Motor Neuron Disease

Pendahuluan
Pengendalian motorik merupakan bagian terbesar dari system saraf manusia. Pengendalian ini
tercapai secara terintegrasi dari sebagian besar neuron motorik yang segmental dan supra
segmental yang merupakan bagian dari korteks motorik dan sensorik, korteks motorik
suplemen, striatum, pallidum dan nucleus ganglion basalis, thalamus,cerebellum,serta nuclei
vestibuler dan retikuler batang otak. Dan dalam semua tingkatan aktifitas motrik ini dipandu oleh
umpan balik sensorik.1
Motor Neuron Disease (MND) adalah suatu kondisi pada kelainan degenerative progresif
neuron motoric di spinal cord, batang otak dan kortek motoric . kelainan ini menyebabkan
kelemahan motoric, atropi dan tanda tanda kerusakan tractus kortikospinal. Tidak ada obat
untuk MND, namun ada pengobatan untuk membantu mengurangi dampaknya terhadap
kehidupan sehari-hari seseorang. Beberapa orang hidup dengan kondisi ini selama bertahun-
tahun.2
MND mengacu pada sekelompok kelainan neurologis sporadis dan herediter yang ditandai
dengan degenerasi neuron motorik secara progresif. sehingga mempengaruhi Upper Motor
Neuron (UMN), Lower Motor Neuron, atau keduanya. Prognosis MND bergantung pada usia
saat timbulnya penyakit dan area sistem saraf pusat yang terkena. Jika gambaran klinisnya
amiotropi (hipotropi karena denervasi) dan hiperrefleks maka ini adalah tipe Amyotrophic lateral
sclerosis (ALS) yang merupakan prototipe MND yang bisa berakibat fatal dalam waktu tiga
tahun setelah timbulnya penyakit.
MND (MND) dikatakan sebagai kelainan neurologis progresif yang muncul dengan tanda-tanda
LMN (sel anterior horn yang menonjol dari batang otak dan sumsum tulang belakang ke otot)
dan tanda-tanda UMN (neuron yang menonjol ke batang otak dan sumsum tulang belakang dari
pusat kortikal yang lebih tinggi). 1,2
Meskipun sel anterior horn dan saluran kortikospinal telah terbukti menjadi tempat utama
keterlibatannya, tetapi bagian lain dari sistem saraf (sistem kortikal, otonom, serebelum, dan
ekstrapiramidal) juga terlibat.1
Epidemiologi
Insiden penyakit neuron motorik mendekati 2 hingga 3 per 100.000 penduduk, sementara
frekuensi ALS yang lebih rendah (kurang dari 1 per 100.000) di komunitas Asia Selatan dan
Timur.[13] Asal usul nenek moyang memiliki dampak signifikan terhadap risiko penyakit ALS.
Masa hidup lebih panjang pada ras yang heterogen atau campuran (dibandingkan dengan ras
kulit putih atau kulit hitam), hidup lebih pendek pada pasien ALS di Eropa (2 tahun)
dibandingkan dengan penderita ras Asia (4 tahun).3
ALS yang menyerang bulbar terbukti lebih umum terjadi pada wanita, penyakit yang menyerang
tulang belakang terbukti umum terjadi pada pria. Atrofi otot progresif (PMA) mewakili 2,5 hingga
11 persen kasus MND. Dengan kejadian 0,02 per 100.000 penduduk, penyakit ini merupakan
bentuk penyakit yang jauh lebih jarang. Hal ini sebagian besar terlihat pada laki-laki, dengan
rasio laki-laki dan perempuan berkisar antara 3 sampai 7,5 banding 1. Usia rata-rata timbulnya
penyakit adalah 68 tahun, lebih tua dibandingkan pasien ALS.4,5
Klasifikasi
Empat fenotipe utama MND, berdasarkan tempat asal dan tingkat keparahan keterlibatan
neurologis, adalah sebagai berikut: 1,2
1. Amyotropic Lateral Sclerosis
2. Progresive Bulbar Palsy
3. Progressive Muscular Atrophy
4. Primary Lateral Sclerosis
Sistem lain yang digunakan untuk mengklasifikasikan penyakit ini berdasarkan lokasi timbulnya
penyakit diantaranya kriteria El-Escorial, dan pola heritabilitas (sporadis versus familial) sebagai
kriteria untuk mengkarakterisasi penyakit ini.
MND dapat memperpendek harapan hidup secara signifikan dan, menyebabkan kematian.
Gejala Penyakit
Gejala penyakit MND terjadi secara bertahap dan mungkin tidak terlihat jelas pada
awalnya..Gejala awal bisa meliputi:1,2,6
1. Kelemahan pada pergelangan kaki atau tungkai – Anda mungkin tersandung, atau
kesulitan menaiki tangga
2. Bicara tidak jelas, yang mungkin berkembang menjadi kesulitan menelan beberapa
makanan
3. Genggaman yang lemah pasien mungkin menjatuhkan barang, atau kesulitan membuka
stoples atau membuka kancing
4. Kram otot dan kedutan ( twitching )
5. Penurunan berat badan , pengecilan otot lengan atau kaki seiring berjalannya waktu
6. Kesulitan mengendalikan diri dari menangis atau tertawa dalam situasi yang tidak tepat
Etiologi
Penelitian menunjukkan adanya dasar genetik yang mendasarinya. Terdapat empat gen yang
dikaitkan dengan kasus Familial ALS, yaitu C9ORF72, TARDBP, SOD1, dan FUS. Lebih dari 25
gen dan lokus telah teridentifikasi terkait dengan penyakit ini, di antaranya C9ORF72
(Chromosom 9 Open Reading Frame), dikaitkan dengan 40 persen kasus MND familial dan 10
persen kasus MND sporadis. Mutasi ini, yang mengarah pada pengulangan heksanukleotida
yang persis sama dengan kasus demensia frontotemporal.
Pasien dengan ALS terkait C9, memiliki mutasi ekspansi c9orf72 ratusan hingga ribuan kali.
Kehadiran perluasan ini menyebabkan ALS dalam dua cara berbeda. Misalnya, akumulasi TDP-
43 dan translasi fokus RNA nuklir non-ATG yang berulang dan mengarah pada pengulangan
pembentukan RNA dan protein dipeptida, yang diduga menyebabkan neurotoksisitas.
Gen TARDBP mengkodekan protein pengikat DNA TAR 43, gen SOD-1 mengkodekan
superoksida dismutase. Sebaliknya, kode gen FUS untuk protein pengikat RNA dengan nama
yang sama (Fused in sarcoma).
Disregulasi mikro RNA dan variasi saluran ion yang merupakan predisposisi eksitotoksisitas
seluler juga dicurigai sebagai etiologi yang mendasari penyakit neuron motorik.7
Patofisiologi
Cedera neuron motorik yang timbul sebagai akibat dari gangguan beberapa proses intraseluler
yang saling terkait yang disebabkan oleh mutasi genetic, menyebabkan gangguan homeostasis
protein (SIGMAR 1M, CHMP2B,c9orf72), metabolisme RNA yang menyimpang (SETS, FUS,
ANG), disfungsi mitokondria (SOD1 , CHCHD10, TARDBP), transportasi vesikel yang tidak
teratur (SOD1, ALS2, FIG4), gangguan perbaikan DNA (NEK1, C21ORF2, SPG11), stres
oksidatif (mutasi SOD 1, ALS2, TARDBP2), yang semuanya terlibat dalam perkembangan
neurotoksisitas .
Dari proses yang disebutkan di atas, dua proses yang dianggap penting dalam patogenesis
cedera saraf meliputi defek pada homeostasis protein dan metabolisme RNA, hipereksitabilitas
neuron dan disfungsi aksonal.8,9
Proses ini menyebabkan kegagalan akson neuron motorik dalam mempertahankan fungsinya
yang menyebabkan retraksi akson dan pada akhirnya mengakibatkan denervasi neuron organ
target. Hal ini menyebabkan denervasi neuron kelompok LMN dan hilangnya kontrol
supraspinal yang memunculkan gejala, hipertonia, dan spastisitas ketika neuron motorik atas
terlibat.1,10,11

