Trombositopenia yang diinduksi oleh obat (DIT) adalah gangguan klinis yang relatif umum.

Sangat penting untuk memberikan identifikasi cepat dan penghilangan agen penyebab sebelum
perdarahan yang signifikan secara klinis atau, dalam kasus heparin, trombosis terjadi. DIT dapat
dibedakan
dari idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), gangguan perdarahan yang disebabkan oleh
trombositopenia yang tidak berhubungan dengan penyakit sistemik, berdasarkan pada riwayat
konsumsi obat atau injeksi dan temuan laboratorium. Gangguan DIT dapat menjadi konsekuensi
dari penurunan trombosit produksi (supresi sumsum tulang) atau kerusakan platelet yang
dipercepat (khususnya destruksi imunemediasi).

FITUR KLINIS
Secara klinis, pasien-pasien ini hadir dengan trombositopenia sedang hingga berat (didefinisikan
sebagai jumlah trombosit kurang dari 50x109/ L), dan perdarahan spontan bervariasi dari
ekimosis sederhana, petekie, dan perdarahan mukosa hingga perdarahan intrakranial spontan
yang mengancam jiwa. Pengecualian penyebab lain trombositopenia (seperti kelainan bawaan
dan proses inflamasi), analisis anamnestik (seperti hubungan temporal antara pemberian obat
diduga dan pengembangan trombositopenia), kambuhnya trombositopenia setelah paparan
kembali terhadap obat dan pemeriksaan laboratorium (seperti jumlah darah total dan tes serologi
trombosit) semuanya faktor penting untuk diagnosis banding [1; 2]. Selain itu,
pseudothrombositopenia, suatu penggumpalan trombosit artifaktual secara in vitro tanpa
signifikansi klinis, juga harus disingkirkan.
Frekuensi DIT pada pasien sakit akut telah dilaporkan sekitar 19-25% [7; 8]. Secara umum,
jumlah trombosit turun dengan cepat dalam 2-3 hari setelah menggunakan obat yang telah
diminum sebelumnya, atau 7 hari atau lebih setelah memulai obat baru. Ketika obat dihentikan,
jumlah trombosit meningkat dengan cepat dalam waktu 1-10 hari setelah penarikan.

Dengan demikian, pengobatan utama untuk trombositopenia yang diinduksi obat adalah untuk
menghentikan dugaan agen penyebab. Pasien yang mengalami perdarahan yang mengancam jiwa
dapat mengambil manfaat dari terapi intravena imunoglobulin (IVIG), plasmapheresis, atau
transfusi trombosit [9; 10]. Kortikosteroid tampaknya tidak efisien dalam pengobatan DIT

ETIOLOGI
Ratusan obat telah terlibat dalam patogenesis DIT. Seperti dicatat, gangguan DIT dapat menjadi
konsekuensi dari penurunan produksi trombosit atau kerusakan platelet yang dipercepat.
Penurunan produksi trombosit biasanya disebabkan oleh myelosupresi umum, efek samping
kemoterapi sitotoksik yang umum dan diantisipasi [12]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa
beberapa agen kemoterapi dapat menginduksi trombositopenia sekunder dari mekanisme yang
dimediasi kekebalan [13-17].
Penindasan selektif dari produksi megakaryocyte, dimediasi oleh diuretik thiazide, etanol dan
tolbutamide, dapat menyebabkan trombositopenia terisolasi [1; 18; 19]. Namun, tiazid juga dapat
menginduksi trombositopenia berat akibat mekanisme yang dimediasi imun [20].
Penghancuran platelet yang dipercepat di hadapan obat yang menyinggung paling sering berasal
dari kekebalan tubuh. Penghancuran trombosit non-imun, terkait dengan sejumlah kecil agen
antineoplastik seperti bleomycin, dapat terjadi pada mikroangiopati trombotik (TMA) dan bentuk
variannya, sindrom uremik hemolitik (HUS) [19], konsumsi trombosit yang dimediasi kekebalan
dikaitkan dengan sejumlah besar obat yang mengarah ke trombositopenia imunologis yang
diinduksi obat (DITP) oleh sejumlah mekanisme yang berbeda.

