ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

A. PENDAHULUAN
Antiphospholipid syndrome (APS) adalah gangguan autoimun yang ditandai
oleh thrombosis pembuluh darah vena dan atau arteri , abortus berulang yang
berhubungan dengan thrombosis di vaskularisasi plasenta , trombositopeni , kelainan
neurologi, livido retikularis dan adanya antibody antiphospholipid di dalam darah.
1,2

Klinisi pertama kali menemukan adanya kaitan antara antibodi antifosfolipid
(aPL) dengan hiperkoagulabitas 50 tahun yang lalu, dan kaitan dengan abortus pada
pertengahan 1970an.
3
Istilah antiphospholipid syndrome pertama kali dijelaskan pada
tahun 1986 oleh Hughes dan Gharavi. Antiphospholipid syndrome merupakan
kelainan trombofilia yang didapat.
4
Sebenarnya antiphospholipid syndrome (APS) merupakan istilah yang kurang
tepat, karena autoantibodi yang timbul bukan suatu antibodi terhadap fosfolipid ,
tetapi suatu antibodi terhadap protein plasma yang mempunyai afinitas untuk
fosfolipid anion.
4.5
Alasan kedua adalah kriteria untuk klasifikasi antiphospholipid
syndrome mencakup sejumlah penyakit : baik tromboemblolisme maupun keguguran
dan adanya level sedang hingga tinggi antibodi IgG IgM anticardiolipin (aCL)
maupun lupus anticoagulan (LAC).
5


B. EPIDEMIOLOGI
Angka frekuensi dan insiden antiphospholipid syndrome dalam populasi tidak
diketahui.
3,6
1 5% individu sehat memiliki antibodi antifosfolipid. Antibodi
anticardiolipin lebih sering ditemukan pada orang lanjut usia.Antibodi antifosfolipid
ditemukan pada 30 40% pasien dengan SLE, tapi hanya 10% yang menderita
antiphospholipid syndrome.
6
Kebanyakan pasien antiphospholipid syndrome adalah
wanita dan utamanya didiagnosis pada masa reproduksi (usia 15 55 tahun).
6,7

ETIOLOGI
Antiphospholipid syndrome merupakan suatu gangguan autoimun yang belum
diketahui penyebabnya. Penelitian untuk mengetahui faktor pemicu yang mungkin
telah menemukan kaitan autoimun atau penyakit rematik, infeksi dan obat-obatan
yang dikaitkan dengan Lupus anticoagulant atau antikardiolipin antibody.
4
Penyakit otoimun atau rematik dan persentase pasien yang memiliki antibody aPL .
o SLE (25 30%)
o Sjgren syndrome - 42%
o Rheumatoid arthritis - 33%
o Autoimmune thrombocytopenic purpura - 30%
o Autoimmune hemolytic anemia tidak diketahui
o Psoriatic arthritis - 28%
o Systemic sclerosis - 25%
o Mixed connective-tissue disease - 22%
o Polymyalgia rheumatica atau giant cell arteritis - 20%
o Behet syndrome - 20%
Infeksi
o Syphilis
o Infeksi Hepatitis C
o Infeksi HIV
o Infeksi virus Human T-cell lymphotrophic tipe 1
o Malaria
o Bakterial septikemia
Obat - obatan
o Jantung - Prokainamide, quinidine, propranolol, hydralazine
o Neuroleptik atau psikiatrik - Phenytoin, Klorpromazine
o Obat-obatan lain - Interferon alfa, quinine, amoxicillin
Predisposisi genetik
o Hubungan keluarga: Hubungan keluarga dengan orang yang menderita
antiphospholipid syndrome memiliki kemungkinan besar memiliki antibody
antifosfolipid. Suatu penelitian menggambarkan frekuensi sebesar 33%.
o HLA: Suatu penelitian terbaru menemukan sebuah kaitan antara antibodi
antikardiolipin dan sekelompok individu dengan gen-gen HLA tertentu,
termasuk DRw53, DR7 (paling banyak pada orang Hispanic), dan DR4
(terutama pada orang kulit putih).