Histopatologi
Ciri neuropatologis penyakit ini adalah adanya TDP-43 (transactive respon DNA binding protein
43) yang mengandung inklusi protein di mana-mana dalam neuron motorik. Penipisan nuklir
TDP-43 bersama dengan deposisi sitoplasma dari agregat sitoskeletal atipikal telah diamati
pada sisa neuron motorik. Inklusi agregat hialin neurofilamen, pengendapan protein SOD 1
yang salah lipatan, p62, atau sequestosome 1 yang dikodekan oleh SQSTM1 juga telah
diidentifikasi sebagai konstituen molekuler dari agregat di mana-mana yang diamati pada
neuron motorik aferen. Juga telah dihipotesiskan bahwa kompleks dengan berat molekul tinggi,
yang mendahului pengembangan agregat ini bertanggung jawab atas neurotoksisitas tersebut.
[24]
Atrofi otot rangka dan korteks motorik, hialinisasi dan sklerosis saluran kortikospinal dan
kortikobulbar, saraf hipoglosus, dan penipisan akar ventral terlihat pada pemeriksaan kasar
pada spesimen patologi. Secara mikroskopis, serat otot rangka yang sakit menunjukkan
perubahan denervasi dan reinervasi dengan serat atrofi 12
Riwayat dan Fisik
Diagnosis MND bergantung pada observasi klinis Karakterisasi kelemahan berupa asimetris
atau simetris, proksimal atau distal, dominasi ekstremitas atas atau dominasi bawah, ada atau
tidaknya gejala bulbar.