MEKANISME IMUNOLOGI YANG DIinduksi OBAT

THROMBOCYTOPENIA (DITP)
DITP adalah kelainan klinis yang relatif umum dan kadang-kadang serius yang ditandai dengan
antibodi tergantung obat (DDAbs) yang berikatan dengan trombosit dan menyebabkan
kerusakan. Antibodi yang terkait dengan DITP tidak biasa karena mereka biasanya mengikat
glikoprotein (GP) pada membran sel trombosit hanya di hadapan obat provokatif [21; 22].
Ratusan obat telah terlibat dalam patogenesisnya, di antaranya, obat yang paling sering dikaitkan
dengannya DITP adalah: heparin, turunan cinchona alkaloid (quinine dan quinidine), penisilin,
sulfonamid, obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID), antikonvulsan, obat antidiabetik
antirematik dan oral, garam emas, diuretik, rifampisin dan ranitidin [23] ; beberapa obat lain
kadang-kadang dijelaskan dalam laporan kasus trombositopenia [28; 29]. Quinidine dan quinine
tampaknya menyebabkan kondisi ini lebih sering daripada obat lain, dengan pengecualian
heparin [22; 30; 31].

Dalam dua puluh tahun terakhir, banyak yang telah dipelajari tentang patogenesis DITP. Namun,
pengetahuan tentang sifat molekuler dari respon imun masih jauh dari lengkap. Juga tidak
diketahui bagaimana obat menginduksi perkembangan antibodi tersebut. Setelah pengamatan
bahwa antibodi yang tergantung pada obat berikatan dengan trombosit melalui daerah Fab
mereka [32], penelitian selanjutnya telah mendokumentasikan mekanisme pembentukan antibodi
yang tergantung pada obat (Tabel 1) [21; 22].

Antibodi Induksi Hapten

Penelitian perintis Karl Landsteiner di dalam bidang imunokimia pada tahun 1930-an,
menunjukkan bahwa molekul kecil, seperti obat-obatan, senyawa organik, peptida, dan
oligosakaridadengan berat molekul kurang dari 2-5 kDa tidak mampu menginduksi respon imun.
Sebaliknya, molekul-molekul kecil ini, yang disebut haptens, dapat menginduksi respon imun
ketikamelekat secara kovalen pada protein pembawa. Turunan penisilin dan penisilin adalah
contoh dari kategori ini. Penisilin merupakan kelompok besar senyawa yang basis struktural
umumnya adalah cincin beta-laktam yang terkondensasi menjadi cincin tiazolidin. Di hadapan
kelompok amino protein bebas, cincin beta-laktam terbuka dan kelompok penisilin secara
kovalen terhubung ke kelompok epsilonamino residu protein lisin [33; 34]. Keterkaitan kovalen
obat dengan protein dapat mengganggu berbagai cara pemrosesan antigen protein, oleh karena
itu menimbulkan respons imun [34; 35]. Anemia hemolitik imun yang tergantung pada hapten
adalah kejadian yang terdokumentasi dengan baik selama terapi dengan penisilin [36]. Namun
trombositopenia yang disebabkan oleh mekanisme “hapten” jarang terjadi
acara [21; 37; 38].

Antibodi Ketergantungan Obat (Antibodi "Compoud" atau

"Conformational-Dependent")
Ikatan antibodi pada trombosit adalah mekanisme penyebabnya. Antibodi ini heterogen dan
diarahkan menuju epitop yang berbeda pada glikoprotein membran platelet utama (GP), paling
sering GPIb / IX, GPV dan GPIIb / IIIa [23; 39-42] dan molekul adhesi sel plateletendothelial-1
(PECAM-1) [43 ] hanya ketika obat hadir dalam bentuk terlarut [22]. Hebatnya, antibodi pada
pasien individu seringkali sangat spesifik untuk GP tunggal. Quinine dan quinidine adalah obat
penyebab paling umum, tetapi banyak obat lain,
termasuk antibiotik sulfonamide dan metabolit obat yang terlibat dalam patogenesis [21; 44].

Sasaran dari antibodi ini nampaknya merupakan "senyawa" epitop, yang terbuat dari obat yang
diikat secara non-kovalen (obat mudah dipisahkan dari trombosit dengan prosedur pencucian in
vitro; demonstrasi antibodi yang tergantung pada obat memerlukan kehadiran terus menerus dari
obat yang dicurigai selama reaksi) terhadap satu atau beberapa tempat dari platelet GP, atau
perubahan konformasi di tempat lain pada molekul GP yang dibuat dengan adanya obat yang
menyinggung dalam bentuk terlarut [45; 46]. Alternatif, tetapi kemungkinan lebih kecil
kemungkinannya, adalah bahwa obat tersebut dapat bereaksi pertama dengan antibodi yang ada
untuk menginduksi perubahan konformasi pada tempat pengikatan antibodi itu sendiri [47].
Akhirnya, keberadaan antibodi spesifik obat baru-baru ini dilaporkan yang secara langsung
mengenali kina itu sendiri dalam subset pasien yang mengalami trombositopenia imun yang
diinduksi kina [47].

