BAB 3

STABILITAS FISIK BAHAN OBAT

Sebagian besar studi tentang stabilitas obat berfokus pada stabilitas kimiawi zat obat, seperti dijelaskan
dalam Bab 1 dan 2. Namun, stabilitas fisik obat juga harus diperhatikan dipertimbangkan Keadaan fisik
suatu obat menentukan sifat fisiknya seperti kelarutan. Karena sifat-sifat ini pada gilirannya
mempengaruhi kemanjuran dan, berpotensi, keamanan suatu zat obat, perubahan keadaan fisik zat obat
perlu ditentukan. Secara tradisional, perubahan keadaan fisik dinilai dengan kalorimetri pemindaian
diferensial dan analisis difraksi sinar-X.
Selain itu, perubahan keadaan fisik eksipien atau zat pemungkin dalam suatu dosis bentuk dapat
mempengaruhi stabilitas obat-obatan. Dalam bab ini, stabilitas fisik zat obat dan eksipien akan dijelaskan
secara singkat. Stabilitas fisik dosis bentuk, termasuk perubahan disolusi atau laju pelepasan yang
disebabkan oleh perubahan fisik, akan dijelaskan dalam Bab 4.

3.1 Degradasi Fisik

Komponen sediaan farmasi (zat obat dan eksipien) ada bermacam-macam keadaan fisik mikroskopis
dengan derajat keteraturan yang berbeda. Contohnya adalah amorf dan berbagai keadaan kristal, terhidrasi,
dan terlarut. Seiring waktu, obat atau eksipien dapatperubahan dari satu keadaan, biasanya tidak stabil atau
metastabil, ke keadaan yang lebih stabil secara termodinamika negara. Tingkat konversi akan tergantung
pada potensi kimia yang sesuai dengan perbedaan energi bebas antara keadaan dan penghalang energi
(seperti itu untuk bahan kimia reaksi) yang harus diatasi agar konversi berlangsung. Bagian berikut
mengatasi perubahan fisik yang dapat terjadi pada zat obat dan eksipien dan menjelaskan faktor yang
mempengaruhi perubahan fisik tersebut serta metode untuk menstabilkan obat secara tetap keadaan yang
ditentukan.

3.1.1. Kristalisasi Obat Amorf

Upaya sering dilakukan untuk memformulasi obat dengan kelarutan air yang buruk dalam bentuk
amorfnya negara. Ini karena kelarutan bahan amorf umumnya lebih tinggi daripada kelarutan zat yang sama
dalam keadaan kristal mereka. Namun, karena energi bebas yang lebih rendah dari keadaan kristal, zat
amorf cenderung berubah menjadi lebih termodinamika keadaan kristal stabil dengan waktu. Oleh karena
itu, kristalisasi zat obat amorf.
Gambar 136. Perubahan perilaku disolusi nifedipin dari sampel nifdipin amorf yang dipapar kondisi penyimpanan
yang berbeda. Masa penyimpanan pada 40°C: (1) 0, (2) 3,5, (3) 6 bulan; (b) periode penyimpanan pada 21°C dan
75% RH: (1) 0, (2) 0,5, (3) 1,5, (4) 4 bulan. (Direproduksi dari Ref. 566 dengan izin.)

dapat terjadi selama penyimpanan jangka panjang dan dapat menyebabkan perubahan drastis dalam rilis
karakteristik obat dan, karenanya, perubahan perilaku klinis dan toksikologinya. Perubahan kebiasaan
kristal selama penyimpanan telah dilaporkan untuk banyak zat obat. Beberapa contoh dibahas di bawah ini.
Nifedipine amorf, kopresipitasi dengan polivinilpirolidon, mengalami parsial kristalisasi selama
penyimpanan di bawah kondisi kelembaban tinggi. Perubahan ini dari sebagian besar
keadaan amorf menjadi keadaan sebagian kristal mengakibatkan perubahan disolusi dan kelarutan perilaku,
seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 136.566 Amorphous nifedipine juga dibuat dengan pengeringan
semprot menunjukkan kristalisasi tergantung waktu. Kristalisasi ini dihambat oleh penambahan dari HP- β -
CD.567 Oxyphenbutazone, yang dapat eksis dalam keadaan amorf dan tiga berbeda keadaan kristal
(anhidrat, monohidrat, dan hemihidrat), menunjukkan kristalisasi dan transisi polimorfik selama
penyimpanan tergantung pada kelembaban, seperti yang diilustrasikan dalam Skema 78.568
Oxyphenbutazone amorf berubah menjadi bentuk anhidrat dengan kelarutan lebih rendah selama
penyimpanan dalam kondisi kelembaban tinggi. Kristalisasi serupa pada kelembaban tinggi diamati dengan
6-methylenandrosta-1,4-diena-3,17-dione amorf yang dibuat dengan menggiling dengan β-CD.569 Amorf
halopredone asetat dibuat dengan menggiling dengan berbagai eksipien, yaitu, hidroksipropilselulosa
(HPC), metil selulosa (MC), hidroksipropil metil selulosa (HPMC), dan polivinilalkohol (PVA),
mengkristal pada penyimpanan berikutnya pada tingkat yang berbeda secara signifikan, tergantung pada
polimer eksipien, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 137.
Tingkat kristalisasi furusemid amorf yang dibuat dengan pengeringan semprot bergantung pada suhu
persiapan; suhu yang lebih tinggi tampaknya memberikan keadaan amorf yang lebih stabil dengan suhu
transisi gelas (Tg) yang lebih tinggi.571 Laju kristalisasi yang serupa ketergantungan pada suhu
pengeringan semprot turunan makrolida terlihat. Semprot
Skema 78. Representasi skematis dari transisi polimorfik oxyphenbutazone. (Direproduksi dari Ref. 568 dengan izin.)

Gambar 137. Perubahan persen kristalinitas dengan waktu awal amorf halopredone asetat dibuat dengan penggilingan
halopredone asetat dengan berbagai eksipien polimer (40°C, 75% RH). , , HPC; , , MC; ∆, , HPMC; ,♦, PVA. ---, film
aluminium; film plastik/polietilen. (Direproduksi dari Ref. 570 dengan izin.)

pengeringan pada suhu antara Tg dan suhu di mana kristalisasi dimulai menghasilkan bahan amorf yang
paling stabil: 572.573 Kristalisasi eksipien amorf juga dapat terjadi selama penyimpanan obat-obatan.
Sukrosa amorf beku-kering mengalami kristalisasi pada suhu di atas Tg. 574-576 Adsorpsi kelembaban
pada penyimpanan di bawah kondisi kelembaban yang lebih tinggi disebabkan kristalisasi bahkan pada
suhu di bawah Tg karena efek plasticizing dari kelembaban yang diserap. Penambahan eksipien yang
memiliki Tg tinggi dan higroskopisitas rendah, seperti sebagai dekstran, meningkatkan Tg dan menghambat
kristalisasi
3.1.2. Transisi dalam Keadaan Kristal
Polimorf adalah bentuk kristal berbeda dari obat yang sama. Karena bentuk-bentuk ini memiliki energi
bebas atau potensi kimia yang berbeda, tergantung pada kondisi suhu, transisi antar polimorf terjadi.
Transisi polimorfik selama penyimpanan dapat berubah secara kritis sifat obat karena kelarutan dan laju
disolusi zat obat umumnya

Skema 79. Representasi skematis dari transisi polimorfik cianidanol. (Direproduksi dari Ref. 581 dengan izin.)
 bervariasi dengan perubahan dalam bentuk kristal mereka. Dari perspektif penyimpanan, suhu dan
kelembaban mempengaruhi transisi polimorfik. Transisi polimorfik diamati antara dua bentuk kristal dari
benoxaprofen,578 tiga bentuk bromovalerylurea,579 dan dua bentuk piridoksal hidroklorida.580 Ini
hanyalah beberapa contoh dari banyak zat obat yang menunjukkan banyak polimorfik formulir. Cianidanol
menunjukkan transisi polimorfik antara tujuh kristal yang berbeda bentuk, tergantung pada suhu dan
kelembaban seperti yang ditunjukkan pada Skema 79. Namun, tidak perbedaan dalam laju disolusi diamati
di antara bentuk-bentuk kristal ini.
Transisi antara bentuk anhidrat dan terhidrasi telah dilaporkan untuk banyak obat zat seperti
raclopride,582 teofilin,583,584 nitrofurantoin,585 sulfaguanidine,586 dan fenobarbital.587 Sekali lagi,
perbedaan yang signifikan dalam kelarutan dapat terjadi antara bentuk anhidrat dan terhidrasi dari obat yang
sama.
Molekul dalam kristal, dan kristal itu sendiri, tidak boleh dianggap statis. Kristal dapat membesar atau
mengecil ukurannya asalkan ada media yang dilaluinya molekul dapat melakukan perjalanan. Ini bisa
berupa fase cair atau fase gas di mana molekul-molekulnya
bisa luhur. Misalnya zat obat dan eksipien dalam bentuk sediaan padat, seperti tablet dan butiran, dapat
mengkristal ulang atau menyublim ke permukaan bentuk sediaan selama penyimpanan. Apa yang disebut
kristalisasi "kumis" diamati pada tablet ethenzamide dan kafein anhy-dride. 588 - 589 kristalisasi
ditingkatkan dalam tablet berpori dan pada suhu yang lebih tinggi. Beberapa studi kinetik tentang
pembentukan dan pertumbuhan kristal kumis sebagai fungsi suhu telah dilaporkan. Formasi kumis pada
tablet etenzamida sesuai dengan orde nol yang jelas kinetika, dan konstanta laju mengikuti perilaku
Arrhenius pada rentang temperatur 20-65°C, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 138.588 Pengaruh
kelembaban pada kristalisasi kumis sangat kompleks kristalisasi tablet ethenzamide dan kafein anhidrida
ditingkatkan pada lebih tinggi dan lebih rendah kelembaban, masing-masing, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar. 139. Tablet aspirin menunjukkan kristalisasi kumis
asam salisilat, produk degradasi. Ini ditemukan untuk mengubah kekuatan tablet dan menjadi

