Bahan aktif farmasi dapat terhidrasi atau dehidrasi sesuai dengan tekanan uap

selama penyimpanan dan pengolahan farmasi. Proses hidrasi / dehidrasi menyebabkan

perubahan struktur kristal. Perubahan struktur kristalografi dapat mempengaruhi kinerja
obat, seperti perilaku mekanik, stabilitas, laju disolusi dan bioavailabilitas. Oleh karena
itu, metastabilitas obat dan sifat fisiko-kimia obat harus dievaluasi secara penuh
sebelum dan selama pengembangan teknologi atau selama proses pembuatan.

Bentuk padat adalah fase yang paling sering ditemui dalam praktek farmasi.
Pilihan akurat dan karakterisasi fase bentuk padat mempengaruhi kualitas proses
manufaktur, kinerja dan ketersediaan hayati bentuk sediaan akhir obat.
Fase padat dapat diklasifikasikan sebagai berikut :

Ketika diterapkan pada fase padatan, sifat kristal dinyatakan dalam bentuk
kristal yang ideal di mana unit struktural, unit sel, didefinisikan dalam ruang tiga dimensi
(Gambar 1.2.a dan 1.2.b). Unit sel memiliki orientasi tertentu dan bentuk didefinisikan
oleh vektor translasi, a, b, dan c, dan memiliki volume yang pasti, V, yang mengandung
atom dan molekul yang diperlukan untuk menghasilkan bentuk kristal.
Gambar 1.2. Satuan sel dengan dimensi sel (a) dan struktur tiga dimensi pola geometris
kristal (b)
Setiap kristal dapat diklasifikasikan sebagai salah satu anggota dari tujuh sistem
kristal atau kelas kristal (Tabel 1.1) yang dinyatakan dalam hubungan antara dimensi,
a, b, dan c, dari unit sel dan antara sudut, a, b, dan γ dari unit sel.
 Polimorfisme adalah fenomena di mana satu jenis molekul dapat berubah ke
dalam bentuk kristal yang berbeda. Polimorf memiliki jarak antarmolekul yang berbeda
dan / atau interatomik relatif sehingga memiliki sifat fisik dan kimia yang berbeda seperti
densitas, kekerasan, tabletability, indeks bias, titik leleh, entalpi fusi, tekanan uap,
kelarutan, laju disolusi, dan sifat termodinamika lainnya dan kinetika bahkan warna.

Struktur kristal yang berbeda dalam polimorf muncul ketika zat obat mengkristal
dalam susunan kristal yang berbeda dan / atau konformasi yang berbeda. Terjadinya
polimorfisme cukup umum di antara molekul organik dan sejumlah besar senyawa obat
polimorfik telah dicatat dan di dokumentasi.

Selain itu, adanya tekanan selama pengolahan, seperti pengeringan,

penggilingan, granulasi basah, pengeringan oven dan pemadatan, dilaporkan
mempercepat fase transisi dalam fase padat. Tingkat konversi polimorfik akan
tergantung pada stabilitas relatif dari fase tersebut dan pada jenis pengolahan mekanik
yang diterapkan. Untuk menjaga faktor ini maka biasanya fase padat yang dipilih adalah
bentuk polimorfik yang paling stabil untuk mengontrol bentuk kristal dan distribusi
ukuran serta bentuk kristal selama proses pengolahan. Adanya bentuk metastabil
selama pengolahan atau pada bentuk sediaan akhir sering menyebabkan
ketidakstabilan pelepasan obat.

HIDRAT DAN SOLVAT

Jika pelarutnya adalah air maka bentuk molekul ini disebut hidrat. Hidrat sangat
sesuai untuk pengembangan farmasi karena air adalah bahan yang lazim digunakan
dalam pembuatan sediaan farmasi.

Stabilitas fisikokimia dan / atau bioavailabilitas pseudopolymorphs dapat menjadi

masalah serius selama pengembangan obat baru. Untuk mencegah kemungkinan
terjadinya masalah, pedoman bahan obat dari Food and Drug Administration (FDA)
menyatakan bahwa untuk persetujuan obat baru," prosedur analisis yang tepat'' perlu
digunakan untuk mendeteksi polimorf, hidrat dan bentuk amorf dari bahan obat dan
juga menekankan pentingnya mengendalikan bentuk kristal dari zat obat selama
berbagai tahap pengembangan produk.

Sebagai contoh, studi bioavailabilitas ampisilin telah menunjukkan bahwa

konsentrasi ampisilin bentuk anhidrat dalam serum darah lebih tinggi dan tercapai lebih
awal dibandingkan dengan bentuk ampisilin trihydrated. Hal itu disimpulkan dari hasil
percobaan bahwa perbedaan konsentrasi antara ampisilin anhidrat dan ampisilin
trihidrat dalam serum darah adalah karena perbedaan kelarutan dua bentuk obat dalam
air.

