A.

PENDAHULUAN

Tirosin Kinase (TK) adalah suatu kelas enzim tersendiri yang bertanggaug jawab
terhadap fosforilasi residu tirosin pda protein sasaran. Tirosin kinase merangsang banyak jalur
tranduksi sinyal yang bertanggung jawab terhadap fungsi dasar sel, seperti pertumbuhan,
perkembangbiakan (proliferasi), migrasi, sintesis dan apoptosis.
Reseptor Tirosin Kinase (RTK) adalah protein membran yang mengontrol aliran
informasi melalui jalur transduksi sinyal, berdampak pada berbagai aspek fungsi sel. RTK
dicirikan oleh ectodomain pengikat ligan, transmembran tunggal α-helix, sebuah sitosolik
wilayah yang terdiri dari domain juxtamembrane dan kinase diikuti oleh ekor C-terminal yang
fleksibel.
Mutasi RTK somatik dan germline dapat menginduksi transduksi sinyal yang
menyimpang untuk menimbulkan kelainan kardiovaskular, perkembangan dan onkogenik.
Overekspresi RTK terjadi pada kanker tertentu, kekuatan sinyal yang berkorelasi dan kejadian
penyakit. Aktivasi RTK yang beragam dan mekanisme transduksi sinyal digunakan oleh sel
selama komitmen terhadap kesehatan atau penyakit. Inhibitor molekul kecil adalah salah satu
cara untuk menargetkan fungsi RTK dalam inisiasi dan perkembangan penyakit.
 2. RESEPTOR TIROSIN KINASE (RTK)

Reseptor tirosin kinase (RTK) bertindak sebagai reseptor permukaan sel untuk sejumlah
faktor pertumbuhan dan hormon yang sangat penting. RTK berperan dalam proses tranduksi
signal dan komunikasi sel. Peranan penting RTK meliputi proses fisiologi, embriogenesis,
diferensiasi, perkembangan neuritis, perkembangan sel, pensinyalan anti apoptosis dan
kematian sel. Selain sebagai pengatur (regulator ) proses sel normal, RTK juga memiliki sisi
negatif yakni perannya dalam inisiasi dan perkembangan sejumlah sel kangker baik melalui
mutasi fungsi penerima reseptor atau melalui overekspresi reseptor / ligan.

Struktur dari RTK pada umumnya sama, terdiri dari domain ekstraseluler pengikat ligan
diikuti oleh domain transderamal tunggal, juxtamembrane region, cytosolic tyrosine kinase
domain (TKD), and a flexible C-terminal tail. (Gambar 1)

Gambar 1. Contoh struktural dari subfamili RTK

Domain RTK bervariasi antar subfamili, dengan berbagai motif dan model yang spesifik
mengikat ligan. Melalui keragaman seperti itu, reseptor dapat mengikat ligan dengan spesifitas
tinggi mencegah amplifikasi sinyal yang tidak diinginkan dan meningkatkan presisi sinyal.
Reseptor Tirosin Kinase (RTKs) terdiri dari empat domain yaitu :
1. Domain pengikatan ligan ekstraseluler
2. Domain tirosin kinase intraseluler, dengan sekuen asam amino pada pegikatan ATP dan
daerah daerah pengikatan substrat yang terplihara oleh protein kinase yang tergantung
cAMP (cAPK, PKA).
3. Domain pengatur regulatori intraseluler
4. Domain transmembrane

Reseptor tirosin kinase dapat dikelompokan dalam 10 subfamili sebagai berikut :

1. Subfamili reseptor faktor pertumbuhan epinermal IRGFR : EGFR, ERBB2, ERBB4.
2. Subfamili reseptor insulin (InsR) ; IGF1R, INSR,
3. Subfamili reseptor dari platelet (PDFGR) ; KIT,FLT3
4. Subfamili factor pertumbuhan endotel vaskuler (VEGFR) ; KIT, FLT1, KDR
5. Subfamili reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FEFR) ; FEFR1, FEFR2, FEFR3
6. Subfamili reseptor faktor pertumbuhan hepatosit (Met): MET
7. Subfamili Eph: EPHA1, EPHA2, EPHA4, EPHA8, EPHB2
8. Subfamili Musk (reseptor kinase spesifik otot) : protein tirosin kinase yang menjangkau
membrane ; MUSK
9. Subfamili Tie (tirosin kinase dengan domain hemologi Ig EGF) ; protein tirosin kinase
yang menjangkau membrane : TIE2
10. Subfamily Trk (kinase terkait tropomisin) : TRKA, TRKB, TRKC.

