Berdasarkan penelitian Elbahwy et al (2017) dengan judul “Enhancing Bioavailability

and Controlling the Release of Glibenclamide from Optimized Solid Lipid

Nanoparticles”. SLN dari GLB disusun oleh emulsifikasi oleh teknik ultrasonikasi.
Gambaran formulasi yang berbeda terkait jenis lipid dan surfaktan disajikan dalam
Tabel 1.

Gambar 1 Semakin rendah nilai HLB, semakin lipofilik lipid dan semakin tinggi nilai HLB,
semakin hidrofilik lipid. Akibatnya, lipid dengan nilai HLB rendah lebih menguntungkan
bagi kelarutan hidrofobik GLB dari lipid dengan nilai persen pengurangan kadar glukosa
darah HLB tinggi.
Karena formulasi dimaksudkan untuk pemberian oral, surfaktan dengan konsentrasi 2,5%
(b/b). Surfaktan yang dipilih adalah surfaktan nonionik (Tween®80 dan Pluronic®F68) serta
surfaktan amfoter (Phospholipon®90 G) karena mereka memiliki toksisitas rendah daripada
yang ionik.
 Hasil pengukuran ukuran partikel di Tabel 2 menunjukkan bahwa semua formulasi
berada di kisaran nanometer koloid (<550 nm). Diamati bahwa ukuran partikel
formulasi yang berbeda sangat dipengaruhi oleh sebagian besar parameter formulasi.
Di antara empat lipid digunakan, SLN disusun dengan menggunakan Gelucire ® 43/01
menghasilkan ukuran partikel rata-rata terkecil (174,90 ± 2,54 nm) sementara
Compritol ® 888 ATO menghasilkan SLN terbesar (548,3 ± 3,78 nm). Ukuran partikel
menurun dengan urutan Gelucire ® 43/01 <RUPS <Precirol® ATO 5 <Compritol ®
888
ATO. Hal ini mungkin karena perbedaan titik leleh lipid, di mana Compritol ®888 ATO
®
memiliki titik leleh (69-74 C), Precirol ATO 5 (53-57◦C), RUPS (55◦C) dan Gelucire
®
43/01 dari (43◦C). Titik lebur tinggi lipid untuk viskositas lebih tinggi dari dispersi
medium dan penurunan efisiensi langkah homogenisasi dalam mengurangi ukuran
partikel lipid. Selain itu, pengemulsi Gelucire®43/01 dan RUPS difasilitasi emulsifikasi
dan membantu dalam pembentukan SLN dengan ukuran partikel yang lebih kecil. SLN
disusun dengan menggunakan campuran tersier surfaktan (Tween ®80,Pluronic®F68 dan
Phospholipon®90 G) menunjukkan ukuran partikel terendah.
 Profil rilis in vitro dari GLB- SLN formulasi SLN1, SLN8, SLN12 dan SLN14
dibandingkan dengan suspensi GLB murni ditampilkan dalam Gambar 2 formulasi yang
dipilih berdasarkan ukuran partikel terkecil di masing-masing jenis lipid dengan efisiensi dan
potensi zeta. GLB menunjukkan rilis cepat melalui membran dialisis permeabilitas membran
sedangkan formulasi dari GLB-SLN menunjukkan profil diperpanjang.
Profil rilis menunjukkan formulasi SLN memperlihatkan perilaku rilis biphasic dengan
pelepasan awal diikuti oleh rilis diperpanjang GLB dengan medium tersebut. Pelepasan awal
mungkin disebabkan karena pelepasan GLB disekitar partikel.

