Polimorfisme
Bahan-bahan Farmasi
(Bagian 1: Pendahuluan, struktur
polimorf, Tipepolimorf, dan
metode penyiapan polimorf)
Pendahuluan
- Polimorfisme : Kemampuan suatu
bahan padat untuk berada dalam
dua atau lebih bentuk kristal
dengan susunan atau konformasi
yang berbeda pada kisi kristal
- Bentuk (form atau modifikasi)
kristal yang berbeda disebut
polimorf.
- Perbedaan dalam struktur internal
polimorf menghasilkan sifat
fisikokimia yang berbeda,
termasuk kelarutan, laju disolusi,
stabilatas kimia, higroskopisitas,
dan sifat mekanik.
- Lebih dari 50% bahan aktif
farmasi diperkirakan memiliki
lebih dari satu bentuk polimorfik.
- Polimorf paling terkenal yang
menunjukkan ketersediaan hayati
yang sangat berbeda adalah
Kloramfenikol palmitat dan
karbamazepin.
- Berbagai kondisi dalam proses
kristalisasi menyebabkan terjadi
berbagai bentuk polimorf.
- Kondisi umumnya adalah efek
pelarut, adanya kotoran, tingkat
kejenuhan, suhu, perubahan
kondisi pengadukan, dll.
- Penelitian tentang polimorfisme
obat merupakan langkah penting
dalam setiap studi formulasi
karena polimorfisme mungkin
bisa memiliki pengaruh yang
cukup besar pada sifat padatan
yang dapat mengubah
bioavailabilitas dan teknologi
pembuatan sediaan farmasi.
- Pengendalian polimorf juga
penting dalam penemuan dan
pengembangan obat
Struktur Polimorf

Tipe polimorf
Transisi Fasa: proses transformasi
satu polimorf ke lain. Transisi fasa
dapat terjadi pada penyimpanan atau
selama proses. Berdasarkan sifat
transisi fasanya ada 2 tipe polimorf
1. ENANTIOTROP :
Jika salah satu bentuk stabil diatas
tekanan dan suhu tertentu,
sedangkan polimorf lainnya stabil
dari pada rentang tekanan dan suhu
yang berbeda. Co : Karbamazepin
2. MONOTROP:
hanya satu polimorf stabil pada
semua temperatur di bawah titik
lebur, dengan semua polimorf
lainnya menjadi tidak stabil. Co:
kloramfenikol, parasetamol
Perbedaan enantiotropik dan
monotropik
Sifat Polimorf
- Tergantung pada stabilitas relatif
dari bentuk polimorf tersebut,
salah satu dari beberapa bentuk
polimorf tersebut secara fisik
lebih stabil daripada yang lain.
- Polimorf yang stabil berada pada
tingkat energi terendah, memiliki
titik leleh tertinggi dan kelarutan
air rendah.
- Bentuk metastabil berada pada
tingkat energi yang lebih tinggi,
memiliki titik leleh yang lebih
rendah dan kelarutan air yang
tinggi.
- Bentuk metastabil dapat berubah
ke bentuk stabil karena keadaan
energi yang lebih tinggi mereka.
Polimorf spironolactone
Sifat polimorf spironolakton

Metode Skrining dan Penyiapan

Polimorf
Metode penyiapan polimorf
1. Metode konvensional
2. Metode mechanochemical
Polimorfisme Bahan-bahan Farmasi Karakterisasi polimorf
(Bagian 2: Teknik karakterisasi
polimorf, Pengaruh polimorfisme
terhadap sifat fisikokimia, dan
transformasi polimorf)

Dampak dari Polimorfisme

terhadap Sifat Fisikokimia Obat

KARAKTERISASI POLIMORF

Kelarutan
- Kelarutan adalah sifat
termodinamik yang berhubungan
dengan energi bebas, dengan
begitu perbedaan polimorfisme
akan menghasilkan perbedaan
hasil kelarutan dalam sistem
pelarut pada suhu tertentu.
- Polimorf metastabil akan
memiliki kelarutan yang lebih
tinggi dibandingkan dengan
polimorf stabil. Perbedaan ini
menyebabkan perbedaan laju
disolusi
- Tranformasi fasa polimorf dapat
terjadi selama penyimpanan,
sehingga peluang terjadinya
 perubahan polimorf metastabil
ke polimorf stabil menyebabkan
penurunan kelarutan.
Hubungan Kekerasan dan
Kelarutan (A) kurkumin dan
(B) polimorf sulfathiazole.