RTK adalah reseptor single-pass, yang menetap di membran plasma di domain

transmembran. Secara umum, RTK diaktifkan melalui oligomerisasi yang diinduksi ligan,
biasanya dimerisasi, yang menyandingkan domain sitoplasma tirosin kinase. Untuk sebagian
besar RTK, penjajaran ini memfasilitasi autofosforilasi dalam trans residu tirosin dalam loop
aktivasi kinase atau wilayah juxtamembrane, mendorong perubahan konformasi yang
berfungsi untuk menstabilkan keadaan aktif kinase. Ketika suatu faktor pertumbuhan mengikat
kereseptornya, dimerisasi reseptor dan peningkatan aktivitas kinase akan terjadi. Residu
fosfotyrosin lainnya berfungsi sebagai tempat rekrutmen untuk sejumlah protein pensinyalan
awal. Enzim dan protein adaptor, biasanya melalui Src homology-2 (SH2) atau domain
pengikat fosfotrosin (PTB), yang mengenali residu phosphotyrosine secara spesifik.

Domain ekstraseluler mengikat faktor faktor pertumbuhan. Biasannya, domain

ektraseluler terdiri dari motif motif struktural sepeti daerah asam, domain mirip kaderin, daerah
yang kaya sistein, domain mirip diskodin, domain mirip EGF, domain mirip Faktor VIII,
domain mirip fibronektin III, daerah yang kaya glisin domain mirip immunoglobulin, domain
mirip kringel dan derah yang kaya akan lisin.

Subfamili reseptor faktor pertumbuhan epinermal IRGFR : EGFR domain ekstraseluler,

terdiri dari ~ 600 residu, yang menjadi perantara interaksi dengan beragam ligan, mis. EGF,
mentransformasikan faktor pertumbuhan α (TGFα) dan betacellulin (BTC) . Ectodomain ini
terdiri dari empat domain berbeda di mana domain I dan III menunjukkan Lipatan heliks β, dan
domain II dan IV mengandung motif kaya sistein. EGF tidak mengikat di Antarmuka monomer
EGFR dengan mitranya, hanya pada 'eksternal' atau permukaan yang mengarah ke luar
(Gambar 2C). Karena itu, ada kemungkinan pergeseran konformasi dalam monomer EGFR
yang dipicu oleh EGF ikatan pengikatan asosiasi monomer-monomer dan pembentukan
kompleks dimer. Interaksi antarmuka sebagian besar hadir dalam domain II ekstraseluler pada
salah satu monomer, di mana lingkaran diproyeksikan ke motif kaya sistein, sehingga
mempromosikan stabilisasi dimer. Merupakan target dari beberapa terapi berbasis antibodi
monoklonal sebagai cetuximab: antibodi ini berikatan dengan EGFR domain III, sehingga
mencegah interaksi ligan dan konformasi keadaan aktif. Dalam konteks ini, matrix
metalloproteinases (MMPs) dapat memotong domain EGFR ekstraseluler, meninggalkan
domain kinase dan juxtamembrane utuh TKD aktif konstitutif. Domain ekstraseluler ErbB
sangat glikosilasi, Glikosilasi sangat penting untuk pematangan EGFR / ErbB1 dan ekspor ke
permukaan sel. Menariknya, ErbB homo dan heterodimerisasi dan ekspresi berlebih sering
dikaitkan dengan inisiasi kanker epitel dan perkembangannya.