Zat obat yang diproduksi massal dan melewati beberapa proses pengolahan
biasanya mengalami konversi menjadi pseudopolymorphs secara tidak disengaja
merupakan hal mungkin terjadi selama proses. Misalnya, kristalisasi untuk tujuan
pemisahan, pemurnian, atau hanya pembekuan dapat menyebabkan bentuk zat obat
terhidrasi. Karena pembentukan pseudopolymorphs dipengaruhi oleh variabel seperti
suhu, tekanan, dan polaritas pelarut, serta hal-hal lain yang dapat mengubah bentuk
selama kristalisasi dapat mengakibatkan transformasi antara pseudopolymorphs.
Beberapa zat anhidrat yang menghasilkan hidrat adalah tamoxifen ampicilline,
nitrofurantoine.

Solvat dapat terbentuk ketika pelarut organik murni atau campuran pelarut
digunakan sebagai pelarut untuk mengkristalisasi suatu senyawa. Proses pengeringan
biasanya digunakan untuk menghilangkan residu kristal dari pelarut setelah kristalisasi.

Jika bentuk hidrat basah maka akan dilakukan proses pengeringan, tidak hanya pelarut
pada permukaan bentuk tetapi juga pelarut yang tergabung dalam struktur kisi Kristal
dapat menguap. Oleh karena itu, pengeringan dapat menyebabkan transformasi bentuk
hidrat menjadi bentuk baru dengan tingkat hidrasi yang lebih rendah

Proses teknologi seperti granulasi basah, pengurangan ukuran partikel,

penyalutan dan kompresi tablet dapat memberikan kesempatan suatu senyawa untuk
berubah ke bentuk metastabil atau pun tidak stabil. Transformasi fasa dapat
disebabkan karena paparan air, seperti selama pengukuran kelarutan, proses granulasi
basah, uji disolusi dan pengujian stabilitas dipercepat.

Beberapa penulis telah menggambarkan pengaruh berbagai proses manufaktur

dan kondisi penyimpanan mengakibatkan fase transisi dari obat. Misalnya, proses
granulasi basah menyebabkan transformasi dari bentuk anhidrat carbamazepine
menjadi bentuk dehidrat carbamazepine. Dilaporkan bahwa selama granulasi, tiamin
hidroklorida berubah ke bentuk monohydrate dan selama pengeringan akhir tiamin
hidroklorida kehilangan airnya dan diperoleh dehidrat anhidrat. Ketika dehidrat anhidrat
terpapar kondisi lingkungan selama tablet dikompresi, maka berubah ke bentuk
monohydrate. Setelah penyimpanan selama empat bulan pada suhu kamar
monohydrate berubah menjadi hemihydrate. Akibatnya, kekerasan tablet meningkat
dan waktu disintegrasi tablet ikut meningkat.
 Berdasarkan bentuk strukturalnya kristal hidrat diklasifikasikan ke dalam tiga
kelas yaitu :

Kelas pertama, isolated lattice sites, merupakan struktur dengan molekul air
yang diisolasi dan tersimpan dari kontak langsung antara molekul air lain dengan
struktur kisi molekul kristal. Oleh karena itu, apabila molekul air terkena pada
permukaan kristal maka akan dapat dengan mudah hilang Analisis dari hidrat di kelas
ini dapat menggunakan Differential Scanning kalorimetri (DSC) endotermik,
Termografimetri (TGA) dan frekuensi dalam spektrum inframerah. Contoh :
Karakterisasi chepadrin dehidrat.
Kelas dua, channel hydrat, memiliki molekul air yang terstruktur dalam saluran.
Molekul-molekul air di kelas ini secara terus menerus bergerak ke samping molekul air
lainnya, membentuk "saluran" melalui kristalisasi. Data TGA dan DSC dmenunjukkan
karakteristik yang menarik dari channel hydrat tersebut.
Kelas channel hydrat dibagi dalam tiga subclass, yaitu :
1. Expanded channels

2. Lattice planes

3. Dehydrated hydrates.

Expanded channels hydrate dapat mengambil kelembaban tambahan dalam

channel ketika terkena kelembaban tinggi kemudian kisi kristal dapat berkembang.
Ekspansi kisi Kristal dapat memberikan perubahan dalam dimensi kristal. Hal ini
dinyatakan dalam XRPD sebagai sedikit pergeseran dalam beberapa atau semua
puncak hamburan. Contoh : Chromylin sodium.

