Diaz, G., Nodarse-Fleites, A., Cordoves-Sagaz, R.
& Auburger, G. Ataksia cerebellar dominan autosomal:
analisis klinis dari 263 pasien dari populasi homogen di
Holguin, Kuba. Neurologi 40, 1369–1375 (1990).
31. Hekman, KE & Gomez, CM Ataksia spinocerebellar
dominan autosomal: tema mekanistik yang muncul
menunjukkan kerentanan sel Purkinje yang meluas. J. Neurol.
Bedah saraf. Psikiatri 86, 554–561 (2015).
32. Matsuyama, Z. dkk. Fitur molekuler CAG
pengulangan spinocerebellar ataksia 6 (SCA6). Bersenandung. Mol.
Genet. 6, 1283–1287 (1997).
33. Sasaki, H., Yabe, I. & Tashiro, K. Keturunan
ataksia spinocerebellar di Jepang. Cytogenet. Genom Res. 100,
198–205 (2003).
34. Vale, J. et al. Ataksia cerebellar dominan autosomal: analisis
frekuensi dan karakterisasi klinis 45 keluarga dari Portugal. eur.
J. Neurol. 17, 124–128 (2010).
35. Jonasson, J. et al. Bukti untuk umum
mutasi pendiri spinocerebellar ataksia tipe 7 (SCA7) di
Skandinavia. eur. J.Hum. Genet. 8, 918–922 (2000).
36. Bryer, A. dkk. Onset dewasa herediter
ataksia di Afrika Selatan. J. Neurol. Sains. 216, 47–
54 (2003).
37. Alonso, E. et al. Distribusi yang berbeda dari ataksia
spinocerebellar dominan autosomal pada populasi Meksiko.
mov. Gangguan. 22, 1050–1053 (2007).
38. Lone, WG et al. Eksplorasi pengulangan triplet CAG
di wilayah gen SCA12 yang tidak diterjemahkan. J. Genet. 95,
427–432 (2016).
39. Teive, HA dkk. Spinocerebellar ataksia tipe 10 — review. Relat
Parkinsonisme. Gangguan. 17, 655–661 (2011).
40. Paulson, H. Ulangi penyakit ekspansi. Handb. Klinik.
Neurol. 147, 105–123 (2018).
41. Ikeuchi, T. dkk. Atrofi dentatorubral-pallidoluysian: gambaran klinis
terkait erat dengan pengulangan ekspansi trinukleotida (CAG)
yang tidak stabil. Ann. Neurol. 37, 769–775 (1995).
42. Gouw, LG dkk. Analisis mutasi dinamis pada gen SCA7 menunjukkan
efek parental yang nyata pada transmisi berulang CAG.
Bersenandung. Mol. Genet. 7, 525–532 (1998).
43. Stoyas, CA & La Spada, AR Penyakit berulang CAG-polyglutamine:
nosologi klinis, molekuler, genetik, dan patofisiologis. Handb.
Klinik. Neurol. 147, 143–170 (2018).
44. Duennwald, ML Kesalahan lipatan poliglutamin dalam ragi:
agregasi toksik dan protektif. Prion 5, 285–290 (2011).
45. Arrasat, M., Mitra, S., Schweitzer, ES, Segal, MR
& Finkbeiner, S. Pembentukan tubuh inklusi mengurangi
tingkat perburuan mutan dan risiko kematian neuron. Alam
431, 805–810 (2004).
46. Huynh, DP, Figueroa, K., Hoang, N. & Pulst, SM
Lokalisasi nuklir atau pembentukan tubuh inklusi ataxin-2
tidak diperlukan untuk patogenesis SCA2 pada tikus atau
manusia. Nat. Genet. 26, 44–50 (2000).
47. Gunawardena, S. dkk. Gangguan transportasi aksonal dengan
hilangnya perburuan atau ekspresi protein poliQ patogen di
Drosophila. Neuron 40, 25–40 (2003).
48. Lee, WC, Yoshihara, M. & Littleton, JT Agregat sitoplasma menjebak
protein yang mengandung poliglutamin dan memblokir transpor
aksonal dalam model Drosophila penyakit Huntington. Proses
Natl Acad. Sains. AS 101, 3224–3229 (2004).
49. Seidel, K. et al. Inklusi aksonal pada spinocerebellar ataksia tipe
3. Acta Neuropathol. 120, 449–460 (2010).
50. Gruber, A. et al. Arsitektur molekuler dan struktural agregat poliQ
dalam ragi. Proses Natl Acad. Sains.
AS 115, E3446–E3453 (2018).
51. Serpionov, GV, Alexandrov, AI, Antonenko, YN
& Ter-Avanesyan, MD Kaskade polimerisasi protein
memediasi toksisitas perburuan manusia non-patologis dalam
ragi. Sains. Rep.5 , 18407 (2015).
18 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
52. Todd, TW & Lim, J. Pembentukan agregasi pada penyakit
poliglutamin: perlindungan dengan biaya?
Mol. Sel 36, 185–194 (2013).
53. Agregasi Hoffner, G. & Djian, P. Polyglutamine pada penyakit
Huntington: apakah struktur menentukan toksisitas? Mol.
Neurobiol. 52, 1297–1314 (2015).
54. Kokona, B. dkk. Mempelajari agregasi poliglutamin pada
Caenorhabditis elegans menggunakan ultrasentrifus analitik
yang dilengkapi dengan deteksi fluoresensi.
Ilmu Protein. 25, 605–617 (2016).
55. Sahoo, B. dkk. Lipat lanskap mutan
huntingtin exon1: multimer yang dapat menyebar, oligomer dan
fibril, dan tidak ada monomer yang terdeteksi. PLOS SATU 11,
e0155747 (2016).
56. Chen, S., Ferrone, FA & Wetzel, usia onset penyakit R.
Huntington terkait dengan nukleasi agregasi poliglutamin.
Proses Natl Acad. Sains. AS 99, 11884–11889 (2002).
57. Robertson, AL dkk. Dampak struktural dari a
saluran poliglutamin bergantung pada lokasi. Biofisika. J.95 ,
5922–5930 (2008).
58. Yuschenko, T., Deuerling, E. & Hauser, K. Wawasan ke dalam
mekanisme agregasi protein polyQ dengan panjang
pengulangan glutamin yang berbeda. Biofisika. J.114 , 1847–
1857 (2018).
59. Adegbuyiro, A., Sedighi, F., Pilkington, AW, Groover, S.
& Legleiter, J. Protein yang mengandung saluran
poliglutamin yang diperluas dan penyakit neurodegeneratif.