Gambar 138. Plot Arrhenius dari kinetika pertumbuhan kristal kumis dalam tablet ethenzamide. (Direproduksi dari Ref. 588
dengan izin.)
Gambar 139. Pembentukan kumis kafein anhidrat (a) dan etenzamida (b) dalam bentuk sediaan tablet pada suhu
60°C. (Direproduksi dari Ref. 589 dengan izin.)

tergantung pada ukuran pori tablet.590, Partikel aluminium silikat valproat-sintetik kumis yang dibentuk
campuran terdiri dari asam valproik dan natrium valproat (1:1) pada mereka permukaan.Beberapa eksipien
juga dapat berpartisipasi dalam pembentukan kristal. Tablet yang mengandung laktosa dan eksipien manitol
telah terbukti membentuk kumis.
Tablet karbamazepin yang mengandung asam stearat membentuk kristal berbentuk kolom pada
permukaannya permukaan tablet selama penyimpanan pada suhu tinggi. Kristalisasi ini dianggap berasal
dari rekristalisasi karbamazepin yang dipromosikan oleh pelarut, asam stearat yang dilelehkan.
3.1.4. Transfer Fase Uap Termasuk Sublimasi
Obat-obatan yang mengandung komponen yang sublim dengan mudah dapat mengalami perubahan
kandungan obat karena sublimasi zat obat atau eksipien. Dalam kasus nitrogliserin, yang merupakan cairan
dengan tekanan uap yang signifikan, tablet sublingual dipamerkan variasi yang signifikan dalam kandungan
obat selama penyimpanan karena migrasi antar tablet fase uap, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 140.
Transfer ini dihambat dengan menambahkan larut air, zat pengikat yang tidak mudah menguap seperti
polietilen glikol.

Gambar 140. Perubahan keseragaman kandungan nitrogliserin pada tablet sublingual akibat transfer fasa uap
sebelumnya (a) dan setelah penyimpanan pada suhu 25°C selama 5 bulan (b). (Direproduksi dari Ref. 596 dengan
izin.)
3.1.5. Adsorpsi Kelembaban
Adsorpsi kelembaban umumnya diamati dengan obat-obatan padat. Efek dari adsorpsi kelembaban pada
stabilitas kimia obat-obatan dibahas dalam Bab 2. Adsorpsi kelembaban selama penyimpanan juga dapat
mempengaruhi stabilitas fisik obat-obatan, menyebabkan perubahan sifat seperti kenampakan dan laju
disolusi. Adsorpsi kelembaban ditentukan oleh sifat fisik bahan obat dan eksipien. Misalnya, adsorpsi
kelembaban oleh kristal aspirin ditingkatkan dengan menambahkan eksipien hidrofilik
Meskipun banyak buku telah menjelaskan mekanisme adsorpsi kelembaban dan isoterm adsorpsi untuk
zat obat, beberapa laporan telah membahas kinetika kelembabanadsorpsi. Zografi dan rekan kerja
melaporkan bahwa tingkat adsorpsi kelembaban, W’, untuk zat yang larut dalam air dapat diwakili oleh
persamaan berikut, berdasarkan model kontrol perpindahan panas

(3.1)
RHi dan RH0 masing-masing adalah kelembaban relatif dan kelembaban relatif kritis, dan C dan F
adalah koefisien konduktif dan koefisien radiasi, masing-masing. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar.
141.602 Persamaan. (3.1) menggambarkan adsorpsi kelembaban oleh campuran sukrosa-kalium bromida
3.2. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Fisik
Stabilitas fisik obat-obatan dipengaruhi oleh banyak variabel yang sama mempengaruhi stabilitas kimia.
Secara khusus, stabilitas fisik obat-obatan padat adalah dipengaruhi oleh efek plastisisasi air, mungkin
karena peningkatan molekuler

Gambar 141. Adsorpsi kelembaban campuran sukrosa-kalium bromida diplot menurut Persamaan. (3.1). (25°C). (Direproduksi
dari Ref. 602 dengan izin.)

Gambar 142. Temperatur transisi gelas ( Tg , ) dan temperatur mobilitas kritis berbasis relaksasi NMR ( Tmc,--)
dari formulasi terliofilisasi o . α , β -Poli(N-hidroksietil)-L-aspartamida; ∆, ∆ polivinilpirolidan; ,  dekstran.
(Direproduksi dari Ref. 607 dengan izin.)
 mobilitas. Indomethacin amorf, 603 nifedipine, 604 dan lamotrigin mesylate semuanya menunjukkan
penurunan nilai Tg dan peningkatan kristalisasi dengan adanya kelembaban yang diserap.
Penurunan Tg yang disebabkan oleh efek plastisisasi air dijelaskan di dasar teori volume-bebas dan
secara umum dijelaskan oleh hubungan Gordon-Taylor/Kelly-Bueche.606 Meskipun Tg berguna dalam
merepresentasikan mobilitas molekular obat-obatan, suhu mobilitas kritis berbasis relaksasi NMR ( Tmc)
juga berguna sebagai ukuran mobilitas molekuler. Tmc adalah suhu kritis kenampakan Relaksasi Lorentzian
karena proton dalam keadaan cair dalam padatan farmasi607 Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 142,
Tmc umumnya lebih rendah dari Tg, menunjukkan bahwa padatan farmasi seperti kaca menunjukkan
mobilitas molekul yang signifikan bahkan pada suhu di bawah Tg.
Waktu relaksasi entalpi, ditentukan oleh kalorimetri pemindaian diferensial,608 dan relaksasi mekanik,
ditentukan oleh analisis mekanik dinamis,609 juga dapat digunakan sebagai ukuran mobilitas molekul
padatan farmasi amorf.
3.3. Kinetika Transisi Fase Padat
Mekanisme terperinci untuk sebagian besar proses degradasi fisik memengaruhi kemanjuran dan
keamanan produk obat belum banyak dipelajari karena kompleksitasnya. Tidak seperti laju degradasi
kimiawi dalam larutan, laju degradasi fisik biasanya tidak dapat diprediksi berdasarkan parameter kinetik
yang diestimasi dari data yang diperoleh dengan percepatan kondisi. Namun, prediksi beberapa jalur
degradasi fisik seperti perubahan polimorfik telah dicoba. Beberapa laporan berhubungan dengan prediksi
polimorfik transisi berdasarkan prinsip kinetik dirangkum di bawah ini. Persamaan Hancock-Sharp sering
digunakan untuk menggambarkan kinetika polimorfik
transisi:

dimana B adalah konstanta. Dalam persamaan ini, α adalah fraksi obat dalam keadaan produk selama
pecahan dalam keadaan awal. Dengan memplot sisi kiri Persamaan. (3.2) terhadap logaritma dari waktu,
hubungan linier dengan kemiringan salah diperoleh. Nilai m kemudian digunakan sebagai indikator dari
mekanisme transisi. Karena masing-masing mekanisme transisi polimorfik ditampilkan Tabel10. Persamaan
Laju Mendeskripsikan Transisi Polimorfik (Persamaan Hancock-Sharp)

pada Tabel 10 menunjukkan nilai karakteristik m, menentukan m menurut Persamaan. (3.2) membuat
mungkin untuk memilih persamaan laju yang sesuai dan memperkirakan konstanta laju deskriptor, k.
Transisi polimorfik karbamazepin dari bentuk I ke bentuk III dan dari benoxaprofen dari bentuk I ke
bentuk II menunjukkan nilai m masing-masing 2,23 dan 2,24,
menunjukkan kemungkinan mekanisme yang melibatkan pertumbuhan inti dua dimensi.61 1.578 Ketika m
kira-kira sama dengan 2, reaksi sesuai dengan persamaan Avrami-Erofeíev:

Data untuk carbamazeine dan benoxaprofen diplot menurut Persamaan. (3.3) ditampilkan dalam Gambar.
143 dan 144, masing-masing; dan konstanta laju k diperoleh dari lereng yang diberikan plot Arrhenius
linier, menunjukkan bahwa dimungkinkan untuk memprediksi polimorfik laju transisi pada suhu lain (Gbr.
145).
Transisi polimorfik bromovalerylurea dari bentuk I ke bentuk II dan dari bentuk III untuk membentuk I
sesuai dengan mekanisme yang masing-masing melibatkan difusi satu dimensi dan proses pertumbuhan inti
dua dimensi. Kedua transisi juga menunjukkan Arrhenius yang baik perilaku dalam kisaran suhu dipelajari,
seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 146,579 Transisi fenil

Gambar 143. Kinetika transisi polimorfik karbamazepin dari bentuk I ke bentuk III menurut persamaan Avrami-Erofe'ev
(Persamaan 3.3). (Direproduksi dari Ref. 611 dengan izin.
polimorf butazon dari bentuk α ke δ dan dari bentuk β ke δ sesuai dengan dua dimensi pola dan kinetika
orde pertama, masing-masing (Gbr. 147).612 Transisi fenobarbital dari bentuk C dan E ke bentuk anhidrat
sesuai ke persamaan Jander (Persamaan 3.4), menunjukkan mekanisme difusi tiga dimensi.587 Beberapa
hasil ditunjukkan pada Gambar. 148.

