DISUSUN OLEH :
VENNY FAJRIATI
1801119
DOSEN PENGAMPU:
Dr. Apt, GressyNovita, M.Farm
Kristal
Kristal merupakan suatu bentuk padatan yang terdiri dari atom-atom, ion-ion atau
molekul-molekul zat padat yang tersusun secara berulang dengan jarak teratur dalam tiga
dimensi. Berbeda dengan amorf yang tidak teratur susunan atom-atom, ion-ion atau molekul-
molekul penyusunnya.
Bentuk padatan Kristal lebih disukai karena mudah dimurnikan, lebih stabil dan bersifat
reprodusible, berbeda dengan amorf yang memiliki sifat terbalik dengan Kristal. Bentuk Kristal
lebih banyak dimanfaatkan dalam sediaan farmasi .
Berdasarkan atom-atom penyusunnya padatan bentuk kristal dapat dibagi menjadi beberapa
kelompok diantaranya adalah:
- Polimorf
Polimorf adalah suatu senyawa yang mempunyai lebih dari satu bentuk kristal atau
mempunyai konformasi molekul yang berbeda-berbeda dalam kisi kristal . Polimorfisme
memiliki dua tipe, yaitu tipe kemasan dan tipe konformasi. Polimorf tipe kemasan memiliki
susunan molekul dalam konformasi yang kurang lebih mirip dan molekul biasanya cukup kaku.
Sedangkan pada polimorf tipe konformasi, molekul berada pada konformasi yang berbeda dan
molekul lebih fleksibel .
Terdapat dua macam bentuk polimorfik, yakni bentuk stabil dan metastabil. Pada bentuk
metastabil, konsentrasi obat bertambah besar disebabkan kelarutan obat yang bertambah besar
dan kemudian akan turun pada tingkat kelarutan normal bentuk stabil. Zat menunjukkan
peristiwa polimorfisme jika zat tersebut dapat dikristalkan dalam beberapa sistem kristal yang
berbeda karena adanya pengaruh temperatur, tekanan, dan kondisi penyimpanan.
- Solvat dan Hidrat
Suatu padatan yang mengandung molekul air disebut hidrat, sedangkan yang
mengandung pelarut organik disebut solvat. Padatan solvat biasa disebut dengan pseudopolymorf
yaitu kristal padat yang didalamnya terdapat molekul pelarut dalam struktur kristalnya.
- Co-Crystal
Co-crystal merupakan kristal tunggal yang homogen terdiri dari bahan aktif obat dan
eksepien (co-formers) yang mengandung ikatan hidrogen antar molekul netral dari bahan aktif
dan komponen lainnya . bisa terdiri dari 2 zat atau lebih dengan perbandingan stokiometri,
dimana masing-masing komponen merupakan suatu atom, ion atau molekul. Co-crystal
dirancang dengan maksud untuk memperbaiki sifat fisik suatu padatan dari bahan aktif farmasi
tanpa mempengaruhi struktur intrinsiknya .
Tahapan Kristalisasi
Kristalisasi adalah poses perubahan struktur material dari fasa amorf menjadi kristal.
Kristalisasi merupakan proses pembentukan kristal yang terjadi pada saat pembekuan yaitu
perubahan dari fasa cair ke fasa padat .
1. Pengintian : Pengintian merupakan proses terdispersinya suatu molekul padatan pada larutan
kemudian berkumpul dan membentuk bibit kristal berukuran nm yang belum stabil. Pengintian
kristal dibagi menjadi dua yaitu :
* Secondary Nucleation, pengintian yang terjadi jika kristal bertabrakan dengan bahan lain,
pengaduk, dinding/pipa tangki.
2. Pertumbuhan Kristal
Setelah proses pengintian, terjadi pengikatan molekul lain dan pada ukuran tertentu inti
kristal akan membentuk struktur yang sama dan ukuran kristal akan membesar . Pertubuhan
kristal ditentukan oleh laju difusi zat terlarut pada permukaan kristal dan laju pengendapan zat
terlarut pada kristal tersebut.