Biokimia 56, 1199–1217 (2017).
60. Zhuchenko, O. dkk. Autosomal dominan cerebellar ataksia (SCA6)
terkait dengan ekspansi poliglutamin kecil di saluran kalsium
yang bergantung pada tegangan ÿ1A. Nat. Genet. 15, 62–69
(1997).
61. La Spada, AR & Taylor, JP Poliglutamin ditempatkan
ke dalam konteks. Neuron 38, 681–684 (2003).
62. Silva, A., de Almeida, AV & Macedo-Ribeiro, S.
Penyakit ekspansi poliglutamin: lebih dari pengulangan
sederhana. J. Struktur. Biol. 201, 139–154 (2018).
63. Lim, J. et al. Menentang efek poliglutamin
ekspansi pada kompleks protein asli berkontribusi pada
SCA1. Alam 452, 713–718 (2008).
64. Rousseaux, MWC dkk. Kompleks ATXN1-CIC adalah
pendorong utama patologi serebelar pada ataksia
spinocerebellar tipe 1 melalui mekanisme penguatan fungsi.
Neuron 97, 1235–1243 (2018).
Studi ini menunjukkan bahwa interaksi molekuler
yang menyimpang dari protein penyakit SCA1 ATXN1
menginduksi perubahan ekspresi gen yang mendorong
degenerasi serebelar.
65. Duvick, L. et al. Penyakit mirip SCA1 pada tikus yang
mengekspresikan ataxin-1 tipe liar dengan penggantian serin
menjadi asam aspartat pada residu 776. Neuron 67, 929–935
(2010).
66. Perez Ortiz, JM dkk. Pengurangan protein
fosforilasi ATXN1-S776 yang dimediasi kinase A dalam sel Purkinje
menunda timbulnya Ataxia dalam model tikus SCA1. Neurobiol.
Dis. 116, 93–105 (2018).
67. Kim, MW, Chelliah, Y., Kim, SW, Otwinowski, Z.
& Bezprozvanny, I. Struktur sekunder wilayah terminal amino
Huntingtin. Struktur 17, 1205–1212 (2009).
68. Caron, NS, Desmond, CR, Xia, J. & Truant, R.
Fleksibilitas domain poliglutamin memediasi kedekatan
antara urutan mengapit dalam perburuan.
Proses Natl Acad. Sains. AS 110, 14610–14615 (2013).
69. Costa, MC & Paulson, HL Menuju pemahaman penyakit Machado-
Joseph. Prog. Neurobiol. 97, 239–257 (2012).
70. Havel, LS, Li, S. & Li, XJ Akumulasi nuklir dari protein penyakit
poliglutamin dan neuropatologi.
Mol. Otak 2, 21 (2009).
71. Helmlinger, D., Tora, L. & Devys, D. Transkripsional
perubahan dan remodeling kromatin pada penyakit poliglutamin.
Tren Genet. 22, 562–570 (2006).
72. Li, LB, Yu, Z., Teng, X. & Bonini, toksisitas NM RNA
adalah komponen degenerasi ataxin-3 di Drosophila.
Alam 453, 1107–1111 (2008).
73. Banez-Coronel, M. et al. Terjemahan RAN di
Penyakit Huntington. Neuron 88, 667–677 (2015).
74. Scoles, DR et al. Ulangi non-AUG terkait
terjemahan (terjemahan RAN) bergantung pada urutan hilir
pengulangan ATXN2 CAG. PLOS SATU 10, e0128769 (2015).
75. Zu, T. dkk. Terjemahan non-ATG yang diarahkan oleh ekspansi
mikrosatelit. Proses Natl Acad. Sains. AS 108, 260–265 (2011).
76. Ayhan, F. dkk. Protein poliser SCA8 RAN
secara istimewa terakumulasi di daerah materi putih dan
diatur oleh eIF3F. EMBO J.37, e99023 (2018).
0123456789();
77. Alves, S. dkk. Jalur autophagy / lysosome terganggu pada
pasien SCA7 dan tikus knock-in SCA7.
Acta Neuropatol. 128, 705–722 (2014).
78. Ashkenazi, A. et al. Saluran poliglutamin mengatur
autophagy yang bergantung pada beclin 1. Alam 545, 108–111
(2017).
79. Cushman-Nick, M., Bonini, NM & Lebih Pendek, J.
Hsp104 menekan degenerasi pasca degenerasi
yang diinduksi poliglutamin dalam model Drosophila MJD/
SCA3. PLOS Genet. 9, e1003781 (2013).
80. Hekman, KE dkk. Varian pengkodean eEF2 yang
dilestarikan dalam SCA26 menyebabkan hilangnya
kesetiaan translasi dan peningkatan kerentanan terhadap
penghinaan proteostatik. Bersenandung. Mol. Genet. 21, 5472–5483 (2012).
81. Tripathy, D. et al. Mutasi pada TGM6 menginduksi respons
protein yang tidak terlipat pada SCA35. Bersenandung. Mol.
Genet. 26, 3749–3762 (2017).
82. Takahashi, H. et al. Identifikasi dan karakterisasi PKCgamma, suatu
kinase yang berasosiasi dengan SCA14, sebagai protein
amiloidogenik. Bersenandung. Mol. Genet. 24, 525–539 (2015).
83. Armbrust, KR et al. Spektrin beta-III mutan menyebabkan
mislokalisasi mGluR1alpha dan defisit fungsional pada model
tikus ataksia spinocerebellar tipe 5.
J. Neurosci. 34, 9891–9904 (2014).
84. Avery, AW, Thomas, DD & Hays, mutasi TS beta-III-spectrin
spinocerebellar ataksia tipe 5 mengungkapkan mekanisme
sitoskeletal dominan yang mendasari arborisasi dendritik. Proses
Natl Acad. Sains. AS 114, E9376–E9385 (2017).
85. Zhang, N. & Ashizawa, toksisitas T. RNA dan pembentukan
fokus pada penyakit ekspansi mikrosatelit.
Kur. Opin. Genet. Dev. 44, 17–29 (2017).
Artikel ini mengulas peran toksisitas RNA dalam
penyakit ekspansi berulang.
86. Liu, W. et al. Fokus RNA karakteristik dari ekspansi berulang
hexanucleotide GGCCUG abnormal pada spinocerebellar
ataksia tipe 36 (Asidan). eur. J.
Neurol. 21, 1377–1386 (2014).