C. PATOFISIOLOGI DAN PATOMEKANISME
Antibodi antifosfolipid mempunyai aktivitas prokoagulan terhadap protein C,
annexin V dan trombosit , dan menginhibisi fibrinolisis. Saat ini diketahui bahwa
antibody terhadap 2-glikoprotein merupakan antibodi utama yang berperan dalam
patogenesis antiphospholipid syndrome.
4
2-glikoprotein akan berikatan dengan fosfolipid yang bermuatan negatif dan
menghambat aktivitas kontak kaskade koagulasi dan konversi protrombin-trombin.
2- glikoprotein 1 berfungsi sebagai antikoagulan plasma natural, sehingga adanya
antibodi terhadap protein ini dapat merangsang terjadinya trombosis.
4

Tiga mekanisme potensial antibodi antifosfolipid dalam menginduksi thrombosis
yakni :
1
1. Sel arakidonat secara normal mengubah asam arakidonat membran plasma
menjadi prostasiklin. Prostasiklin merupakan vasodilator kuat dan inhibitor
agregasi trombosit yang kemudian dilepaskan ke dalam sirkulasi dan
mencegah agregasi trombosit di dinding pembuluh darah sehingga tidak
terjadi thrombosis. Antibodi antifosfolipid mungkin cenderung menyebabkan
terjadi thrombosis melalui penghambatan terhadap sel endotel dalam
menghasilkan prostasiklin.
2. Trombosit secara normal mengubah asam arakidonat membrane plasma
menjadi tromboksan. Tromboksan adalah antagonis alami terhadap
prostasiklin yang merupakan vasokonstriktor kuat dan pemacu agregasi
trombosit di dinding pembuluh darah. Antibodi antifosfolipid diduga
meningkatkan thrombosis dengan meningkatkan pelepasan tromboksan
3. Kompleks thrombin dan trombomodulin secara enzimatik bersifat aktif dan
dapat mengaktifkan protein C dalam sirkulasi. Protein C yang teraktivasi
akan terikat dengan protein S pada permukaan sel endotel dn trombosit.
Kompleks protein C-protein S akan menghancurkan komponen di dalam
sirkulasi clotting cascade, faktor Va dan VIIIa. Jika faktor Va dan VIIIa ini
masuk ke dalam sirkulasi , mereka akan meningkatkan aktivitas koagulasi
dalam darah. Dilaporkan bahwa pada APS terjadi hambatan aktivasi protein
C untuk berikatan dengan protein S di permukaan endotel dan trombosit.

D. MANIFESTASI KLINIK
Secara klinis, antiphospholipid syndrome terdiri dari 2 jenis :
4,7
a. Antiphospholipid syndrome primer
Adanya antibodi antifosfolipid pada penderita dengan trombosis idiopatik
tanpa adanya penyakit autoimun atau faktor lain seperti infeksi, keganasan,
hemodilisis atau antibodi antifosfolipid yang diinduksi oleh obat-obatan.
b. Antiphospholipid syndrome sekunder
Adanya antibodi antifosfolipid dan trombosis pada penderita dengan penyakit
autoimun , terutama lupus eritematosus sistemik dan artritis rematoid
Manifestasi klinis pada antiphospholipid syndrome
8
Sistem organ Proses pathogenesis primer
Tromboemboli pada pembuluh darah besar Thrombosis mikroangiopati
Arteri Trombosis aorta atau a. aksiler, karotis, hepatica,
iliofemoris, mesenterika, pankreatika, poplitea,
splenikus, atau subklavia

Jantung Angina, infark miokard, vegetasi pada katub jantung,
abnormalitas katub, trombi intrakardiak, endokarditis
trombotik nonbacterial, emboli perifer, atau
aterosklerosis
Infark miokard, mikrotrombus
miokard, miokarditis, abnormalitas
katub,
Kulit Tromboflebitis superfisial, perdarahan, ulkus kaki,
distal cutaneus ischemia, infark kulit, blue toe
syndrome, acrosyanosis
Livedo reticularis, gangrene
superficial, purpura, ekimosis,
nodul subkutan
Endokrin atau
reproduksi
Infark adrenal, adrenal failure, infark testis, infark
prostat, nekrosis glandula pituitary, atau pituitary
failure