Transisi 5-(4-oxo-phenoxy-4H-quinolizine-3-carboxamide)-tetrazolate dari tetrahidrat menjadi monohidrat

sesuai dengan kinetika orde nol, dan ketergantungan
Gambar 145. Plot Arrhenius linier untuk transisi polimorfik karbamazepin ( ,) dan benoxaprofen ( ,) Konstanta laju k
diperoleh menurut persamaan AvramiñErofeíev (satuan waktu: menit). (Direproduksi dari Referensi 578 dan 611
dengan izin.).

Gambar 146. Plot Arrhenius dari transisi polimorfik bromovalerylurea. , Transisi dari bentuk I ke bentuk II; , transisi dari bentuk
III ke bentuk I. Tetapan laju k dalam satuan minn1. (Direproduksi dari Ref. 579 dengan izin.)

ence konstanta laju pada suhu dan kelembaban dapat dijelaskan oleh Persamaan. (2.113).(Gbr.149).613

Transisi sulfaguanidin dari bentuk monohidrat ke bentuk anhidrat di adanya tekanan uap air yang

berbeda586 sesuai dengan persamaan laju yang berbeda antara yang tercantum dalam Tabel 10. Demikian

pula, kinetika dehidrasi teofilin terhidrasi614 dari ukuran partikel yang berbeda juga dijelaskan oleh

persamaan laju yang berbeda. Transisi polimorfik teofilin anhidrat dalam tablet sesuai dengan persamaan

laju yang berbeda tergantung pada ukuran tablet dan ukuran pori.583,584 Persamaan laju yang ditunjukkan

pada Tabel 10 juga telah digunakan untuk menggambarkan kinetika kristalisasi, yaitu konversi dari keadaan

amorf menjadi keadaan kristal. Kristalisasi furosemid amorf yang tersebar di Eudragit sesuai dengan laju

persamaan yang diusulkan untuk proses difusi tiga dimensi.615

Gambar 147. Kinetika transisi polimorfik fenilbutazon menurut persamaan AvramiñErofeíev (a) dan dengan kinetika orde
pertama (b), sebagai fungsi paparan terhadap berbagai kelembapan relatif (60°C). 0% RH; ∆, 50% RH; 70% RH; 80% RH.
(Direproduksi dari Ref. 612 dengan izin.)

3.3 Kinetika Transisi Fase Padat

Gambar 148. Kinetika transisi dari dua bentuk fenobarbital terhidrasi menjadi spesies anhidrat menurut
Persamaan Jander (Persamaan 3.4). T = 45°C. (a) Transisi dari bentuk C ke keadaan anhidrat; (b) peralihan
dari bentuk E ke keadaan anhidrat. (Direproduksi dari Ref. 587 dengan izin.).

Beberapa transisi polimorfik dapat dijelaskan dengan persamaan selain yang tercantum dalam
Tabel 10. Transisi nitrofurantoin dari bentuk anhidratnya menjadi monohidrat adalah dijelaskan oleh
persamaan berikut585:

Persamaan Arrhenius telah digunakan sebagai pendekatan pertama dalam upaya untuk menentukan
ketergantungan suhu proses degradasi fisik. Namun, penggunaan persamaan WLF (Persamaan 3.6),
dikembangkan oleh Williams, Landel, dan Ferry untuk menggambarkan ketergantungan suhu dari
mekanisme relaksasi polimer amorf, tampaknya
memiliki manfaat untuk proses degradasi fisik yang diatur oleh viskositas
Gambar 149. Ketergantungan suhu dan kelembaban dari kinetika transisi tetrahidrat ke monohidrat untuk 5-
(4-oxo-phenoxy-4H-quinolizine-3-carboxamide)-tetrazolat. Di sini k mengacu pada konstanta laju orde-nol
semu untuk proses (satuan waktu: h) dan k' = k/PS
, dimana P adalah tekanan uap air. (Direproduksi dari Ref. 613 dengan izin.)

Gambar 150. Laju kristalisasi nifedipine diplot menurut persamaan WLF. , Hubungan antara laju dan suhu kristalisasi; hubungan
antara laju kristalisasi dan Tg. (Direproduksi dari Ref. 604 dengan izin.)

Dalam persamaan ini, kT dan kT masing-masing adalah laju kristalisasi pada suhu T dan Tg, dan C1 dan C2
adalah konstanta. Peran viskositas dalam kristalisasi sukrosa amorf disarankan oleh pengamatan bahwa
kristalisasi ditingkatkan dengan penurunan Tg yang dihasilkan dari adsorpsi kelembaban.574-577 Juga, laju
kristalisasi nifedipin amorf menunjukkan ketergantungan suhu terbaik diwakili oleh persamaan WLF.
Peningkatan dalam
laju kristalisasi yang disebabkan oleh penurunan Tg pada kondisi kelembaban yang lebih tinggi adalah juga
dijelaskan oleh persamaan WLF, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 150.
 Bab 4

Stabilitas Bentuk Sediaan

Stabilitas kimia dan fisik zat obat murni telah dijelaskan masing-masing dalam Bab 2 dan 3.
Stabilitas bentuk sediaan farmasi dijelaskan dalam bab ini.

Bentuk sediaan farmasi adalah sistem kompleks yang terdiri tidak hanya dari zat obat tetapi
juga dari berbagai eksipien. Eksipien ini, yang bersifat non-terapeutik, dimaksudkan untuk
menyumbangkan sifat-sifat praktis yang diinginkan pada bentuk sediaan. Bentuk sediaan dapat
mengalami degradasi kimia dan fisik, seperti yang dijelaskan pada bab sebelumnya. Bab ini
menjelaskan studi praformulasi dan stabilitas formulasi, cara dimana stabilitas dapat
mempengaruhi fungsi dari bentuk sediaan, peran kemasan dalam kaitannya dengan stabilitas,
dan estimasi umur simpan dari bentuk sediaan yang kompleks ini. Persyaratan pengujian
stabilitas untuk pengajuan Aplikasi Obat Baru ke badan pengawas akan dibahas di Bab 6.

4.1. Studi Stabilitas Preformulasi dan Formulasi

Studi praformulasi, seperti pemilihan bentuk kristal obat dan eksipien yang akan digunakan
dalam bentuk sediaan, sangat penting untuk mengembangkan produk farmasi yang stabil. Studi
praformulasi memberikan data awal yang membantu formulator memutuskan kemungkinan
strategi bentuk sediaan. Karena hanya sedikit waktu yang dialokasikan untuk tahap
pengembangan obat ini, terutama di lingkungan saat ini, penting untuk mendapatkan hasil yang
berarti dari metode skrining yang sederhana namun cepat. Pada bagian ini, metode untuk
mendeteksi degradasi kimia dan fisik yang umumnya digunakan dalam studi preformulasi
dijelaskan. Selain itu, analisis faktorial untuk studi stabilitas dibahas secara singkat.

4.1.1. Metode untuk Mendeteksi Degradasi Kimia dan Fisik

Penting untuk studi yang baik yang melibatkan analisis obat dan degradasinya adalah
pembentukan dan validasi dari apa yang disebut "metode indikasi stabilitas." Berbagai metode
kromatografi paling baik digunakan untuk mendeteksi perubahan kimia dengan waktu di bawah
berbagai kondisi stres atau nonstres. Teknik pemisahan kromatografi tervalidasi seperti
kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) dan kromatografi gas (GC) digabungkan dengan
detektor canggih tidak hanya memberikan informasi kuantitatif yang berguna tentang kehilangan
obat tetapi juga

juga wawasan tentang jumlah degradasi yang terbentuk dan kuantitasnya. Berdasarkan urutan
elusi, wawasan tentang sifat-sifat degradasi juga dapat diperoleh. Ketika digabungkan dengan
teknik deteksi seperti deteksi UV-visible array fotodioda616atau spektrometri massa, metode
kromatografi sangat berharga. Beberapa teknik dan prosedur tambahan yang digunakan,
khususnya dengan bentuk sediaan yang kompleks, dijelaskan pada bagian berikut.