87. Niimi, Y. et al. Struktur RNA abnormal (fokus RNA)
mengandung pengulangan penta-nukleotida (UGGAA) n dalam
inti sel Purkinje dikaitkan dengan patogenesis spinocerebellar
ataksia tipe 31. Neuropatologi 33, 600–611 (2013).
88. Seixas, AI dkk. Pengulangan ATTTC pentanukleotida
penyisipan di wilayah non-coding DAB1, memetakan ke SCA37,
menyebabkan ataksia spinocerebellar. Saya. J.Hum.
Genet. 101, 87–103 (2017).
89. Putih, M. et al. Tikus transgenik dengan SCA10
pengulangan pentanukleotida menunjukkan fenotip motorik dan
kerentanan terhadap kejang: model peningkatan fungsi RNA
yang beracun. J. Neurosci. Res. 90, 706–714 (2012).
90. Shieh, SY & Bonini, NM Gen dan jalur dipengaruhi oleh
toksisitas berbasis CAG-repeat RNA di Drosophila.
Bersenandung. Mol. Genet. 20, 4810–4821 (2011).
91. Ishiguro, T. et al. Peran pengatur RNA pendamping TDP-43 untuk
kesalahan lipatan RNA dan terjemahan terkait berulang dalam
SCA31. Neuron 94, 108–124 (2017).
92. Coutelier, M. et al. Sebuah studi panel pada pasien dengan
ataksia cerebellar dominan menyoroti frekuensi channelopathies.
Otak 140, 1579–1594 (2017).
93. Saluran Bushart, DD & Shakkottai, VG Ion
disfungsi ataksia cerebellar. Ilmu saraf. Lett. 688, 41–48 (2018).
Tinjauan mendalam ini membahas cara-cara langsung
dan tidak langsung yang mengganggu fisiologi saluran
dalam berbagai SCA, termasuk diskusi tentang rute
menuju terapi pengubah gejala atau penyakit.
94. Dell'Orco, JM, Pulst, SM & Shakkottai, VG
Disfungsi saluran kalium mendasari kelainan spiking neuron
Purkinje pada ataksia spinocerebellar tipe 2. Hum. Mol.
Genet. 26, 3935–3945 (2017).
95. Egorova, PA, Zakharova, OA, Vlasova, OL
& Bezprozvanny, IB Analisis in vivo aktivitas sel Purkinje
cerebellar dalam model tikus transgenik SCA2.
J. Neurofisiol. 115, 2840–2851 (2016).
96. Serra, HG dkk. Tautan profil gen SCA1
patofisiologi untuk pensinyalan glutamat dalam sel Purkinje
tikus transgenik. Bersenandung. Mol. Genet. 13, 2535–2543
(2004).
97. Du, X. & Gomez, CM Spinocerebellar [diperbaiki] ataksia tipe 6:
mekanisme molekuler dan genetika saluran kalsium. Lanjut
Exp. Kedokteran Biol. 1049, 147–173 (2018).
98. Khare, S. et al. Penghapusan prolin C-Terminal di KCNC3
menyebabkan inaktivasi saluran tertunda dan SCA13 progresif
onset dewasa dengan spastisitas. Cerebellum 17, 692–697 (2018).
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
99. Duarri, A. dkk. Mutasi pada saluran kalium kcnd3 menyebabkan
ataksia spinocerebellar tipe 19. Ann. Neurol. 72, 870–880 (2012).
100. Fogel, BL, Hanson, SM & Becker, EB Do
mutasi pada gen murine ataksia TRPC3 menyebabkan
ataksia serebelar pada manusia? mov. Gangguan. 30, 284–
286 (2015).
101. Coutelier, M. et al. Mutasi berulang pada CACNA1G mengubah
konduksi saluran kalsium tipe T Cav3.1 dan menyebabkan
ataksia cerebellar autosomal-dominan.
Saya. J.Hum. Genet. 97, 726–737 (2015).
102. Watson, LM dkk. Mutasi dominan pada GRM1 menyebabkan
ataksia spinocerebellar tipe 44. Am. J.Hum.
Genet. 101, 451–458 (2017).
103. Yue, Q., Jen, JC, Nelson, SF & Baloh, RW
Ataksia progresif karena mutasi missense pada gen saluran
kalsium. Saya. J.Hum. Genet. 61, 1078–1087 (1997).
104. Ophoff, RA et al. Migrain hemiplegia familial dan
ataksia episodik tipe-2 disebabkan oleh mutasi pada gen saluran
Ca2+ CACNL1A4. Sel 87, 543–552 (1996).
105. Herman-Bert, A. dkk. Pemetaan spinocerebellar
ataksia 13 ke kromosom 19q13.3-q13.4 dalam keluarga dengan
ataksia serebelar dominan autosomal dan keterbelakangan
mental. Saya. J.Hum. Genet. 67, 229–235 (2000).
106. Lee, YC dkk. Mutasi pada KCND3 menyebabkan
ataksia spinocerebellar tipe 22. Ann. Neurol. 72, 859–869
(2012).
107. Bushart, DD dkk. Menargetkan saluran kalium untuk mengobati
ataksia serebelar. Ann. Klinik. Terjemahan Neurol. 5, 297–314
(2018).
108. Hourez, R. dkk. Aminopiridin mengoreksi lebih awal
disfungsi dan penundaan neurodegenerasi pada model tikus
ataksia spinocerebellar tipe 1. J. Neurosci. 31, 11795–11807
(2011).
109. Kasumu, AW dkk. Modulator positif selektif saluran kalium yang
diaktifkan kalsium memberikan efek menguntungkan pada
model tikus ataksia spinocerebellar tipe 2. Chem. Biol. 19, 1340–
1353 (2012).
110. Jayabal, S., Chang, HH, Cullen, KE & Watt, AJ
4-Aminopyridine membalikkan ataksia dan defisiensi penembakan
cerebellar pada model tikus ataksia spinocerebellar tipe 6. Sci.
Rep.6 , 29489 (2016).
111. Laco, MN, Oliveira, CR, Paulson, HL & Rego, AC
Kompleks mitokondria II yang dikompromikan dalam model
penyakit Machado-Joseph. Biochim. Biofisika. Acta 1822, 139–
149 (2012).
112. Raposo, M. et al. Akumulasi DNA mitokondria
penghapusan umum sejak tahap preataxic penyakit
Machado-Joseph. Mol. Neurobiol. 56, 119–124 (2018).
113. Hsu, JY dkk. Fragmen terminal-C terpotong
ATXN3 mutan mengganggu dinamika mitokondria dalam model
spinocerebellar ataksia tipe 3. Depan. Mol.