Higroskopis
Selama proses formulasi dan
penggilingan, umumnya obat
terkena uap air, menghasilkan
sedikit uap air yang dimasukkan ke
dalam obat. Oleh karena itu, studi
penyerapan air dan higroskopisitas
Laju Disolusi dan Ketersediaan
menggunakan penyerapan uap
Hayati
dinamis dan analisis
- Perbedaan kelarutan menyebabkan termogravimetri adalah proses rutin
perbedaan laju disolusi, sehingga dalam industri farmasi.
akan berdampak terhadap
ketersediaan hayati
(bioavailabilitas). Karena air adalah pelarut polar yang
- Penggunaan polimorf metastabil memiliki gugus donor dan akseptor
di dalam pembuatan sediaan ikatan hidrogen, air dapat
tablet, kapsul atau suspensi dapat berinteraksi dengan permukaan
menyebabkan terjadi padat dengan membentuk ikatan
transformasi fasa polimorf ke hidrogen. Oleh karena itu, karena
bentuk stabil selama proses pengaturan pengemasan yang
pembuatan maupun berbeda dan interaksi antarmolekul,
penyimpanan yang dapat polimorf berperilaku berbeda
menurunkan kelarutan dan laju terhadap kelembaban yang terpapar.
disolusi obat yang akhirnya
Stabilitas Kimia
mengubah ketersediaan hayati
Stabilitas kimia merupakan
perhatian utama untuk bahan
farmasi
karena degradasi dan reaktivitas
terhadap bahan kimia atau Cahaya
(reaksi fotokimia) dapat
menyebabkan hilangnya aktivitas
biologis.

Ketika suatu zat obat secara

intrinsik kimiawi reaktif atau tidak Sifat mekanik (flowability dan
stabil, selama proses formulasi,
tabletability)
degradasi dapat dipercepat dengan
salah satu cara berikut: Berbagai macam BAF dapat
menyebabkan perubahan sifat
1. Percepatan akibat interaksi
mekanis, seperti deformasi,
dengan eksipien.
kompresibilitas, kerapuhan, dan lain
2. Percepatan karena efek
sebagainya. Selain itu, proses yang
pengolahan/pembuatan
menginduksi transformasi fase
3. Percepatan yang diinduksi oleh
dapat mempengaruhi formulasi
eksipien (tapi tidak melibatkan
prose scale-up dan
reaksi kimia dengan eksipien).
manufakturabilitas.
Contoh :
Karbamazepin adalah salah satu
Umumnya, bentuk stabil BAF
obat yang banyak dipelajari,
dengan habit kristal yang jelas
Dimana bentuk bebas karbamazepin
sangat disukai untuk dilakukan
mengalami degradasi sebagai
pengembangan sediaan
berikut :
terhadapnya. Akan tetapi, bentuk
laju fotodegradasi karbamazepin padatan farmasi yang seperti ini
bentuk II adalah 5,1 dan 1,5 kali mungkin memiliki beberapa sifat
lebih cepat dibandingkan dengan yang tidak mendukung proses
bentuk I dan III. manufaktur.
Transformasi Polimorf
- Transformasi dari satu bentuk
polimorf metastabil ke bentuk
 stabil secara spontan
menimbulkan risiko
- Stabilitas relatif bentuk-bentuk ini
mungkin berubah akibat suhu
dan tekanan.
- Penggunaan polimorf stabil
menurunkan risiko transformasi
Hal-hal yang mempengaruhi
transformasi polimorf
- Solvent
- TEmperature Transformasi polimorf pada
- Wet/dry pembuatan sediaan farmasi
- Pressure
Risiko terjadi transformasi
- Special manufacturing
polimorf dapat terjadi pada proses
condotion
penyimpanan sediaan farmasi
Risiko transformasi polimorf yang melibatkan energi termal
terhadap bioavailabilitas (suhu) energi mekanik
(tekanan),dan kelembaba (pelarut)
a. Kelarutan dan disolusi:
Apakah bioavalabilitas
tergantung pada disolusi (pada
Proses manufaktur yang mungkin
semua nilai pH fisiologis)?
menyebabkan transformasi
Bagaimana jika kenaikan
polimorf adalah penggilingan,
dosis?
granulasi (basah, kering, granulasi
b. Apa yang akan menjadi
leburan), pengempaan (kompresi),
"kasus terburuk" jika
dan penyalutan.
transformasi polimorfik
terjadi? (±2% atau ± 100%) Proses Penggilingan
c. Apakah akan ditemukan jika
Pengecilan ukuran partikel
perubahan polimorfik
umumnya dilakukan dengan cara
berlangsung dengan metode
penggilingan, yang melibatkan
analisis saat ini? (PXRD,
gesekan dan pemotongan.
DSC?)