4.1.1.1. Analisis Termal

Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC), analisis termal diferensial (DTA), dan termogravimetri
diferensial (DTG) sangat berguna dalam penyaringan formulasi karena perubahan kalorimetrik
dan perubahan berat yang disebabkan oleh degradasi kimia dan fisik obat-obatan dapat dengan
mudah dideteksi. Misalnya, DSC digunakan dalam studi preformulasi zat obat yang larut dalam
air yang buruk, α-pentil-3-(2- quinolinylmethoxy)benzenemethanol (REV5901). Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. 151, basa bebas menunjukkan puncak endotermik karena pelelehan yang
diamati pada posisi yang sama terlepas dari kondisi penyimpanan dan pengukuran. Di sisi lain,
bentuk garam hidroklorida anhidrat dan monohidrat menunjukkan perilaku yang berbeda
tergantung pada kondisi pengukuran. Basa bebas ditemukan lebih stabil secara fisik daripada
garam hidroklorida.

Gambar 151.Penerapan DSC untuk studi praformulasi REV5901. Termogram DSC yang diperoleh
untuk basis bebas REV5901 (1) tidak menunjukkan perubahan signifikan dengan perubahan
kondisi atmosfer. Termogram DSC direkam untuk garam hidroklorida anhidrat pada panci
terbuka tanpa dibersihkan dengan N2(2), dalam panci tertutup dengan crimping (3), dan dalam
panci tertutup rapat (4) dan untuk garam hidroklorida monohidrat pada panci terbuka tanpa
pembersihan dengan N2(5), pada panci terbuka dengan pembersihan dengan N2(6), dalam panci
yang ditutup dengan crimping (7) dan dalam panci yang tertutup rapat (8). (A) Dehidrasi; (B)
peleburan endoterm. (Direproduksi dari Ref. 617 dengan izin.)

4.1. Studi Stabilitas Preformulasi dan Formulasi

Analisis termal seringkali mampu dengan mudah mendeteksi interaksi eksipien obat. Misalnya,
degradasi aspirin yang dipercepat yang disebabkan oleh campuran fisik dengan silika dan
aluminium terdeteksi oleh DSC.618Interaksi ibuprofen dengan magnesium oksida terdeteksi dari
perubahan termogram DSC (Gbr. 152),619seperti interaksi antara maleat enalapril dan selulosa
kristal yang menyebabkan penurunan stabilitas.
Mikrokalorimetri telah digunakan dalam mempelajari kinetika degradasi kimia dari berbagai
zat obat. Aliran panas yang dihasilkan dari hidrolisis aspirin dalam larutan asam menurun
menurut kinetika orde pertama seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 153, menunjukkan
bahwa degradasi dapat diukur dengan mikrokalorimetri.625.626Konstanta laju orde pertama
yang jelas untuk degradasi ampisilin dalam larutan air yang diukur dengan mikrokalorimetri
 menunjukkan profil laju pH yang serupa dengan yang diperoleh dari titrasi iodometri (Gbr. 154).
627Aliran panas total yang dihasilkan dari oksidasi asam askorbat dalam larutan air yang diukur
dalam berbagai bejana sebanding dengan jumlah asam askorbat yang terdegradasi,
menunjukkan bahwa degradasi dapat dengan mudah diikuti (Gbr. 155).628Perubahan entalpi
yang tampak dari oksidasi ini dihitung menjadi 224 kJ/mol. Pengukuran aliran panas awal
menggunakan mikrokalorimetri pada beberapa temperatur tinggi telah digunakan untuk
menghitung energi aktivasi untuk degradasi zat obat seperti tetrasiklin dan fenitoin. Laju
degradasi pada suhu 25°C diperkirakan dari konstanta laju yang diperoleh dengan HPLC dan
energi aktivasi yang diperoleh dengan mikrokalorimetri.629Mikrokalorimetri juga telah
digunakan untuk menentukan urutan dan mekanisme degradas

Gambar 152.Termogram DSC menunjukkan interaksi antara ibuprofen dan magnesium oksida.
(campuran 1:1). (a) Sebelum penyimpanan; (b) setelah penyimpanan 1 hari pada suhu 55°C.
(Direproduksi dari Ref. 619 dengan izin.)

Gambar 153.Plot logaritma alami dari perubahan panas terhadap waktu yang dihasilkan selama
hidrolisis aspirin pada pH 1,1 dan 45°C. (Direproduksi dari Ref. 625 dengan izin.)

Mikrokalorimetri mampu mengukur aliran panas dalam jumlah yang sangat kecil.
Keunggulan mikrokalorimetri ini ditunjukkan dalam pengukuran laju oksidasi a-tokoferol
yang dijenuhkan dengan gas oksigen.632Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 156, tetapan
laju untuk kisaran suhu 23-40°C yang ditentukan oleh mikrokalorimetri konsisten dengan
ekstrapolasi dari konstanta laju yang ditentukan oleh HPLC pada suhu di atas 50°C. Konstanta
laju pada suhu kamar ditentukan dengan cepat oleh mikrokalorimetri, sedangkan penentuannya
dengan HPLC akan membutuhkan pengujian stabilitas jangka panjang selama beberapa bulan.
Dalam hal ini, tidak ada perubahan energi aktivasi yang teramati pada kisaran suhu yang diteliti,
yang menunjukkan bahwa laju degradasi pada suhu kamar dapat diperkirakan dengan
mengekstrapolasi data yang dipercepat. Namun, mikrokalorimetri paling efektif untuk
degradasi yang menunjukkan plot Arrhenius nonlinier. Misalnya, ini dapat digunakan untuk
menentukan tingkat degradasi pada suhu kamar ketika mekanisme degradasi dan energi aktivasi
nyata untuk degradasi bervariasi dengan suhu. Dalam kasus seperti itu, mengekstrapolasi data
stabilitas yang diperoleh pada suhu tinggi dapat menyebabkan overestimasi atau underestimasi
stabilitas pada suhu kamar.
Sedangkan mikrokalorimetri paling cocok untuk mempelajari degradasi yang menghasilkan
perubahan entalpi yang relatif besar, seperti yang terlihat pada contoh oksidasi.

Gambar 154. Profil laju ph untuk degradasi ampicillin diukur dengan mikrokalorimeter pada suhu 37°C.

4.1.1.1. Spektroskopi Reflektansi Difus

Spektroskopi reflektansi difus (DRS), didirikan oleh Kortum dan rekan kerja pada 1950-
an,634.635digunakan oleh Lach dan rekan kerja untuk mendeteksi interaksi solid- state antara
berbagai zat obat seperti oxytetracycline dan berbagai eksipien seperti

Gambar 156.Plot Arrhenius dari konstanta laju oksidasi α-tokoferol yang diukur dengan
mikrokalorimetri HPLC (∆). (Direproduksi dari Ref. 632 dengan izin.)

magnesium trisilikat. 636.645Spektrum DRS dari campuran isoniazid-magnesium oksida

menunjukkan penurunan reflektansiR ∞dengan peningkatan konten isoniazid, seperti yang

ditunjukkan pada Gambar. 157. Fungsi remisi, dihitung dengan persamaan Kubelka-Munk
(Persamaan 4.1), sebanding

dengan kandungan isoniazid (Gbr. 158).

Dengan demikian, degradasi solid-state dapat diikuti secara kuantitatif oleh DRS. Kesulitan
dengan teknik ini, terutama bila dilakukan pada panjang gelombang pendek, adalah interferensi
spektral dari produk degradasi. Di sisi lain, perkembangan warna yang terlihat dari bentuk
sediaan padat mengubah spektrum pada panjang gelombang yang relatif panjang sehingga
memungkinkan analisis kuantitatif dengan DRS.640Perkembangan warna dalam campuran asam
askorbat-laktosa menunjukkan fungsi remisi yang sebanding dengan rasio sampel berwarna
dengan sampel utuh untuk bubuk dan tablet (Gbr. 159), yang menunjukkan bahwa analisis
kuantitatif dimungkinkan.646Kemiringan hubungan linier bergantung pada kerapatan sampel,
menunjukkan bahwa pengukuran dalam kondisi konstan diperlukan. DRS sangat berguna
untuk mendeteksi perubahan kecil yang terjadi secara lokal pada permukaan pad

4.1.1.2 Metode lain-lainnya

Spektroskopi NMR dan inframerah (IR) juga digunakan untuk menyelidiki stabilitas kimia zat
obat. Penentuan laju hidrolisis ester seperti atropin oleh NMR,647 analisis nondestruktif near-IR
tablet aspirin,648dan penentuan laju hidrolisis diltiazem dengan polarimetri649telah dilaporkan.
Metode yang tidak biasa, seperti pengukuran sifat dielektrik dari bentuk sediaan seperti
mikrokapsul gelatin dan metilselulosa (Gambar 160), telah digunakan untuk mendeteksi
perubahan fisik.

Gambar 157.Spektroskopi reflektansi difus campuran isoniazid-magnesium oksida. Konsentrasi

isoniazid (mg/ g MgO): (A) 3, (B) 7, (C) 10, (D) 13, (E) 16. (Direproduksi dari Ref. 640 dengan
izin.)
Gambar 158.Fungsi remisi campuran isoniazid-magnesium oksida pada 268 nm sebagai fungsi
kandungan isoniazid. (Direproduksi dari Ref. 640 dengan izin.)

