4.2.2.

2 Perubahan Pelepasan Obat dari Bentuk Sediaan Bersalut

Kestabilan karakteristik pelepasan obat dari tablet salut selaput dan pelet dipengaruhi
oleh stabilitas lapisan film. Pelepasan obat dari tablet salut enterik dan salut gula lebih rentan
terhadap efek kelembaban daripada tablet salut film. Misalnya, penyimpanan tablet salut gula
mengubah waktu hancur, menyebabkan peningkatan atau penurunan laju disolusi. Penurunan
serupa dalam laju disolusi dilaporkan untuk tablet klorpromazin berlapis gula. Meskipun
pelepasan obat dari tablet salut film umumnya lebih stabil daripada tablet salut enterik dan
salut gula, laju pelepasan dapat berubah tergantung pada kondisi penyimpanan.

4.2.2.3 Perubahan Cangkang Kapsul dengan Waktu dan Kondisi Penyimpanan

Kapsul yang dibuat dari gelatin secara fisik tidak stabil pada kadar air di luar kisaran
12–18%. Penyimpanan dua kapsul kloramfenikol pada kelembaban tinggi memperpanjang
waktu hancur dan menurunkan laju pelepasan obat, seperti yang ditunjukkan pada Gambar.
Penurunan pelepasan obat dari kapsul ampisilin selama penyimpanan pada kelembaban tinggi
diduga karena aglomerasi partikel obat yang disebabkan oleh kelembaban. Pelepasan obat
dari kapsul dapat berubah karena reaksi cangkang kapsul dengan isinya.
Penurunan laju pelepasan obat dari kapsul yang mengandung polisorbat 80 dijelaskan
dengan asumsi bahwa ikatan silang gelatin dipromosikan oleh formaldehida yang terbentuk
dari oksidasi polisorbat 80. Interaksi pewarna dan gelatin dalam cangkang kapsul, terutama di
bawah cahaya, dapat mengubah laju pelepasan obat dari kapsul.
4.2.2.4 Prediksi Perubahan Disolusi
Demikian pula, hubungan terlihat antara laju disolusi dan kadar air sehingga
perubahan kadar air dengan waktu dalam berbagai kemasan memungkinkan prediksi
perubahan disolusi selama penyimpanan. Perubahan selama penyimpanan dalam
permeabilitas kelembaban film selulosa asetat yang digunakan untuk mempengaruhi
pelepasan terkontrol diperkirakan dari perubahan sifat mekanik film. Ini menunjukkan bahwa
stabilitas permeabilitas kelembaban dan laju disolusi jangka panjang dapat diperkirakan dari
algoritma empiris ini. Hal ini berlaku umum bahwa stabilitas laju disolusi selama
penyimpanan suhu kamar tidak dapat diprediksi dari penyimpanan jangka pendek di bawah
kondisi percepatan suhu dan kelembaban tinggi.
Hal ini dikonfirmasi oleh pengamatan bahwa tablet yang mengandung
polivinilpirolidon memperlihatkan perubahan nyata dalam laju disolusi selama penyimpanan
pada suhu 23°C, sedangkan tidak ada perubahan yang teramati pada suhu 65°C. Perubahan
laju disolusi tablet hidroklorotiazid pada suhu kamar, misalnya, berkorelasi dengan
perubahan yang diamati pada suhu 37, 50, dan 80°C, menunjukkan bahwa evaluasi stabilitas
dengan pengujian yang dipercepat dapat dilakukan dalam beberapa kasus. Bahwa tidak ada
perubahan yang terlihat pada laju disolusi selama penyimpanan jangka pendek tablet salut
selaput, salut enterik, dan salut gula dalam kondisi dipercepat memberikan keyakinan bahwa
disolusi pada suhu kamar tidak akan berubah secara signifikan terhadap waktu.
4.2.3 Perubahan Waktu Pelelehan Supositoria
Supositoria dirancang untuk meleleh setelah pemberian rektal, dan proses ini sangat
penting untuk pelepasan bahan aktif. Penyimpanan jangka panjang beberapa produk, bahkan
pada suhu 20°C, mengakibatkan perpanjangan waktu leleh.
 Efek pengerasan meningkat dengan peningkatan suhu penyimpanan hingga 25°C
tetapi menurun pada suhu yang lebih tinggi karena lelehan sebagian basis supositoria.
Pengerasan supositoria dianggap sebagai hasil dari berbagai transisi fase, kristalisasi, dan
reaksi transesterifikasi dalam lipid ini. Termogram DSC dari trigliserida basa keras
semisintetik ditunjukkan pada Gambar.