Gastrointestinal Budd Chiary syndrome, infark hepar, infark usus,
infark limpa, perforasi esophagus, colitis iskemik,
infark kandung empedu yang tidak disebabkan oleh
Infark usus, hepar, pancreas, dan
limpa atau gangrene
batu kandung empedu, pancreatitis atau ascites.
Hematologi Trombositopenia, anemia hemolitik, hemolytic
uremic syndrome, dan thrombotic thrombocytopenia
purpura,
DIC ( hanya pada catasthrophic
antiphospholipid syndrome)
Lain-lain Perforasi septum nasal atau nekrosis avaskular tulang
Neurologi Trans Ischemic Attack (TIA), cerebrovascular
accident, korea, kejang, demensia multiinfark,
transverse mielitis, ensefalopati, migren,
pseudotumor serebri, , cerebral venous thrombosis,
mononeuritis multipleks, atau amaurosis fugax
Mikrotrombi atau mikroinfark
Obstetri Abortus, PJT, HELLP Syndrome, oligohidramnion,
insufisiensi uteroplacenta , atau preeklamsia

Oftalmologi Trombosis a. retinalis, thrombosis v. retinalis, atau
amaurosis fugax
Retinitis
Pulmo Emboli paru, hipertensi pulmonal, thrombosis a.
pulmonalis, atau perdarahan alveolar
ARDS atau perdarahan alveolar
Ginjal Trombosis vasa renalis, infark renalis, hipertensi,
GGA, GGK, proteinuria, hematuria, atau sindrom
nefrotik
GGA , mikroangiopati thrombosis,
hipertensi
Vena Trombosis vena dalam (Deep vein thrombosis/DVT)
Dari 1000 kasus antiphospholipid syndrome , presentasi klinis yang
ditemukan adalah :
4
Trombosis vena dalam / DVT (32%)
Trombositopenia (22%)
Livido retikularis (20%)
Stroke (13%)
Tromboflebitis superfisialis (9%)
Emboli pulmonal (9%)
Kematian fetus (8%)
Transient ischemic attack (7%)
Anemi hemolitik (7%)
E. PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan Laboratorium
Indikasi untuk melakukan pemeriksaan antibodi antifosfolipid dan Lupus
Antikoagulan :
9
Keguguran berulang
Keguguran pada trimester kedua dan ketiga kehamilan tanpa sebab yang jelas
Preeklamsia berat onset cepat
Thrombosis vena atau arteri
Pertumbuhan janin terhambat yang tidak diketahui sebabnya
Penyakit jaringan ikat atau autoimun
Hasil false positif untuk pemeriksaan serologis sifilis
Pemanjangan waktu pembekuan
Test positif autoantibodi
Tanda penting dari pemeriksaan laboratorium untuk menentukan sindrom
antifosfolipid adalah adanya antibody antifosfolipid (aPL) atau abnormalitas pada test
koagulasi phospholipid-dependent. Sebagai tambahan, setidaknya satu dari kriteria
laboratorium diperlukan untuk pengklasifikasian :
2,3
Adanya LA plasma dalam dua atau lebih pemeriksaan dengan jarak minimal
12 minggu
Level rendah hingga tinggi anticardiolipin ( IgG atau IgM) dalam serum atau
plasma ( mis. >40 IgG phospholipid unit (GPL) atau IgM phospholipid unit
ml atau > 99 persentil) pada dua atau lebih pemeriksaan dengan jarak
setidaknua 12 minggu
Adanya antibody anti 2 glikoprotein I (IgG atau IgM) dalam serum atau
plasma pada dua atau lebih pemeriksaan dengan jarak setidaknya 12 minggu

Pemeriksaan Radiologi
Pemeriksaan radiologi dibutuhkan untuk melihat adanya kejadian thrombosis.
Sebagai contoh adalah pemeriksaan CT scan atau MRI pada otak (CVA), paru
(PE) , dan abdomen ( Budd Chiary Syndrome)
USG doppler dapat direkomendasikan untuk mendeteksi kemungkinan DVT
Echocardiografi 2D dapat memperlihatkan penebalan katub yang
asimptomatik, vegetasi atau insufisiensi katub. Insufisiensi aorta atau mitral
adalah kelainan katub yang paling umum ditemukan dengan endokarditis
Libman-Sacks.
6


F. DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING
The Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Sndrome tahun
2006. Antiphospholipid syndrome definit adalah bila didapatkan minimal 1 kriteria
klinis dan minimal 1 kriteria laboratorium,
1,2,4,10,11
Kriteria klinis :
Satu atau lebih episode trombosis vena, arterial atau pembuluh darah kecil dan /atau
morbiditas kehamilan
trombosis : dibuktikan dengan pemeriksaan imaging atau histologi
morbiditas kehamilan : satu atau lebih kematian fetus dengan morfologi
normal pada usia > 10 minggu kehamilan, atau satu atau lebih kelahiran
prematur sebelum usia 34 minggu karena eklampsi, preeklamsi atau
insufisiensi plasenta, atau tiga atau lebih kematian embrio (< 10 minggu) ,
tanpa adanya kelainan kromosom ayah dan ibu atau kelainan anatomi ibu atau
penyebab hormonal

Kriteria laboratorium :
Adanya aPL pada 2 atau lebih pemeriksaan dengan jarak minimal 12 minggu dan
tidak lebih dari 5 tahun sebelum terjadinya manifestasi klinis
IgG dan/atau IgM anticardiolipin antibodi dengan titer moderat atau tinggi
(>40 unit GPL atau MPL atau > 99 persentil)
Antibodi 2- glikoprotein 1 IgG atau IgM isotipe dengan titer > 99 persentil
Adanya aktivitas lupus antikoagulan
Bick mengklasifikasikan sindroma trombosis yang berhubungan dengan antibody
antifosfolipid menjadi 6 tipe sindroma yaitu :
4
1. Sindroma tipe I
Trombosis vena dalam dengan atau tanpa emboli paru
2. Sindroma tipe II
Trombosis arteri koroner
Trombosis arteri perifer
Trombosis aorta
Trombosis arteri karotis
3. Sindroma tipe III
Trombosis arteri retina
Trombosis vena retina
Trombosis serebrovaskuler
Transient cerebral ischemic attacks
4. Sindroma tipe IV
Campuran sindroma tipe I,II dan III
5. Sindroma tipe V ( Fetal wastage sndrome)
Trombosis vaskuler plasenta
Fetal wastage ( sering pada trimester 1, dapat pada trimester 2 dan 3)
Trombositopeni maternal
6. Sindroma tipe VI
Antibodi antifosfolipid tanpa manifestasi klinis