Dalam penyaringan formulasi bentuk sediaan padat, kompatibilitas kimia kadang-kadang

dievaluasi menggunakan suspensi atau bubur.653–656Meskipun informasi ini mungkin sulit
untuk dihubungkan dengan stabilitas bentuk sediaan, informasi ini dapat memberikan beberapa
informasi awal tentang stabilitas komponen formulasi.

4.1.2. Analisis Faktorial

Dalam studi formulasi, semua faktor yang mempengaruhi stabilitas produk farmasi harus
dipertimbangkan. Karena stabilitas obat-obatan umumnya dipengaruhi oleh banyak faktor dan
kompleks, analisis kuantitatif peran masing-masing akan melibatkan serangkaian percobaan yang
sangat besar dan kompleks. Efek dari masing-masing faktor individu harus diuji dalam kondisi di
mana semua faktor lainnya dipertahankan konstan. Analisis faktorial mencoba meminimalkan
jumlah percobaan yang diperlukan untuk mendapatkan hasil yang berarti dan, oleh karena itu,
menghemat waktu dan tenaga.

Gambar 159.Fungsi remisi campuran asam askorbat-laktosa sebagai fungsi kandungan sampel
berwarna. Bubuk; , tab. (Direproduksi dari Ref. 646 dengan izin.)
Gambar 160.Perubahan konstanta dielektrik mikrokapsul gelatin (a) dan metilselulosa (b) selama
aging pada suhu 45°C. (Direproduksi dari Ref. 650 dengan izin).

Perhatikan contoh berikut. Ketergantungan laju degradasi pada konsentrasi reaktan ([A], [B],
[C], . . .) dijelaskan dengan istilah aditif untuk setiap jalur degradasi, seperti yang ditunjukkan oleh
persamaan laju (Persamaan 2.4).657Karena itu,kobs[istilah di dalam tanda kurung pada Persamaan.
2.41 dijelaskan oleh Persamaan. (4.2) ketika, misalnya, ion hidroksida (B) dan ion fosfat (C)
mengkatalisasi degradasi secara mandiri.

kobs=k B[B] +kC[K] + . . . (4.2)

Di sisi lain, faktor seperti kekuatan ionik yang secara langsung mempengaruhi konstanta lajuk[
Persamaan. (2.4), (2.6), dan (2.7)] masuk ke persamaan laju sebagai istilah produk:
 kobs=ƒ(A) {k B[B] +k
(4.3)
C[c] + . . .}

Untuk memperolehk B, kC,. . .,danƒ(A), eksperimen

dilakukan pada dua level untuk setiap faktor.
dilakukan pada tingkat rendah
664
dan tinggi dari masing-masing
faktor, seperti yang ditunjukkan
pada Gambar. 161, ketika tiga
faktor

Gambar 161.2 3-analisis

faktorial. Huruf besar (A, B, C)
mewakili tingkat tinggi dari
setiap faktor; Dan huruf kecil
(a, b, c) mewakili tingkat
rendah. (Direproduksi dari Ref.
657 dengan izin.

4.2. Perubahan Fungsional dalam Bentuk Dosis dengan Waktu

Bentuk sediaan dirancang untuk melakukan fungsi tertentu. Sebagai

contoh, bentuk sediaan tertentu seperti tablet tradisional mungkin
dirancang untuk pelepasan obat aktif secara cepat setelah terpapar
media berair. Ini biasanya dinilaiin vitromelalui pengukuran laju
disolusi berair obat dari bentuk sediaan. Jika diamati perubahan
besar dalam karakteristik disolusi obat pada penyimpanan jangka
panjang dari bentuk sediaan, ini menunjukkan bahwa perubahan
terjadi dalam bentuk sediaan yang dapat mengganggu kinerja bentuk
sediaan pada pasien. Studi stabilitas fungsional seperti itu sama
 pentingnya dengan studi yang melibatkan stabilitas kimia dan fisik
bahan obat. Perubahan fungsi bentuk sediaan dengan waktu mungkin
terkait dengan perubahan sifat kimia atau fisik obat, eksipien, bahan
pelapis dll, atau mungkin terkait dengan interaksi kompleks antara
berbagai komponen bentuk sediaan.

Stabilitas kimia komponen bentuk sediaan dapat dinilai dengan cara

yang serupa dengan yang dijelaskan dalam Bab 2. Untuk penilaian
perubahan fisik pada bentuk sediaan, perubahan spesifik untuk setiap
bentuk sediaan harus dievaluasi, selain penilaian degradasi fisik. bahan
obat dan eksipien dijelaskan dalam Bab 3. Bagian ini memberikan
contoh degradasi fisik bentuk sediaan yang mempengaruhi fungsi
bentuk sediaan dan mempertimbangkan stabilitas fungsional bentuk
sediaan, serta kemampuan untuk memprediksi perubahan fungsi.

4.2.1. Perubahan Kekuatan Mekanik

Penyimpanan bentuk sediaan padat dalam kondisi lembab dapat
menyebabkan adsorpsi kelembaban dan menyebabkan perubahan
kekuatan mekanik tablet.665-669Adsorpsi kelembaban oleh tablet
dalam kemasan blister meningkat dengan meningkatnya kelembaban,
dan mengakibatkan penurunan kekuatan mekanik. Perubahan kekuatan
mekanik digambarkan sebagai fungsi dari kepekaan kelembaban tablet,
permeabilitas kelembaban kemasan, dan kondisi kelembaban.
Pengetahuan tentang ketergantungan pada masing-masing faktor ini
memungkinkan prediksi sifat penyimpanan jangka panjang produk.
Korelasi yang erat terlihat antara sifat yang dihitung dan diamati.
 Gambar 162.Adsorpsi kelembaban (a) dan perubahan kekuatan (b) tablet model
yang disimpan dalam kemasan blister dipertahankan pada 21-22°C dan kelembaban
relatif yang bervariasi. , 25% RH, , 60% RH; , 70% RH; , 95% RH. (Direproduksi
dari Ref. 668 dengan izin.)

4.2.2.2 Perubahan Pelepasan Obat dari Bentuk Sediaan Bersalut

Kestabilan karakteristik pelepasan obat dari tablet salut selaput dan pelet dipengaruhi
oleh stabilitas lapisan film. Pelepasan obat dari tablet salut enterik dan salut gula lebih rentan
terhadap efek kelembaban daripada tablet salut film. Misalnya, penyimpanan tablet salut gula
mengubah waktu hancur, menyebabkan peningkatan atau penurunan laju disolusi. Penurunan
serupa dalam laju disolusi dilaporkan untuk tablet klorpromazin berlapis gula. Meskipun
pelepasan obat dari tablet salut film umumnya lebih stabil daripada tablet salut enterik dan
salut gula, laju pelepasan dapat berubah tergantung pada kondisi penyimpanan.

4.2.2.3 Perubahan Cangkang Kapsul dengan Waktu dan Kondisi Penyimpanan

 Kapsul yang dibuat dari gelatin secara fisik tidak stabil pada kadar air di luar kisaran
12–18%. Penyimpanan dua kapsul kloramfenikol pada kelembaban tinggi memperpanjang
waktu hancur dan menurunkan laju pelepasan obat, seperti yang ditunjukkan pada Gambar.

Penurunan pelepasan obat dari kapsul ampisilin selama penyimpanan pada kelembaban tinggi
diduga karena aglomerasi partikel obat yang disebabkan oleh kelembaban. Pelepasan obat
dari kapsul dapat berubah karena reaksi cangkang kapsul dengan isinya.

Penurunan laju pelepasan obat dari kapsul yang mengandung polisorbat 80 dijelaskan
dengan asumsi bahwa ikatan silang gelatin dipromosikan oleh formaldehida yang terbentuk
dari oksidasi polisorbat 80. Interaksi pewarna dan gelatin dalam cangkang kapsul, terutama di
bawah cahaya, dapat mengubah laju pelepasan obat dari kapsul.

4.2.2.4 Prediksi Perubahan Disolusi

Demikian pula, hubungan terlihat antara laju disolusi dan kadar air sehingga
perubahan kadar air dengan waktu dalam berbagai kemasan memungkinkan prediksi
perubahan disolusi selama penyimpanan. Perubahan selama penyimpanan dalam
permeabilitas kelembaban film selulosa asetat yang digunakan untuk mempengaruhi
pelepasan terkontrol diperkirakan dari perubahan sifat mekanik film. Ini menunjukkan bahwa
stabilitas permeabilitas kelembaban dan laju disolusi jangka panjang dapat diperkirakan dari
algoritma empiris ini. Hal ini berlaku umum bahwa stabilitas laju disolusi selama
penyimpanan suhu kamar tidak dapat diprediksi dari penyimpanan jangka pendek di bawah
kondisi percepatan suhu dan kelembaban tinggi.