Subfamili factor pertumbuhan endotel vaskuler (VEGFR) ; KIT, FLT1, KDR . Produk
gen VEGFR termasuk isoform yang larut dan terikat membran yang mengatur aspek fisiologi
vaskular termasuk angiogenesis dan limfangiogenesis. Mamalia VEGFR2 memiliki tujuh
domain mirip imunoglobulin (Ig) di ekstraseluler region, transmembran region, domain
juxtamembrane, dan domain tirosin kinase split (Gambar 1). VEGFR2 belum matang
biosintetik mentransmisikan kompartemen ER dan Golgi, menjalani N-linked glikosilasi untuk
menghasilkan polipeptida ~ 230 kDa [22,23]. VEGFR2 yang matang dan terglikosilasi
kemudian ditampilkan pada permukaan sel di mana pengikatan pada ligan terkait VEGF
mengaktifkan sinyal transduksi. Subfemili RTK lain yang berkaitan erat dengan reseptor c-KIT
yang berikatan dengan stem cell factor (SCF) melalui Ig-like domain 1, 2, dan 3, menyebabkan
dimerisasi RTK dan terjadi interaksi antarmuka membentuk perubahan konformasi.
Mekanisme serupa terlihat untuk RTK yang terikat dengan subfamili yang mengandung
reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGFR): dalam PDGFR-β, mutasi dalam
antarmuka yang saling berinteraksi seperti itu merusak aktivasi RTK dan sinyal transduksi.

Subfamili faktor pertumbuhan seperti insulin termasuk reseptor insulin (INSR).

Subfamili ini unik, RTK ditampilkan sebagai heterotetramer terkait disulfida pra-rakitan:
kompleks α2 β2 berasal dari polipeptida tunggal yang mengalami pembelahan pasca-translasi
untuk menghasilkan larut domain α ekstraseluler, yang dihubungkan oleh ikatan disulfida ke β
spanning membran polipeptida (Gambar 1). Sel yang mengekspresikan produk gen INSR dan
IGF1R dapat diekspresikan tetramer campuran atau hybrid tetramers. Menariknya, RTK
hybrid ini menampilkan afinitas tinggi untuk IGF-1 tetapi rendah afinitas terhadap insulin.

Pemantauan pengikatan insulin dengan INSR menunjukkan adanya afinitas tinggi dan
rendah yang berikatan. Setiap subunit INSRα berisi dua situs afinitas rendah yang berbeda
untuk insulin. Model penghambatan alosterik dimana pengikatan ligan awal untuk setiap
subunit INSR menghambat pengikatan lebih lanjut ke situs pengikatan kedua pada subunit
yang sama. Selanjutnya, subfamili dari reseptor domain discoidin (DDR1, DDR2) itu ikat
kolagen dapat menunjukkan keadaan oligomer yang hampir sama, meskipun melalui non-
kovalen interaksi antara rantai polipeptida yang berbeda.

Subfamili faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR) membutuhkan heparan sulphate

proteoglycans (HSPGs) sebagai ko-faktor untuk maksimalkan Transduksi sinyal yang
dimediasi FGF dan respons seluler. Jalur biosintesis HSPG dapat terganggu, memiliki efek
buruk pada fungsi FGFR selama pengembangan. Meski kontroversial, pandangan konsensus
adalah bahwa kompleks FGF-FGFR-HSPG dengan stoikiometri 2: 2: 1 diperlukan untuk
aktivasi TKD maksimal. Selain itu, telah tersirat bahwa HSPG juga dapat bertindak sebagai
VEGFR co-reseptor untuk memodulasi transduksi sinyal yang distimulasi VEGF-A dan respon
endotel.
 Gambar 2. Model interaksi RTK-ligan.
(A) Domain 2 & 3 dari VEGFR2 (shaded teal) berinteraksi dengan dimer VEGF-A (hijau) (PDB: 3V2A). VEGFR2 / VEGF-
A heterotetramer telah dipasang pada rekonstruksi 3-D dari dimer reseptor c-KIT dihasilkan dari data mikroskop elektron
stain negatif (ID EMDB: 2468). Pada reseptor tipe VEGFR, posisi bridging dari ligan cenderung berperan dalam mendorong
dimerisasi. Perhatikan bahwa reseptor KIT mengandung dua ectodomain seperti Ig yang lebih sedikit daripada VEGFR2.
(B) Pembesaran lebih tinggi dari Model VEGFR-VEGF-A.
(C) Dua domain ekstraseluler EGFR (biru tua / terang) shading) mengikat EGF monomer (merah) dilihat langsung dari atas
kompleks (Residu C-terminal dari domain kaya sistein kedua ke bagian bawah gambar) (PDB: 1IVO). EGF membentuk
ikatan yang erat dengan situs pengikatan ligan yang dibuat diantarmuka masing-masing domain di setiap reseptor
polipeptida, tetapi tidak membuat kontak dengan monomer mitra. Oleh karena itu aktivasi hanya dimediasi melalui interaksi
reseptor-reseptor.
 3. AKTIVASI RESEPTOR TIROSIN KINASE (RTK) DAN TRANDUKSI SINYAL

a. Aktifasi Reseptor Tirosin Kinase (RTK)