Hal ini dapat menyebabkan

timbulnya panas → memicu
transisi fase, seperti transisi
polimorfik, dehidrasi, atau atau keseluruhan dalam eksipien
vitrifikasi. yang melebur.
Proses Granulasi Basah
Proses granulasi basah sangat Setelah proses pencampuran,
mungkin menjadi penyebab granul akan mengalami
terjadinya transformasi polimorf. pendinginan, hal inilah yang
kemudian menginduksi
transformasi polimorfik.
Potensi transisi fase dari suatu zat
Proses Pengempaan dan
tidak hanya bergantung pada sifat-
Enkapsulasi
sifatnya, tetapi juga pada kondisi
dan metode yang digunakan untuk Granul yang telah dilubrikasi
granulasi dan pengeringan. mengalami penekanan dengan
Adanya cairan saat granulasi dan gaya yang mencapai 40 kN dalam
proses pengeringan granul dapat waktu yang sangat singkat.
menyebabkan transformasi
polimorf
Energi yang dihasilkan ini akan
Proses Granulasi Kering
menjadi pemicu BAF untuk
Transformasi polimorf terjadi mengalami proses transformasi
akibat adanya energi mekanik dari polimorf.
tekanan ketika dilakukan proses
slugging.
Transformasi polimorf jarang
Proses Granulasi Pelelehan
terjadi pada proses pengisian
(melt granulation)
kapsul karena pada proses ini,
Proses granulasi lelehan dilakukan bahan padat hanya mengalami
dengan mencairkan sebagian atau gangguan mekanis dan termal
keseluruhan eksipien lalu yang sangat kecil.
mencampurkannya dengan bahan
Proses Penyalutan
aktif farmasi (BAF)
Tujuan dari penyalutan adalah
meningkatkan estetika, menutup
Selama proses ini, BAF akan rasa, atau modifikasi pelepasan.
terpapar oleh panas dan
kemungkinan terlarut sebagian
Perlakuan rapid drying hingga Klopidorel bentuk I dan bentuk II
membuat pelarut terusir cepat dari adalah polimorf enansiotropik,
permukaan tablet dapat dan, klopidogrel bentuk II lebih
menyebabkan pembentukan kristal stabil daripada kristal bentuk I
dari bahan metastabil dalam waktu pada suhu kamar.
yang singkat.
Transformasi polimorf Pada
Klopidogrel bentuk I akan
proses Penyimpanan Sediaan
mengalami transformasi polimorf
farmasi
menjadi bentuk II, karena adanya
Risiko terjadi transformasi kelembaban dan pemanasan
polimorf juga dapat terjadi pada (Raijada et al., 2010) dan akan
proses penyimpanan sediaan berdampak pada laju disolusi dari
farmasi akibat suhu dan tablet yang dibuat dengan
kelembaban. polimorf bentuk I.

Suhu dan kelembaban yang tinggi

bisa merangsang transformasi
polimorf dari bentuk metastabil ke
bentuk stabil dan dapat
mempengaruhi laju disolusinya,
seperti yang terjadi pada tablet
klopidogrel bisulfat.
Transformasi polimorf (Studi
kasus pada tablet klopidogrel
bisulfat)
Klopidogrel bisulfat diketahi
memiliki enam bentuk polimorf
dan bentuk amorf (Yin et al.,
2016). Namun demikian hanya
dua bentuk polimorf klopidogrel
bisulfat, yaitu bentuk I dan II yang
digunakan di dalam bentuk
sediaan padat (Uvarov and Popov,
2008). Tablet A adalah bentuk II dan
tidak mengalami transformasi
bentuk padatan setelah disimpan
selama 28 hari dan laju preformulasi sehingga
disolusinya masih memenuhi transformasi ini dapat
persyaratan USP29-NF24. dikendalikan dengan memilih
proses yang sesuai.
Tablet B mengandung klopidogrel
bisulfat bentuk I dan mengalami
transformasi ke bentuk amorf dan
Dalam penyimpanan transformasi
mengubah profil laju disolusinya.
fasa juga dapat dicegah dengan
Tablet C mengandung klopidogrel
mengetahui faktor suhu dan
bisulfat bentuk I dan mulai
kelembaban yang mempengaruhi
mengalami transformasi polimorf
transformasi tersebut.
ke bentuk I setelah disimpan
selama 14 hari, dan berdampak
terhadap penurunan laju
disolusinya.
Pencegahan Transformasi
Polimorf Selama Pembuatan
Sediaan
Dalam memilih bentuk kristal
BAF untuk pengembangan
sediaan, sifat fisikokimia dan sifat
mekanis BAF haruslah
dipertimbangkan.

Dalam beberapa kasus, memilih

bentuk kristal alternatif untuk
menghilangkan masalah stabilitas,
perbedaan laju disolusi, dan
meminimalkan pemicu transisi
fase sangatlah diperlukan.

Dalam merancang proses

manufaktur bentuk sediaan padat,
proses yang menginduksi
transformasi fasa dapat
diantisipasi berdasarkan studi