PREFORMULASI SEDIAAN SOLID : MATERI TRANSFORMASI

POLIMORFIK

Transformasi polimorfik dapat mempengaruhi kualitas sediaan padatan. Jelaskan apa

saja transformasi polimorfik dan mengapa bisa mempengaruhi kualitas sediaan
padatan ?

Jawab :

Polimorfisme adalah kemampuan entitas kimia tunggal untuk membentuk dua

atau lebih fase kristal. Ada dua macam bentuk polimorfik yaitu bentuk stabil dan
metastabil. Dalam bentuk metastabil, kelarutan obat bertambah besar, akibatnya akan
menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi selama proses disolusi dan kemudian
turun pada tingkat kelarutan normal bentuk stabil. Suatu zat menunjukkan peristiwa
polimorfisme apabila zat tersebut dapat dikristalkan dalam beberapa sistem kristal
yang berbeda-beda karena pengaruh temperatur, tekanan dan kondisi penyimpanan
(Fadholi, 2013:60-61). Karena energi panas dan mekanik yang terdapat selama proses
manufaktur (pengolahan) dapat mempengaruhi transformasi polimorfik dari bentuk
stabil ke metastabilnya (Yoga, 2019).
Transformasi polimorfik sangatlah berpengaruh besar pada kualitas sediaan,
karena  akan mempengaruhi atau berkaitan langsung dengan sifat fisika-kimia suatu
obat dan bahkan  dapat mempengaruhi bioavailabilitas suatu sediaan (Hilfiker, 2006).
Pada beberapa kasus transformasi polimorfik tidak selalu baik tetapi sering merusak
efikasi dari sediaan farmasi, misalnya pada kloramfenikol palmitat dan ritovavir
(Hilfiker, 2006).
Seperti kita ketahui sebelumnya polimorf diketahui menimbulkan perbedaan
yang signifikan dalam sifat fisikokimia senyawa, misalnya, titik leleh, kepadatan,
morfologi, kelarutan dan warna. Hal ini dapat berdampak pada stabilitas (fisik dan
kimia), bioavailabilitas dan kestabilan selama manufaktur maupun setelah distribusi.
Dalam kasus lain, sebuah polimorf tidak diinginkan bahkan bisa menjadi racun
(Yihong Qiu et al, 2009).
  Untuk sebagian besar material padat, perambatan gelombang kejut
compressor dengan kekuatan yang cukup akan menghasilkan transformasi polimorfik,
dimana transformasi semacam ini melibatkan penataan ulang kisi kristal sedemikian
rupa sehingga posisi kesetimbangan atom baru tercapai dan menghasilkan jarak
interatomic yang lebih pendek (Zhernokletov dan Boris, 2006). Skala waktu
eksperimen dapat secara drastis mengubah jalur yang akan diambil oleh sediaan padat
untuk mentransformasikannya ke dalam bentuk lain. Kadang-kadang, sediaan padat
yang dihasilkan juga bisa berbeda (Yihong Qiu et al, 2009).
Transformasi polimorfik dapat juga terjadi selama proses produksi sediaan
padat seperti pengeringan, penghalusan, granulasi, dan proses pengempaan dapat
memicu transisi polimorfik. Misalnya selama proses penghalusan terjadi pada
digoksin dan spironolakton  sedangkan pada proses pengempaan, transformasi
polimorfik terjadi pada fenilbutazon dan beberapa sulfonamida (Sopyan et al, 2018).
Contoh pengujian-pengujian yang menunjukkan bentuk polimorfisme dapat
mempengaruhi kualitas sediaan :
Pada penelitian : Akan dilakukan transformasi polimorfik GMP untuk meningkatkan
kelarutan dan disolusinya selain itu juga untuk melihat kinerja hasil transformasi
polimorfik GMP dan membandingkan teknik terbaik yang menghasilkan kelarutan
dan disolusi paling tinggi sehingga dapat menjadi solusi untuk permasalahan bahan
aktif farmasi yang termasuk dalam BCS class II. GMP memiliki dua bentuk polimorf
yaitu bentuk I dan II dimana bentuk II memiliki kelarutan yang lebih larut air.
Adapun metode yang digunakan adalah metode Solvent Evaporation (SE) (Fajri et al,
2015).
Contoh lain yang menyatakan bahwa bentuk padatan polimorfisme atau kristal
atau amorf sangat mempengaruhi kualitas sediaan diantaranya :
1. Ritonavir merupakan obat anti-HIV. Dalam bentuk terlarut, ritonavir
mengendap dan menurunkan 5% dari bioavailabilitasnya. Pada awal mula
 ditemukan, ritonavir berbentuk Kristal form 1. Pada tahun 1996, ritonavir
dibuat formulasinya dalam bentuk kapsul gelatin dan larutan namun terjadi
pengendapan. Pada bentuk Kristal yang baru, yaitu form II, lebih stabil
daripada form I (Chembukar, et al., 2000). Kalsium atorvastatin merupakan
salah satu obat antikolesterol, bentuk polimorfnya anhidrat dan hidrat yang
berpengaruh pada perbedaan kelarutan kristal dalam air atau dalam
lambung pasien (Hurley, et al, 2002).