Sampai saat ini, mekanisme dimana domain kinase EGFR diaktifkan dalam dimer
reseptor yang distabilkan ligand tidak diketahui. Keempat anggota ErbB mengandung tirosin
yang diterdapat dalam loop aktivasi kinase, tetapi tirosin (Tyr845 dalam EGFR) bukan
merupakan autofosforilasi (dalam trans), dan fosforasinya tidak diperlukan untuk aktivasi
kinase. Melalui studi kristalografi dan biokimia, Zhang et al. telah menunjukkan bahwa EGFR
kinase diaktifkan oleh mekanisme alosterik, di mana lobus C-terminal (C-lobe) dari satu
domain kinase dalam dimer reseptor melakukan kontak khusus dengan lobus N dari kinase
domain lain (membentuk dimer asimetris), mengaktifkan yang terakhir (Gambar 3a).

Gambar 3. Mode dimerisasi RTK dan rekrutmen protein hilir.

Aktivasi FGFR membutuhkan ligan polipeptida dan proteoglikan heparan sulfat. Pada
mamalia, ada empat reseptor dan lebih dari dua puluh ligan FGF, dengan penyambungan
alternatif kedua ligan dan reseptor. Baru-baru ini, dasar molekuler untuk sifat pensinyalan
diferensial dari FGF8 yang disambung secara alternatif. Studi struktural dan in vitro mengikat
FGF8a dan FGF8b dengan FGFR menunjukkan bahwa residu tunggal (Phe32) di wilayah N-
terminal FGF8b, yang tidak ada dalam FGF8a, meningkatkan kekuatan pensinyalan FGF8b
dengan meningkatkan afinitas reseptor dan dengan mengaktifkan domain kinase di dimer
FGFR untuk membentuk kompleks FGF-FGFR 2: 2 yang khas.

Subfamili reseptor insulin (InsR) ; IGF1R, INSR adalah heterotetramer α2 β2 yang

mengalami penataan ulang struktural yang tidak dikarakterisasi dengan baik pada pengikatan
insulin. Baru-baru ini, seluruh ectodomain terkait disulfida reseptor insulin telah dikristalisasi
dan strukturnya ditentukan. Rantai α dari ectodomain terdiri dari dua domain kaya leusin (L)
dengan domain kaya sistein sela, diikuti oleh domain fibronektin tipe III (FnIII) yang utuh dan
domain FnIII parsial. Rantai β berisi paruh kedua domain FnIII kedua, yang diikuti oleh domain
FnIII ketiga sebelum helix transmembran. Domain tirosin kinase berada di bagian sitoplasma
rantai β. Struktur kristal mengungkapkan konformasi, 'dilipat-di' konformasi di mana domain
L1 dari satu rantai α disandingkan dengan domain FnIII pertama dari rantai α lain untuk
membentuk situs pengikatan afinitas tinggi untuk insulin (Gambar 3b). Meskipun banyak
masalah yang berkaitan dengan mekanisme transduksi sinyal tetap tidak terselesaikan - paling
mendasar, efek dari pengikatan insulin pada posisi relatif dari domain kinase sitoplasma -
struktur ini menyediakan kerangka kerja kerja untuk organisasi spasial dalam ectodomain
reseptor insulin.

Subfamili dari RTK, termasuk Ret dan MuSK (otot-spesifik kinase), tidak mengikat ligan
secara langsung, tetapi membutuhkan ko-reseptor atau protein aksesori lainnya untuk aktivasi
yang diinduksi ligan. Ret memediasi pensinyalan sebagai respons terhadap keluarga faktor
neurotropik turunan sel glial (GDNF) faktor pertumbuhan saraf, dan membutuhkan ko-reseptor
terkait GPI untuk aktivasi. Schlee et al. telah memberikan deskripsi kuantitatif tentang
perakitan kompleks pensinyalan reseptor GDNF-Ret-koaktif aktif, yang terdiri dari satu
molekul ligan (hovimer kovalen), dua molekul ko-reseptor, dan dua molekul Ret. Selain itu,
percobaan mengungkapkan urutan langkah-langkah yang terlibat dalam perakitan kompleks
pensinyalan dan afinitas interaksi. Struktur kristal dari domain tirosin kinase dari Ret dalam
keadaan tidak terfosforilasi dan terfosforilasi, bersama dengan data biokimiawi, menunjukkan
bahwa fosforilasi tidak diperlukan untuk aktivasi Ret kinase. MuSK sangat penting untuk
pembentukan sambungan neuromuskuler dan diaktifkan oleh agrin yang diturunkan secara
neuron, suatu proteoglikan heparan sulfat yang besar.