Epitop yang dikenali oleh antibodi dari pasien dengan trombositopenia yang diinduksi kinin dan
sulfonamid telah dikarakterisasi untuk molekul target yang dipilih. Namun, pelokalan yang tepat
telah dicapai hanya untuk sejumlah kecil antibodi yang bergantung pada kina yang terbukti
berikatan dengan domain 70 asam amino terbatas dari GPIIIa yang terletak hanya terminal-N
dari daerah berikat disulfida yang terdefinisi dengan baik yang tahan terhadap pencernaan
protease [46 ] dan selanjutnya dibatasi pada urutan asam 17-amino (residu AA 50-66) [48]. Situs
pengikatan antibodi yang bergantung pada kina, spesifik untuk GPIb (alpha subunit) telah
dipetakan ke 11 urutan asam amino (residu AA 283-293) dari glikoprotein [45]. Selain itu, telah
dilaporkan bahwa Arg110 dan Gln115 dari GPIX penting dalam pembentukan tempat pengikatan
antibodi anti-GPIX yang bergantung pada kina [49]. Ada juga bukti bahwa di dalam GPIX
terdapat situs yang disukai tidak hanya oleh quinine tetapi juga oleh antibodi yang diinduksi
rifampisin dan ranitidin [25; 26]. Antibodi plateletreaktif yang diinduksi oleh antibiotik
sulfonamide dilaporkan bereaksi hampir secara eksklusif dengan epitop yang hanya ditampilkan
pada kompleks GPIIb-IIIa yang utuh [24]. Secara keseluruhan, spesifisitas imunologis
tampaknya tidak penting dalam penjelasan dan / atau prediksi
patogenesis dan gravitasi DITP.

Inhibitor GPIIb-IIIa
Trombositopenia yang terkait dengan inhibitor GPIIb / IIIa, seperti tirofiban (Aggrastat®; Merck
Sharp & Dohme; Whitehouse Station, NJ), eptifibatide (Integrilin®, Millenium Pharmaceuticals;
Cambridge, MA) dan abciximab (ReoPro®; Eli Lilly; Indianapolis, IN ), adalah entitas yang
diakui [50; 51]. Trombositopenia bahkan lebih umum dengan inhibitor GPIIb / IIIa oral [52].

Tirofiban dan eptifibatide adalah senyawa sintetis yang meniru atau mengandung motif Ang-
Gly-Asp (RGD) dan mengikat erat ke situs pengenalan RGD di GPIIb / IIIa (ligand-mimetic
GPIIb / IIIa inhibitor); abciximab adalah fragmen Fab, dari monoclonalantibody 7E3 manusia-
mur chimeric, khusus untuk epitop pada GPIIIa [50; 54].

Timbulnya trombositopenia akut dalam beberapa jam setelah paparan pertama dengan inhibitor
GPIIb-IIIa menunjukkan bahwa faktor nonimun mungkin bertanggung jawab. Namun, telah
ditunjukkan bahwa trombositopenia yang diinduksi tirofiban dan eptifibatide disebabkan oleh
antibodi yang spesifik pada tempat pengikatan ligandinduced (LIBS) yang terpapar setelah
perubahan konformasi pada molekul GPIIb / IIIa setelah pengikatan ligan-mimetik ini [55].
DDAbs tersebut dapat berkembang mengikuti sebelumnya paparan tirofiban (atau eptifibatide)
atau mungkin memang terjadi secara alami dan dengan demikian dikaitkan dengan
trombositopenia akut pada paparan pertama terhadap obat [52; 55; 56]. Demikian pula,
trombositopenia yang diperantarai kekebalan tubuh yang parah dapat diamati dalam beberapa
jam setelah paparan pertama pasien dengan abciximab [50]. Onset trombositopenia yang lambat
dapat dianggap berasal dari persistensi abciximab yang terikat trombosit selama beberapa
minggu setelah pengobatan, membuat trombosit rentan terhadap kerusakan oleh antibodi yang
baru terbentuk [56; 57]. Telah diusulkan bahwa antibodi dari pasien dengan trombositopenia
yang diinduksi abciximab mengenali urutan murine dimasukkan ke dalam abciximab atau
perubahan konformasi yang disebabkan oleh abciximab dalam GPIIb / IIIa ketika abciximab
mengikat [50]. Sebaliknya, antibodi yang ditemukan pada individu sehat, yang mengenali tempat
pembelahan enzimatik pada imunoglobulin manusia, tampak tidak mampu menyebabkan
trombositopenia pada pasien yang telah menerima obat tersebut [58].