 Amiotropik Lateral Sclerosis (ALS):

Meskipun sebagian besar pasien ALS datang dengan penyakit yang menyerang anggota tubuh
(60-80 persen), sekitar sepertiga hingga seperlima menderita penyakit bulbar dalam bentuk
disartria dan disfagia. Pasien mungkin datang dengan gejala yang dominan pada UMN
(hiperrefleksia dan kelemahan spastik) dengan tanda-tanda LMN muncul seiring dengan
perkembangan penyakit.yaitu flaksid, fasikulasi, dan pengecilan otot.
Gejala awal biasanya melibatkan manifestasi asimetris pada otot distal, seperti kesulitan
memutar gagang pintu, menulis, memutar kunci, mengambil benda dari rak di atas kepala, serta
gangguan gaya berjalan, ketidakseimbangan, dan sering terjatuh sehingga mengganggu
aktivitas sehari-hari.[ Disfagia progresif dapat menyebabkan penurunan asupan oral dan
penurunan berat badan.Kemampuan berkomunikasi jadi terhambat karena disartria.1,2,13
Insufisiensi pernapasan dapat muncul dengan gejala sesak napas disertai gejala retensi karbon
dioksida ( dengan klinis sakit kepala) dan hipoksia ( dengan klinis seperti orang bingung).
Komplikasi yang timbul akibat gangguan pernafasan) merupakan penyebab utama kematian.
Gangguan fungsi eksekutif yang bermanifestasi sebagai kurangnya perhatian, memori, kerja,
terorganisasi dan kemampuan perencanaan terlihat pada sepertiga pasien.14

 Progresif Muscular Atrophy (PMA):

Juga dikenal sebagai fenotip LMN, dan mewakili 5 persen kasus MND.Tanda-tanda UMN
muncul, biasanya dalam waktu 5 hingga 10 tahun sejak onset. Pasien datang dengan gejala
khas LMN berupa kelumpuhan flaksid progresif, atrofi otot, hiporefleksia/arefleksia, dan
fasikulasi.
Kelemahan asimetris dan atrofi pada ekstremitas distal terlihat pada presentasi. Keterlibatan
bulbar menandakan prognosis yang buruk.
Varian flail arm dan flail leg adalah varian neuron motorik bawah MND lainnya. Sementara
varian flail arm ditandai dengan keterlibatan ekstremitas atas yang progresif dan dominan,
perkembangan proksimal hingga distal, varian flail leg diketahui menunjukkan kelemahan
progresif dan asimetris pada ekstremitas bawah.1,15

 Progresif Bulbar Palsy:

Kelainan ini karena keterlibatan nucleus motoric batang otak bagian bawah yang mensarafi
otot-otot wajah, lidah faring dan faring dan dinamakan Progresif Bulbar Palsy (bulb adalah
nama lain medulla oblongata).1
Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan dapat mengungkapkan tanda-tanda neuron motorik atas dan neuron motorik
bawah. Tanda-tanda neuron motorik atas berkisar dari hiperrefleksia, kelemahan spastik, dan
sentakan rahang yang berlebihan hingga klonus. Sebaliknya, keterlibatan neuron motorik
bawah ditandai dengan arefleksia atau hiporefleksia, kelemahan lflaksid, pengecilan otot, dan
fasikulasi.1,2. Keterlibatan bulbar ditandai dengan disartria dan dispnea,
Tanda-tanda fisik pada ALS:1,2
1. Fasikulasi,
2. Pengecilan lidah bilateral – batas lateral, terutama bila terdapat fasikulasi dengan
sentakan rahang yang cepat dan refleks orbicularis oculi
3. Emosionalitas – respons berlebihan terhadap rangsangan emosional, biasanya
menangis, mungkin ada kelemahan bulbar. Respon abnormal terhadap ketukan
glabellar mungkin terlihat
4. Gangguan kognitif atau perilaku