Gambar 4 : Mode klasik aktivasi RTK.

Juxtamembrane, loop aktivasi dan ekor terminal-C semua berperan dalam menghambat situs
aktif. Namun setelah aktivasi RTK dan trans-autofosforilasi, domain juxtamembrane, loop
aktivasi dan ekor terminal-C dipindahkan dari situs aktif kinase, sehingga memungkinkan
pengikatan ATP dan fosforilasi terjadi
 RTK dapat diaktifkan melalui berbagai mekanisme tetapi sinyal, yang diaktifkan
kompleks transduksi berbagi banyak fitur umum. Ada elemen penghambat dalam domain
juxtamembrane. Urutan juxtamembrane menonjol ke luar dan berinteraksi dengan TKD dan
loop aktivasi, lebih lanjut menutup situs pengikatan untuk ATP. Setelah fosforilasi tirosin, loop
ini berayun menjauh TKD, sehingga membuka akses ke situs aktif kinase; penghambatan
otomatis juxtamembrane telah diidentifikasi dalam reseptor Eph, KIT, MuSK, dan Flt3.
Khususnya, mutasi yang terjadi secara alami dalam domain juxtamembrane telah diidentifikasi
dalam konstitutif aktif C-KIT dan PDGFR produk gen yang terkait dengan kanker tertentu.
Secara khusus, juxtamembrane EGFR / ErbB1 domain mengandung pengaktifan alih-alih
properti penghambatan. T654 dan T669 residu dalam Domain juxtamembrane EGFR / ErbB1
mengalami fosforilasi. Mutasi bagian carboxy-proksimal dari juxtamembrane domain ini
menyebabkan hilangnya aktivitas TK kemungkinan karena gangguan lobus donor / akseptor
unik EGFR / ErbB1 konformasi. Selanjutnya, 19 residu dalam domain juxtamembrane ini
dipostulatkan menjadi bagian dari motif aktivasi yang berinteraksi dengan C-lobe dari donor
TKD; interaksi seperti itu diperlukan untuk meluruskan spasial aktivator C-lobe untuk aktivitas
maksimal. Dalam konteks ini, mutasi pada EGFR / ErbB1dapat mempromosikan stabilitas
pengaktifan interaksi domain juxtamembrane, dengan demikian meniadakan efek
penghambatan yang mempromosikan perkembangan kanker paru-paru.

Peristiwa trans-autofosforilasi tampaknya terjadi dalam urutan tertentu, di mana urutan

Peristiwa menentukan perubahan konformasi yang ditandai dan interaksi antar molekul dalam
RTK kompleks. Dalam IGF1R, acara fosforilasi tirosin awal menyebabkan peningkatan Vmax
pada TK aktivitas karena destabilisasi efek penghambatan. Setiap acara autofosforilasi tirosin
di Indonesia IGF1R meningkatkan jumlah pergantian enzim dan mengurangi Km untuk ATP
dan substrat peptida tertentu mengikat.

Di dalam kompleks VEGFR, dimerisasi menginduksi perubahan konformasi yang

mempromosikan TKD untuk pindah ke 'keadaan terbuka', yang mendukung aktivitas katalitik.
Konformasi ini memungkinkan Pertukaran ADP / ATP di situs pengikatan nukleotida dan
transfer ATP-fosfat selanjutnya ke rantai samping tyrosine sitoplasma tertentu, mis. Y801,
Y951, Y996, Y1054, Y1059, Y1175, Y1214 [51,52]. Khususnya, Y801 terletak di dalam
wilayah juxtamembrane VEGFR2, menunjukkan hal itu fosforilasi menghilangkan efek
penghambatan otomatis yang dikontribusikan oleh loop ini ke TKD. Peran dari VEGF-A
keragaman isoform dalam memunculkan respons seluler yang berbeda disorot oleh temuan itu
pengikatan isoform sambatan VEGF-A165b anti-angiogenik ke VEGFR2 menyebabkan torsi
tidak mencukupi rotasi kompleks, menghasilkan penutupan cepat situs pengikatan nukleotida
dan mengurangi TK aktivitas [53,54]. Mirip dengan keluarga ErbB, anggota sub-keluarga Ret
tidak perlu trans-autofosforilasi untuk aktivasi; malah mengandung mekanisme alosterik dan
spesifik domain intraseluler yang bertanggung jawab untuk memediasi aktivasi reseptor.