Beberapa hidrat memiliki molekul air dalam rangka dua dimensi atau bidang, \
hidrat planar. Contoh struktur ini adalah natrium ibuprofen dan zink nedokromil. Dalam
kedua kasus ion air terhubungkan. Dalam kasus zink nedokromil, sumbu axis kristal
tegak lurus terhadap bidang hidrasi dan diamati terjadinya dehidrasi terutama di
sepanjang sumbu planar.

Dehidrat hydrat diperoleh ketika dehidrasi meninggalkan struktur anhidrat secara

utuh yang sangat mirip dengan struktur hidrat tapi dengan densitas rendah.

Metal ion coordinated water yaitu hidrat yang mengandung ion logam yang
terkoordinasi dengan air, serta terjadinya interaksi antara ion logam dan molekul air
merupakan kekuatan utama dalam struktur kristal hidrat ini. Interaksi logam dan air
mungkin cukup kuat terhadap interaksi dengan ikatan lain, oleh karena itu dehidrasi
terjadi pada suhu yang sangat tinggi. Karakterisasi dengan TGA dan DSC
thermograms, sangat sesuai dengan jenis hydrat ini.
PSEUDOPOLIMORFISME

Istilah pseudo-polimorfisme telah digunakan sebagai istilah umum untuk solvasi

dari struktur kristal, orde kedua transisi, mesomorphism, isomer dinamis dan efek
regangan kisi Kristal.

Dalam pseudo-polimorfisme struktur kristal yang berbeda yang terbentuk adalah

hasil dari hidrasi atau solvasi entitas kimia. Bentuk kristal ini mengandung pelarut atau
molekul air, tergantung pada pelarut yang digunakan selama rekristalisasi. Jika air
digunakan sebagai pelarut, pseudo-polimorf yang dikenal sebagai hidrat, jika pelarut
organik digunakan pseudo-polimorf yang dikenal sebagai solvat.

Solvat adalah kompleks molekul yang terbentuk ketika pelarut yang

terperangkap dalam kisi kristal bahan aktif farmasi selama rekristalisasi menggunakan
pelarut organik atau campuran pelarut organic. Solvat terbentuk dengan
proporsi stoichiometric atau non-stoichiometric antara senyawa dan pelarut yang
digunakan untuk rekristalisasi.

Daftar pelarut yang paling umum digunakan adalah :

Mekanisme dan banyaknya pelarut yang masuk dapat diobservasi untuk menentukan
apakah pelarut terperangkap di dalam ruang-ruang kosong dari kisi kristal atau apakah
atau membentuk ikatan hidrogen dan ikatan van der Waal pada kisi kristal.
HYDRAT

Isolated site hydrates

Jenis hidrat terjadi ketika molekul air terisolasi dari kontak langsung dengan molekul air
lainnya Contoh dari Isolated site hydrates adalah: cephadrine dihydrate.

Bentuk diagram dari data kristal tunggal untuk cephadrine dihidrat. Pasangan
molekul air berada di lokasi kisi Kristal yang terisolasi.
Class 2 hydrates - Channel hydrates
Ketika molekul air yang terperangkap di dalam kisi kristal, saluran atau rongga mungkin
terbentuk di dalam struktur kristal. Molekul air ini berada di samping molekul air lain di
sebelah kisi unit sel dan bertanggung jawab untuk pembentukan rongga atau saluran
dalam kisi kristal. Saluran ini kosong dan hanya sebuah konstruksi konseptual, karena
struktur kristal memiliki desnsitas yang sehingga saluran kosong ini tidak akan stabil
secara fisik tanpa perubahan yang terkait dalam parameter kisi kristal. Sebuah contoh
dari kelas 2 hidrat adalah ampisilin trihidrat.

Bentuk diagram ampisilin trihidrat disimpulkan dari data kristal tunggal.

Expanded channel hydrates

Dalam keadaan tertentu beberapa saluran hidrat dapat menyerap kelembaban
tambahan ke saluran kisi kristal bila terkena kelembaban tinggi. Hidrasi dari kisi Kristal
ini dapat menyebabkan kisi Kristal menjadi lebih luas dan mempengaruhi dimensi
satuan sel. Perubahan dari dimensi kristal, karena hidrasi dapat diselidiki dengan cara
analisis XRPD.
Planar hydrates
Dalam subclass ini, molekul air yang terperangkap di dalam kisi kristal akan dilokalisasi
dalam bidang dua dimensi. Contoh hidrat planar adalah natrium ibuprofen.

