A.

Degradasi Sediaan Peptida dan Protein

1. Degradasi kimia
a. Deamidasi (pemecahan gugus amino oleh hidrolisis)
Asparagin dalam peptida dan protein mengalami deamidasi terjadi pada PH
netral ke basa (Tingkat deamidasimeningkat dengan meningkatnya pH dan
konsentrasi buffer). Asparagin menjadi asam aspartat melalui mekanisme
penentuan laju untuk deamidasi bukan degradasi siklik imida tetapi
pembentukannya. Asparagin karna memiliki peptida asam aspartat dan iso-
aspartat. Glutamin juga mengalami deamidasi tapi lajunya lambat.
Adrenocorticotropic hormone (ACTH) memiliki 38 residu asam amino, ACTH
dalam kondisi PH asam mengalami deamidasi langsung.
Insulin pada pH asam (2-3 ditingkatkan oleh asosiasi diri) (Asn A-21) mengalami
deamidasi, sedangkan pada netral dan suspensi deamidasi terjadi pada Asn B-3.
Deamidasi langsung pada Asn-hexapeptide menghasilkan 100% pembentukan
asam peptidda aspartat.
b. Rasemisasi dan Isomerasi (perubahan zat aktif i menjadi tidak aktif oktif dengan
atau tanpa perpindahan gugus melalui pembentukan imida siklik)
L-aspartic acidpeptide dapat mengisomerisasi menjadi L-iso-aspartic acid peptide
melalui L-cyclic imide-nya. L-cyclic imide intermediate mampu mengatasi
rasemisasi dengan D-cyclic imide dan dengan demikian membentuk peptida
asam D-aspartat dan asam-peptida D-iso-aspartat pada hidrolisis.
Rasemisasi kasein pada residu asam aspartat, fenilalanin, asam glutamat, dan
alanin. Resimisasi residu serin dan histidin telah dilaporkan untuk histrelin
(nonapeptida) dan sebuah decapeptide, agonis hormon pelepas hormon
luteinizing (LH-RH). Seperti jalur degradasi utama decapeptide (antagonis LH-RH)
di atas PH 7 adalah epimerisasi.
c. Hidrolisis (pemecahan oleh air)
Asam aspartat mudah terhidrolisis dalam PH asam dapat dilihat dengan faktor
stimlasi koloni makrofag manusia rekombinan, 803 interleukin-11, 804 manusia
rekombinan, dan hexapeptida. 796 hidrolisis terjadi pada serin dan histidin.
Secretin terhidroisis saat asam aspartat berada pada posisi 3 dan 5.
d. Cross-Linking hrough Disulfide Bond Formation and Other Covalent Interactions
 Pada ikatan sulfida terjadi perubahan sekunder dan tersier yang memiliki sifat
tentan terhadap pembelahan melalui β dan akan membentuk residu persulfida
dehidroalanin, dimana molekul peptida dan protein mengalami intra-katalis dan
reaksi pertukaran antarmolekul. Lisozim terdeamidasi pada PH 6, terhidrolisis
pada PH 4 dan pembelahan residu disulfida pada PH 8. Pembentukan
antarmolekul dar ikatan disulfida baru mengarah pada agregasi peptida dan
protein.
e. Oksidasi (pelepasan elektron oleh sebuah molekul, atom, atau ion)
Sistein pada α-amilase dioksidasi pada PH 8
Oksidasi metionin menjadi metionin sulfoksida dalam peptida kecil dikatalisis
oleh Fe.

2. Degradasi fisis
Denaturasi yaitu suatu perubahan struktur tersier (dan / atau kuaterner), umumnya
mengakibatkan hilangnya bioaktivitas. Menyebabkan bahan kimia sering tidak
terlihat dengan tersier asli, dalam mencegah denaturasi.
Agregasi (pengumpulan sejumlah benda yang terpisah-pisah menjadi satu) peptida
dan protein terjadi melalui pembentukan ikatan sulfida. Agregasi nonkovalen juga
diamati dengan β -galactosidase dalam larutan air, meskipun beku-kering β
-galactosidase, memiliki keterbatasan kelembaban, agregasi yang ditunjukkan
melalui pembentukan ikatan disulfida. Agregat terbentuk atas agitasi larutan insulin
dengan adanya permukaan hidrofobik (Teflon) dipisahkan dengan urea,
menunjukkan noncovalent aggregation.