Ilmu saraf. 10, 196 (2017).
114. Stucki, DM dkk. Gangguan mitokondria
berkontribusi pada perkembangan Spinocerebellar ataksia tipe 1
dan dapat diperbaiki oleh MitoQ antioksidan yang ditargetkan
mitokondria. Radikal Bebas. Biol. Kedokteran 97, 427–440 (2016).
115. Sanchez, I., Balague, E. & Matilla-Duenas, A. Ataxin-1 mengatur
proteom bioenergi serebelar melalui jalur GSK3beta-mTOR yang
diubah dalam Spinocerebellar ataksia tipe 1 (SCA1). Bersenandung.
Mol.
Genet. 25, 4021–4040 (2016).
116. Sen, NE dkk. Cari RNA darah SCA2
biomarker menyoroti Ataxin-2 sebagai pengubah kuat dari level
faktor PINK1 mitokondria. Neurobiol. Dis. 96, 115–126 (2016).
117. Mancini, C. dkk. Tikus yang menyimpan mutasi pasien SCA28
di AFG3L2 mengembangkan ataksia onset lambat terkait
dengan peningkatan mitokondria
proteotoksisitas. Neurobiol. Dis. 124, 14–28 (2018).
118. Duarte-Silva, S. et al. Efek neuroprotektif creatine pada
model mouse CMVMJD135
ataksia spinocerebellar tipe 3. Mov. Gangguan. 33, 815–
826 (2018).
119. Dickey, AS dkk. Aktivasi PPARdelta oleh bexarotene meningkatkan
perlindungan saraf dengan memulihkan homeostasis bioenergi
dan kontrol kualitas. Sains. Terjemahan Med. 9, eaal2332 (2017).
120. Gasset-Rosa, F. et al. Poliglutamin diperluas
huntingtin memperburuk gangguan integritas nuklir dan
transportasi nukleositoplasma yang berkaitan dengan usia.
Neuron 94, 48–57 (2017).
121. McCullough, SD & Grant, PA Asetilasi histone, asetiltransferase,
dan ataksia—perubahan asetilasi histone dan dinamika kromatin
terlibat dalam patogenesis gangguan ekspansi poliglutamin.
Lanjut Kimia Protein. Struktur. Biol. 79, 165–203 (2010).
TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
122. Yang, S., Li, XJ & Li, S. Mekanisme molekuler yang
mendasari Patogenesis Spinocerebellar Ataxia 17
(SCA17). Dis Langka. 4, e1223580 (2016).
123. Chatterjee, A. et al. Peran enzim pemrosesan akhir DNA
mamalia polinukleotida kinase 3ÿ-fosfatase dalam patogenesis
spinocerebellar ataksia tipe 3. PLOS Genet. 11, e1004749
(2015).
124. Jones, L., Houlden, H. & Tabrizi, perbaikan DNA SJ di
gangguan pengulangan trinukleotida. Lancet Neurol. 16, 88–96
(2017).
125. Giuliano, P. dkk. Kerusakan DNA yang disebabkan oleh
protein yang diperluas poliglutamin. Bersenandung. Mol. Genet.
12, 2301–2309 (2003).
126. Barclay, SS dkk. Analisis biologi sistem data layar in vivo
Drosophila menjelaskan jaringan inti untuk perbaikan
kerusakan DNA di SCA1. Bersenandung. Mol.
Genet. 23, 1345–1364 (2014).
127. Tsoi, H., Lau, TC, Tsang, SY, Lau, KF & Chan, HY
Ekspansi CAG menginduksi stres nukleolar pada
penyakit poliglutamin. Proses Natl Acad. Sains. AS 109,
13428–13433 (2012).
128. Loureiro, JR, Oliveira, CL & Silveira, I. Ekspansi berulang yang
tidak stabil pada penyakit neurodegeneratif: transpor
nukleositoplasma muncul di tempat kejadian.
Neurobiol. Penuaan 39, 174–183 (2016).
129. Grima, JC et al. Perburuan mutan mengganggu
kompleks pori nukleus. Neuron 94, 93–107 (2017).
130. Baron, O. dkk. Berhenti di jalur autophagy-lysosome kanonik
mendorong kerusakan nuklir berbasis nukleofag dalam
degenerasi saraf. Kur. Biol. 27, 3626–3642 (2017).
131. Klockgether, T. et al. Sejarah alam dari
ataksia degeneratif: studi retrospektif pada 466 pasien.
Otak 121, 589–600 (1998).
132. Jacobi, H. et al. Karakteristik biologis dan klinis individu yang
berisiko mengalami ataksia spinocerebellar tipe 1, 2, 3, dan 6
dalam studi RISCA longitudinal: analisis data awal. Lancet
Neurol. 12, 650–658 (2013).
Makalah ini menjelaskan perbedaan fenotip antara
individu dengan dan tanpa mutasi pada SCA1, SCA2,
SCA3/MJD dan SCA6, dinilai ~10 tahun sebelum timbulnya
ataksia nyata.
133. Velazquez-Perez, L. et al. Perkembangan fitur awal ataksia
spinocerebellar tipe 2 pada individu yang berisiko: studi
longitudinal. Lancet Neurol. 13, 482–489 (2014).
134. Reetz, K. et al. Pengukuran atrofi otak pada ataksia
spinocerebellar praklinis dan manifes tipe 2. Ann. Klinik.
Terjemahan Neurol. 5, 128–137 (2018).
135. Maas, RP, van Gaalen, J., Klockgether, T. &
van de Warrenburg, BP Tahap praklinis ataksia
spinocerebellar. Neurologi 85, 96–103 (2015).
136. Zu, T. dkk. Pemulihan dari neurodegenerasi yang diinduksi
poliglutamin pada tikus transgenik SCA1 bersyarat. J.
Neurosci. 24, 8853–8861 (2004).
137. Pulst, SM Spinocerebellar ataksia tipe 13.
Ulasan Gene https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1225/
(diperbarui 1 Mar 2012).
138. Mao, R. dkk. Ataksia onset masa kanak-kanak: pengujian untuk
pengulangan CAG besar di SCA2 dan SCA7. Saya. J.Med. Genet.
110, 338–345 (2002).
139. Schols, L. et al. Spinocerebellar ataksia tipe 6: genotipe
dan fenotipe pada kerabat Jerman.
J. Neurol. Bedah saraf. Psikiatri 64, 67–73 (1998).
140. Geschwind, DH dkk. ataksia spinocerebellar
tipe 6 - frekuensi mutasi dan korelasi genotipe fenotipe.