1. Kristalisasi Polimorfik : Pembentukan kristal dari fasa amorf dengan komposisi kimia yang
sama dan nilai energi bebas yang minimum.
2. Kristalisasi Primer : Pembentukan kristal dari fasa amorf menjadi kristal dengan sisa fasa
amorf.
3. Kristalisasi Eutektik: Pembentukan kristal dari fasa amorf menjadi kristal dengan komposisi
berbeda.
Amorf
Amorf merupakan jenis padatan yang susunan atom atau partikelnya tersusun secara acak
dan tidak teratur. contohnya kaca, karet dan plastik. Kriteria pemilihan bentuk terbaik :
solubility, dissolution rate, chemical and physical stability and bioavailability.
Zat aktif obat bentuk padatan dibedakan dalam 2 bagian yaitu kristalin dan amotf
Banyak obat dalam bentuk kristal padat karena stabilitas dan kemudahan dalam
penanganan selama berbagai tahap pengembangan obat
Atorvasatin : salah satu obat kolesterol yang berbentuk kristal yang banyak dengan
kelarutan yang kurang baik, memiliki polimorfisme bentuk hidrat dan anhidrat
Theobroma oil : basis suppositoria, dikembangkan kristal bentuk alfa sehingga dapat
menurunkan titik leleh
Amorf
Avicel dalam bentuk amorf digunakan sebagai pengisi dalam produksi tablet metode
granulasi basah dan kempa langsung dengan tujuan :
- Meningkatkan keterkempaan
Aplikasi amorf dalam bidang farmasi lainnya : insulin dengan bentuk amorf
Polimorf
Obat dengan sifat polimorf : berkemampuan untuk muncul dalam modifikasi yang berlainan
Contoh : Ritonavir (dari kristal form 1 menjadi kritasl form 2 yang mana form 2 lebih stabil
dibandingkan form 1)
Hidrat solvat
Air dengan mudah mengisi kekosongan struktural karena ukurannya kecil dan memiliki
ikatan hidrogen yang ideal untuk menghubungkan sebagian besar molekul obat ke dalam
struktur kristal stabil
Aplikasi hidrat solvat dalam bidang farmasi : menutupi rasa pahit zat aktif antibiotic,
nevirapine (menggunakan solven alcohol, asetonitril, dll untuk meningkatkan kelarutan dan
disolusi nevirapine)
Ko-kristal
Fasa asam pada tablet effervescent dibuat dengan bentuk ko kristal yang berasal dari asam
askorbat vit. C
Fase asam dengan bentuk ko-kristal berpengaruh terhadap water uptake sediaan
effervescent selama waktu penyimpanan dan solubilitas effervescent dalam air.
Review Jurnal
Setiap BAF yang mengalami transformasi kristal dapat dianalisis dengan karakter fasa
padat yang dimiliki teknik yang biasa digunakan pada analisis fasa padat, jenis informasi yang
dikumpulkan, dan keuntungan dan kerugian dari masing-masing teknik dibahas, dengan fokus
pada aplikasi mereka di karakterisasi fasa padat dan pemantauan transformasi fasa padat, yaitu
kristalisasi, dan pembentukan kokristal.
a. Amorf
Zat padat yang tidak mempunyai struktur Kristal dikenal dengan zat amorphous atau zat
amorf (a:tidak,morf:bentuk). Partikel-partikel dari zat amorf tersebut tidak mempunyai bentuk
tertentu dan permanen. Kelarutan yang lebih tinggi dari padatan amorf dikarenakan energi dan
mobilitas molekul yang lebih tinggi dibandingkan dengan kristal. Namun, energi tinggi dan
mobilitas molekul juga membuat padatan amorf tidak stabil secara fisik. Selama operasi dan /
atau penyimpanan, bahan bentuk amorf cenderung untuk kembali ke dalam bentuk kristal
metastabil.
b. Kristalin
Kristal adalah suatu padatan yang atom, molekul, atau ion penyusunnya terkemas secara
teratur dan polanya berulang melebar secara tiga dimensi. Secara umum, zat cair membentuk
Kristal ketika mengalami proses pemadatan. kebanyakan kristal terbentuk secara simultan
sehingga menghasilkan padatan polikristalin atau polimorf. Polimorf terutama polimorf yang
metastabil sering menunjukkan kelarutan yang lebih baik daripada bentuk polimorfik stabil.