Temperatur tinggi yang digunakan untuk menjaga lipid dalam keadaan cair, kelarutan
GLB dalam fasa berair ditingkatkan yang menjadi jenuh ketika pada temperature
rendah. Menurunkan suhu akan menurunkan kelarutan GLB dalam inti lipid dan GLB
akan mengkristal pada permukaan SLN. Rilis diperpanjang GLB dari SLN adalah
karena difusi lambat dari obat dari matriks lipid padat. Di antara empat formulasi yang
dipilih untuk studi rilis in vitro, SLN8 dan SLN12 menunjukkan pelepasan obat lengkap
(100%) dalam waktu 12 jam dan 24 jam, masing-masing karena peningkatan kelarutan
GLB dalam fasa air sebagai akibat dari menggunakan surfaktan tiga campuran.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa encapsulated (unreleased) GLB dalam
nanopartikel yang 70,3 ± 3.22 dan 31 ± 2,64% untuk SLN14 dan SLN1, masing-masing.
 Akibatnya, jumlah yang dirilis GLB mencapai 100% dari dosis nominal untuk SLN1
dan SLN14 setelah 24 jam (Gambar. 2). SLN8 terpilih sebagai formulasi yang optimal
untuk melakukan studi in vivo karena pelepasan obat lengkap sehingga dapat
memberikan kestabilan GLB ketika studi in vivo.

Gambar. 3 TEMmicrographs mengungkapkan bahwa SLN yang seragam, dan bentuk bulat.

Gambar. 4 menunjukkan pada termogram DSC murni GLB dengan puncak endotermik tajam
pada 179,1oC mengindikasikan titik leleh kristal GLB. Peningkatan laju disolusi GLB dari SLN8
mungkin dikaitkan dengan keberadaan GLB amorf.
 Gambar 5 menunjukkan keadaan kristal dari GLB, menunjukkan pola difraksi
SLN8 dibandingkan dengan GLB murni. Spektrum difraksi murni GLB menunjukkan
intensitas puncak yang tinggi. Plain Compritol ®888 ATO menunjukkan dua puncak
pada 21 dan 23 karena polimorfisme lipid. Pola difraksi SLN8 menunjukkan puncak
intensitas formula di® mana dua puncak kecil pada awal pola difraksi untuk kedua
formulasi Compritol 888 ATO.
 Analisis FT-IR GLB murni menunjukkan puncak pembeda utama di 1712,72 cm-1
-1 -1
untuk kelompok amida, 1619,04 cm dan 1529,73 cm untuk urea NH stretching,
1157,64 cm -1 untuk SO2 stretching dan 822,19 cm 1 untuk cincin benzena ( Gambar. 6 )

Data yang diperoleh pada akhir tiga bulan studi ( tabel 3 ) mengungkapkan bahwa SLN
disimpan di kedua suhu tetap dalam rentang nanometer koloid (<550 nm). SLN disimpan
pada suhu kamar menunjukkan pertumbuhan partikel yang luas dengan signifikan. Perbedaan
dari sampel murni ( P < 0,001), peningkatan PDI, penurunan potensial zeta dan penurunan EE
sedangkan secara visual menunjukkan dispersi jelas. Hal ini mungkin disebabkan lipid di
SLN yang ada dalam campuran merupakan sebuah polimorf (bentuk metastabil). Ketika lipid
terkena energi kinetik (temperature atau cahaya) akan dikonversi ke polimorf terkait dengan
peningkatan ukuran partikel, pembentukan gel dan degradasi GLB matriks luar lipid yang
mengarah ke penurunan EE. SLN disimpan pada 4oC tidak menunjukkan perubahan jelas
dalam parameter yang diukur.