Neurologi 49, 1247–1251 (1997).
141. Nakamura, K. dkk. Riwayat alami ataksia spinocerebellar tipe 31:
studi prospektif 4 tahun. Cerebellum 16, 518–524 (2017).
142. van de Warrenburg, BP dkk. Analisis varians usia saat onset
pada ataksia spinocerebellar: sebuah studi dalam kohort
Belanda-Prancis. Ann. Neurol. 57, 505–512 (2005).
143. Tezenas du, MS et al. Modulasi usia saat onset pada ataksia
spinocerebellar oleh saluran CAG di berbagai gen. Otak 137,
2444–2455 (2014).
144. Bettencourt, C. dkk. Jalur perbaikan DNA mendasari mekanisme
genetik umum yang memodulasi onset pada penyakit
poliglutamin. Ann. Neurol. 79, 983–990 (2016).
145. Batal, G. et al. Mosaikisme somatik dari CAG
ekspansi berulang pada penyakit spinocerebellar ataksia
tipe 3 / Machado-Joseph. Bersenandung. Mutat. 11, 23–27
(1998).
146. Watase, K., Venken, KJ, Sun, Y., Orr, HT &
Zoghbi, HY Perbedaan regional CAG somatik
0123456789();
Primer
ketidakstabilan berulang tidak memperhitungkan kerentanan
neuronal selektif dalam model mouse knock-in SCA1.
Bersenandung. Mol. Genet. 12, 2789–2795 (2003).
147. Schmitz-Hubsch, T. et al. ataksia spinocerebellar
tipe 1, 2, 3, dan 6: tingkat keparahan penyakit dan gejala
nonataksia. Neurologi 71, 982–989 (2008). 148. van, GJ,
Giunti, P. & van de Warrenburg, BP
Gangguan gerakan pada ataksia spinocerebellar.
mov. Gangguan. 26, 792–800 (2011).
149. Lindblad, K. et al. Urutan pengulangan CAG yang diperluas pada
spinocerebellar ataksia tipe 7. Genome Res. 6, 965–971 (1996).
150. Pedroso, JL dkk. Gangguan tidur di cerebellar
ataksia. Arq. Neuropsiquiatr. 69, 253–257 (2011).
151. Johansson, J. et al. Pengulangan CAG yang diperluas pada pasien
Swedia spinocerebellar ataksia tipe 7 (SCA7): efek panjang
pengulangan CAG pada manifestasi klinis.
Bersenandung. Mol. Genet. 7, 171–176 (1998).
152. Kim, JM dkk. Pentingnya ekspansi CAG jarak rendah dan
gangguan CAA pada Parkinsonisme SCA2. Lengkungan.
Neurol. 64, 1510–1518 (2007).
153. Charles, P. et al. Pengulangan CAG SCA2 terganggu
ekspansi bertanggung jawab untuk parkinsonisme? Neurologi
69, 1970–1975 (2007).
154. Elden, AC et al. Ekspansi poliglutamin panjang menengah
Ataxin-2 dikaitkan dengan peningkatan risiko ALS. Alam
466, 1069–1075 (2010).
155. Chio, A. et al. Pengulangan perantara ATXN2 polyQ adalah
pengubah kelangsungan hidup ALS. Neurologi 84, 251–258
(2015).
156. Rolfs, A. et al. Gambaran klinis dan neuropatologi ataksia
spinocerebellar autosomal dominan (SCA17). Ann. Neurol.
54, 367–375 (2003).
157. Tsuji, S. Dentatorubral-pallidoluysian atrofi.
Handb. Klinik. Neurol. 103, 587–594 (2012).
158. Giocondo, F. & Curcio, G. Spinocerebellar ataksia: tinjauan
kritis terhadap defisit kognitif dan sosio-kognitif. Int. J.
Neurosci. 128, 182–191 (2018).
159. Schmahmann, JD & Sherman, JC Sindrom afektif kognitif
cerebellar. Otak 121, 561–579 (1998).
160. Schmitz-Hubsch, T. et al. Komorbiditas depresi pada ataksia
spinocerebellar. mov. Gangguan. 26, 870–876 (2011).
161. Lo, RY dkk. Depresi dan perkembangan klinis pada ataksia
spinocerebellar. Relat Parkinsonisme. Gangguan. 22, 87–92
(2016).
162. Schmitz-Hubsch, T. et al. Status kesehatan penilaian sendiri
pada ataksia spinocerebellar — hasil dari studi multisenter
Eropa. mov. Gangguan. 25, 587–595 (2010).
163. Jacobi, H. et al. Evolusi jangka panjang pasien melaporkan
ukuran hasil pada ataksia spinocerebellar. J. Neurol.
265, 2040–2051 (2018).
164. Coutelier, M. et al. Khasiat exome-targeted
capture sequencing untuk mendeteksi mutasi pada gen
ataksia cerebellar yang diketahui. JAMA Neurol. 75, 591–599
(2018).
165. Schols, L. et al. Apakah perluasan CTG pada lokus SCA8
menyebabkan ataksia? Ann. Neurol. 54, 110–115 (2003).
166. Moseley, ML dkk. Pengulangan CTG SCA8: kontraksi massal
pada sperma dan perubahan urutan antargenerasi dapat
berperan dalam penurunan penetrasi. Bersenandung. Mol.
Genet. 9, 2125–2130 (2000).
167. Ishiura, H. et al. Perluasan pengulangan TTTCA dan TTTTA
intronik pada epilepsi mioklonik familial dewasa jinak. Nat.
Genet. 50, 581–590 (2018).
168. Ebbert, MTW dkk. Pengurutan yang dibaca lama
melintasi ekspansi berulang C9orf72 'GGGGCC': implikasi
untuk penggunaan klinis dan upaya penemuan genetik
pada penyakit manusia. Mol. Neurodegener. 13, 46 (2018).
169. Klockgether, T. Ataxia sporadis dengan onset dewasa:
klasifikasi dan kriteria diagnostik. Lancet Neurol. 9, 94–104 (2010).
170. Moseley, ML dkk. Insiden dominan
spinocerebellar dan triplet Friedreich berulang di antara 361
keluarga ataksia. Neurologi 51, 1666–1671 (1998).
171. Schöls, L. et al. Latar belakang genetik dari ataksia cerebellar
sporadis yang tampaknya idiopatik. Bersenandung. Genet.
107, 132–137 (2000).
172. Abele, M. et al. Etiologi ataksia onset dewasa sporadis. Otak
125, 961–968 (2002).