Bentuk diagram untuk natrium ibuprofen dengan air dan natrium ditampilkan sebagai
bola van der waals
Dehydrated hydrates
Dehidrasi biasanya menyebabkan perubahan dalam struktur kisi kristal. Namun, jika
setelah dehidrasi struktur kristal ditemukan mirip dengan struktur Kristal yang terhidrasi
awal (tapi dengan kerapatan yang lebih rendah) maka struktur dehidrasi diklasifikasikan
sebagai hidrat dehidrasi. Jika Struktur anhidrat untuk senyawa tertentu sudah ada,
struktur diklasifikasikan sebagai polimorf (Brittain, 1999:154). Perilaku yang sama ada
untuk solvat.

Class 3 hydrates lon-associated hydratesj

Jika molekul air terikat dengan ion logam dalam struktur kristal, bentuk kristal
diklasifikasikan sebagai kelas 3 hidrat. Berpusat pada saat pembentukan interaksi
anatara logam dan air maka interaksi logam-air akan memiliki pengaruh pada struktur
dan stabilitas kristal hidrat. Untuk dehidrasi terjadi di kelas 3, hidrat suhu tinggi
diperlukan saat interaksi antara ion logam dan molekul air yang relatif kuat. kelas 3
hidrat biasanya direkristalisasi untuk produk farmasi yang menunjukkan kelarutan
rendah. Contoh dari kelas 3 hidrat adalah: kalsium calteridol

Bentuk diagram dari data kristal tunggal untuk calteridol kalsium

Sifat fisika-kimia yang mungkin berbeda antara sistem polimorfik dari
API yang sama
A solvate is a solid phase containing solid molecules in addition to molecules of the
major component in the crystal lattice. When the solvent is water, the solid phase is
termed a hydrate. Molecular adducts can be stoichiometric or nonstoichiometric in
nature.16, 20) Clathrates21) are special types of molecular adducts that consist of two
distinct components, a relatively rigid host and a quite mobile guest. Within clathrates,
the guest molecules lie trapped in closed, three dimensional cavities or cages formed by
the crystalline structure of the host.22) The term clathration is used instead of solvation
when there is no specific interaction between the solvent and solute.23) Approximately
one third of active pharmaceutical substances are capable of forming crystalline
hydrates.24) Solvates and hydrates generally demonstrate different solubilities and
consequently different intrinsic dissolution rates (dissolution rates per unit surface area)
than their unsolvated counterparts. 3) Moreover, the stability profiles of hydrates and
solvates at various temperatures and at different vapor pressures of water or organic
solvents differ from those of the unsolvated crystal form.25) These differences can
influence formulation, processing, and stability under various storage conditions of the
drug compound, as well as in the pharmaceutical product (Relationship between the
Structure and Properties of
Pharmaceutical Crystals†)

Sebuah solvat adalah fase padat yang mengandung molekul yang solid di samping
molekul komponen utama dalam kisi kristal . Ketika pelarut air , fase padat disebut
hidrat . Aduk molekul dapat stoikiometrik atau nonstoikiometrik di nature.16 , 20 )
Clathrates21 ) adalah jenis khusus dari adisi molekul yang terdiri dari dua komponen
yang berbeda , tuan rumah yang relatif kaku dan tamu cukup mobile. Dalam clathrates ,
molekul tamu berbaring terjebak dalam tertutup , rongga tiga dimensi atau kandang
yang dibentuk oleh struktur kristal yang host.22 ) The clathration Istilah digunakan
sebagai pengganti solvasi
ketika tidak ada interaksi spesifik antara pelarut dan solute.23 ) Sekitar sepertiga dari
bahan farmasi aktif mampu membentuk kristal hydrates.24 ) solvat dan hidrat umumnya
menunjukkan kelarutan yang berbeda dan tingkat disolusi intrinsik akibatnya berbeda
( tingkat pelarutan per satuan luas permukaan ) daripada rekan-rekan mereka
unsolvated . 3 ) Selain itu, profil stabilitas hidrat dan solvat pada berbagai suhu dan
tekanan uap yang berbeda dari air atau pelarut organik berbeda dengan orang-orang
dari form.25 kristal unsolvated ) Perbedaan ini dapat mempengaruhi perumusan,
pemrosesan , dan stabilitas di bawah berbagai kondisi penyimpanan itu
senyawa obat, serta produk farmasi

Nukleasi
Proses nukleasi dibagi menjadi dua kategori, yaitu primer dan sekunder
nukleasi. Dalam nukleasi primer tidak ada jejak kristal hadir dalam rekristalisasi ini
solusi awalnya. Selama nukleasi sekunder ada kristal hadir dalam rekristalisasi ini
solusi. Untuk memastikan bahwa pertumbuhan kristal terjadi selama nukleasi primer, jumlah inti
yang perlu dibentuk dalam larutan rekristalisasi (n) harus lebih tinggi dari kritis
konsentrasi (nj, jika inti terbentuk akan sekali lagi larut dalam rekristalisasi yang
pelarut