Kelarutan yang rendah GLB adalah alasan utama untuk bioavailabilitas oral yang terbatas.
Penelitian ini difokuskan untuk mengeksplorasi kemungkinan memanfaatkan SLN untuk
meningkatkan bioavailabilitas GLB. Konsentrasi GLB plasma dan profil dan parameter
farmakokinetik setelah pemberian dosis oral tunggal SLN8 dan suspensi GLB ditunjukkan
pada Gambar. 7 dan tabel 4. Hasil ini menunjukkan bahwa penyerapan oral GLB-SLN
menunjukkan peningkatan signifikan yang mungkin dikaitkan dengan satu atau lebih dari
alasan berikut :
(i) meningkatkan tingkat jenuh GLB dalam saluran pencernaan melalui kenaikan
signifikan di daerah permukaan efektif melalui pengurangan ukuran partikel dengan
menggunakan SLN
(ii) adanya asam lemak rantai panjang Compritol® 888 ATO (C 22) dalam formulasi
dapat meningkatkan transportasi limfatik melalui pembentukan chylomicron.
(iii) karena permukaan properti aktif Phospholipon® 90 G yang merupakan alternatif
membran cairan GIT atau
(iv) karena penurunan refluks dari GLB dari membran usus sebagai fungsi Tween ® 80
dalam formulasi mengatur fungsi dan ekspresi P-glikoprotein.
Dapat disimpulkan dari hasil bahwa SLN terdiri dari Compritol® 888 ATO, Tween® 80
dan Phospholipon®90 G menawarkan pendekatan potensi peningkatan GLB bioavailabilitas
oral.
Studi histologis dilakukan untuk mengonfirmasi induksi diabetes ringan pada hewan.
photomicrographs histologis spesimen pankreas ditunjukkan pada Gambar. 8 spesimen
jaringan dari pankreas tikus kontrol menunjukkan pulau Langerhans normal dan sel
asinus utuh sementara spesimen dari tikus diabetes ditampilkan pulau pankreas dengan
daerah fibrosis, dan beberapa sel dengan Piknosis menunjukkan hilangnya sebagian sel b.
Hasil ini mengkonfirmasi induksi diabetes mellitus alloxan yang diinduksikan ringan
pada tikus. Obat yang diproduksi 25% penurunan kadar glukosa darah dan signifikan
memiliki aktivitas hipoglikemik.

Gambar. 9 mengungkapkan bahwa SLN8 mengakibatkan pengurangan kadar glukosa

darah 71,21% pada tahap awal (0,5 jam), dan persentase maksimum pengurangan
adalah (82,5%). Pengurangan tingkat glukosa darah dipertahankan selama 24 jam. Hasil
ini selaras dengan in vitro GLB dirilis secara biphasic dengan pelepasan awal diikuti
oleh perilaku rilis berkelanjutan.
Untuk suspensi GLB, memiliki aktivitas hipoglikemik 41% dimulai setelah 4 jam dan
tingkat pengurangan maksimum adalah 41%. Namun, tingkat penurunan glukosa darah
adalah 28,43% setelah 12 jam. Timbulnya tertunda aktivitas hipoglikemik suspensi
GLB mungkin dikaitkan dengan laju disolusi lambat yang dianggap membatasi
penyerapan oral obat yang memiliki kelarutan dalam air rendah. Studi farmakodinamik
mengungkapkan bahwa SLN meningkatkan efek GLB berkepanjangan untuk
menurunkan glukosa darah sebagai akibat dari penyerapan ditingkatkan. Sebaliknya,
hewan dalam kelompok kontrol positif mengungkapkan kenaikan terus menerus dalam
tingkat glukosa darah dan bahkan beberapa hewan meninggal setelah 24 jam karena
hiperglikemia. Hasil studi farmakodinamik menunjukkan dalam penggunaan dari GLB-
 SLN dapat memberikan manfaat untuk meningkatkan kepatuhan pasien terhadap terapi
jangka panjang dengan GLB dengan pemakaian hanya sekali sehari.

Kesimpulan

GLB-SLN menggunakan emulsifikasi - ultrasonikasi. Karakterisasi fisikokimia

mengkonfirmasi bentuk amorf dari GLB. Profil rilis in vitro rilis menunjukkan rilis
berkelanjutan GLB dari SLN. Penghantaran GLB-SLN ke tikus diabetes menunjukkan efek
terapi ditingkatkan daripada GLB murni secara signifikan. Pengurangan tingkat glukosa darah
secara optimal GLB-SLN menjadikan rilis diperpanjang GLB dengan bioavailabilitas tinggi.