Hal ini dikonfirmasi oleh pengamatan bahwa tablet yang mengandung

polivinilpirolidon memperlihatkan perubahan nyata dalam laju disolusi selama penyimpanan
pada suhu 23°C, sedangkan tidak ada perubahan yang teramati pada suhu 65°C. Perubahan
laju disolusi tablet hidroklorotiazid pada suhu kamar, misalnya, berkorelasi dengan
perubahan yang diamati pada suhu 37, 50, dan 80°C, menunjukkan bahwa evaluasi stabilitas
dengan pengujian yang dipercepat dapat dilakukan dalam beberapa kasus. Bahwa tidak ada
perubahan yang terlihat pada laju disolusi selama penyimpanan jangka pendek tablet salut
selaput, salut enterik, dan salut gula dalam kondisi dipercepat memberikan keyakinan bahwa
disolusi pada suhu kamar tidak akan berubah secara signifikan terhadap waktu.

4.2.3 Perubahan Waktu Pelelehan Supositoria

Supositoria dirancang untuk meleleh setelah pemberian rektal, dan proses ini sangat
penting untuk pelepasan bahan aktif. Penyimpanan jangka panjang beberapa produk, bahkan
pada suhu 20°C, mengakibatkan perpanjangan waktu leleh.

Efek pengerasan meningkat dengan peningkatan suhu penyimpanan hingga 25°C

tetapi menurun pada suhu yang lebih tinggi karena lelehan sebagian basis supositoria.
Pengerasan supositoria dianggap sebagai hasil dari berbagai transisi fase, kristalisasi, dan
reaksi transesterifikasi dalam lipid ini. Termogram DSC dari trigliserida basa keras
semisintetik ditunjukkan pada Gambar.

4.2.4. Perubahan Laju Pelepasan Obat dari Dosis Matriks Polimer, Termasuk
Mikrosfer
 Bentuk sediaan matriks polimer yang ditujukan untuk pelepasan terkontrol dapat
mengalami perubahan laju pelepasan obat selama penyimpanan. Misalnya, mikrosfer poli
menunjukkan penyusutan dan penurunan tingkat pelepasan fenobarbiton setelah
penyimpanan 6 bulan pada suhu 37°C. Berbagai sifat fisik matriks seperti suhu transisi gelas
dan keadaan kristal polimer mempengaruhi pelepasan obat dari bentuk sediaan matriks
polimer.

Peningkatan T8 dari mikrosfer poli diamati selama penyimpanan pada suhu 40°C. T 8
dari mikrosfer yang dapat terbiodegradasi juga dapat menurun akibat dekomposisi polimer
selama penyimpanan. T8 mikrosfer poli yang lebih rendah karena berat molekul polimer yang
lebih rendah menghasilkan peningkatan laju pelepasan obat dari mikrosfer. Mikrosfer poli
amorf yang mengandung progesteron menunjukkan laju pelepasan yang meningkat setelah
penyimpanan karena kristalisasi polimer . Penyimpanan pada suhu di atas T8 meningkatkan
kristalisasi, seperti yang ditunjukkan oleh puncak eksotermik yang berkurang dalam
termogram DSC yang direkam setelah penyimpanan, dibandingkan dengan sampel segar .
Disarankan bahwa distribusi obat dalam mikrosfer berubah dengan kristalisasi, menghasilkan
peningkatan laju pelepasan.

4.2.5 Kebocoran Obat dari Liposom

Selama penyimpanan, liposom dapat menunjukkan ketidakstabilan fisik,

menyebabkan kebocoran obat yang terperangkap intraliposomal. Selain itu, degradasi kimia
komponen membran lipid akibat oksidasi dan hidrolisis juga mengubah laju pelepasan obat
dari liposom. 181.

Optimalisasi komponen membran dan eksipien untuk mengurangi kebocoran obat

selama penyimpanan telah dicoba. Liposom yang terbuat dari lesitin kuning telur
menunjukkan kebocoran obat setelah penyimpanan; namun, efek ini berkurang dengan
penyimpanan pada suhu rendah dalam atmosfer bebas oksigen atau dengan memasukkan
antioksidan seperti -tokoferol dalam formulasinya. Kebocoran obat berkurang dalam larutan
yang mengandung kolagen, menunjukkan bahwa kolagen menghasilkan penurunan
permeabilitas liposom melalui efek antioksidan . Agregasi liposom pada penyimpanan juga
tergantung pada komponen membran.

4.2.6. Agregasi dalam Emulsi

Agregasi adalah fenomena fisik normal dalam formulasi emulsi. Emulsi pengangkut
oksigen dari perfluorodecalin membutuhkan aditif penstabil untuk mencegah agregasi.
Serangkaian pencampuran nutrisi parenteral total menunjukkan perubahan ukuran tetesan
selama penyimpanan, yang terdeteksi oleh penghitung Coulter dan pengukuran difraktometri
laser . Stabilitas emulsi bergantung pada potensi zeta emulsi dan diprediksi oleh teori
Deryaguin–Landau–Verey–Overbeek. Peningkatan suhu penyimpanan dari 25 ke 40°C secara
nyata mengurangi stabilitas emulsi clofibride untuk pemberian oral, sedangkan penyimpanan
pada suhu 4°C menyebabkan pemisahan fase cepat karena penurunan kelarutan. Dalam
penelitian ini, stabilitas fisik emulsi dalam kondisi stres dievaluasi dengan melakukan
ultrasentrifugasi. Penuaan reologi formulasi lotion direpresentasikan sebagai fungsi waktu
menggunakan persamaan berikut :

Dalam persamaan ini, P mewakili parameter reologi, dan a dan b adalah konstanta. Gambar
184 menunjukkan plot yang diperoleh untuk empat parameter rheologi.

4.2.7 Penyerapan Kelembaban

Penyerapan kelembaban oleh bentuk sediaan padat dapat menghasilkan tidak hanya
peningkatan degradasi obat kimia tetapi juga perubahan stabilitas fungsional bentuk sediaan.
Kapsul gelatin keras menunjukkan penyerapan kelembaban tergantung pada kelembaban,
histeresis yang dianalisis dengan hipotesis Young-Nelson. Hal ini memungkinkan
pembentukan satu lapisan uap air yang terserap dibedakan dari kondensasi kelembaban
normal dan dari penyerapan uap air. Tingkat perembesan kelembaban dari lapisan gula terdiri
dari sukrosa, bedak, dan komponen minor lainnya dilaporkan sesuai dengan persamaan Fick.
Tingkat perembesan tampaknya mengendalikan tingkat untuk adsorpsi kelembaban oleh
tablet berlapis gula. Penyerapan kelembaban bentuk sediaan dalam kaitannya dengan
perembesan kelembaban kemasan akan dijelaskan dalam Bagian 4.3.1.

4.2.8. Perubahan Warna

Meskipun perubahan warna bentuk sediaan dapat terjadi akibat degradasi kimiawi,
mekanismenya biasanya tidak jelas. Dengan demikian, perubahan warna umumnya dianggap
sebagai degradasi fisik. Persamaan empiris seperti persamaan Weibull telah digunakan untuk
memprediksi perubahan warna pada beberapa bentuk sediaan. Perubahan warna formulasi
parenteral asam askorbat digambarkan dengan persamaan Weibull, dan konstanta yang
mewakili laju perubahan warna diperoleh dari lereng. Fakta bahwa kinetika juga sesuai
dengan perilaku Arrhenius menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk memprediksi tingkat
perubahan warna dalam berbagai kondisi. Perubahan kristalinitas selama penyimpanan
emulsi keadaan padat dari mana emulsi minyak dalam air disiapkan dilaporkan.

4.3 Pengaruh Kemasan terhadap Stabilitas Produk Obat

Peran yang dimainkan kemasan dalam stabilitas keseluruhan yang dirasakan dan
sebenarnya dari bentuk sediaan sudah mapan. Pengemasan memainkan peran penting dalam
pemeliharaan kualitas, dan ketahanan bahan pengemas terhadap kelembaban dan cahaya
dapat secara signifikan mempengaruhi stabilitas obat dan bentuk sediaannya. Pengujian
stabilitas bentuk sediaan dalam kemasan akhir harus dilakukan.

Peran utama pengemasan, selain dari estetika, adalah untuk melindungi bentuk
sediaan dari kelembaban dan oksigen yang ada di atmosfer, cahaya, dan jenis paparan
lainnya, terutama jika faktor-faktor tersebut mempengaruhi kualitas produk secara
keseluruhan dalam jangka panjang. penyimpanan. Perlindungan dari cahaya dapat dicapai
dengan menggunakan kemasan primer (kemasan yang bersentuhan langsung dengan bentuk
sediaan) dan kemasan sekunder yang terbuat dari bahan yang tahan cahaya.

Memasukkan adsorben oksigen seperti serbuk besi dalam unit pengemasan dapat
mengurangi efek oksigen. Rincian tentang kontribusi kemasan terhadap stabilitas bentuk
sediaan telah disajikan secara luas di tempat lain. Bagian ini akan menekankan pengaruh
kemasan pada adsorpsi kelembaban karena mempengaruhi stabilitas bentuk sediaan dan
mempertimbangkan interaksi antara bentuk sediaan dan kemasan.