4.2.4. Perubahan Laju Pelepasan Obat dari Dosis Matriks Polimer, Termasuk
Mikrosfer
Bentuk sediaan matriks polimer yang ditujukan untuk pelepasan terkontrol dapat
mengalami perubahan laju pelepasan obat selama penyimpanan. Misalnya, mikrosfer poli
menunjukkan penyusutan dan penurunan tingkat pelepasan fenobarbiton setelah
penyimpanan 6 bulan pada suhu 37°C. Berbagai sifat fisik matriks seperti suhu transisi gelas
dan keadaan kristal polimer mempengaruhi pelepasan obat dari bentuk sediaan matriks
polimer.
Peningkatan T8 dari mikrosfer poli diamati selama penyimpanan pada suhu 40°C. T 8
dari mikrosfer yang dapat terbiodegradasi juga dapat menurun akibat dekomposisi polimer
selama penyimpanan. T8 mikrosfer poli yang lebih rendah karena berat molekul polimer yang
lebih rendah menghasilkan peningkatan laju pelepasan obat dari mikrosfer. Mikrosfer poli
amorf yang mengandung progesteron menunjukkan laju pelepasan yang meningkat setelah
penyimpanan karena kristalisasi polimer . Penyimpanan pada suhu di atas T8 meningkatkan
kristalisasi, seperti yang ditunjukkan oleh puncak eksotermik yang berkurang dalam
termogram DSC yang direkam setelah penyimpanan, dibandingkan dengan sampel segar .
Disarankan bahwa distribusi obat dalam mikrosfer berubah dengan kristalisasi, menghasilkan
peningkatan laju pelepasan.
4.2.5 Kebocoran Obat dari Liposom
Selama penyimpanan, liposom dapat menunjukkan ketidakstabilan fisik,
menyebabkan kebocoran obat yang terperangkap intraliposomal. Selain itu, degradasi kimia
komponen membran lipid akibat oksidasi dan hidrolisis juga mengubah laju pelepasan obat
dari liposom. 181.
 Optimalisasi komponen membran dan eksipien untuk mengurangi kebocoran obat
selama penyimpanan telah dicoba. Liposom yang terbuat dari lesitin kuning telur
menunjukkan kebocoran obat setelah penyimpanan; namun, efek ini berkurang dengan
penyimpanan pada suhu rendah dalam atmosfer bebas oksigen atau dengan memasukkan
antioksidan seperti -tokoferol dalam formulasinya. Kebocoran obat berkurang dalam larutan
yang mengandung kolagen, menunjukkan bahwa kolagen menghasilkan penurunan
permeabilitas liposom melalui efek antioksidan . Agregasi liposom pada penyimpanan juga
tergantung pada komponen membran.
4.2.6. Agregasi dalam Emulsi
Agregasi adalah fenomena fisik normal dalam formulasi emulsi. Emulsi pengangkut
oksigen dari perfluorodecalin membutuhkan aditif penstabil untuk mencegah agregasi.
Serangkaian pencampuran nutrisi parenteral total menunjukkan perubahan ukuran tetesan