2. Banyak zat disimpan dalam bentuk kristalnya supaya lebih stabil dan tahan
lama selama proses penyimpanan. Contohnya penisilin G natrium
(Syamsuni, 2006).
3. Kalsium atorvastatin merupakan salah satu obat anti-kolesterol yang
memiliki bentuk kristal yang banyak dan dengan kelarutan yang kurang
baik, dengan bioavailabilitas yang hanya mendekati 14%. Penemuan saat
ini mengatakan bahwa bentuk kristal atorvastatin kalsium memiliki
polimorfisme bentuk hidrat dan anhidrat (Ayalon, 2005). Hingga saat ini
telah dilaporkan terdapat 56 bentuk polimorfisme atorvastatin dengan 10
bentuk polimorf yang dipatenkan (An and Sohn, 2009).
4. Monohidrat teofilin mengandung lebih banyak ikatan hydrogen
dibandingkan dengan anhidrat teofilin. Sehingga monohidrat teofilin lebih
kuat secara mekanik daripada teofilin anhidrat. Teofilin anhidrat lebih
rapuh secara mekanik daripada teofilin monohidrat (Datta, 2004).
5. Theobroma oil yang merupakan basis suppositoria, dikembangkan Kristal
bentuk α, sehingga dapat menurunkan titik leleh. bentuk α merupakan fase
metastabil, yang berubah secara perlahan dari β1 pada bentuk β (Haleblian,
1969).
6. Famotidine merupakan suatu sediaan yang mekanismenya adalah sebagai
penghambat reseptor-H2. FAM ini memiliki 3 bentuk polimorf (A,B, dan
C). Diantara 3 bentuk ini yang memberikan efek terapi adalah bentuk B.
FAM ini selama proses produksi dari API untuk menjadi suatu sediaan
 sangat perlu untuk diperhatikan di setiap langkah produksinya karena zat ini
sangat mudah bertransformasi menjadi bentuk A. Apabila ternyata sediaan
tersebut mengandung FAM-A maka efek terapi yang diberikan tidak efektif
hingga tidak ada efek terapi bagi tubuh (Lin, 2014).
7. Durasi aksi dari insulin injeksi dikontrol oleh bentuk Kristal (Haleblian,
1969).
8. Avicel dibuat dalam bentuk amorf dan digunakan sebagai pengisi dalam
produksi tablet dengan metode granulasi basah dan kempa langsung. Hal ini
bertujuan untuk menghasilkan tablet dengan friabilitas rendah, memiliki
kekerasan tablet yang baik, kompaktibilitas massa tablet yang baik,
memiliki sifat alir yang baik, dapat memperbaiki sifat alir granul,
menambah kekerasan tablet, memperlambat waktu hancur dan
meningkatkan keterkempaan. Selain itu, avicel digunakan sebagai bahan
penghancur tablet karena avicel memiliki ikatan hidrogen yang akan segera
lepas oleh adanya air (Muzíková, 2001).
9. Insulin dengan bentuk amorf seperti Prompt Insulin Zinc.Susp akan lebih
cepat diabsorbsi dibandingkan dengan insulin bentuk kristal seperti
Extended Insulin ZinC.Susp (Syamsuni, 2006).
10. Dalam produksi antibiotik bentuk hidrat solvat bertujuan untuk menutupi
rasa pahit zat aktif ( Chadha, et al. 2010).
11. Fasa asam pada tablet effervescent dibuat dengan bentuk ko-kristalnya,
salah satu fase asam berasal dari asam askorbat vitamin C, pembentukan
fase asam dengan bentuk ko-kristal berpengaruh terhadap water uptake
sediaan effervescent selama waktu penyimpanan dan solubilitas
effervescent dalam air (Hayward & Schmidt, 2017).
Bentuk  polimorfik walaupun tidak selalu, mempunyai perbedaan sistem kristal.
Perubahan berlangsung bolak-balik : enantiotropik, transisi hanya satu arah :
monotropik, air dan raksa iodida : bentuk enantiotropik. Hampir semua senyawa
organik berantai panjang menunjukan polimorfisme dan lebih banyak yang bersifat
monotropik. Lemak coklat (Oleum cacao) terdiri dari gliserida tungga, meleleh pada
rentang suhu yang sempit (34 -36°C). Lemak coklat mampu berada dalam empat
bentuk polimorfik, bentuk tak stabil gamma meleleh pada suhu 18°, bentuk alfa
meleleh pada 22°, bentuk beta aksen meleleh pada 28° dan bentuk beta yang stabil
memiliki titik leleh 34,5°. Bentuk polimorfik dapat berbeda : warna, kekerasan, titik
leleh, kelarutan dan sifat fisik lainnya. Polimorf metastabil : tekanan uap lebih tinggi,
energi lebih tinggi, kelarutan yang lebih besar, dan titik leleh lebih rendah
dibandingkan dengan polimorf stabil. Riboflavin mempunyai tiga bentuk yang
kelarutannya masing masing adalah 60,80,1200 mg/ml. Pada obat jadi padatan
penyerapan lebih baik bila digunakan bentuk polimorf yang paling larut. Percobaan
pada tikus : kecepatan penyerapan metilprednisolon implantasi subkutan 1,7 kali
lebih besar pada bentuk polimorf II yang lebih larut dibandingkan dengan bentuk
stabil polimorf I. (Sopyan et al, 2018).