173. Giordano, I. dkk. Karakteristik klinis dan genetik
ataksia degeneratif onset dewasa sporadis.
Neurologi 89, 1043–1049 (2017).
174. Goizet, C., Lesca, G. & Durr, A. Pengujian presimtomatik
pada penyakit Huntington dan autosomal
19
Machine Translated by Google
Primer
ataksia cerebellar dominan. Neurologi 59, 1330–1336
(2002).
175. Cruz-Marino, T. et al. Pengujian prediktif SCA2 di
Kuba: menantang konsep dan evolusi protokol.
J. Genet Komunitas. 6, 265–273 (2015).
176. Schuler-Faccini, L. dkk. Konseling genetik dan program
pengujian presimtomatik untuk penyakit Machado Joseph:
pelajaran dari Brasil dan Portugal.
Genet. Mol. Biol. 37, 263–270 (2014).
177. Rodrigues, CS et al. Tes presimtomatik untuk
penyakit neurogenetik di Brasil: menilai siapa yang mencari dan
siapa yang mengikuti pengujian. J. Genet. Hitungan. 21, 101–112
(2012).
178. Jacobi, H. et al. Perkembangan penyakit jangka panjang
pada ataksia spinocerebellar tipe 1, 2, 3, dan 6: studi
kohort longitudinal. Lancet Neurol. 14, 1101–1108 (2015).
Makalah ini melaporkan data tindak lanjut 8 tahun dari kohort
besar pasien dengan SCA1, SCA2, SCA3/MJD atau SCA6.
179. Jacobi, H. et al. Sejarah alami ataksia spinocerebellar tipe 1, 2, 3,
dan 6: studi tindak lanjut 2 tahun.
Neurologi 77, 1035–1041 (2011).
180. Ashizawa, T. et al. Karakteristik klinis pasien dengan ataksia
spinocerebellar 1, 2, 3 dan 6 di AS; sebuah studi observasional
prospektif. Orphanet J. Rare Dis. 8, 177 (2013).
181. Yasui, K. dkk. Sebuah studi kohort 3 tahun tentang riwayat
alami ataksia spinocerebellar tipe 6 di Jepang.
Orphanet J. Rare Dis. 9, 118 (2014).
182. Lee, YC dkk. Perbandingan ataksia serebelar: penilaian
longitudinal prospektif tiga tahun.
mov. Gangguan. 26, 2081–2087 (2011).
183. Franca, MC dkk. Perkembangan ataksia pada pasien dengan
penyakit Machado-Joseph. mov. Gangguan. 24, 1387–1390
(2009).
184. Jardim, LB dkk. Tingkat perkembangan defisit neurologis dalam
kelompok 10 tahun pasien SCA3.
Cerebellum 9, 419–428 (2010).
185. Schmitz-Hubsch, T. et al. Skala penilaian dan peringkat ataksia:
pengembangan skala klinis baru.
Neurologi 66, 1717–1720 (2006).
186. Tezenas du, MS et al. Faktor yang mempengaruhi penyakit
perkembangan ataksia cerebellar dominan autosomal dan
paraplegia spastik. Lengkungan. Neurol. 69, 500–508 (2012).
187. Salman, MS Epidemiologi penyakit serebelar dan pendekatan
terapi. Cerebellum 17, 4–11 (2018).
188. Zesiewicz, TA dkk. Ringkasan tinjauan sistematis komprehensif:
pengobatan disfungsi motorik serebelum dan ataksia: Laporan
Subkomite Pengembangan Pedoman, Penyebarluasan, dan
Implementasi Akademi Neurologi Amerika. Neurologi 90, 464–471
(2018).
189. Romano, S. dkk. Riluzole pada pasien dengan ataksia cerebellar
herediter: percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.
Lancet Neurol. 14, 985–991 (2015).
Makalah ini melaporkan efek anti-ataxic riluzole dalam uji
coba terkontrol secara acak pada pasien dengan SCA dan
ataksia Friedreich.
190. Lei, LF et al. Keamanan dan kemanjuran asam valproik
pengobatan pada pasien SCA3/MJD. Relat Parkinsonisme.
Gangguan. 26, 55–61 (2016).
191. Tumis, JA et al. Uji klinis fase 2 acak dari litium karbonat pada
penyakit Machado-Joseph.
mov. Gangguan. 29, 568–573 (2014).
192. Zesiewicz, TA dkk. Uji coba acak varenicline (Chantix) untuk
pengobatan ataksia spinocerebellar tipe 3. Neurologi 78, 545–
550 (2012).
193. Schmitz-Hubsch, T. et al. Daya tanggap instrumen peringkat yang
berbeda pada pasien ataksia spinocerebellar.
Neurologi 74, 678–684 (2010).
194. Zesiewicz, TA & Sullivan, KL Pengobatan ataksia dan
ketidakseimbangan dengan varenicline (chantix): laporan 2
pasien dengan ataksia spinocerebellar (tipe 3 dan 14).
Klinik. Neurofarmasi. 31, 363–365 (2008).
195. Braga, NP dkk. Konsep terkini dalam pengobatan ataksia herediter.
Arq. Neuropsiquiatr. 74, 244–252 (2016).
196. Fonteyn, EM dkk. Efektivitas perawatan kesehatan sekutu pada
pasien dengan ataksia: tinjauan sistematis.
J. Neurol. 261, 251–258 (2014).
197. Milne, SC, Corben, LA, Georgiou-Karistianis, N., Delatycki, MB
& Yiu, EM Rehabilitasi untuk individu dengan ataksia
degeneratif genetik: tinjauan sistematis. Neurorehabil.
Perbaikan Saraf 31, 609–622 (2017).
198. Ilg, W. et al. Efek jangka panjang dari pelatihan koordinatif pada
penyakit serebelar degeneratif. mov. Gangguan. 25, 2239–2246
(2010).
20 | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
199. Synofzik, M. & Ilg, W. Pelatihan motorik pada penyakit
spinocerebellar degeneratif: perbaikan spesifik ataksia dengan
fisioterapi intensif dan exergames. Bioma.
Res. Int. 2014, 583507 (2014).
200. Miyai, I. et al. Uji coba rehabilitasi ataksia serebelar pada penyakit
serebelum degeneratif. Neurorehabil.
Perbaikan Syaraf 26, 515–522 (2012).
201. Trujillo-Martin, MM, Serrano-Aguilar, P., Monton-
Alvarez, F. & Carrillo-Fumero, R. Efektivitas dan keamanan
perawatan untuk ataksia degeneratif: tinjauan sistematis. mov.