4.3.1. Penetrasi Kelembaban

Banyak penelitian telah dilakukan untuk memprediksi peran kemasan dalam adsorpsi
kelembaban dengan bentuk sediaan. Adsorpsi kadar air oleh tablet yang terkandung dalam
film polipropilena berhasil dimodelkan dari suhu penyimpanan dan perbedaan tekanan uap
air antara bagian dalam dan luar kemasan, seperti ditunjukkan pada Gambar 188. Demikian
pula adsorpsi kadar air oleh tablet kloksazolam melalui pengepresan. melalui kemasan (PTP)
yang tersusun dari polivinil klorida dan pada film aluminium pada kondisi nonisotermal
diprediksi dari koefisien permeabilitas kelembaban kemasan serta dari kondisi suhu dan
kelembaban di dalam dan di luar kemasan.

Degradasi kimia dan fisik dari bentuk sediaan kemasan yang disebabkan oleh adsorpsi
kelembaban telah diprediksi dari permeabilitas kelembaban kemasan. Misalnya, perubahan
kekuatan tablet pati laktosa-jagung dalam kemasan strip (SP) dan PTP, perubahan warna
tablet salut gula asam askorbat dan hidrolisis tablet aluminium aspirin dalam PTP dan botol
kaca diprediksi menggunakan koefisien permeabilitas kelembaban kemasan.

Desiccants sering digunakan untuk menghilangkan kelembaban dalam kemasan ketika

ketahanan kelembaban dari kemasan itu sendiri tidak cukup untuk mencegah paparan. Utilitas
pengering telah dinilai berdasarkan model transfer kelembaban penyerapan-desorpsi

4.3.2. Adsorpsi ke dan Penyerapan ke dalam Wadah dan Pemindahan Komponen

Kontainer ke Farmasi

Obat-obatan dapat berinteraksi dengan kemasan dan wadah, mengakibatkan hilangnya

zat obat melalui adsorpsi dan penyerapan ke dalam komponen wadah dan penggabungan
komponen wadah ke dalam obat-obatan. Diazepam dalam wadah cairan intravena dan set
administrasi menunjukkan kerugian selama penyimpanan karena adsorpsi ke kaca dan
adsorpsi ke dan penyerapan ke dalam plastik. Nitrogliserin, cairan dengan tekanan uap yang
signifikan, juga diserap dan diserap secara signifikan ke dalam wadah. Penurunan kandungan
obat tablet nitrogliserin dalam SP742 dan larutan nitrogliserin dalam wadah kaca dan plastik
akibat adsorpsi/penyerapan dianalisis dengan model difusi dan model yang terdiri dari
adsorpsi ke permukaan diikuti dengan partisi ke dalam plastik.

Polivinil klorida (PVC), polimer yang sering digunakan untuk wadah farmasi,
diketahui berinteraksi dengan berbagai zat obat. Adsorpsi dan penyerapan nitrogliserin ke
dalam dan ke dalam PVC sesuai dengan kinetika orde pertama yang tampak, dan konstanta
laju yang tampak yang menggambarkan serapan menunjukkan perilaku Arrhenius nonlinier
(Gbr. 189).

Penyerapan clomethiazole edisilate dan sodium thiopental ke dalam kantong infus

PVC diamati. Ketergantungan pH dari adsorpsi/penyerapan zat obat asam seperti warfarin
dan thiopental dan zat obat dasar seperti klorpromazin dan diltiazem menunjukkan bahwa
hanya bentuk zat obat yang tidak terionisasi yang diadsorpsi atau diserap ke dalam PVC.
Penyerapan berkorelasi dengan koefisien partisi oktanol-air dari obat, menunjukkan bahwa
prediksi penyerapan dari data partisi adalah mungkin. Parameter yang disebut sebagai nomor
sorpsi (Sn ) digunakan untuk memprediksi kehilangan obat menjadi PVC. Sn didefinisikan
oleh koefisien partisi larutan plastik-infus obat, koefisien difusi obat dalam plastik, fraksi
obat yang tidak terionisasi dalam larutan, volume larutan infus, dan luas permukaan plastik.
Seperti ditunjukkan pada Gambar. 190 logaritma dari parameter ini berkorelasi dengan
logaritma dari koefisien partisi oktanol-air dari berbagai zat terlarut.
 Polimer seperti nilon 6 (polikaprolaktam) diketahui menyerap zat obat seperti
benzokain. Permukaan kaca juga diketahui menyerap zat obat. Larutan klorokuin dalam
wadah gelas menurun konsentrasinya karena adsorpsi obat ke gelas.

Penutup karet juga diketahui menyerap bahan, termasuk obat-obatan. Penyerapan

pengawet seperti chlorocresol ke dalam penutupan karet formulasi injeksi telah dipelajari
secara ekstensif. Permeabilitas air penutup karet yang digunakan dalam botol injeksi
dianggap sebagai parameter penting dalam menilai penutup, tetapi prediksi kuantitatif
permeabilitas air melalui penutup karet sulit dilakukan karena koefisien difusi air tergantung
pada kelembaban relatif.

Selain penyerapan ke dalam dan penyerapan ke dalam wadah, transfer komponen

wadah ke dalam obat-obatan dapat mempengaruhi persepsi stabilitas/kualitas bentuk sediaan
obat. Adsorpsi komponen volatil dari penutupan karet ke parenteral beku-kering selama
pemrosesan dan penyimpanan bentuk sediaan menghasilkan pembentukan kabut pada saat
rekonstitusi. Leaching dioctyl phthalate, sebuah plasticizer yang digunakan terutama dalam
plastik PVC, ke dalam larutan intravena yang mengandung surfaktan diamati. Perjalanan
waktu pembubaran alkil ester dari asam karboksilat, yang berasal dari bahan kemasan
komposit polimer, dari wadah polipropilena diprediksi oleh persamaan laju difusi dan laju
degradasi, seperti ditunjukkan pada Gambar 191
4.4 Estimasi Umur Simpan (Masa Kadaluarsa) Produk Obat

Umur simpan paling baik didefinisikan sebagai rentang waktu di mana kualitas suatu
produk tetap dalam spesifikasi. Artinya, ini adalah periode waktu di mana kemanjuran,
keamanan, dan estetika produk dapat terjamin. Ketika degradasi komponen penting tidak
dapat dijelaskan secara memadai dengan ekspresi laju, umur simpan tidak dapat dengan
mudah diperkirakan atau diproyeksikan. Ketika parameter yang menunjukkan kualitas
berubah seiring waktu melalui kinetika kompleks yang tidak dapat dijelaskan atau diprediksi
secara memadai, seseorang harus menentukan stabilitas hanya dari pengamatan
eksperimental. Banyak proses degradasi fisik menunjukkan perilaku semacam ini.
Sebaliknya, perkiraan umur simpan seringkali dimungkinkan ketika umur simpan diatur oleh
proses degradasi yang dapat dijelaskan secara memadai oleh ekspresi laju (seperti banyak
proses degradasi kimia).

Estimasi umur simpan produk dilakukan dengan dua metode — estimasi dari data
yang diperoleh dalam kondisi yang sama dengan produk akhir yang diperkirakan dapat
bertahan dan estimasi dari pengujian yang dilakukan dalam kondisi dipercepat. Bagian ini
menjelaskan dua metode untuk memperkirakan umur simpan obat-obatan ketika degradasi
kimia adalah kontributor utama proses degradasi dan degradasi dapat dijelaskan secara
memadai dengan ekspresi laju.

4.4.1 Ekstrapolasi dari Data Real-Time

Persamaan Woolfe telah digunakan untuk memperkirakan umur simpan suatu produk
dari data yang diperoleh pada suhu/kondisi yang sama seperti yang diharapkan untuk produk
akhir. Waktu di mana kandungan obat menyimpang dari spesifikasinya diperkirakan dengan
mengekstrapolasi waktu degradasi pada suhu/kondisi tertentu. Ketika perjalanan waktu
kandungan obat (C) diwakili oleh
 di mana t adalah rata-rata dari t, C adalah rata-rata dari C, dan b adalah konstanta,
selang kepercayaan dari waktu di mana kandungan obat menyimpang dari spesifikasi,
ditentukan dengan analisis regresi dari n set data kandungan waktu, dijelaskan oleh

dimana t´ adalah nilai t Student satu sisi dengan derajat kebebasan dan n – 2.

Umur simpan (batas kepercayaan yang lebih rendah dari waktu di mana kandungan
obat menyimpang dari kisaran spesifikasi) dengan demikian dapat diperkirakan. Ketika batas
bawah spesifikasi isi adalah 90%, umur simpan sesuai dengan tL pada C sebesar 90%. Jika
Ve besar atau b kecil, umur simpan tidak dapat diperkirakan karena nilai g harus tidak kurang
dari 1. Karena selang kepercayaan menjadi tersempit pada t seperti ditunjukkan pada Gambar
192, estimasi umur simpan yang lebih tepat dapat dilakukan. diperoleh dengan
mengekstrapolasi kurva regresi yang ditentukan dari sejumlah besar titik data konten waktu
pada t yang lebih besar.. Persamaan Carstensen digunakan untuk menghitung batas
kepercayaan C pada t tertentu
di mana k adalah konstanta laju tahunan rata-rata. Jadi, jika persamaan Woolfe
memungkinkan seseorang untuk menaksir batas kepercayaan t sebagai fungsi dari C,
persamaan Carstensen memungkinkan penaksiran batas kepercayaan C sebagai fungsi dari t

4.4.2 Estimasi Shelf-Life dari Studi Percepatan Suhu

Dalam studi yang dipercepat suhu, umur simpan pada suhu penyimpanan T1
diperkirakan dari umur simpan pada suhu tinggi T2, menurut

Umur simpan disebut sebagai t90(T1) ketika batas spesifikasi kandungan yang lebih
rendah adalah 90%. Umur simpan menunjukkan hubungan log-linier versus 1/T dalam
rentang suhu tertentu ketika energi aktivasi konstan (Gbr. 193). Kondisi terakhir biasanya
hanya terpenuhi ketika mekanisme degradasinya sama di seluruh rentang suhu paparan.
Misalnya, umur simpan 6 bulan pada suhu 40°C sesuai dengan umur simpan 3 tahun pada
suhu 25°C ketika energi aktivasi 22,1 kkal/mol diasumsikan.