(Sopyan et al, 2018).

 DAFTAR PUSTAKA

Chadha, R., Arora, P., Saini, A., & Jain, D. S. 2010. Solvated crystalline forms of
nevirapine: thermoanalytical and spectroscopic studies. Aaps Pharmscitech.
Vol 11(3), 1328–1339.
Fadholi, A. (2013). Disolusi dan Pelepasan Obat in Vitro, Pustaka Pelajar,
Yogyakarta, Hal. 2; 60-6.
Fajri, M. A., Darusman, F., dan Putri, A. P. 2015. Karakterisasi Berbagai Kristal
Glimepirid sebagai Upaya Peningkatan Kelarutan dan Disolusi. Prosiding
Penelitian SPeSIA. 545-551.
Hayward, M. A., & Schmidt, T. 2017. Stable effervescent bisphosphonate
formulations with rapid solubilization characteristics. Google Patents.
Healy, A. M., Worku, Z. A., Kumar, D., & Madi, A. M. 2017. Pharmaceutical
Solvates, Hydrates and Amorphous Forms. Advanced Drug Delivery
Reviews.
Hilfiker, R. 2006. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Germany : WILEY-
VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.
Hurley, T. D., Edenberg, H. J., & Li, T. 2002. The pharmacogenomics of alcoholism.
Pharmacogenomics: The Search for Individualized Therapies, 417–441.
Lin, S. Y. An Overview of Famotidine Polymorphs: Solid-State Characteristics,
Thermodynamics, Polymorphic Transformation and Quality Control. Pharm.
Res. 1-13
Muzíková, J. 2001. [The firmness of Avicel PH 102 and Avicel PH 301 compression
and the effect of magnesium stearate]. Ceska a Slovenska Farmacie: Casopis
Ceske Farmaceuticke Spolecnosti a Slovenske Farmaceuticke Spolecnosti.
Vol 50(2) : 92–94.
Sopyan, I., N.  Wathoni, T. Rusdiana, dan D. Gozali. 2018. Karakterisasi Sediaan
Padat Farmasi. Yogyakarta: Deepublish. 
Syamsuni, H. 2006. Farmasetika dasar dan hitungan farmasi. Jakarta : Penerbit
Buku Kedokteran EGC
Yihong Qiu, et al. 2009. Developing Solid Oral Dosage Forms Pharmaceutical
Theory and Practice. USA : Elsevier Inc.
Yoga, W.W. 2019. Studi Kinetika Transformasi Polimorfik Efavirenz.  Tersedia
Online di sps.itb.ac.id/in/wp-content/uploads/2019/02/abstrak_yoga_win
dhu_2 019.p df [Diakses pada 23 Maret 2020 pukul 22:47 WIB].
Zhernokletov, M.V. dan Boris, L.G. 2006. Material Properties Under Intensive
Dynamic Loading. NewYork : Springer.