Gangguan. 24, 1111–1124 (2009).
202. Marquer, A., Barbieri, G. & Perennou, D.
Penilaian dan pengobatan gangguan postural pada ataksia
serebelar: tinjauan sistematis. Ann. Fisika.
Rehabilitasi. Kedokteran 57, 67–78 (2014).
203. Keith, RA, Granger, CV, Hamilton, BB
& Sherwin, FS Ukuran independensi fungsional: alat
baru untuk rehabilitasi. Lanjut Klinik.
Rehabilitasi. 1, 6–18 (1987).
204. Vogel, AP, Keage, MJ, Johansson, K. & Schalling, E.
Pengobatan untuk disfagia (kesulitan menelan) pada ataksia
herediter. Sistem Database Cochrane. Rev.11 , CD010169
(2015).
205. Grup EuroQol. EuroQol — fasilitas baru untuk
pengukuran kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan.
Kebijakan Kesehatan 16, 199–208 (1990).
206. Sanchez-Lopez, CR, Perestelo-Perez, L., Escobar, A., Lopez-
Bastida, J. & Serrano-Aguilar, P. Kualitas hidup terkait kesehatan
pada pasien dengan ataksia spinocerebellar.
Neurologia 32, 143–151 (2017).
207. Schmitz-Hubsch, T. et al. Indeks fungsional SCA: ukuran
kinerja senyawa yang berguna untuk ataksia
spinocerebellar. Neurologi 71, 486–492 (2008).
208. du Montcel, ST dkk. Skor keparahan fungsional cerebellar
komposit: validasi skor kuantitatif gangguan cerebellar. Otak 131,
1352–1361 (2008).
209. Ilg, W. et al. Perubahan individu dalam praklinis
ataksia spinocerebellar diidentifikasi melalui peningkatan
kompleksitas motorik. mov. Gangguan. 31, 1891–1900
(2016).
210. Schulz, JB dkk. Visualisasi, kuantifikasi dan
korelasi atrofi otak dengan gejala klinis pada ataksia
spinocerebellar tipe 1, 3 dan 6. Neuroimage 49, 158–168 (2010).
211. Stefanescu, MR dkk. Abnormalitas MRI struktural dan fungsional
dari korteks serebelum dan nukleus pada SCA3, SCA6, dan
ataksia Friedreich. Otak 138, 1182–1197 (2015).
212. Wüllner, U., Klockgether, T., Petersen, D., Naegele, T.
& Dichgans, J. Pencitraan resonansi magnetik pada
ataksia herediter dan idiopatik [lihat komentar].
Neurologi 43, 318–325 (1993).
213. Lukas, C. dkk. Atrofi sumsum tulang belakang pada ataksia
spinocerebellar tipe 3 dan 6: berdampak pada kecacatan klinis.
J. Neurol. 255, 1244–1249 (2008).
214. Martins, CR Jr dkk. Kerusakan sumsum tulang belakang
pada ataksia spinocerebellar tipe 1. Cerebellum 16,
792–796 (2017).
215. Reetz, K. et al. Pola spesifik genotipe dari
perkembangan atrofi lebih sensitif daripada penurunan klinis
pada SCA1, SCA3 dan SCA6. Otak 136, 905–917 (2013).
216. Mascalchi, M. et al. Perkembangan atrofi otak pada
spinocerebellar ataksia tipe 2: studi morfometri berbasis tensor
longitudinal. PLOS SATU 9, e89410 (2014).
217. Adanyeguh, IM et al. Ataksia serebelum dominan autosomal:
Pencitraan biomarker dengan ukuran efek tinggi.
Klinik Neurogambar. 19, 858–867 (2018).
218. Mascalchi, M. et al. Analisis histogram dari indeks turunan DTI
mengungkapkan degenerasi pontocerebellar dan perkembangannya
dalam SCA2. PLOS SATU 13, e0200258 (2018).
219. Guimaraes, RP dkk. Evaluasi multimodal kerusakan materi
putih mikro pada ataksia spinocerebellar tipe 3. Mov.
Gangguan. 28, 1125–1132 (2013).
220. Guerrini, L. et al. Neurodegenerasi batang otak
berkorelasi dengan disfungsi klinis pada SCA1 tetapi tidak pada
SCA2. Sebuah studi kuantitatif volumetrik, difusi dan proton
spektroskopi MR. Otak 127, 1785–1795 (2004).
221. Doss, S. et al. Perubahan neurokimia serebelar pada ataksia
spinocerebellar tipe 14 tampaknya termasuk defisiensi
glutathione. J. Neurol. 262, 1927–1935 (2015).
222. Joers, JM dkk. Kelainan neurokimia
pada ataksia spinocerebellar premanifest dan awal.
Ann. Neurol. 83, 816–829 (2018).
0123456789();
223. Chen, HC dkk. Manfaat spektroskopi resonansi magnetik
proton dalam penilaian longitudinal ataksia spinocerebellar
dan tipe sistem atrofi-cerebellar multipel. Cerebellum Ataksia
1, 17 (2014).
224. Wilke, C. dkk. Cahaya neurofilamen serum adalah
meningkat pada atrofi sistem multipel tipe cerebellar dan
ataksia spinocerebellar ekspansi berulang: studi percontohan.
J. Neurol. 265, 1618–1624 (2018).
225. Schniepp, R. et al. 4-Aminopyridine dan kiprah cerebellar:
serangkaian kasus retrospektif. J. Neurol. 259, 2491–2493
(2012).
226. Keiser, MS, Kordasiewicz, HB & McBride, JL
Strategi penekanan gen untuk penyakit
neurodegeneratif yang diturunkan secara dominan: pelajaran
dari penyakit Huntington dan ataksia spinocerebellar.
Bersenandung. Mol. Genet. 25, R53–R64 (2016).
227. Scoles, DR & Pulst, SM Oligonukleotida
terapeutik pada penyakit neurodegeneratif. RNA biol. 15, 707–714
(2018).
228. Costa, MC dkk. Menuju terapi RNAi untuk
penyakit poliglutamin Penyakit Machado-Joseph.
Mol. Ada. 21, 1898–1908 (2013).
229. Keiser, MS, Monteys, AM, Corbau, R., Gonzalez-
Alegre, P. & Davidson, BL RNAi mencegah dan
membalikkan fenotipe yang diinduksi oleh ataxin-1
manusia mutan. Ann. Neurol. 80, 754–765 (2016).