selama penyimpanan, yang terdeteksi oleh penghitung Coulter dan pengukuran difraktometri
laser . Stabilitas emulsi bergantung pada potensi zeta emulsi dan diprediksi oleh teori
Deryaguin–Landau–Verey–Overbeek. Peningkatan suhu penyimpanan dari 25 ke 40°C secara
nyata mengurangi stabilitas emulsi clofibride untuk pemberian oral, sedangkan penyimpanan
pada suhu 4°C menyebabkan pemisahan fase cepat karena penurunan kelarutan. Dalam
penelitian ini, stabilitas fisik emulsi dalam kondisi stres dievaluasi dengan melakukan
ultrasentrifugasi. Penuaan reologi formulasi lotion direpresentasikan sebagai fungsi waktu
menggunakan persamaan berikut :
b
P=a t
Dalam persamaan ini, P mewakili parameter reologi, dan a dan b adalah konstanta. Gambar
184 menunjukkan plot yang diperoleh untuk empat parameter rheologi.
4.2.7 Penyerapan Kelembaban
Penyerapan kelembaban oleh bentuk sediaan padat dapat menghasilkan tidak hanya
peningkatan degradasi obat kimia tetapi juga perubahan stabilitas fungsional bentuk sediaan.
Kapsul gelatin keras menunjukkan penyerapan kelembaban tergantung pada kelembaban,
histeresis yang dianalisis dengan hipotesis Young-Nelson. Hal ini memungkinkan
pembentukan satu lapisan uap air yang terserap dibedakan dari kondensasi kelembaban
normal dan dari penyerapan uap air. Tingkat perembesan kelembaban dari lapisan gula terdiri
dari sukrosa, bedak, dan komponen minor lainnya dilaporkan sesuai dengan persamaan Fick.
Tingkat perembesan tampaknya mengendalikan tingkat untuk adsorpsi kelembaban oleh
tablet berlapis gula. Penyerapan kelembaban bentuk sediaan dalam kaitannya dengan
perembesan kelembaban kemasan akan dijelaskan dalam Bagian 4.3.1.
4.2.8. Perubahan Warna
Meskipun perubahan warna bentuk sediaan dapat terjadi akibat degradasi kimiawi,
mekanismenya biasanya tidak jelas. Dengan demikian, perubahan warna umumnya dianggap
sebagai degradasi fisik. Persamaan empiris seperti persamaan Weibull telah digunakan untuk
memprediksi perubahan warna pada beberapa bentuk sediaan. Perubahan warna formulasi
parenteral asam askorbat digambarkan dengan persamaan Weibull, dan konstanta yang
mewakili laju perubahan warna diperoleh dari lereng. Fakta bahwa kinetika juga sesuai
dengan perilaku Arrhenius menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk memprediksi tingkat
perubahan warna dalam berbagai kondisi. Perubahan kristalinitas selama penyimpanan
emulsi keadaan padat dari mana emulsi minyak dalam air disiapkan dilaporkan.