Namun, keuntungan kelarutan bentuk metastabil biasanya tidak dapat dipastikan dibandingkan
dengan bentuk amorf. Selain polimorf, bentuk kristal lain seperti garam dan ko-kristal telah
menarik minat dari akademisi farmasi karena bentuk potensinya untuk mengatasi kelarutan air
yang buruk tanpa berdampak pada stabilitasnya.
Kristalisasi
Kristal memiliki struktur tiga dimensi yang bergantung pada gaya molekularnya.
Kristalisasi itu sendiri dibagi menjadi dua proses, yaitu nukleasi dan pertumbuhan Kristal, Nuklei
stabil hanya pada saat mencapai ukuran kritis dan ukuran tersebut sangat bergantung pada
supersaturasi dan temperature, berbagai bentuk solid yang mempengaruhi produksi kristal.
Bentuk-bentuk tersebut termasuk polimorf, garam, dan ko-kristal
Ada banyak metode karakterisasi yang diketahui berguna untuk mengetahui dan
mengontrol tahapan kristalisasi dan metode-metode ini sangat bergantung pada sifat kunci dari
bahan yang akan diinvestigasi :
- Raman
- Isoniazid – ko kristalisasi
- Norfloxacin - Vapor diffusion oleh MTBE ke larutan DMF pada temperatur ruangan
PXRD
Berdasarkan survei ini analisis bentuk kristal biasanya melibatkan penggunaan baik
PXRD atau metode spektroskopi atau kombinasi keduanya. Preferensi untuk PXRD dan metode
spektroskopi dapat dikaitkan dengan difraksi/spektrum yang unik untuk setiap bentuk
polimorfik. PXRD merupakan metode yang cenderung langsung mendeteksi sifat kisi kristal.
Metode ini juga memberikan informasi struktural. Banyak contoh ada di mana transformasi
polimorfik yang benar- benar dijelaskan menggunakan PXRD dan / atau metode spektroskopi.
Ketika mendalami karakterisasi struktur kristal atau struktur molekul dalam kristal yang
dibutuhkan, Single Crystal X-Ray Diffraction (SCXRD) dan teknik ssNMR memberikan
informasi yang berguna. Namun, mereka tidak lebih umum daripada teknik-teknik yang
disebutkan sebelumnya, karena fakta bahwa keduanya membutuhkan persyaratan yang cukup
suli: SCXRD membutuhkan ketentuan kristal tunggal> 0.1mm15 dan persiapan tersebut tidak
selalu mudah. ss-NMR di sisi lain membutuhkan persiapan sampel yang sangat sedikit dan
bahkan bentuk sediaan dapat dianalisi, Spektroskopi Terahertz Pulsed (TPS) adalah teknik lain
spektroskopi getaran yang telah digunakan untuk berbagai aplikasi farmasi namun tidak
termasuk dalam analisis sepuluh sampel yang ditinjau.
Metode Spektroskopi
Spektroskopi Raman dan Fourier transform infrared (FT-IR), cenderung lebih praktis
dibandingkan metode spektroskopi lainnya karena tidak ada persiapan sampel diperlukan
sebelum sampel analisis. Raman dan IR spektroskopi adalah alat yang kuat dan sensitif untuk
studi fasa padat kualitatif dan kuantitatif karena semua band spektral dapat diberikan ke fitur
khusus dari molekul di bawah gation investigasi.
Metode Thermal
Metode Thermal memberikan informasi mendasar pada sistem polimorfik dan kristal.
Teknik termal yang jauh paling populer di mencirikan polimorf adalah DSC. Secara kuantitatif,
DSC dikombinasikan dengan metode kurva Gaussian-Lorentzian telah digunakan untuk
mengukur campuran biner polimorf famotidine setelah berbagai perawatan kompresi. Oleh
karena itu DSC adalah alat yang sangat berguna untuk memahami sifat termal dari fasa padat.
Ko-Kristal