G. PENATALAKSANAAN
Pada umumnya, regimen terapi pada antiphospholipid syndrome tergantung pada
keadaan status klinik pasien dan riwayat kejadian thrombosis. Pada individu
asimptomatik dengan hasil pemeriksaan darah positif tidak memerlukan penanganan
yang spesifik.
6
Pengobatan ideal untuk sindrom antifosfolipid dalam kehamilan sebaiknya :
2
1. Meningkatkan luaran ibu dan janin-bayi dengan mencegah keguguran ,
preeklamsia, insufisiensi plasenta , dan pertumbuhan janin terhambat.
2. Menurunkan atau mengeliminasi resiko thrombosis antiphospholipid
syndrome dalam kehamilan
Terapi profilaksis
4,6,7
Eliminasi faktor resiko lain, seperti kontrasepsi oral, merokok, hipertensi atau
hiperlipidemia
Aspirin dosis rendah digunakan luas, namun keefektifan aspirin dosis rendah
pada pencegahan primer antiphospholipid syndrome belum terbukti.
Pada pasien dengan SLE , pertimbangkan penggunaan hidroksiklorokuin,
yang memiliki efek antitrombotik intrinsic
Pertimbangkan penggunaan statin , khususnya pada pasien dengan
hiperlipidemia
Trombosis
4,6,7,12
Pemberian antikoagulan dengan heparin intravena atau subkutan diikuti
pemberian terapi warfarin
Berdasarkan penelitian terbaru, target untuk INR 2 3 pada thrombosis vena
dan 3 untuk thrombosis arteri. Penatalaksanaan pada kejadian thrombosis
bermakna dengan antiphospholipid syndrome umumnya jangka panjang.
Pertimbangan Obstetrik
6,12
Pedoman American College of Obstetricians and Gynecologists (berdasarkan
pada konsensus dan pendapat ahli) dengan memperhatikan perawatan prenatal
dan postpartum pada wanita dengan antiphospholipid syndrome
merekomendasikan profilaksis untuk semua pasien tanpa riwayat trombosiss
dan antikoagulan pada pasien dengan riwayat thrombosis.
Pasien abortus mendapatkan profilaksis heparin subkutan (lebih diutamakan
LMWH) dan aspirin dosis rendah. Warfarin dikontraindikasikan dalam
kehamilan.
Pasien dengan riwayat thrombosis mendapat dosis terapi heparin selama
kehamilan, antikoagulan jangka panjang dilanjutkan postpartum
Kortikosteroid belum terbukti efektif pada orang dengan antiphospholipid
syndrome primer, dan menunjukkan peningkatan tingkat morbiditas maternal
dan prematuritas fetus.
Wanita menyusui dapat menggunakan warfarin dan heparin
CAPS ( Chatastropic Antiphospholipid Syndrome )
6
Pasien dengan CAPS umumnya parah, biasanya dengan SLE aktif
Pengobatan dengan antikoagulan intensif, pengganti plasma, kortikosteroid.
Imunoglobulin intravena mungkin bermanfaat dan siklofosfamid dapat
dipertimbangkan pada kasus tertentu terutama pada CAPS yang dikaitkan
dengan SLE.

Rekomendasi regimen antitrombotik pada trombosis dengan anbtiodi antifosfolipid
4
1. Sindroma tipe I dan II
o Heparin unfractionated /Low Molecular Weight Heparin (LMWH) jangka
pendek diikuti pemberian heparin subkutan jangka panjang
o Klopidogrel jangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti
Heparin unfractionated /Low Molecular Weight Heparin bila tidak terjadi
thrombus dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena
heparin

2. Sindroma tipe III
o Serebrovaskuler : clopidogrel dengan heparin sub kutan jangka panjang.
Setelah keadaan stabil dalam jangka panjang, heparin dapat dihentikan,
clopidogrel tetap diteruskan
o Retinal : clopidogrel, bila gagal, ditambahkan heparin sub kutan jangka
panjang
3. Sindroma tipe IV
o Terapi tergantung jenis trombosis
4. Sindroma tipe V
o Aspirin 81 mg/hari sebelum konsepsi diikuti heparin 5000 unit setiap 12 jam
segera setelah konsepsi
5. Sindroma tipe VI
o Tidak ada indikasi yang jelas untuk pemberian terapi antitrombotik

Terapi antitrombotik jangan dihentikan sampai antibodi antikardiolipin menjadi
negatif
dalam waktu 4-6 bulan.