4.3 Pengaruh Kemasan terhadap Stabilitas Produk Obat

Peran yang dimainkan kemasan dalam stabilitas keseluruhan yang dirasakan dan
sebenarnya dari bentuk sediaan sudah mapan. Pengemasan memainkan peran penting dalam
pemeliharaan kualitas, dan ketahanan bahan pengemas terhadap kelembaban dan cahaya
dapat secara signifikan mempengaruhi stabilitas obat dan bentuk sediaannya. Pengujian
stabilitas bentuk sediaan dalam kemasan akhir harus dilakukan.
Peran utama pengemasan, selain dari estetika, adalah untuk melindungi bentuk
sediaan dari kelembaban dan oksigen yang ada di atmosfer, cahaya, dan jenis paparan
lainnya, terutama jika faktor-faktor tersebut mempengaruhi kualitas produk secara
keseluruhan dalam jangka panjang. penyimpanan. Perlindungan dari cahaya dapat dicapai
dengan menggunakan kemasan primer (kemasan yang bersentuhan langsung dengan bentuk
sediaan) dan kemasan sekunder yang terbuat dari bahan yang tahan cahaya.
Memasukkan adsorben oksigen seperti serbuk besi dalam unit pengemasan dapat
mengurangi efek oksigen. Rincian tentang kontribusi kemasan terhadap stabilitas bentuk
sediaan telah disajikan secara luas di tempat lain. Bagian ini akan menekankan pengaruh
kemasan pada adsorpsi kelembaban karena mempengaruhi stabilitas bentuk sediaan dan
mempertimbangkan interaksi antara bentuk sediaan dan kemasan.
4.3.1. Penetrasi Kelembaban
Banyak penelitian telah dilakukan untuk memprediksi peran kemasan dalam adsorpsi
kelembaban dengan bentuk sediaan. Adsorpsi kadar air oleh tablet yang terkandung dalam
film polipropilena berhasil dimodelkan dari suhu penyimpanan dan perbedaan tekanan uap
air antara bagian dalam dan luar kemasan, seperti ditunjukkan pada Gambar 188. Demikian
pula adsorpsi kadar air oleh tablet kloksazolam melalui pengepresan. melalui kemasan (PTP)
yang tersusun dari polivinil klorida dan pada film aluminium pada kondisi nonisotermal
diprediksi dari koefisien permeabilitas kelembaban kemasan serta dari kondisi suhu dan
kelembaban di dalam dan di luar kemasan.
 Degradasi kimia dan fisik dari bentuk sediaan kemasan yang disebabkan oleh adsorpsi
kelembaban telah diprediksi dari permeabilitas kelembaban kemasan. Misalnya, perubahan
kekuatan tablet pati laktosa-jagung dalam kemasan strip (SP) dan PTP, perubahan warna
tablet salut gula asam askorbat dan hidrolisis tablet aluminium aspirin dalam PTP dan botol
kaca diprediksi menggunakan koefisien permeabilitas kelembaban kemasan.
Desiccants sering digunakan untuk menghilangkan kelembaban dalam kemasan ketika
ketahanan kelembaban dari kemasan itu sendiri tidak cukup untuk mencegah paparan. Utilitas
pengering telah dinilai berdasarkan model transfer kelembaban penyerapan-desorpsi
4.3.2. Adsorpsi ke dan Penyerapan ke dalam Wadah dan Pemindahan Komponen
Kontainer ke Farmasi
Obat-obatan dapat berinteraksi dengan kemasan dan wadah, mengakibatkan hilangnya
zat obat melalui adsorpsi dan penyerapan ke dalam komponen wadah dan penggabungan
komponen wadah ke dalam obat-obatan. Diazepam dalam wadah cairan intravena dan set
administrasi menunjukkan kerugian selama penyimpanan karena adsorpsi ke kaca dan
adsorpsi ke dan penyerapan ke dalam plastik. Nitrogliserin, cairan dengan tekanan uap yang
signifikan, juga diserap dan diserap secara signifikan ke dalam wadah. Penurunan kandungan
obat tablet nitrogliserin dalam SP742 dan larutan nitrogliserin dalam wadah kaca dan plastik
akibat adsorpsi/penyerapan dianalisis dengan model difusi dan model yang terdiri dari
adsorpsi ke permukaan diikuti dengan partisi ke dalam plastik.
Polivinil klorida (PVC), polimer yang sering digunakan untuk wadah farmasi,
diketahui berinteraksi dengan berbagai zat obat. Adsorpsi dan penyerapan nitrogliserin ke
dalam dan ke dalam PVC sesuai dengan kinetika orde pertama yang tampak, dan konstanta
laju yang tampak yang menggambarkan serapan menunjukkan perilaku Arrhenius nonlinier
(Gbr. 189).
 Penyerapan clomethiazole edisilate dan sodium thiopental ke dalam kantong infus
PVC diamati. Ketergantungan pH dari adsorpsi/penyerapan zat obat asam seperti warfarin
dan thiopental dan zat obat dasar seperti klorpromazin dan diltiazem menunjukkan bahwa
hanya bentuk zat obat yang tidak terionisasi yang diadsorpsi atau diserap ke dalam PVC.
Penyerapan berkorelasi dengan koefisien partisi oktanol-air dari obat, menunjukkan bahwa
prediksi penyerapan dari data partisi adalah mungkin. Parameter yang disebut sebagai nomor
sorpsi (Sn ) digunakan untuk memprediksi kehilangan obat menjadi PVC. Sn didefinisikan
oleh koefisien partisi larutan plastik-infus obat, koefisien difusi obat dalam plastik, fraksi
obat yang tidak terionisasi dalam larutan, volume larutan infus, dan luas permukaan plastik.
Seperti ditunjukkan pada Gambar. 190 logaritma dari parameter ini berkorelasi dengan
logaritma dari koefisien partisi oktanol-air dari berbagai zat terlarut.