Pemeriksaan Penunjang
Disarankan dalam evaluasi pasien adalah hitung darah lengkap, laju endap darah, protein C-
reaktif, hitung biokimia lengkap (termasuk tes fungsi tiroid dan kalsium), kreatin kinase,
imunoglobulin dan elektroforesis serum. Elektromiografi, studi konduksi saraf, MRI otak, dan
tulang belakang juga disarankan.16
Studi konduksi ( Kecepatan Hantar Saraf )saraf dapat digunakan dalam menilai pola penyakit,
apakah ada demielinasi atau blok konduksi motorik fokal, dan adanya kelainan sensorik.
Pemeriksaan penunjang opsional meliputi vitamin B12, folat, antibodi reseptor antiasetilkolin,
HIV, serologi Lyme, pungsi lumbal, dan biopsi otot, yang mungkin berguna untuk menyingkirkan
diagnosis banding lainnya. 15
Diagnosis ALS didasarkan pada pengenalan pola kelemahan yang muncul, guna
mengesampingkan etiologi lain yang mungkin memiliki gejala serupa, Berbagai kriteria
diagnostik termasuk indeks diagnostik El Escorial, Airlie house, Awaji, dan ALS.. Hal tersebut
adalah gambaran degenerasi neuron motorik bawah secara klinis,
Pemeriksaan elektroneurofisiologis dengan gambaran yang khas untuk mencari bukti
keterlibatan neuron motorik dan perkembangan penyakit 7
Berbagai biomarker seperti neurofilament peptida ringan dan neuropeptida berat berupa
neurofilamen terfosforilasi dalam cairan serebrospinal (CSF) digunakan untuk membedakan
ALS dari penyakit yamirip yaitu mielopati neuropati motorik multifokal, dan inclusion body
miositis. Tingkat biomarker CSF ini ditemukan spesifik dan sensitif untuk mendiagnosis pasien
ALS dan juga terbukti berkorelasi dengan perkembangan penyakit.
Tata Laksana
Riluzole, suatu antagonis reseptor NMDA (N-metil-D-aspartat), mengurangi transmisi
glutaminergik dengan bekerja pada saluran Sodium Gate Channel dipresinaptik. Kelebihan
glutamat terbukti menyebabkan eksitotoksisitas UMN dan LMN yang berkontribusi terhadap
kematian sel saraf. Obat ini tidak berkaitan dengan peningkatan kekuatan otot, tetapi terbukti
meningkatkan kelangsungan hidup selama tiga bulan (setara dengan peningkatan 9 persen
dalam kelangsungan hidup satu tahun).
Dosis standar Riluzole dalam pengelolaan ALS adalah 50 mg dua kali sehari.[58] Efek samping
yang paling umum termasuk mual, astenia, dan gangguan enzim hati.Dianjurkan untuk
melakukan tes darah rutin setiap bulan selama tiga bulan pertama, diikuti tiga kali setiap bulan
selama sembilan bulan dan setiap tahun., Riluzole dikontraindikasikan pada gangguan hati dan
ginjal serta pada mereka yang sedang menyusui. 18,19
Edaravone juga telah terbukti menghambat perkembangan penyakit pada pasien dengan
penyakit dini dan progresifitas penyakit Obat ini bertindak sebagai antioksidan, yang telah
terbukti mencegah nitrasi residu tirosin pada model hewan percobaan.20
Intervensi Pengobatan Paliatif : penyediaan home care, perawatan di akhir hidup mencakup
langkah-langkah untuk meningkatkan kualitas hidup (seperti sistem yang komunikasi efektif).
Penggunaan opioid dan benzodiazepin untuk sesak napas, dan pilihan pengobatan non-
farmakologis lainnya untuk pasien yang mendekati akhir hayatnya
Fisioterapi: program latihan terstruktur dapat mencegah kontraktur, mengurangi
ketidaknyamanan, dan mengoptimalkan kualitas hidup.
Tatalaksana Komplikasi
 Spastisitas:
Spastisitas dapat terjadi pada sebagian besar pasien dengan Primary Lateral Sclerosis.
Penggunaan gabapentin, baclofen, tizanidine, benzodiazepin, dan levetiracetam disarankan
