NAMA : Ade Syahriani Aritonang

NIM : 1602101010197
Kelas :5

Hypertrophic Cardiomyopathy
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) adalah penyakit kardiovaskular yang kompleks
dengan variasi fenotipik yang luas. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) adalah kelainan
genetik yang ditandai dengan hipertrofi ventrikel kiri yang tidak dapat dijelaskan oleh penyebab
sekunder dan ventrikel kiri yang tidak termilatasi dengan fraksi ejeksi yang dipertahankan atau
meningkat.
Patogenesitas
Berbagai mekanisme, yang mencerminkan keragaman gen penyebab dan mutasi, terlibat
dalam patogenesis HCM. Peristiwa mekanistik dalam HCM dapat dikategorikan ke dalam 4 set
mekanisme yang saling terkait. Cacat utama adalah mutasi. Fenotip awal atau proksimal
didefinisikan sebagai yang dihasilkan dari efek langsung dari mutasi pada struktur dan fungsi
protein sarkomer. Fenotip perantara (atau sekunder) meliputi perubahan molekuler yang terjadi
sebagai respons terhadap perubahan struktur dan fungsi protein sarkomer. Contoh-contoh yang
terakhir termasuk perubahan ekspresi gen dan aktivasi jalur pensinyalan, seperti jalur MAPK dan
TGFB1. Efek tersier adalah fenotip histologis dan patologis berikutnya, yang merupakan
konsekuensi dari gangguan berbagai peristiwa molekuler sekunder di miokardium, seperti
aktivasi jalur pensinyalan hipertrofik. Perubahan molekuler dan histologis ini mengarah pada
fenotipe klinis HCM (kuaterner). Penting untuk dicatat bahwa ada perbedaan mekanistik antara
kasus HCM yang disebabkan oleh mutasi protein sarkomer dan kondisi fenokopi karena
hipertrofi ventrikel pada yang terakhir dapat, setidaknya sebagian, hasil dari penyimpanan bahan,
seperti glikogen, dan sebagian karena cacat fungsional pada miosit, seperti gangguan kontraksi.
Manifestasi Klinis
Presentasi klinis HCM sangat bervariasi. Pasien mungkin benar-benar tanpa gejala dan
diidentifikasi secara kebetulan. Fibrilasi atrium terjadi pada hampir 1 dari 5 pasien, disertai
dengan risiko stroke yang signifikan yang menjamin antikoagulasi terapeutik terlepas dari
kriteria stratifikasi risiko. Gejala HCM paling sering adalah dispnea saat aktivitas, nyeri dada,
kelelahan, dan pra-sinkop atau sinkop. Variabilitas sehari-hari dalam keparahan gejala dan
diagnosis banding yang besar dapat menyebabkan penyakit yang kurang diakui atau
keterlambatan diagnosis. Dispnea adalah hasil dari tekanan pengisian sisi kiri yang meningkat
akibat disfungsi diastolik, penyumbatan saluran keluar, regurgitasi mitral, dan iskemia miokard.
Mekanisme iskemia mencakup peningkatan permintaan (LVH), pengurangan suplai darah
miokard (obstruksi LVOT, kompresi pembuluh darah intramyocardial), respons vasomotor
abnormal, dan remodeling vaskular. Kohort besar pasien dengan HCM telah menunjukkan
harapan hidup yang hampir normal dengan hanya sebagian kecil yang mengalami SCD. Data
terbaru menunjukkan bahwa hewan betina dengan HCM memiliki prognosis yang lebih buruk
daripada jantan dengan HCM, bertepatan dengan fisiologi yang lebih obstruktif, regurgitasi yang
lebih mitral, disfungsi diastolik yang lebih parah, hipertensi paru yang lebih buruk, kinerja
latihan kardiopulmoner yang lebih buruk daripada pada jantan , dan usia yang lebih tua.
Penilaian Klinis
Evaluasi pasien dengan HCM mencakup riwayat pribadi dan keluarga terperinci untuk
HCM, SCD, atau gagal jantung, pemeriksaan fisik, dan penilaian ekokardiografi lengkap.
Pemantauan irama jantung, pencitraan resonansi magnetik jantung, dan tes latihan
kardiopulmoner adalah opsional, yang terakhir berguna pada pasien yang dicurigai telah
mengurangi pergerakan. Evaluasi ulang berkala direkomendasikan, termasuk pada pasien tanpa
gejala. Karena mayoritas pasien dengan HCM tidak menunjukkan gejala atau sedikit gejala,
mereka tidak memerlukan pengobatan farmakologis. Namun, semua harus dikonsultasikan
dengan sifat genetik penyakit, risiko menularkannya kepada keturunan, dan kebutuhan untuk
menghindari partisipasi dalam pergerakan kompetitif atau intensif. Namun, sebagian besar pasien
dengan HCM dapat berpartisipasi dalam pergerakan berintensitas rendah.