B. Degradasi dalam Sediaan Peptida dan Protein

Prosedur pemetaan peptida digunakan untuk menjelaskan mekanisme degradasi
formulasi antibodi monoklonal yang mengandung polisorbat 80; dengan rute utama
degradasi adalah deamidasi, oksidasi, dan pembentukan hubungan silang. Suhu
gradien gel elektroforesis berguna untuk investasi apakah denaturasi protein
reversibel atau ireversibel. Cahaya quasiœelastic hamburan berguna untuk
 menentukan perubahan dalam distribusi ukuran pada pengumpulan peptida atau
protein.
Adsorpsi peptida dan protein ke dinding wadah berbagai formulasi. Solusi untuk
masalah ini bergantung pada surfaktan yang efektif dalam mengurangi pengikatan
obat ke permukaan. Sediaan beku-kering peptida dan protein dapat terdegradasi
melalui adsorpsi kelembaban dari headspace dari wadah dan sumbat karet.

C. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Degradasi Obat Peptida dan Protein

Degradasi disebabkan oleh beberapa faktor seperti bahan kimia degradasi obat
peptida dan protein sering tergantung pada pH, komponen penyangga dan
konsentrasi, dan kehadiran eksipien.
1. Konten Kelembaban dan Mobilitas Molekul
Stabilitas sebagian besar dipengaruhi oleh air. Kelembaban dapat menurunkan
stabilitas, kelembaban dalam aktivator plasminogen tipe jaringan tipe liofil
konsisten dengan minimum jumlah kelembaban yang diperlukan untuk
melindungi kelompok-kelompok yang sangat polar dalam molekul protein
(billirubin terliofilisasi oksidase).
Destabilisasi yang disebabkan oleh kelembaban pada protein terliofilisasi
dikarenakan efek plastisisasi air yang meningkatkan mobilitas molekul lyophiles.
Plastisisasi karena kelembaban meningkatkan mobilitas protein mol, dan
meningkatkan agregasi.
2. Peran Eksipien
Eksipien yang digunakan dalam sediaan peptidan dan protein memiliki efek
denaturasi dan agregasi selama penyimpanan. Stabilitas meningkat karna ikatan
hidrogen protein dan molekul sekitarnya. Maka eksipien dipilih yang tetap tejaga
pada wadah kaca atau stabil pada protein. β-galaktosidase beku-kering
distimitalisasi terhadap inaktivasi selama penyimpanan dengan menambahkan
eksipien, yang tetap dalam keadaan amorf. Suhu penting dalam mobilitas
molekul dengan bahan amorf dan penambahan eksipien dengan suhu yang
tinggi. Suhu mampu meningkatkan stabilitas penyimpanan sediaan liofilisasi.
Stabilitas protein dalam larutan encer ditingkatkan dengan menunjukkan
eksipien pengecualian preferensial, seperti gula.
D. Degradasi Kinetika Farmasi Peptida dan Protein.
1. Kuantitatif Degradasi Peptida dan Protein
Kinetika orde 1pada hidrolisis dalam larutan berair sekresi dengan 27 residu
asam amino, 795 Deamidasi, hidrolisis, dan epimerisasi antagonis LH-RH memiliki
10 residu asam amino, 802 deamidation calcitonin, memiliki 32 residu asam
amino, 876 dan degradasi gonadorelin877 dan pertumbuhan hormon-releasing
hexapeptide878 juga mengikuti kinetika orde pertama. inaktivasi ofα-
chymotrypsin dan Bromelain dalam larutan terjadi pembusukan. Pembusukan.
Inaktivasi kallikrein dijelaskan sesuai dengan model kinetik yang mewakili
reversibel dan reaksi ireversibel reaksi dalam EQ. (5,1) atau model alternatif yang
mewakili independen ireversibel inaktivasi dua isoenzim.

2. Ketergantungan Suhu pada Tingkat Degradasi Peptida dan Obat Protein

Ketergantungan suhu sering dapat diwakili oleh persamaan Arrhenius, seperti
yang terlihat dengan obat-obatan molekul kecil. Arrhenius linear plot dan nilai-
nilai energi aktivasi jelas dihitung dari lereng telah didapatkan untuk degradasi
kimia berbagai peptida dalam larutan berair. Pada denaturasi β-galaktosidase
dalam larutan. 890 plot Arrhenius linear ini menunjukkan bahwa prediksi tingkat
denaturasi dengan percepatan pengujian adalah mungkin jika mekanisme
denaturasi tidak berubah di kisaran suhu yang bersangkutan. Karena peptida dan
obat-obatan protein umumnya denaturasi melalui mekanisme yang rumit
(denaturasi termal, denaturasi pada antarmuka, dll), denaturasi pada suhu yang
lebih rendah dapat terjadi melalui mekanisme yang berbeda dari yang pada suhu
yang lebih tinggi. Hal ini membuat sulit untuk memprediksi stabilitas peptida dan
obat-obatan protein oleh dipercepat pengujian. Dalam kasus di mana hanya
denaturasi termal terjadi, namun, prediksi tingkat denaturasi oleh dipercepat
pengujian mungkin.