Autoantibodi yang diinduksi obat

Selama pajanan terhadap obat, beberapa pasien membuat antibodi yang tergantung pada obat dan
antibodi yang tergantung pada obat (autoantibodi) secara bersamaan [59; 60]. Biasanya antibodi
ini bersifat sementara. Pada kesempatan yang jarang terjadi, autoantibodi ini dapat bertahan
untuk waktu yang lama yang mengarah ke purpura trombositopenik autoimun kronis (AITP)
karena dapat menjadi kasus selama paparan garam emas [21; 61]. Mekanisme yang mendasari
respon imun ini tidak diketahui. Suatu kemungkinan, adalah bahwa obat tersebut dapat
mengubah pemrosesan GP platelet sedemikian rupa sehingga satu atau lebih peptida yang
biasanya tidak terlihat oleh sistem kekebalan, "neoantigens", dihasilkan, sehingga peptida yang
diturunkan "konvensional" dan "samar" GP yang diturunkan GP dapat disajikan ke sel T dalam
konteks HLA Kelas II. Generasi peptida "samar" seperti itu melalui berbagai mekanisme adalah
tema penting dalam autoimunitas [62; 63]. Dalam model murine, ion logam berat seperti Hg ++
dan Au +++ telah terbukti mengubah pemrosesan protein, menyebabkan presentasi peptida
cryptic (dan imunogenik) [64; 65]. Telah berspekulasi bahwa reaksi sensitivitas (termasuk
trombositopenia) terlihat pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang diobati dengan garam
emas mungkin terkait dengan mekanisme ini [66], meskipun kemungkinan lain telah disarankan.
[67] Dalam beberapa model manusia, antibodi spesifik protein [68] dan ligan lain [69]
mengganggu pemrosesan protein, yang mengarah ke generasi peptida samar yang dikenali oleh
sel T.

Kompleks Kekebalan Tubuh

Dihipotesiskan bahwa antibodi yang menyebabkan DITP mengenali obat yang beredar secara
langsung untuk membentuk kompleks imun entah bagaimana bereaksi dengan trombosit sebagai
"orang yang tidak bersalah" untuk menyebabkan mereka kehancuran [21; 70; 71]. Namun,
kompleks imun yang diduga tidak pernah diperlihatkan secara eksperimental dan kemudian
ditunjukkan bahwa DDAbs berikatan dengan platelet melalui Fab mereka daripada reseptor Fc
[32; 72]. Memang, mekanisme kompleks imun yang khas bertanggung jawab atas
trombositopenia yang terjadi pada trombositopenia yang diinduksi heparin (HIT). HIT berbeda
dari kebanyakan bentuk lain dari trombositopenia imun yang diinduksi oleh obat di mana
antibodi yang bertanggung jawab berikatan dengan kompleks yang dihasilkan dari interaksi non-
kovalen dari granula platelet alfa yang lepas, faktor platelet kemokin CXC 4 (PF4; CXCL4), dan
heparin [73- 75] untuk menghasilkan kompleks imun yang terlibat dengan reseptor gamma RIIA
Fc pada trombosit dan menginduksi aktivasi trombosit [74-77], daripada hanya mengikat
trombosit untuk mempromosikan penghancurannya dalam sistem retikuloendotelial.
Paradoksnya, sekitar 10% pasien dengan HIT juga mengalami trombosis yang mengancam
kehidupan [78; 79].

