1

1. Jelaskan fungsi reticulum endoplasma dan mitokondria dalam sel. Menurut

paper “The endoplasmic….” ? Bagaiamana hubungan keduanya ? Dan
bagaimana pengaturan fungsinya ?
Fungsi reticulum endoplasma dalam sel antara lain berfungsi pada sintesis
protein yang akan dikirimkan ke membrane (RE kasar), berfungsi pada berbagai
macam proses metabolisme, termasuk sintesis lipid, metabolism karbohidrat (RE halus).
sedangkan fungsi mitokondria adalah tempat pembentukan energy metabolic pada sel
eukariotik, sintesis protein, tempat terjadinya fosforilasi oksidatif yaitu pembentukan
ATP akibat transfer electron dari NADH/FADH kepada O2) (Mader, 2000, Biology).
Hubungan ER dan mitokondria, yaitu ER dan mitokondria bergabung bersama
di beberapa bagian tertentu untuk membentuk fungsi domain tertentu yang disebut
mitokondria associated membran (MAMS), yang memiliki sifat biokimia yang
berbeda dan memiliki karakteristik yang sama dengan protein.
Pengaturan fungsinya adalah koordinasi dan bekerja pada permukaan ER-
mitokondria yang akan memberikan proses regulasi yang berbeda. Proses regulasi dapat
dilihat pada fungsi regulasi pada mitokondria fission, transfer Ca2+ , fungsi autophagic
dan fungsi inflamasi.
1. Regulasi pada mitokondria fission
Tubulus reticulum endoplasma akan berikatan dengan mitokndria dan memediasi
pembentukan mitokondria konstriksi. Ketika mitokondria hampir seluruhnya di batasi
oleh reticulum endoplasma, INF 2 akan diaktivasi untuk polimerisasi aktin pada
bagian interaksi ER-mitokondria. Polimerisasi aktin akan menyebabkan konstriksi
mitokondria dan meningkatkan jumlah Drp 1 pada kontak ER-mitokndria yang
kemudian akan menyebabkan fission.
2. Transfer Ca2+
Efflux Ca2+ yang berasal dari RE akan masuk dan mengalami peningkatan di
intracellular, kemudian mitokondria akan mengambil sejumlah Ca2+ untuk
menyamakan/penjajaran dengan RE. Ion Ca2+ akan masuk ke dalam mitokondria
melewati MCU, kemudian akan terjadi akumulasi Ca2+ dalam mitokondria. Beberapa
protein membatasi kontak antara ER-mitokondria dan mengatur transfer ion Ca2+ dan
mengatur apoptosis, modifikasi dari hubungan/ikatan ER-mitokondria atau interaksi
dengan protein ER/mitokondria.
 2

3. Fungsi autophagic
Saat autophagi di induksi, maka protein ATG 14, ATG5 dan DFCP1 akan
bertranslokasi ke dalam MAMs selama proses biogenesis phagophore lalu akan
terdisosiasi keluar dari MAMs, hingga terjadi interaksi yang stabil dengan ER dan
akan bergabung dengan mitokondria. Penghambatan dari ATG14 dan DFCP1 didalam
MAMs akan mencegah pembentukan autophagosom. Hal ini yang menjelaskan bahwa
ER merupakan bagian penting dalam pembentukan autophagosome dan pertukaran
dinamis antara ER dan mitokondria dibutuhkan untuk terjadinya autophagi.
4. Fungsi inflamasi
Adanya stimulus pro-inflamasi, menyebabkan NLRP3 bertranslokasi ke dalam
MAMs dan membentuk kompleks inflammasome. Bersama dengan ER dan
peroxisome, mitokondria merupakan sumber dari ROS termasuk inflammasome
aktivasi ROS yang akan meningkatkan aktivasi inflamassome NLRP3 sehingga
memberikan respon inflamasi.
2. Jelaskan patern signaling pathway pada keadaan inflamasi maupun kanker
akibat adanya aktivasi oleh mikroorganisme ? Jelaskan pula perbedaannya serta
manakah yang dominan? (sesuai dengan artikel)
Adanya bakteri, virus dan parasit PAMPs di extracellular atau di endolisosom
akan berikatan dengan beberapa PAMPs/DAMPs sehingga terjadi peningkatan
hubungan antara respon inflamasi stereotypic oleh TLRs. Stimulasi TLRs akan
mengawali signaling dengan mengaktivasi faktor transkripsi seperti AP-1, NF-kB dan
IRFs. Signaling TLR ditransduksi kedalam sitoplasma melalui reseptor TIR, yang akan
memotong bagian protein adaptor cytoplasmic yang mengandung TIR yang merupakan
bagian penting dalam merancang pathway transduksi signal setelah aktivasi dari TLR
dan reseptor IL-1.
MyD88 ditransduksi melalui death domain (DD) yang memediasi interaksi
dengan DD dari serine/treonine kinase IRAK 4 yang kemudian akan menghasilkan
autofosforilasi di dalam kompleks reseptor yang memungkinkan kinase mengikat
IRAK4 DD ke DD yang menghubungkan IRAK1 kinase. Ikatan antara MyD88-
IRAK1/2 akan membentuk ikatan kompleks TRAF6, cIAP1, cIAP2 dan E2 ubiquitin
conjugasi enzim. Kemudian TRF6 akan mempercepat proses polyubiquitinisasi yang
akan mengaktivasi MAPK, MAPKK, TAK1.
 3