Polimer seperti nilon 6 (polikaprolaktam) diketahui menyerap zat obat seperti

benzokain. Permukaan kaca juga diketahui menyerap zat obat. Larutan klorokuin dalam
wadah gelas menurun konsentrasinya karena adsorpsi obat ke gelas.
Penutup karet juga diketahui menyerap bahan, termasuk obat-obatan. Penyerapan
pengawet seperti chlorocresol ke dalam penutupan karet formulasi injeksi telah dipelajari
secara ekstensif. Permeabilitas air penutup karet yang digunakan dalam botol injeksi
dianggap sebagai parameter penting dalam menilai penutup, tetapi prediksi kuantitatif
permeabilitas air melalui penutup karet sulit dilakukan karena koefisien difusi air tergantung
pada kelembaban relatif.
Selain penyerapan ke dalam dan penyerapan ke dalam wadah, transfer komponen
wadah ke dalam obat-obatan dapat mempengaruhi persepsi stabilitas/kualitas bentuk sediaan
obat. Adsorpsi komponen volatil dari penutupan karet ke parenteral beku-kering selama
pemrosesan dan penyimpanan bentuk sediaan menghasilkan pembentukan kabut pada saat
rekonstitusi. Leaching dioctyl phthalate, sebuah plasticizer yang digunakan terutama dalam
plastik PVC, ke dalam larutan intravena yang mengandung surfaktan diamati. Perjalanan
waktu pembubaran alkil ester dari asam karboksilat, yang berasal dari bahan kemasan
komposit polimer, dari wadah polipropilena diprediksi oleh persamaan laju difusi dan laju
degradasi, seperti ditunjukkan pada Gambar 191
4.4 Estimasi Umur Simpan (Masa Kadaluarsa) Produk Obat
Umur simpan paling baik didefinisikan sebagai rentang waktu di mana kualitas suatu
produk tetap dalam spesifikasi. Artinya, ini adalah periode waktu di mana kemanjuran,
keamanan, dan estetika produk dapat terjamin. Ketika degradasi komponen penting tidak
dapat dijelaskan secara memadai dengan ekspresi laju, umur simpan tidak dapat dengan
mudah diperkirakan atau diproyeksikan. Ketika parameter yang menunjukkan kualitas
berubah seiring waktu melalui kinetika kompleks yang tidak dapat dijelaskan atau diprediksi
secara memadai, seseorang harus menentukan stabilitas hanya dari pengamatan
eksperimental. Banyak proses degradasi fisik menunjukkan perilaku semacam ini.
Sebaliknya, perkiraan umur simpan seringkali dimungkinkan ketika umur simpan diatur oleh
proses degradasi yang dapat dijelaskan secara memadai oleh ekspresi laju (seperti banyak
proses degradasi kimia).
Estimasi umur simpan produk dilakukan dengan dua metode — estimasi dari data
yang diperoleh dalam kondisi yang sama dengan produk akhir yang diperkirakan dapat
bertahan dan estimasi dari pengujian yang dilakukan dalam kondisi dipercepat. Bagian ini
menjelaskan dua metode untuk memperkirakan umur simpan obat-obatan ketika degradasi
kimia adalah kontributor utama proses degradasi dan degradasi dapat dijelaskan secara
memadai dengan ekspresi laju.
4.4.1 Ekstrapolasi dari Data Real-Time
Persamaan Woolfe telah digunakan untuk memperkirakan umur simpan suatu produk
dari data yang diperoleh pada suhu/kondisi yang sama seperti yang diharapkan untuk produk
akhir. Waktu di mana kandungan obat menyimpang dari spesifikasinya diperkirakan dengan
mengekstrapolasi waktu degradasi pada suhu/kondisi tertentu. Ketika perjalanan waktu
kandungan obat (C) diwakili oleh
 di mana t adalah rata-rata dari t, C adalah rata-rata dari C, dan b adalah konstanta,
selang kepercayaan dari waktu di mana kandungan obat menyimpang dari spesifikasi,
ditentukan dengan analisis regresi dari n set data kandungan waktu, dijelaskan oleh