4.4.2.1 Desain Eksperimental Pengujian Percepatan

Rancangan eksperimental untuk pengujian suhu dipercepat diusulkan pada tahun 1960
oleh Tootill, Kennon, dan Lordi dan Scott, serta banyak lainnya. Bagan praktis untuk
memperkirakan umur simpan dari data dari pengujian dipercepat pada 41,5 dan 60°C, yang
diusulkan oleh Lordi dan Scott (Gbr. 194), diperkenalkan di sini karena nilai historisnya
dalam studi stabilitas obat, meskipun tidak ada lagi berguna karena munculnya komputer
telah membuat perhitungan numerik yang lebih rumit menjadi sepele. Umur simpan pada 25,
41,5, dan 60°C , t90(25), t90(41,5), dan t90(60), masing-masing diwakili oleh
 Garis tebal dan padat menurun pada Gambar. 194 mewakili t90(60) sebagai fungsi
dari t90(25) pada t90(41,5) tertentu yang diwakili pada sumbu y sebelah kanan.
Persimpangan garis horizontal yang mewakili t90(41,5) dan garis tebal menurun yang
mewakili t90(60) sesuai dengan t90(25). Dengan demikian, t90(25) dapat diperkirakan dari
t90(41,5) dan t90C(60). Energi aktivasi dapat ditentukan dari garis putus-putus. Ukuran yang
ditunjukkan pada kedua sisi gambar digunakan untuk menghitung t90(60) dan t90(41,5) dari
persen obat yang tersisa, F, pada waktu t untuk reaksi orde pertama.

Saat ini, umur simpan biasanya diperkirakan dengan analisis regresi menurut
Persamaan. (4.8) dan variannya menggunakan komputer. Sebuah metode yang
disederhanakan untuk memperkirakan umur simpan, terlepas dari urutan reaksi, telah
diusulkan, dan berbagai program komputer telah dikembangkan. Namun, perlu dicatat bahwa
penerapan Persamaan. (4.8) terbatas pada kisaran suhu di mana Ea dapat dianggap konstan
(seperti dibahas dalam Bab 2).

Menggunakan data untuk tingkat produksi degradan selain data untuk kehilangan obat
secara signifikan meningkatkan perkiraan umur simpan yang tepat. Hal ini khususnya terjadi
ketika pembentukan produk degradasi dapat diukur dengan presisi yang lebih tinggi daripada
kehilangan obat, dan hanya data degradasi pada tahap awal yang digunakan untuk estimasi.

4.4.2.2. Estimasi Umur Simpan Menggunakan Datu Uji Percepatan pada Tingkat Suhu
Tunggal
 Secara teori dimungkinkan untuk memperkirakan umur simpan suatu produk dari satu
pengukuran degradasi obat pada satu titik waktu dan suhu jika energi aktivasi untuk
degradasi diketahui. Tentu saja, kualitas estimasi sangat dipengaruhi oleh assay error.
Sebagai contoh, ketika obat-obatan yang memiliki umur simpan t90(25) disimpan pada suhu
T selama rentang waktu t, probabilitas persentase degradasi ditentukan sebesar x
menggunakan metode pengujian yang memiliki standar deviasi σ diwakili oleh Persamaan.
(4.10) (untuk kinetika degradasi orde nol). Jadi, ketika persentase degradasi ditentukan
menjadi x, nilai sebenarnya dari umur simpan adalah t90(25) dengan probabilitas yang
diwakili oleh Persamaan. (4.11).

Distribusi nilai sebenarnya dari umur simpan ditampilkan sebagai fungsi dari nilai
yang diamati untuk persentase degradasi pada Gambar. 195. Ketika nilai persentase degradasi
yang diamati menurun, rata-rata dan kisaran estimasi umur simpan meningkat. Gambar 196
menunjukkan probabilitas umur simpan lebih lama dari 2 tahun sebagai fungsi persentase
degradasi setelah penyimpanan pada suhu 40°C selama 6 bulan. Probabilitas tergantung pada
energi aktivasi dan kesalahan pengujian.

Gambar 197 menunjukkan hubungan antara persentase degradasi yang diamati dan
estimasi umur simpan dengan probabilitas 95%. Jika energi aktivasi diketahui, umur simpan
dapat diperkirakan hanya dari nilai persentase degradasi yang diamati setelah penyimpanan
pada suhu 40°C selama 6 bulan dengan menggunakan angka ini. Ketika nilai energi aktivasi
tidak diketahui, umur simpan harus diperkirakan dengan asumsi nilai Ea yang lebih kecil dari
yang diharapkan untuk mendapatkan nilai konservatif untuk umur simpan. Umur simpan
yang sebenarnya mungkin lebih lama.
 Umur simpan yang diperkirakan dari lebih dari tiga nilai persentase degradasi yang
diamati pada suhu tinggi menunjukkan rentang distribusi yang lebih kecil daripada yang
diperkirakan dari satu nilai yang ditunjukkan pada Gambar. 195. Hal ini karena penggunaan
lebih dari tiga nilai data yang diamati memberikan informasi tentang variasi data dan
memungkinkan simulasi Monte Carlo dari data degradasi. Metode simulasi ini menghasilkan
estimasi umur simpan yang lebih lama karena rentang distribusi yang lebih kecil.

Seperti dijelaskan dalam Bab 6, pedoman pengujian stabilitas merekomendasikan

40°C sebagai suhu untuk pengujian dipercepat. Gambar 198 menunjukkan probabilitas bahwa
semua nilai persentase degradasi yang diamati setelah penyimpanan pada suhu 40°C selama
2, 4, dan 6 bulan adalah kurang dari 10% (dengan asumsi spesifikasi 90%) sebagai fungsi
dari umur simpan sebenarnya. Probabilitas ini sangat tergantung pada energi aktivasi dan
kesalahan pengujian. Misalnya, untuk energi aktivasi 10 kkal/mol, bahkan produk dengan
umur simpan kurang dari 1 tahun menunjukkan data persentase degradasi kurang dari 10%
dengan probabilitas yang meningkat seiring dengan meningkatnya kesalahan pengujian.
4.4.3 Estimasi Umur Simpan dalam Kondisi Fluktuasi Suhu

Suhu penyimpanan sebenarnya obat-obatan berfluktuasi dengan waktu. Tingkat

degradasi pada suhu berfluktuasi lebih tinggi daripada pada suhu rata-rata. Perbedaan tersebut
ditentukan oleh pola fluktuasi dan energi aktivasi untuk reaksi degradasi. Sebagai contoh, laju
degradasi reaksi di bawah siklus suhu yang diwakili oleh kurva sinus dengan rata-rata 20°C
dan kisaran 10°C (Gbr. 199) adalah 1,08 kali lebih besar daripada pada a temperatur konstan
20°C (untuk reaksi dengan aktivasi energi 20 kkal/mol).

Konsep suhu kinetik rata-rata (Tk) diperkenalkan oleh Haynes untuk memprediksi
stabilitas obat-obatan yang disimpan dalam kondisi suhu yang berfluktuasi selama satu tahun.
Tk diwakili oleh Persamaan. (4.12)
 menggunakan suhu rata-rata bulan dari Januari hingga Desember (T1 hingga T12) dan
sesuai dengan suhu "virtual" di mana suatu produk akan mengalami degradasi pada tingkat
yang sama dengan produk yang terpapar pada pola suhu yang berfluktuasi. Tabel 2
menunjukkan nilai Tk berbagai kota sebagai fungsi dari nilai Ea. Perhatikan bahwa nilai suhu
kritis ini sangat bervariasi dari nilai suhu rata-rata untuk kota-kota dengan fluktuasi suhu
terbesar dan untuk reaksi dengan nilai Ea yang lebih tinggi
 Alternatif untuk konsep suhu kinetik rata-rata adalah rasio kinetik (α), rasio konstanta
laju pada suhu yang berfluktuasi dengan suhu standar, Tref

Rasio kinetik dapat digunakan untuk mewakili efek fluktuasi suhu. Selain itu, prediksi
stabilitas di bawah kondisi yang berfluktuasi, banyak makalah telah membahas penggunaan
laboratorium iklim buatan dan metode perhitungan umur simpan