b. Transduksi Sinyal RTK

Aktivasi dan komunikasi RTK ke interior sel merupakan residu domain sitoplasmik
terfosforilasi tirosin yang berfungsi sebagai simpul komunikasi dalam proses transduksi sinyal.
Pengikatan protein yang mengandung domain SH2 atau PTB sangat penting sebagai fitur
dalam penyebaran sinyal di sepanjang jalur yang berbeda yang memodulasi fungsi seluler.
Contoh yang unik adalah molekul adaptor seperti substrat reseptor faktor pertumbuhan
fibroblast yaitu FRS anggota keluarga seperti FRS2α dan FRS2β, yang berisi domain PTB yang
memungkinkan pengikatan residu fosfotyrosin yang berbeda dalam daerah juxtamembran
FGFR untuk memfasilitasi sinyal transduksi. Sebaliknya, aktivasi FGFR1 dan fosforilasi Y766
dalam ekor terminal-C memungkinkan perekrutan PLCγ1.

Secara umum, protein dan lipid yang terlibat dalam perambatan sinyal dikonfigurasikan
secara spasial memfasilitasi transduksi sinyal yang efektif. Misalnya, dalam kasus PLCγ1, dua
SH2 berbeda domain memungkinkan pengenalan fosfotyrosin dalam kompleks RTK; domain
C2 memfasilitasi ikatan yang tergantung kalsium dengan lapisan ganda fosfolipid. Domain
homologi pleckstrin mengikat untuk phosphoinositides seperti PtdIns (4,5) P2, yang
memungkinkan domain katalitik untuk menghidrolisis ini lipid terikat-membran ke Ins (1,4,5)
P3 dan diasilgliserol (DAG). Molekul terakhir ini kecil zat difusible yang bertindak sebagai
pembawa pesan kedua untuk lebih lanjut menyebarkan transduksi sinyal dan memodulasi
fungsi sel. Karenanya, dalam perekrutan dan aktivasi PLCγ1, multivalen dan kooperatif efek
pengikatan harus diintegrasikan dengan orientasi spasial dari situs pengikatan berbeda ini dan
menjadi dipertahankan untuk transduksi sinyal yang optimal. Interaksi modul SH2 atau PTB
dengan RTK yang diaktifkan mempromosikan perubahan konformasi di dalam RTK dan
adaptor / enzim yang direkrut; selain itu, komunikasi molekuler tersebut mendorong interaksi
spesifik dengan hilir lainnya faktor dalam jalur transduksi sinyal.

c. Domain SH2
 Mengikat kekhususan domain SH2 sebagian tergantung pada residu di posisi +1 dan +3
sekitar phosphotyrosine pusat dalam motif yang mengikat [64,65]. Interaksi PLCγ1 dengan
diaktifkan RTK dimediasi melalui dua domain SH2 (N-SH2 dan C-SH2) [66]. Mengikat
afinitas dan selektivitas phosphotyrosine dari dua domain SH2 dalam PLCγ1 sangat mirip
ketika berinteraksi dengan EGFR teraktivasi. Ditemukan bahwa domain N-SH2 berikatan
dengan C-lobe dalam FGFR1 dengan afinitas yang relatif tinggi (Kd ~ 30 nM) terlepas dari
tirosin fosforilasi. Rekrutmen PLCγ1 terganggu ketika residu dalam FGFR1 C-lobe dimutasi
[68]. Namun, telah disarankan bahwa interaksi N-SH2 dengan novel ini mengikat Situs
bertanggung jawab atas spesifisitas target, sedangkan interaksi klasik SH2: fosfotyrosin
bertanggung jawab atas spesifisitas temporal.

Gambar 5 :Transduksi sinyal yang diaktifkan ligand oleh kompleks RTK.