dimana t´ adalah nilai t Student satu sisi dengan derajat kebebasan dan n – 2.

Umur simpan (batas kepercayaan yang lebih rendah dari waktu di mana kandungan
obat menyimpang dari kisaran spesifikasi) dengan demikian dapat diperkirakan. Ketika batas
bawah spesifikasi isi adalah 90%, umur simpan sesuai dengan tL pada C sebesar 90%. Jika
Ve besar atau b kecil, umur simpan tidak dapat diperkirakan karena nilai g harus tidak kurang
dari 1. Karena selang kepercayaan menjadi tersempit pada t seperti ditunjukkan pada Gambar
192, estimasi umur simpan yang lebih tepat dapat dilakukan. diperoleh dengan
mengekstrapolasi kurva regresi yang ditentukan dari sejumlah besar titik data konten waktu
pada t yang lebih besar.. Persamaan Carstensen digunakan untuk menghitung batas
kepercayaan C pada t tertentu

di mana k adalah konstanta laju tahunan rata-rata. Jadi, jika persamaan Woolfe
memungkinkan seseorang untuk menaksir batas kepercayaan t sebagai fungsi dari C,
persamaan Carstensen memungkinkan penaksiran batas kepercayaan C sebagai fungsi dari t
4.4.2 Estimasi Shelf-Life dari Studi Percepatan Suhu
Dalam studi yang dipercepat suhu, umur simpan pada suhu penyimpanan T1
diperkirakan dari umur simpan pada suhu tinggi T2, menurut