First event
4
Direkomendasikan pemberian antikoagulan warfarin dengan target INR antara 2-3
pada penderita dengan trombosis vena dalam atau emboli paru yang pertama kali
terjadi. Warfarin diberikan selama minimal 6 bulan.
Recurrent disease
4
Direkomendasikan pemberian warfarin life-long dengan target INR 2-3. Bila terjadi
trombosis berulang selama terapi warfarin dengan target INR 2-3, direkomendasikan
untuk menaikkan target INR 3,1-4 dan /atau menambahkan aspirin dosis rendah.
Pilihan obat
Heparin
Unfractioned heparin diindikasikan untuk menurunkan resiko thrombosis dan
keguguran pada wanita dengan APS. Aktivitas augmentasi pada antitrombin III dan
mencegah pengubahan fibrinogen menjadi fibrin, dapat mencegah tromboagenesis
lebih jauh, mencegah reakumulasi gumpalan setelah fibrinolisis spontan.
Dosis pemberian unfractioned heparin pada APS dengan riwayat kematian
janin / keguguran berulang adalah 15.000 20.000 U/hari subkutan yang dibagi
dalam dua dosis ditambahkan aspirin dosis rendah. APS dengan riwayat thrombosis
atau strok dianjurkan heparin subkutan dalam dua dosis untuk menjaga jangkauan
target aPTT. APS tanpa riwayat keguguran atau keguguran : 15.000 20.000 unit
perhari subkutan dibagi dalam 2 dosis.
7
Enoxoparin (Lovenox) diindikasikan untuk mengurangi resiko thrombosis dan
keguguran pada wanita hamil dengan APS. Mencegah DVT, yang dapat berkembang
menjadi emboli paru pada pasien yang dioperasi dengan resiko terjadinya komplikasi
tromboemboli. Mendorong inhibisi factor Xa dan thrombin dengan meningkatkan
aktivitas antitrombin III.
7
Pada pasien dengan riwayat kematian janin atau keguguran berulang diberikan
dosis enoxoparin 40 mg perhari subkutan ditambahkan aspirin dosis rendah. Pada
pasien APS dengan riwayat thrombosis atau strok diberikan 1 mg/ kgBB subkutan
tiap 12 jam, sementara pada pasien tanpa riwayat keguguran atau thrombosis
diberikan dosis maksimal 40 mg/ hari subkutan.
7
Antiplatelet
Suatu randomize control trial menunjukkan peningkatan fetal survival pada
wanita hamil dengan APS dan riwayat keguguran yang diterapi dengan aspirin dosis
rendah dengan heparin dibandingkan dengan terapi tunggal aspirin dosis rendah.
Efek antiplatelet diindikasikan untuk menurunkan resiko terjadinya thrombosis dan
keguguran pada wanita dengan APS. Menghambat sintesis prostaglandin, mencegah
formasi platelet agregasi tromboksan A2. Aspirin dalam dosis rendah diberikan
untuk menghambat agregasi dan memperbaiki komplikasi berupa stasis vena dan
thrombosis. Dosis pemberian sebesar 1 2 mg oral (tidak lebih dari 325 mg/ hari).
7
Konsultasi
6,7
Penanganan kasus antiphospholipid syndrome memerlukan kerja sama dengan
keahlian lain yaitu :
Rematologist
Hematologist
Neurologist, kardiologis, pulmonologist, hepatologist, optamologis
(tergantung pada manifestasi klinis )
Ahli kandungan dengan pengalaman dalam kehamilan resiko tinggi.
Diet
7
Jika diberikan terapi warfarin. Beritahukan kepada pasien untuk mencegah konsumsi
berlebihan makanan yang mengandung vitamin K
Aktivitas
7
Tidak diperlukan adanya pembatasan aktivitas
Aktivitas diatur perindividu tergantung pada keadaan klinis pasien
Pasien diminta untuk mencegah olahraga dengan kontak berlebihan bila
mendapat terapi warfarin
Pasien diminta untuk mencegah imobilisasi lama
Aktivitas dibatasi pada pasien dengan thrombosis vena dalam akut.

H. KOMPLIKASI
6

Disabilitas fungsional permanen atau kematian dapat terjadi relatif pada usia muda.
Komplikasi antiphospholipid syndrome dapat berupa
Cerebrovascular accident
Infark miokard
Hipertensi pulmonal
Gagal ginjal

I. PROGNOSIS
6

Dengan pengobatan yang tepat dan perubahan pola hidup, banyak individu
dengan antiphospholipid syndrome hidup normal. Namun, sebagian pasien
mengalami kejadian thrombosis meskipun dengan terapi yang agresif.
Suatu penelitian retrospektif menduga baghwa hipertensi atau kadar antibody
antikardiolipin IgG sedang hingga tinggi merupakan faktor resiko untuk kejadian
thrombosis pada pasien asimptomatik dengan antibody antifosfolipid. Profilaksis
primer terhadap thrombosis tampaknya memberikan perlindungan bermakna pada
kasus serupa.
Pasien dengan antiphospholipid syndrome sekunder memiliki prognosis yang
serupa dengan pasien dengan pasien sindroma antifosfolipid primer. Namun, tingkat
morbiditas dan mortalitas dipengaruhi juga oleh penyakit otoimun atau rematik yang
mendasari.