TAK1 memediasi aktivasi dari MAPKs p38α dan c-Jun N terminal kinase (JNK)
yang diperoleh melalui aktivasi mutasi pada pathogen kanker. aktivasi kompleks TAK1
akan bertranslokasi ke dalam cytosol, yang akan mengaktivasi MKK4 kinase yang
mengakibatkan fosforilasi/aktivasi dari JNK dan MKK3 dan MKK6 kinase untuk
aktivasi dari p38α. Kemudian, JNK akan menstimulasi ekspresi dari mediator pro
inflammatory seperti TNF- α melalui mekanisme transkripsi AP1. Sebaliknya p38α
akan mengaktifasi cAMP respon element binding (CREB), yang akan mengakibatkan
aktivasi dari transkripsi faktor yaitu CCAAT-enhancer-binding proteins (c/EBPs), yang
kemudian akan menginduksi berbagai macam gen yang berkaitan dalam respon
inflammatory seperti molekul adhesi, chemokines seperti CXCL-1 dan CXCL-2 dan
cytokine seperti IL-1, IL-10, IL-12 dan IL-32 sehingga terjadi inflamasi maupun
kanker.
IKK akan menginduksi aktivasi dari faktor transkripsi NF-kB yang akan
mengakibatkan respon transkripsi MAPKs dari ekstraseluler signal regulated kinase
(ERK) kemudian mengaktivasi ATF/ CREB, lalu menginduksi beberapa respon gen
pro dan anti inflammatory seperti gen PTGS2 yang mengkode cyclooxygenase 2 (COX
2), termasuk sintesis prostaglandin.
Selain itu, IKKβ/NF-kB dapat terakumulasi dalam nucleus dan menginduksi
ekspresi dari beberapa gen yang mengkode untuk inflammatory, sehingga terjadi
keadaan inflamasi ataupun kanker.
Perbedaannya adalah pada MAPK kinase signaling pathway diaktivasi oleh
TAK 1, kemudian menghasilkan respon transkripsi p38α dan c-Jun N terminal kinase
(JNK) dan produk transkripsi AP-1(TNF- α ) dan ATF/CREB (COX 2, cytokines) dan
tidak dapat terjadi akumulasi dalam nucleus sedangkan NF-kB signaling pathway
diaktifasi oleh IKK kemudian menghasilkan respon transkripsi ERK yang terlokalisasi
ke sitosol dan NF-kB yang terlokalisasi ke nucleus dan produk transkripsi NF-kB
(cytokines, molekul adhesi, chemokines dan growth factors) serta dapat terakumulasi
dalam nucleus.
Signaling pathway yang lebih dominan adalah NF-kB signaling pathway karena
memiliki produk transcription yang lebih banyak dan dapat terakumulasi di dalam
nucleus sehingga bisa menginduksi ekspresi dari beberapa gen inflammatory.
 4

3. Jelaskan perubahan signaling pathway pada pemaparan first messenger dalam

jangka panjang ? apakah akan selalu menghasilkan desentisisasi atau down
regulation ?
Ketika terjadi pemaparan first messenger (primary messenger ), maka akan
terjadi interpretasi sinyal ekstraseluler melalui reseptor. First messenger akan berikatan
dengan reseptor, yang terdiri dari domain intraseluler dan ekstraseluler. Domain
ekstraseluler meneruskan informasi pada domain intraseluler, yang kemudian
berinteraksi dengan protein intraseluler signaling yang lain (signal transduction via
second messenger). Selanjutnya diteruskan ke 1 atau lebih protein efektor. Protein
efektor ini akan menghasilkan respon seluler, yang selanjutnya menyebabkan aktivitas
metabolisme berubah. Setelah dihasilkan respon seluler, selanjutnya menyebabkan
aktivitas metabolisme berubah. Jika yang dipengaruhi adalah maka gen maka akan
mengalami perubahan ekpresi gen sehingga dapat menyebabkan mutasi gen dan pada
akhirnya akan menyebabkan kanker.
Jika terjadi pemaparan first messenger dalam jangka panjang, maka akan
memungkinkan terjadinya down regulation sebagai contoh :
Secara normal faktor transcription NF-kB berperan dalam mengontrol respon imun dan
respon inflammatory. Namun, aktivasi dari NF-kB akan menimbulkan proses apoptosis
(kematian sel yang direncanakan) ketika terjadi peningkatan jumlah sel yang tidak
normal akibat adanya pemaparan first messenger dalam jangka panjang, termasuk
ikatan ligand dari death receptor seperti tumor necrosis factor (TNF reseptor).
Terjadinya down regulasi antara kompleks NF-kB melalui JNK, sehingga membentuk
ikatan NF-kB dan JNK pathway. Ikatan ini akan melibatkan up regulation dari
transkripsi gadd45 /myD1118 yang akan mendown regulasi signaling JNK yang
dinduksi oleh TNF-R. Hal ini mendefinisikan mekanisme perlindungan yang dimediasi
oleh kompleks NF-kB dan JNK dalam respon apoptosis untuk TNF. (Induction of
gadd45 by NF- B downregulates pro-apoptotic JNK signaling, Enrico 2001, Nature
International weekly journal).
Namun pemaparan first messenger dalam jangka panjang tidak selalu menghasilkan
desentisisasi atau down regulation.