Umur simpan disebut sebagai t90(T1) ketika batas spesifikasi kandungan yang lebih
rendah adalah 90%. Umur simpan menunjukkan hubungan log-linier versus 1/T dalam
rentang suhu tertentu ketika energi aktivasi konstan (Gbr. 193). Kondisi terakhir biasanya
hanya terpenuhi ketika mekanisme degradasinya sama di seluruh rentang suhu paparan.
Misalnya, umur simpan 6 bulan pada suhu 40°C sesuai dengan umur simpan 3 tahun pada
suhu 25°C ketika energi aktivasi 22,1 kkal/mol diasumsikan.
4.4.2.1 Desain Eksperimental Pengujian Percepatan
Rancangan eksperimental untuk pengujian suhu dipercepat diusulkan pada tahun 1960
oleh Tootill, Kennon, dan Lordi dan Scott, serta banyak lainnya. Bagan praktis untuk
memperkirakan umur simpan dari data dari pengujian dipercepat pada 41,5 dan 60°C, yang
diusulkan oleh Lordi dan Scott (Gbr. 194), diperkenalkan di sini karena nilai historisnya
dalam studi stabilitas obat, meskipun tidak ada lagi berguna karena munculnya komputer
telah membuat perhitungan numerik yang lebih rumit menjadi sepele. Umur simpan pada 25,
41,5, dan 60°C , t90(25), t90(41,5), dan t90(60), masing-masing diwakili oleh
 Garis tebal dan padat menurun pada Gambar. 194 mewakili t90(60) sebagai fungsi
dari t90(25) pada t90(41,5) tertentu yang diwakili pada sumbu y sebelah kanan.
Persimpangan garis horizontal yang mewakili t90(41,5) dan garis tebal menurun yang
mewakili t90(60) sesuai dengan t90(25). Dengan demikian, t90(25) dapat diperkirakan dari
t90(41,5) dan t90C(60). Energi aktivasi dapat ditentukan dari garis putus-putus. Ukuran yang
ditunjukkan pada kedua sisi gambar digunakan untuk menghitung t90(60) dan t90(41,5) dari
persen obat yang tersisa, F, pada waktu t untuk reaksi orde pertama.
Saat ini, umur simpan biasanya diperkirakan dengan analisis regresi menurut
Persamaan. (4.8) dan variannya menggunakan komputer. Sebuah metode yang
disederhanakan untuk memperkirakan umur simpan, terlepas dari urutan reaksi, telah
diusulkan, dan berbagai program komputer telah dikembangkan. Namun, perlu dicatat bahwa
penerapan Persamaan. (4.8) terbatas pada kisaran suhu di mana Ea dapat dianggap konstan
(seperti dibahas dalam Bab 2).
Menggunakan data untuk tingkat produksi degradan selain data untuk kehilangan obat
secara signifikan meningkatkan perkiraan umur simpan yang tepat. Hal ini khususnya terjadi
ketika pembentukan produk degradasi dapat diukur dengan presisi yang lebih tinggi daripada
kehilangan obat, dan hanya data degradasi pada tahap awal yang digunakan untuk estimasi.
4.4.2.2. Estimasi Umur Simpan Menggunakan Datu Uji Percepatan pada Tingkat Suhu
Tunggal
Secara teori dimungkinkan untuk memperkirakan umur simpan suatu produk dari satu
pengukuran degradasi obat pada satu titik waktu dan suhu jika energi aktivasi untuk
degradasi diketahui. Tentu saja, kualitas estimasi sangat dipengaruhi oleh assay error.
Sebagai contoh, ketika obat-obatan yang memiliki umur simpan t90(25) disimpan pada suhu
T selama rentang waktu t, probabilitas persentase degradasi ditentukan sebesar x
menggunakan metode pengujian yang memiliki standar deviasi σ diwakili oleh Persamaan.
(4.10) (untuk kinetika degradasi orde nol). Jadi, ketika persentase degradasi ditentukan
menjadi x, nilai sebenarnya dari umur simpan adalah t90(25) dengan probabilitas yang
diwakili oleh Persamaan. (4.11).

Distribusi nilai sebenarnya dari umur simpan ditampilkan sebagai fungsi dari nilai
yang diamati untuk persentase degradasi pada Gambar. 195. Ketika nilai persentase degradasi
yang diamati menurun, rata-rata dan kisaran estimasi umur simpan meningkat. Gambar 196
menunjukkan probabilitas umur simpan lebih lama dari 2 tahun sebagai fungsi persentase
degradasi setelah penyimpanan pada suhu 40°C selama 6 bulan. Probabilitas tergantung pada
energi aktivasi dan kesalahan pengujian.
Gambar 197 menunjukkan hubungan antara persentase degradasi yang diamati dan
estimasi umur simpan dengan probabilitas 95%. Jika energi aktivasi diketahui, umur simpan
dapat diperkirakan hanya dari nilai persentase degradasi yang diamati setelah penyimpanan
pada suhu 40°C selama 6 bulan dengan menggunakan angka ini. Ketika nilai energi aktivasi
tidak diketahui, umur simpan harus diperkirakan dengan asumsi nilai Ea yang lebih kecil dari
yang diharapkan untuk mendapatkan nilai konservatif untuk umur simpan. Umur simpan
yang sebenarnya mungkin lebih lama.