230. Miyazaki, Y., Du, X., Muramatsu, S. & Gomez, CM
Terapi yang dimediasi miRNA untuk SCA6 memblokir
terjemahan yang digerakkan oleh IRES dari sistron kedua CACNA1A.
Sains. Terjemahan Med. 8, 347ra94 (2016).
231. Curtis, HJ, Seow, Y., Kayu, MJA & Varela, MA
Knockdown dan terapi penggantian yang dimediasi oleh
cermin buatan pada ataksia spinocerebellar 7.
Asam Nukleat Res. 45, 7870–7885 (2017).
232. Matsuzono, K. dkk. Oligonukleotida antisense mengurangi
fokus RNA pada ataksia spinocerebellar 36 pasien iPSCs.
Mol. Ada. Asam Nukleat 8, 211–219 (2017).
233. Scoles, DR dkk. Terapi oligonukleotida antisense untuk ataksia
spinocerebellar tipe 2. Alam 544, 362–366 (2017).
Studi ini menunjukkan kemanjuran pengobatan oligonukleotida
antisense intratekal pada model tikus SCA2.
234. Toonen, LJA, Rigo, F., van, AH & van Roon-Mom, WMC Antisense
oligonucleotide-mediated removal pengulangan poliglutamin pada
tikus spinocerebellar ataksia tipe 3. Mol. Ada. Asam Nukleat 8,
232–242 (2017).
235. McLoughlin, HS et al. Terapi Oligonukleotida
mengurangi penyakit pada tikus spinocerebellar ataksia tipe
3. Ann. Neurol. 84, 64–77 (2018).
236. Yang, WY, Gao, R., Southern, M., Sarkar, PS
& Disney, MD Desain molekul kecil bioaktif yang
menargetkan pengulangan r(AUUCU) pada ataksia
spinocerebellar 10. Nat. Komunal. 7, 11647 (2016).
237. van Roon-Mom, WMC, Roos, RAC &
de Bot, ST Penurunan perburuan mutan yang tergantung
dosis menggunakan oligonukleotida antisense pada pasien
penyakit huntington. Asam nukleat. Ada. 28, 59–62 (2018).
238. Costa, MDC dkk. Layar berisi mengidentifikasi aripiprazole
sebagai modulator kelimpahan protein penyakit poliglutamin,
ataxin-3. Otak 139, 2891–2908 (2016).
239. Teixeira-Castro, A. dkk. Pensinyalan serotonergik
menekan agregasi ataxin 3 dan neurotoksisitas pada hewan
model penyakit Machado-Joseph. Otak 138, 3221–3237 (2015).
240. Wang, ZJ dkk. Divalproex sodium memodulasi
lokalisasi nuklir ataxin-3 dan mencegah toksisitas seluler yang
disebabkan oleh perluasan ataxin-3. Neurosi SSP.
Ada. 24, 404–411 (2018).
241. Ou, Z. dkk. Autophagy mempromosikan degradasi
ATXN3 mutan dalam sel punca pluripoten yang
diinduksi oleh manusia yang diinduksi oleh spinocerebellar ataksia-3
yang berdiferensiasi secara saraf. Bioma. Res. Int. 2016, 6701793 (2016).
242. Marcelo, A. dkk. Cordycepin mengaktifkan autophagy melalui
fosforilasi AMPK untuk mengurangi kelainan pada model
penyakit Machado-Joseph.
Bersenandung. Mol. Genet. 28, 51–63 (2019).
243. Verkerk, AJ dkk. Identifikasi gen (FMR-1)
mengandung pengulangan CGG yang bertepatan dengan wilayah
cluster breakpoint yang menunjukkan variasi panjang pada
sindrom X rapuh. Sel 65, 905–914 (1991).
244. Sindrom Hall, DA & Berry-Kravis, E. Fragile X dan sindrom
ataksia tremor terkait X yang rapuh.
Handb. Klinik. Neurol. 147, 377–391 (2018).
www.nature.com/nrdp
Machine Translated by Google
245. Misra, C., Lin, F. & Kalsotra, A. Deregulasi metabolisme
RNA pada penyakit ekspansi mikrosatelit.
Lanjut Neurobiol. 20, 213–238 (2018).
246. Harish, P., Malerba, A., Dickson, G. & Bachtarzi, H.
Kemajuan terapi gen, terapi sel, dan strategi
farmakologi menuju pengobatan distrofi otot
okulofaringeal. Bersenandung. Gen Ada. 26, 286–292
(2015).
247. Todd, TW & Petrucelli, L. Wawasan ke dalam mekanisme
patogenik dari Kromosom 9 open reading frame 72
(C9orf72) ekspansi berulang. J. Neurochem.
138 (Sup. 1), 145–162 (2016).
248. Staisch, J. et al. Mutasi yang menyebabkan berkurangnya BK
aktivitas saluran menyebabkan gangguan kognitif
dan ataksia cerebellar progresif. Neurologi 86 (P5), 394
(2016).
TINJAUAN ALAM | PRIMER PENYAKIT | ID kutipan artikel: (2019) 5:24
Kontribusi Penulis
Pendahuluan (TK); Epidemiologi (CM); Mekanisme/patofisiologi
(HLP); Diagnosis, Skrining dan Pencegahan (TK); Manajemen
(CM); Kualitas Hidup (TK); Outlook (TK dan HLP); Gambaran
Umum Primer (TK)
Kepentingan yang
Bersaing TK menyatakan menerima honorarium untuk jasa
konsultasi dari Biohaven Pharmaceuticals. CM menyatakan
bahwa dia menerima honorarium untuk layanan pendidikan dari Roche.Tautan yang berhubungan
HLP telah menerima hibah penelitian dan kontrak dari Cydan,
Inc. dan Ionis Pharmaceuticals.
Catatan penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
0123456789();
Primer
Informasi peninjau
Primer Penyakit Ulasan Alam berterima kasih kepada L. Ranum,
BW Soong, S. Tsuji, H. Zoghbi dan pengulas anonim lainnya,
atas kontribusi mereka pada tinjauan sejawat dari karya ini.
Informasi tambahan Informasi
tambahan tersedia untuk makalah ini di https://doi.org/10.1038/
s41572-019-0074-3.
Bagian ataksia dari Pusat Penyakit Neuromuskular:
https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.html
Pedoman organisasi pasien Inggris (Ataxia UK):
https://www.ataxia.org.uk/Handlers/Download.ashx?IDMF=
261e0aa4-5ca0-4b90-9db0-1ecb6ef8738a
21