Interaksi antara protein sitosol yang membawa domain SH2 memungkinkan interaksi dengan
residu terfosforilasi tirosin (pY) pada RTK (Y, biru). Khususnya, interaksi faktor sitosol dengan
epitop pY berbeda dalam RTK yang diaktifkan menunjukkan hal itu generasi diferensial pY
epitop dapat menyebabkan kompleks pensinyalan yang berbeda tergantung pada mekanisme
aktivasi. Dengan cara ini perakitan RTK yang berbeda kompleks (mis. dengan ligan yang
berbeda) dapat menyebabkan respons seluler yang berbeda itu memodulasi fisiologi hewan
 RTK menjalani penyisipan translasi ke dalam retikulum endoplasma dan diangkut
melalui aparatus Golgi sebelum mencapai membran plasma. Sebagian besar RTK terdapat
dalam kompartemen distal (mis. membran plasma, endosom). Namun, beberapa RTK seperti
VEGFR1 dan VEGFR2 menunjukkan hubungan yang signifikan dengan badan Golgi dalam
kondisi stabil.

5. PERAN RESEPTOR TIROSIN KINASE (RTK) DALAM PENYAKIT

a. Tumorigenesis
Sejumlah mutasi berbeda pada gen penyandi RTK terkait dengan berbagai jenis
kanker. Dokuentasi terkait kanker terdapat dalam database yang disebut katalog
Mutasi Somatik pada Kanker (COSMIC) seperti dala table 1. Keuntungan fungsi
mutasi dalam ektodomain RTK menyebabkan peningkatan stabilitas,aktivasi dan
dimer RTK menandakan tidak ada ligan. Polimorfisme alelik RTK lainnya di
juxtamembran dan domain kinase menyebabkan tranformasi onkogenik.
Polimorfisme gen RTK di dalam ekson yang menyandikan ligan, transmembrane,
juxtamembran, TKD, Loop aktivasi dan ekor terminal- C juga trehubung keganasan
hematologis dan tumor tabel 1.
Patologis angiogenesis adalah ciri khas kanker, semua jaringan, tumor
memerlukan pasokan darah untuk menyediakan nutrisi dan oksigen, serta
menghilangkan sisa metabolisme dan karbon dioksida. Tumor dapat tumbuh
melebihi 1-2 mm, itu harus merekrut pembuluh darah sekitarnya melalui stimulasi
angiogenesis. Meningkatnya eksperesi VEGF-A tumor dapat memicu angiogenesis
melalui hipoksia transkripsi gen VEGFA yang bergantung pada HIF-1. VEGFR2-
VEGF-A yang terhubung dengan beberapa patologi penyakit seperti perkembangan
tumor dan metastasis, aterosklerosis, iskemia, diabetes, dan degenerasi makula
terkait usia (AMD). Ekspersi VEGFR2 dan VEGF-A yang ditingkatkan terlibat
dalam beberapa kanker termasuk kandung kemih, otak payudara, usus besar,
lambung, paru-paru dan prostat.
Sel tumor hipoksia terutama mengandalkan glukosa sebagai sumber karbon
untuk menghasilka ATP dengan cepat. Sel tumor teroksigenasi juga dapat
menggunkan glukosa disebut efek Warburg. Menghasilkan laktat sebagai produk
sampingan. Laktat yang tinggi merangsang angiogenesis.
 Polimorfisme ErbB menunjukan kolerasi yang kuat dengan kejadin tumor yang
ganas. Ekspresi yang berlebihan ErbB dalam jaringan neoplastik dikaitkan dengan
prognosis yang buruk pada pasien. Overeksperesi ligan EGFR / ErbB1 seperti EGF
dan TNF alfa dala jaringan neoplastik meningkatkan transduksi sinyal autokrin dan
Proliferasi sel
TABEL 1
 DAFTRA PUSTAKA

1. Syamsudin. .”Farmakologi Molekuler”. Jakarta : EGC

2. Karpov. A,dkk. 2015.Review Receptor Tyrosine Kinase Structure And Function In
Health And Disease. AIMS Biophysics Volume 2, Issue 4, 476502
http://www.aimspress.com
3. Hubbard. Stevan R. dan W. Todd Miller.Receptor tyrosine kinases: mechanisms of
activation and signaling. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2536775