Umur simpan yang diperkirakan dari lebih dari tiga nilai persentase degradasi yang
diamati pada suhu tinggi menunjukkan rentang distribusi yang lebih kecil daripada yang
diperkirakan dari satu nilai yang ditunjukkan pada Gambar. 195. Hal ini karena penggunaan
lebih dari tiga nilai data yang diamati memberikan informasi tentang variasi data dan
memungkinkan simulasi Monte Carlo dari data degradasi. Metode simulasi ini menghasilkan
estimasi umur simpan yang lebih lama karena rentang distribusi yang lebih kecil.
Seperti dijelaskan dalam Bab 6, pedoman pengujian stabilitas merekomendasikan
40°C sebagai suhu untuk pengujian dipercepat. Gambar 198 menunjukkan probabilitas bahwa
semua nilai persentase degradasi yang diamati setelah penyimpanan pada suhu 40°C selama
2, 4, dan 6 bulan adalah kurang dari 10% (dengan asumsi spesifikasi 90%) sebagai fungsi
dari umur simpan sebenarnya. Probabilitas ini sangat tergantung pada energi aktivasi dan
kesalahan pengujian. Misalnya, untuk energi aktivasi 10 kkal/mol, bahkan produk dengan
umur simpan kurang dari 1 tahun menunjukkan data persentase degradasi kurang dari 10%
dengan probabilitas yang meningkat seiring dengan meningkatnya kesalahan pengujian.
4.4.3 Estimasi Umur Simpan dalam Kondisi Fluktuasi Suhu
Suhu penyimpanan sebenarnya obat-obatan berfluktuasi dengan waktu. Tingkat
degradasi pada suhu berfluktuasi lebih tinggi daripada pada suhu rata-rata. Perbedaan tersebut
ditentukan oleh pola fluktuasi dan energi aktivasi untuk reaksi degradasi. Sebagai contoh, laju
degradasi reaksi di bawah siklus suhu yang diwakili oleh kurva sinus dengan rata-rata 20°C
dan kisaran 10°C (Gbr. 199) adalah 1,08 kali lebih besar daripada pada a temperatur konstan
20°C (untuk reaksi dengan aktivasi energi 20 kkal/mol).
Konsep suhu kinetik rata-rata (Tk) diperkenalkan oleh Haynes untuk memprediksi
stabilitas obat-obatan yang disimpan dalam kondisi suhu yang berfluktuasi selama satu tahun.
Tk diwakili oleh Persamaan. (4.12)
 menggunakan suhu rata-rata bulan dari Januari hingga Desember (T1 hingga T12) dan
sesuai dengan suhu "virtual" di mana suatu produk akan mengalami degradasi pada tingkat
yang sama dengan produk yang terpapar pada pola suhu yang berfluktuasi. Tabel 2
menunjukkan nilai Tk berbagai kota sebagai fungsi dari nilai Ea. Perhatikan bahwa nilai suhu
kritis ini sangat bervariasi dari nilai suhu rata-rata untuk kota-kota dengan fluktuasi suhu
terbesar dan untuk reaksi dengan nilai Ea yang lebih tinggi
 Alternatif untuk konsep suhu kinetik rata-rata adalah rasio kinetik (α), rasio konstanta
laju pada suhu yang berfluktuasi dengan suhu standar, Tref

Rasio kinetik dapat digunakan untuk mewakili efek fluktuasi suhu. Selain itu, prediksi
stabilitas di bawah kondisi yang berfluktuasi, banyak makalah telah membahas penggunaan
laboratorium iklim buatan dan metode perhitungan umur simpan.