DIAGNOSA LABORATORIUM
Diagnosis trombositopenia yang diinduksi obat sering kali bersifat empiris. Pada pasien yang
hanya terpapar obat tunggal, pemulihan setelah penghentiannya memberikan bukti tidak
langsung bahwa trombositopenia disebabkan oleh sensitivitas obat [28; 44]. Dokumentasi in
vitro imunoglobulin trombosit, di hadapan obat diduga, memberikan bukti langsung untuk
keterlibatan obat yang diuji dalam menyebabkan destruksi trombosit in vivo. Banyak metode
yang berbeda telah digunakan untuk mendeteksi keberadaan DDAb. Ini termasuk penggunaan
radiolabeled atau berlabel fluorescein (uji imunofluoresensi trombosit; PIFT) anti-IgG untuk
mendeteksi imunoglobulin yang terikat trombosit, uji immunospecific-linked assay terkait-
ELISA (ELISA), aliran sitometri dan imunopresipitasi-Western blotting (IP-WB) [46; 80; 81].
ELISA dan IP-WB memungkinkan untuk menilai keberadaan dan spesifisitas DDAbs. Karena
pembentukan target untuk DDAb terjadi ketika obat secara nonkovalen berhubungan dengan
protein tertentu, obat harus selalu hadir dalam setiap langkah pengujian, termasuk mencuci
buffer. Spesifisitas reaksi dinilai dengan membandingkan reaktivitas sampel serum atau plasma
di hadapan dan tanpa adanya obat. Sitometri aliran adalah teknik yang cepat dan sangat sensitif
untuk mendeteksi platelet-reaktif antibodi yang diinduksi oleh beberapa obat, termasuk, tetapi
tidak terbatas pada, quinine, quinidine dan sulfamethoxazole [24; 80]. Sebagaimana dicatat,
teknik ELISA, meskipun tidak sensitif, memfasilitasi identifikasi molekul target dengan mana
DDAb bereaksi; ini termasuk uji antigen ELISA capture, di mana antibodi monoklonal spesifik
untuk glikoprotein membran platelet berlapis ke sumur mikrotiter dan digunakan untuk
menangkap glikoprotein membran spesifik dari lisat trombosit (ACE, MAIPA) [80; 82] dan
antigen yang dimodifikasi menangkap ELISA di mana antibodi yang tergantung pada obat
pertama kali diinkubasi dengan ada atau tidaknya obat dengan trombosit yang utuh, sel-sel yang
mengandung antibodi terikat kemudian diisikan dalam Triton X-100, dan lisat yang diaplikasikan
pada antibodi monoklonal yang dikodekan dengan baik ELISA [46] . Faktor-faktor yang harus
dipertimbangkan untuk kegagalan menunjukkan DDAb termasuk kelarutan yang buruk dalam
media berair dari beberapa obat; kemungkinan bahwa agen sensitisasi dapat menjadi bentuk yang
dimodifikasi secara struktural dari obat sensitisasi yang dihasilkan dari metabolisme in vivo [44;
83-85]; dan kemungkinan persyaratan bahwa sel autologus digunakan untuk pengujian [86].