untuk pengelolaan spastisitas. Baclofen intratekal, melalui pompa infus yang dipasang melalui
pembedahan, digunakan dalam pengelolaan spastisitas.21
  Nyeri:
15% hingga 85% pasien, nyeri yang dialami pasien bersifat nosiseptif dibandingkan neuropatik.
Penyakit stadium lanjut dapat ditandai dengan nyeri muskuloskeletal, yang timbul akibat
hilangnya selubung pelindung yang terdiri dari otot-otot yang melindungi tulang dan sendi.
Kontraktur otot dan kekakuan tulang juga bisa menjadi sumber nyeri. NSAID, opioid, dan
cannabinoid digunakan untuk nyeri nosiseptif, gabapentinoid, dan antidepresan trisiklik t
digunakan untuk nyeri neuropatik.22
 Disfagia:
Penanganan masalah ini dengan merubah konsistensi makanan,dengan makanan tinggi kalori,
dan tinggi protein, konsistensi makanan setengah padat serta rutin berolahraga untuk
memperlancar proses menelan. Pemasangan selang gastrostomi perkutan untuk nutrisi
enteral . sesuai indikasi. 23,24
 Disartria:
Hingga 30 persen pasien ALS mengalami disartria. Terapi wicara, terbukti meningkatkan
kualitas hidup pada ALS.24
 Deep Vein Thrombosis
Insiden tahunan kelainan koagulasi berkisar antara 3 dan 11 persen. Penggunaan profilaksis,
stoking kompresi, dan dosis standar antikoagulan sesuai pedoman yang ada telah disarankan24
 Gangguan Neuropsikiatri:
Gangguan neuropsikiatri seperti pengaruh pseudobulbar dan depresi bisa terjadi. Efek
pseudobulbar diduga disebabkan karena terganggunya jalur kortikopontocerebellar. Depresi
mungkin merupakan manifestasi awal disfungsi lobus frontal dan mungkin menandakan
keterlibatan kortikal yang meluas. Depresan trisiklik dan inhibitor reuptake serotonin selektif
(SSRI) digunakan dalam pengelolaan depresi.
 Gejala pernafasan:
Kelemahan otot pernapasan dapat muncul dalam bentuk hilangnya kemampuan batuk dan
kegagalan pernapasan karena gangguan fungsi otot pernapasan. Force Vital Capacity sebagai
parameter fungsi diafragma. Tindakan trakeostomi.sesuai indikasi
Diagnosa Banding
Penyakit paling umum yang menyerupai ALS adalah mieloradikulopati spondilotik degeneratif
pada tulang belakang leher dan/atau lumbosakral,
Adanya defisit sensorik, adanya kelemahan tanpa adanya wasting (neuropati motorik multifokal
dan miastenia gravis) dan keterlibatan paha depan (miositis tubuh inklusi)
sindrom Kennedy : Atrofi otot spinobulbar, sindrom LMN, progresif lambat, kelemahan bulbar,
pengecilan lidah, keterlibatan bulbar yang tidak proporsional, fasikulasi wajah/dagu bagian
bawah (mentalis) Ginekomastia, feminisasi parsial, testis kecil,
Prognosa
Indikator negatif adalah terdapat gangguan bulbar atau penyakit pernafasan, adanya gangguan
eksekutif, demensia frontotemporal, dan penurunan berat badan, memburuknya fungsi
pernafasan yang ditandai dengan penurunan Force Vital Capacity yang dinilai secara serial,
Kebanyakan pasien ALS meninggal karena gagal napas dalam waktu tiga tahun setelah
timbulnya penyakit. Kelemahan progresif dan pengecilan anggota badan dan otot pernapasan
berkaitan dengan penyebab utama kegagalan pernapasan. Disfagia parah dapat menyebabkan
penurunan berat badan, tersedak, dan aspirasi.26,27
Daftar Pustaka
1. Adams RD, Victor M. Syndrome Of Muscular Weakness And Wasting Without Sensory
Changes In Principles Of Neurology, Fourth ed, Mc Graww Hill, 1989 , p 935-940,
2. Gilroy J. Motor Neuron Disease In Basic Neurology, Third ed, Mc Graww Hill, 2000, p 357-
360