Farmakoterapi
Blocker reseptor β-Adrenergik, tanpa aktivitas simpatis intrinsik, pertama kali digunakan
dalam pengobatan HCM pada 1960-an, sejak itu, tetap menjadi landasan perawatan farmakologis
pasien simptomatik. Mereka efektif dalam meringankan ketidaknyamanan dada iskemik dan
dapat melemahkan obstruksi LVOT yang disebabkan oleh pergerakan dan menghasilkan dispnea
juga. Disopyramide, agen inotropik negatif, ketika ditambahkan ke β blocker dapat mengurangi
gejala lebih lanjut pada pasien dengan obstruksi LVOT. Pemblokir saluran kalsium tipe L,
seperti verapamil atau diltiazem, mungkin bermanfaat pada pasien yang tidak mentolerir atau
merespons penghambat β. Diuretik dapat digunakan pada pasien dengan HCM, kongesti paru,
dan gagal jantung, tetapi dosis efektif minimal dan pengamatan cermat diperlukan untuk
menghindari hipovolemia, hipotensi, dan intensifikasi atau provokasi obstruksi LVOT. Fibrilasi
atrium onset baru paling baik diobati dengan kardioversi. Karena fibrilasi atrium persisten dan
paroksismal merupakan faktor risiko tromboemboli, diperlukan antikoagulasi jangka panjang.
Terapi Eksperimental
Pengobatan farmakologis atau intervensi saat ini dari pasien dengan HCM, sementara
sering efektif dalam menghilangkan atau mencegah gejala, tidak menargetkan baik cacat genetik
yang mendasarinya atau jalur perantara utama yang terlibat dalam patogenesis fenotip. Oleh
karena itu, mereka tidak efektif dalam pencegahan atau induksi regresi hipertrofi jantung dan
fibrosis. Penjelasan genetika molekuler dan patogenesis HCM merangsang pengembangan dan
pengujian banyak intervensi farmakologis. Studi pendahuluan dalam model hewan HCM
menunjukkan kemungkinan manfaat penghambat reseptor angiotensin II, statin, penghambat
reseptor mineralokortikoid, dan antioksidan N-asetilsistein. Terlepas dari efek menguntungkan
dari beberapa pendekatan ini dalam model, studi pendahuluan pada manusia sebagian besar
mengecewakan.
 Pengiriman Mybpc-3 melalui adeno terkait virus yang mengkode protein myosin-binding
jantung mencegah perkembangan HCM dalam model tikus. Pengkodean mRNA HCM-mutan
protein myosin-binding C juga telah diperbaiki oleh splicing 5′-trans, yang mencegah
perkembangan HCM pada tikus neonatal dengan mutasi frameshift. menghasilkan mRNA dan
protein yang dimodifikasi yang dikodekan oleh gen Mybpc-3, yang mengurangi mutasi
mematikan pada tikus neonatal dan mencegah perkembangan HCM. Pendekatan RNAi yang
disampaikan oleh virus terkait adeno yang secara selektif menargetkan alel Mhy6 mutan yang
mengkode rantai berat myosin juga telah terbukti menunda ekspresi hipertrofi jantung dan
fibrosis pada model ini.
Diltiazem calcium channel blocker telah terbukti mencegah pengembangan HCM dalam
model tikus dan dalam uji coba secara acak dalam pembawa MYBP-3. Percobaan VANISH telah
mengacak 150 pasien yang merupakan pembawa mutasi sarkomer tanpa gejala minimal terhadap
angiotensin receptor blocker valsartan atau plasebo (NCT01912534). Hasil diharapkan pada
tahun 2019. MYK-461 adalah molekul kecil yang diberikan secara oral yang secara allosterically
menghambat aktivitas ATPase myosin, mengurangi produksi kekuatan miosit, dan telah terbukti
menekan pengembangan hipertrofi jantung, kekacauan miosit, dan fibrosis pada model tikus
HCM. Setelah berhasil menyelesaikan uji klinis 3 fase I dengan senyawa ini, sekarang sedang
dievaluasi dalam uji coba fase 2 pada pasien dengan obstruksi HCM dan LVOT
[NCT02842242].