RINGKASAN
Gangguan DIT dapat menjadi konsekuensi dari penurunan produksi trombosit (penekanan
sumsum tulang) atau kerusakan platelet yang dipercepat (terutama kerusakan yang dimediasi
oleh kekebalan). Konsumsi trombosit yang dimediasi kekebalan dikaitkan dengan sejumlah besar
obat yang menyebabkannya trombositopenia imunologis yang diinduksi oleh obat (DITP) di
mana penghancuran trombosit disebabkan oleh imunoglobulin yang mengenali glikoprotein
membran trombosit spesifik (GP) hanya dengan adanya obat pemeka yang secara nonkovalen
terkait dengan GP spesifik. Dalam beberapa contohnya, tidak hanya obat itu sendiri tetapi juga
metabolitnya bertanggung jawab untuk respon imun pada pasien. DDAbs berikatan dengan
"neoantigen" pada trombosit melalui fragmen Fab dan paling sering mengenali epitop pada
kompleks GP Ib / IX / V dan / atau IIb / IIIa dan PECAM-1. Obat harus ada agar antibodi yang
tergantung pada obat mengikat ke permukaan trombosit dan menyebabkan kehancurannya.
Namun, masih kontroversial apakah yang mengikat
situs DDAb adalah epitop senyawa yang terdiri dari unsur-unsur protein membran sel dan obat
atau jika obat menginduksi perubahan konformasi dari molekul target, dengan demikian
menciptakan "neoepitop" pada bagian lain dari molekul. DITP adalah efek samping yang relatif
umum dari inhibitor GPIIb / IIIa, tetapi mekanisme yang bertanggung jawab untuk
trombositopenia yang diinduksi inhibitor GPIIb / IIIa berbeda dari yang terlibat dalam kinin-,
trombositopenia yang diinduksi quinidine dan sulfonamide. Sangat penting untuk memberikan
identifikasi cepat dan penghilangan agen penyebab sebelum perdarahan yang signifikan secara
klinis atau, dalam kasus heparin, trombosis terjadi. Banyak metode yang berbeda dapat
digunakan untuk mendeteksi antibodi yang tergantung obat. Flow cytometry tampaknya menjadi
salah satu teknik yang paling cepat dan sensitif untuk mengidentifikasi antibodi yang tergantung
obat dalam serum atau plasma pasien.
Mekanisme yang disarankan terlibat dalam hemolisis in vivo dan
Temuan serologis terkait Pada tahun 1962, Ackroyd20 menyarankan bahwa obat
[allylisopropylacetylurea (Sedormid / Apronal)] bertindak sebagai hapten, memberikan sifat
antigenik baru pada trombosit, yang mengarah pada antibodi yang bereaksi dengan obat hanya
ketika terikat pada membran sel. Pada tahun 1952, Miescher dan Miescher21 telah menyarankan
teori alternatif: antibodi obat mungkin awalnya dibentuk melawan obat, dan kemudian antibodi
ini kemudian bereaksi dengan obat, membentuk kompleks imun obat-anti-obat. Kompleks-
kompleks ini dapat menempel secara tidak spesifik ke trombosit, yang menyebabkan
kehancurannya oleh makrofag. Dalam publikasi selanjutnya, Miescher et al. menyajikan
beberapa karya eksperimental pada hewan untuk mendukung hipotesis ini.22,23 Shulman24-26
memperpanjang hipotesis ini. Dia membuktikan bahwa obat-obatan seperti quinine dan quinidine
tidak mengikat tegas ke membran trombosit karena quinidine dapat dihilangkan dengan
satu cucian trombosit. Dia melaporkan bahwa konsentrasi obat pada urutan 1 juta kali
konsentrasi membrane situs untuk fiksasi antibodi tidak mengganggu reaksi antibodi.
Menggunakan dialisis kesetimbangan, Shulman juga menunjukkan hubungan itu antara sel dan
obat-obatan terlalu lemah untuk menjelaskan besar jumlah antibodi yang diserap sel yang sama;
Namun, narkoba antibodi terbukti bergabung secara efisien dengan obat dalam
tidak adanya sel. Karena itu, ia menyarankan agar pasien membuat antibody terhadap kompleks
obat yang stabil dengan beberapa nonselular larut makromolekul; ketika obat diterima lagi, obat-
anti-obat kompleks imun terbentuk dan ini menempel pada trombosit secara tidak spesifik,
mengaktifkan komplemen dan mengarah ke trombositopenia. Ini Teori “kompleks imun”
diperluas ke sel darah merah untuk menjelaskan IHA yang diinduksi oleh obat karena obat selain
metildopa dan penisilin.4, 2