3. Gundogdu B, Al-Lahham T, Kadlubar F, Spencer H, Rudnicki SA. Racial differences in motor neuron
disease. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014 Mar;15(1-2):114-8. [PMC free
article] [PubMed]

4. Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet J Rare Dis. 2009 Feb 03;4:3. [PMC
free article] [PubMed]

5. Liewluck T, Saperstein DS. Progressive Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Nov;33(4):761-
73. [PubMed]

6. Statland JM, Barohn RJ, McVey AL, Katz JS, Dimachkie MM. Patterns of Weakness, Classification of
Motor Neuron Disease, and Clinical Diagnosis of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurol
Clin. 2015 Nov;33(4):735-48. [PMC free article] [PubMed]

7. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman OM. Clinical features of amyotrophic lateral
sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based
study. Arch Neurol. 2000 Aug;57(8):1171-6. [PubMed]

8. Chen S, Sayana P, Zhang X, Le W. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: an update. Mol

Neurodegener. 2013 Aug 13;8:28. [PMC free article] [PubMed]

9. Renton AE, Chiò A, Traynor BJ. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat
Neurosci. 2014 Jan;17(1):17-23. [PMC free article] [PubMed]

10. Ngo ST, Mi JD, Henderson RD, McCombe PA, Steyn FJ. Exploring targets and therapies for
amyotrophic lateral sclerosis: current insights into dietary interventions. Degener Neurol
Neuromuscul Dis. 2017;7:95-108. [PMC free article] [PubMed]

11. Tomik B, Guiloff RJ. Dysarthria in amyotrophic lateral sclerosis: A review. Amyotroph Lateral
Scler. 2010;11(1-2):4-15. [PubMed]

12. McAlary L, Plotkin SS, Yerbury JJ, Cashman NR. Prion-Like Propagation of Protein Misfolding and
Aggregation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2019;12:262. [PMC free article]
[PubMed]

13. Turner MR, Talbot K. Mimics and chameleons in motor neurone disease. Pract Neurol. 2013
Jun;13(3):153-64. [PMC free article] [PubMed]
14. Niedermeyer S, Murn M, Choi PJ. Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest. 2019
Feb;155(2):401-408. [PubMed]

15. Kim WK, Liu X, Sandner J, Pasmantier M, Andrews J, Rowland LP, Mitsumoto H. Study of 962 patients
indicates progressive muscular atrophy is a form of ALS. Neurology. 2009 Nov 17;73(20):1686-
92. [PMC free article] [PubMed]

16. Williams TL. Motor neurone disease: diagnostic pitfalls. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):97-
100. [PMC free article] [PubMed]

17. Verber NS, Shepheard SR, Sassani M, McDonough HE, Moore SA, Alix JJP, Wilkinson ID, Jenkins TM,
Shaw PJ. Biomarkers in Motor Neuron Disease: A State of the Art Review. Front
Neurol. 2019;10:291. [PMC free article] [PubMed]

18. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor
neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001447. [PubMed]

19. Siniscalchi A. [Tolerability of riluzole: a review of the literature]. Clin Ter. 2004 Jan;155(1):25-
8. [PubMed]

20. Sawada H. Clinical efficacy of edaravone for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Expert
Opin Pharmacother. 2017 May;18(7):735-738. [PubMed]

21. Hardiman O, van den Berg LH, Kiernan MC. Clinical diagnosis and management of amyotrophic
lateral sclerosis. Nat Rev Neurol. 2011 Oct 11;7(11):639-49. [PubMed]

22. Brettschneider J, Kurent J, Ludolph A. Drug therapy for pain in amyotrophic lateral sclerosis or motor
neuron disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 05;2013(6):CD005226. [PMC free article]
[PubMed]

23. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z, van
den Berg LH. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 05;3:17071. [PubMed]

24. Kiousi V, Arnaoutoglou M, Printza A. Speech and language intervention for language impairment in
patients in the FTD-ALS spectrum. Hell J Nucl Med. 2019 Jan-Apr;22 Suppl:133-146. [PubMed]

25. Finegan E, Chipika RH, Li Hi Shing S, Hardiman O, Bede P. Pathological Crying and Laughing in Motor
Neuron Disease: Pathobiology, Screening, Intervention. Front Neurol. 2019;10:260. [PMC free
article] [PubMed]

26. Niedermeyer S, Murn M, Choi PJ. Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest. 2019
Feb;155(2):401-408. [PubMed]

27. Cichero JAY. Age-Related Changes to Eating and Swallowing Impact Frailty: Aspiration, Choking Risk,
Modified Food Texture and Autonomy of Choice. Geriatrics (Basel). 2018 Oct 12;3(4) [PMC free
article] [PubMed]

28. https://www.nhs.uk/conditions/motor-neurone-disease/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560774/
30.