Antibodi penisilin ditemukan pada tahun 1958. Ley et al.29 ditemukan

bahwa serum pasien bereaksi dengan sel darah merah dari botol percontohan unit darah, tetapi
tidak dengan sel darah merah dari unit itu sendiri. Reaksi itu disebabkan oleh praktik umum
penambahan penisilin ke botol
mengurangi pertumbuhan bakteri yang dihasilkan dari kontaminasi selama pengambilan sampel
yang sering untuk tujuan crossmatching. Ini menunjukkan bahwa sel darah merah yang dilapisi
penisilin mudah disiapkan secara in vitro dan dapat digunakan untuk mendeteksi antibodi
penisilin IgM dan IgG. Segera setelah itu, beberapa
kasus-kasus IHA yang diinduksi penisilin dijelaskan, dan beberapa tahun kemudian
kasus-kasus trombositopenia imun yang diinduksi penicilin dan granulositopenia dijelaskan.
Mekanisme kedua untuk DIIHA ini, yang disebut mekanisme "adsorpsi obat" oleh Garratty dan
Petz, 28 menyarankan bahwa sel darah merah menjadi dilapisi dengan penisilin in vivo, dan jika
IgG penisilin antibodi hadir mereka akan bereaksi dengan penisilin RBCbound, yang
menyebabkan RBCs peka IgG. Situasi ini akan mengarah pada DAT positif dan kemungkinan
penghancuran sel darah merah yang dilapisi IgG oleh makrofag. Pada tahun 1966, ditunjukkan
bahwa beberapa obat (mis., Metildopa) dapat menyebabkan produksi autoantibodi RBC sejati, 31
dan ini kadang-kadang dapat menyebabkan AIHA.32 Ini menambahkan mekanisme ketiga yang
mungkin untuk DAT positif yang diinduksi oleh obat dan kadang-kadang IHA. Mekanisme
keempat, awalnya disebut mekanisme "modifikasi membran" oleh Garratty dan Petz, 28
disarankan ketika ditunjukkan bahwa sefalotin, dan kemudian beberapa obat lain, dapat
memengaruhi membran RBC sehingga protein menjadi terikat pada RBC secara nonimunologis.
mekanisme awalnya dianggap hanya mengarah pada tes antiglobulin positif, tetapi baru-baru ini
terbukti dapat menyebabkan DIIHA (lihat nanti). Antibodi IgM dan IgG yang terlibat dalam
DIIHA terdiri dari dua jenis utama: jenis pertama tergantung pada obat (yaitu , hanya akan
bereaksi dengan RBCsin vitro dengan adanya obat). Antibodi ini dapat bereaksi secara in vitro
dengan sel darah merah yang dilapisi obat (jika obat dapat secara kovalen berikatan dengan
membran sel darah merah), atau jika sel darah putih yang dilapisi obat tidak dapat disiapkan,
antibodi dapat bereaksi ketika ditambahkan ke sel darah merah di hadapan obat (yaitu, dalam
larutan tidak terikat ke RBC). Jenis kedua dari antibodi adalah tergantung obat (yaitu, akan
bereaksi dengan sel darah merah secara in vitro tanpa kehadiran obat-obatan). Antibodi tersebut
tampaknya merupakan autoantibodi sel darah merah daripada antibodi terhadap obat; temuan
hematologi / serologis identik dengan anemia hemolitik autoimun hangat idiopatik (WAIHA).

Dari tiga mekanisme yang disebutkan di atas, paling tidak controversial adalah mekanisme “tipe
penisilin” (“adsorpsi obat”). Satu bisa menunjukkan bahwa beberapa obat dapat mengikat
dengan kuat ke membran RBC di vitro (mis., penisilin dan cefotetan), tahan terhadap pencucian
Sel darah merah. Penisilin juga dapat ditunjukkan hadir secara in vivo, pada semua sel darah
merah pasien yang menerima penisilin intravena dosis tinggi. Kita juga dapat menunjukkan
bahwa antibodi penisilin IgG akan berikatan dengan sel darah merah yang dilapisi obat ini secara
in vitro dan in vivo dan bahwa sel darah putih yang dilapisi IgG dapat berinteraksi dengan
reseptor Fc pada makrofag, kadang-kadang mengarah pada perusakan kekebalan ekstravaskuler
dengan cara yang sama seperti pada AIHA.

Mekanisme terlibat secara in vivo, dan menyebabkan positif di

hasil serologis vitro, diamati dengan obat selain penisilin, adalah
masih kontroversial. Yang disebut mekanisme kompleks imun
disarankan oleh Miesher21–23 dan Shulman et al.24–26 untuk trombosit, dan kemudian
diterapkan pada RBC, menggantikan hipotesis Ackroyd dan memerintah
tertinggi selama lebih dari 20 tahun. Namun demikian, selama ini
beberapa temuan tidak cocok dengan teori kompleks imun
1975, Ackroyd menyerang teori “kompleks imun ”.34 Ia mengaitkannya dengan kerja binatang
oleh Cronin yang tidak memberikan dukungan untuk hipotesis
bahwa antibodi obat dirangsang oleh penyatuan obat yang stabil dengan a
makromolekul larut atau adsorpsi kompleks imun obat
terhadap trombosit terjadi. 35 Pada 1985, kelompok Aster menunjukkan antibodi itu
dari pasien dengan trombositopenia yang diinduksi quinine dan diinduksi quinidine
terikat pada platelet dengan bagian Fab mereka, bukan bagian Fc mereka, dari
Molekul Ig.36 Ini tidak mendukung adsorpsi "tidak spesifik" dari
kompleks obat-anti-narkoba seperti yang disarankan oleh Shulman, dan bahkan kemudian
menyarankan bahwa lampiran itu pada reseptor Fc pada trombosit.
Kelompok Shulman, menggunakan pendekatan yang berbeda, membenarkan Fab
perlekatan antibodi obat tertentu ke trombosit dan sel darah merah